HEMOSTAZ Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD HEMOSTAZ AŞAMALARI Damar hasarı Fibrin oluşumu Trombosit birikimi Fibrinden pıhtı oluşumu Pıhtının büzüşmesi Guyton & Hall 2006 Hemostaz bozuklukları • Yetersizliği Kanamalar • Aktivasyonu (Dolaşım sistemi içinde yersiz hemostaz) Trombüs Emboli En sık gözlenen ölüm nedenleri arasında! Miyokard infarktüsü Derin ven trombüsü (Pulmoner emboli) HEMOSTAZ • Damar endoteli • Trombosit tıkacı • Trombosit aktivasyonu • Trombosit salgısı ve agregasyonu • Pıhtılaşmanın aktivasyonu – İntrensek yolak – Ektrensek yolak • Pıhtının çözülmesi (Fibrinolizis) • Düzenleyici mekanizmalar Trombosit ve Pıhtılaşma Sistemi Katkısı: Hemostatik Tıkaç Kandaki pıhtılaşma faktörleri Trombosit Pıhtılaşmanın başlaması Trombosit yapışması vWF Kollajen Doku faktörü TF Trombosit aktivasyonu Hemostatik tıkaç Trombosit agregasyonu Pıhtılaşmanın gelişmesi Fibrin oluşumu Fibrin Kanamanın önlenmesi DAMAR YARALANMASI VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT AKTİVASYONU İNTRENSEK PIHTILAŞMA EKSTRENSEK PIHTILAŞMA YAPIŞMA AGREGASYON TROMBOSİT TIKACI TROMBİN ANTİTROMBİNLER FİBRİN PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN ANTİPLAZMİN VASKÜLER YANIT 1. Endotel hasarı Subendotel kollajen İntrensek pıhtılaşma von Willebrand F Trombosit yapışması Doku F Ekstrensek pıhtılaşma 2. Vazokonstriksiyon Kanama hızını azaltır Endotel hücrelerin birbirine yapışması Damar düz kasına direk etki ile kontraksiyon Lokal refleksler (Tromboksan A2, Serotonin) Trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışması Nötrofil Eritrosit Trombosit Bazal Membran Kollajen ve hücre dışı matriks proteinleri Düz kas hücresi NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY , 2011 TROMBOSİTLER • Çekirdeksiz hücre parçacıklarıdır (2-4 mm çaplı) • Kanda 150000-400000 / ml (mm3) bulunur • Azalması • Artması Trombositopeni Trombositoz • 1/3 kadarı dalak kırmızı pulpasında bulunur HEMAPOETİK KÖK HÜCRE Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü NK TİMUS PLURİPOTENT KÖK HÜCRE B lenfosit T lenfosit Eritrosit Megakaryosit Bazofil Trombosit Eozinofil Nötrofil Monosit Trombosit üretimi • Kemik iliğinde megakaryosit den gelişir: (Sitoplazmik psödopod oluşumu ile) Kan sinüsoidleri TROMBOSİT Endotel Megakaryosit Trombosit üretimi • • Özgül büyüme faktörü: Yaklaşık 5 günde gelişir 10 gün kadar yaşar Trombopoietin Megakaryosit ve trombositlerin büyüme faktörü • Karaciğer parankim hücreleri • Endotel • Kemik iliği stroma hücrelerinde üretilir © Mechanisms in Medicine Inc. 2010 TROMBOSİT YAPISI •Geniş yüzey membranı ve girintileri •Kasılabilir yapılar (Hücre iskeleti) •ER ve Golgi yapıları •Mitokondria (MC) Glikoprotein, fosfolipit molekülleri Aktin, miyozin, mikrotübül Enzim sentezi ve Ca2+ depolama ATP ve ADP sentezi •Granüller Alfa (AG), yoğun (DG) ve lizozom TROMBOSİT ÜRÜNLERİ • Alfa granülü içeriği Pıhtılaşma faktörleri (Faktor XII) Kemokinler Yapışma molekülleri (P selektin) Damar gelişimi faktörleri Trombosit kökenli büyüme faktörü PDGF Prostaglandin (PG) sentez enzimleri • Üretimi Tromboksan A2 (TxA2) Adenosin-difosfat (ADP) Serotonin TROMBOSİT AKTİVASYONU Trombosit Aktif trombosit PROKOAGÜLAN YÜZEY İLE PIHTILAŞMA REAKSİYONUNA KATILIR AKTİF TROMBOSİTİN YÜZEY © Mechanisms in MedicinePROKOAGÜLAN Inc. All rights reserved. Developed and publishedAKTİVİTESİ in 2010 by Mechanisms in Medicine Inc. Trombosit Aktivasyonu Lipid aracı madde üretimi Araşidonik asit Prostaglandin G Tromboksan A2 TXA2 (Trombosit uyaranı) Reseptör Trombosit Tıkacı 2 Salgı reaksiyonu 3 Agregasyon Şekil değişikliği Serotonin 1 von Willebrand faktörü ile trombosit yapışır Trombosit tıkacı Düz kas hücresi Damar duvarı PROSTAGLANDİN SENTEZİ AKTİF HÜCRE MEMBRAN LİPİDLERİ Araşidonik asit oksidasyonu Siklooksijenaz Asetilsalisilik asit inhibisyonu Prostaglandin G 2 ve H2 Trombosit Endotel 2 Prostasiklin = PGI22 PGF 2 Tromboksan A2=TxA2 --Vazodilatör +++ Agregasyon Vazokonstriktör HEMOSTAZ ve PIHTILAŞMA SİSTEMİ Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD Trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışması Nötrofil Eritrosit Trombosit Bazal Membran Kollajen ve hücre dışı matriks proteinleri Düz kas hücresi NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY , 2011 Trombosit agregasyonu ve aktivasyonu Hemostatik tıkaç oluşumu Pıhtılaşma zincirinin aktivasyonu HEMOSTATİK TIKAÇ OLUŞUMU PRİMER Vazokonstriksiyon Adezyon Agregasyon SEKONDER vWFkolajen etkileşimi TxA2 sentezi ADP salgısı Fibrinojen bağlanması Trombosit yüzeyinde pıhtılaşma Pıhtılaşma faktörleri aktivasyonu Pıhtı büzüşmesi Trombosit kontraksiyonu DAMAR YARALANMASI VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT AKTİVASYONU İNTRENSEK PIHTILAŞMA EKSTRENSEK PIHTILAŞMA YAPIŞMA AGREGASYON TROMBOSİT TIKACI TROMBİN ANTİTROMBİNLER FİBRİN PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN ANTİPLAZMİN KOAGÜLASYON (PIHTILAŞMA) FAKTÖRLERİ Faktör Sinonim FI FII FIII FIV FV Fibrinojen Protrombin Doku Faktörü Kalsiyum FVII FVIII FIX FX FXI FXII FXIII 0.1 Anti-hemof F 0.1 Christmas F 1 Stuart-Prower F 1 Pl.Tromboplastin 0.5 Hageman F 2 Fibrin stabilizatörü 3 Protein S Protein C Plazma (%mg) 300 15 9-11 2 Yapısı Plazma proteini Vit.K bağımlı serin proteazı İntraselüler (Kofaktör) İyon Seruloplazmin benzeri pro Vit. K bağımlı serin proteaz Seruloplazmin benzeri pro Vit. K bağımlı serin proteaz Vit. K bağımlı serin proteaz Serin proteaz öncüsü Serin proteaz Transglutaminaz Vit. K bağımlı Pıhtılaşma Faktörlerinin Özellikleri • K vitamini bağımlı bağımlı sentez – Glutamik asidin post-tranlasyonal karboksilasyonu ile Ca2+ bağlama • Proenzim → enzime dönüşme “a” Serin proteazı • Doku faktörü (TF) Subendotel hücre yüzeyinde (Fibroblast) Hasarlanmış monosit Hasarlanmış, aktiflenmiş endotel Hücre kökenli mikropartikül • Trombinle etkileşme Dayanıksız, tükenir ya da inaktifleşir FI, F V ve F VIII (vWB) Gebelikte, inflamasyonda, kontraseptif PIHTILAŞMA AŞAMALARI Damar duvarı hasarı Kan hücreleri harabiyeti Damar dışı ile temas Guyton & Hall 2006 Fibrinin Stabilizasyonu (Faktör XIIIa) (Faktör I) (Faktör IIa) (Faktör XIIIa) (Faktör XIIIa) Fibrin Lifleri Kollajen kan teması Aktif XII (XIIa) Aktif XII (XIa) İNTRENSEK PIHTILAŞMA AKTİVASYONU Aktif IX (IXa) Protrombin Aktif X (Xa) Trombin Guyton & Hall 2006 Kan hücreleri harabiyeti Kollajen ile temas İNTRENSEK PIHTILAŞMA AKTİVASYONU Trombosit fosfolipitleri Guyton & Hall 2006 •Damar harabiyeti (Dokuda kan) •Sitokinler (Sepsis, Doku harabiyetiabse) •Hücre hasarı Doku faktörü EKSTRENSEK PIHTILAŞMA AKTİVASYONU Guyton & Hall 2006 Kontakt sistemi Doku hücreleri Haraplanmış endotel Aktif makrofajlar Doku faktörü Trombosit yüzeyi Kofaktörler K-Vitamini bağımlı proenzimler Trombin PIHTILAŞMANIN KONTROLÜ ANTİKOAGÜLANLAR • in vitro Ca2+ bağlayan tuzlar EDTA (K ya da Na) Sodyum oksalat Sodyum sitrat • in vivo HIZLI ETKİ Heparin (İnjeksiyon ile: s.c. ya da i.v.) Antitrombini bağlar F Xa ve Trombin inaktivasyonu hızlanır YAVAŞ ETKİ (Oral) K-vitamini antagonistleri F II, F VII, F IX ve FX sentezini bozar Kumarin grubu (Warfarin) PIHTILAŞMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ KOAGÜLASYON REAKSİYONU İntrensek yol aPTT (Aktive parsiyel tromboplastin zamanı) HMWK Kallikrein XII XI IX VIII Doku faktörü VII Ekstrensek yol PT (Protrombin zamanı) V+X Trombin Fibrinojen Fibrin TT Trombin zamanı Pıhtılaşma Sisteminin Değerlendirilmesi • İntrensek yolak: – • Uzunsa Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı (aPTZ=PTT) Kanama Eğilimi Heparin tedavisi takibi Ekstrensek yolak: Protrombin Zamanı (PZ=PT) – Uzunsa Kanama Eğilimi Oral antikoagülan tedavisi takibi INR: International Normalization Ratio ile değerlendirilir: Ölçülen örneğin süresi/ Laboratuarın kontrol örneğinin süresine oranlanır: INR 1 Normal INR 1.5 Hafif uzamış INR 2-3 Kanama riski (Derin ven trombozu tedavisinde) HEMOSTAZ, ENDOTEL ve DÜZENLEME MEKANİZMALARI Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD HEMOSTAZIN ÖZELLİKLERİ • Duyarlı düzenleme mekanizmaları ile gelişir – Her sistem kendi inhibitörleri ile dengelenir – Çok sayıda geri dönüşlü kontrol yolu bulunur – Her etki karşıt etkili mekanizmaları da aktifler • Yüzeylere bağımlıdır – Yüzeylerde uyarılır ve gelişir • Kalsiyum (Ca2+) bağımlıdır DAMAR ENDOTELİ • DEĞİŞ-TOKUŞ İŞLEMİNİN KONTROLÜ – Fizik bariyer Madde geçişi – Metabolik bariyer ATP, ADP (Ektoenzim ile parçalama) • VASKÜLER TONUS KONTROLÜ – DİLATASYON: PGI2 NO – KONSTRİKSİYON: BRADİKİNİN • HEMOZTAZA ETKİ – Fizyolojik koşulda – Değişime uğradığında ADENOZİN ENDOTELİN Antitrombojenik yüzey Trombojenik yüzey • İNFLAMASYON VE İMMUN YANITA KATKI – Lökosit yapışması, aktivasyonu ve göçü – Antijen sunumu, kompleman faktörlerini bağlama Nitrik oksit Endotelin trombositleri inhibisyonu Prostasiklin ADP yıkımı © Mechanisms in Medicine 2010 Endotel Hücrenin Hemostaza Etkisi Uyarı Salgı Etki Serotonin ADP Prostasiklin cAMP↑ Trombin Bradikinin Sürtünme stresi Nitrik oksit (NO) cGMP↑ Düz kas gevşemesi Agregasyon (-) Venöz Trombüs Oluşumunda Endotelin Rolü Doku faktörü taşıyıcısı Mikropartikül (MP) (<1μm) membran vesikülü Annu. Rev. Physiol. 2011. 73:2.1–2.11 Aktif ya da apoptotik hücreden (Monosit, endotel, damar düz kas hücresi, tumör) ANTİ-HEMOSTATİK MEKANİZMALAR • Düzgün luminal endotel yüzeyi • Glikozaminoglikan (Polisakarid) yapılı örtü: Heparan sulfat • Trombomodulin • Doku faktörü yolağı inhibitorü (TFPI) • Endotel hücre protein C reseptörü (EPCR) • Endotel glikozaminoglikanı ve trombosit (-) yüklü • Endotel kökenli anti-agregan ve vazodilatör etkili – Prostasiklin – Nitrik oksit (EDRF) – Endotelin (ET-1) • Endotel doku plazminojen aktivatörleri ile plazmin aktivasyonu PIHTILAŞMANIN SINIRLANDIRILMASI (İNHİBİTÖRLERİ) ANTİTROMBİNLER ve PROTEİN C SİSTEMİ 1 Heparan sulfat Antitrombin Trombomodulin Antitrombin IIa 2 XIIa Xa Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) V XIa Protein S 3 Protein Ca + Endotel protein C receptor (EPCR) Protein C VIII ANTİTROMBİN 2-globulin 2-makroglobulin 1-antitripsin Trombin FİBRİNOLİZİS Fibrin ile aktiflenen yıkım süreci FİBRİN 2-antiplazmin FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ (-) PLAZMİN FİBRİNOJEN FV F VIII PLAZMİNOJEN PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ EKSTRENSEK Streptokinaz TPA (rekombinant pro) Doku plazminojen aktivatörü : TPA İNTRENSEK Endotel TPA Vücut sıvıları: İdrar Göz yaşı Kontakt F (XII, HMWK, Kallikrein) DAMAR YARALANMASI VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT AKTİVASYONU İNTRENSEK PIHTILAŞMA EKSTRENSEK PIHTILAŞMA YAPIŞMA AGREGASYON TROMBOSİT TIKACI TROMBİN ANTİTROMBİNLER FİBRİN PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN ANTİPLAZMİN HEMOSTATİK TESTLER NORMAL 150000-400000/ ml BOZUKLUK • Trombosit sayımı: • Kanama zamanı <9’ (1-3’) Trombosit işlevi • Protrombin zamanı 12-14’’ Ekstrensek pıhtılaşma Oral antikoagülan PT • Partiyel tromboplastin zamanı Trombositopeni/-sitoz 33-45’’ İntrensek pıhtılaşma APTT Heparin tedavisi • Trombin zamanı Fibrinojen eksikliği • Pıhtılaşma zamanı 2-6’ Genel pıhtılaşma reak. HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (1) Trombosit ve damar kökenli Kanama bozuklukları • Yaralanma sonrası kanama (hemoraji) • Peteşi ya da purpura • Mukozal kanama 1. Sayısal yetersizlik Trombositopenik a) Yapımı Kemik iliği yetersizliği (Toksik ilaç, ağır infeksiyon, dizplazi) Etkin olmayan üretim (Vitamin B12/folat eksikliği) b) Yıkımı Otoimmun İlaç allerjisi Damar malformasyonları 2. İşlevsel yetersizlik Trombastenik HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (2) Pıhtılaşma sistemi kökenli • Kendiliğinden kanama • Derin doku ve ekleme kanama Pıhtılaşma bozuklukları Hematom A. Edinsel A. K-vitamini eksikliği (Yağ emilimi bozukluğu) B. Oral antikoagülan kullanımı C. Karaciğer hastalığı B. Kalıtsal 1. FVIII eksikliği 2. FVIII + vWF eksikliği Hemofili A Hemofili B HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (3) Tromboembolik zemin (Virchow triadı) • Lumen yüzeyinin bozulması – Aterosklerotik değişiklikler – İnflamatuar değişiklikler • Akımın yavaşlaması, düzensizleşmesi – Derin ven trombozu ve pulmoner emboli • Antikoagülan etkinliğin yetersizliği
© Copyright 2024 Paperzz
