2+ Ca Giriş • Kalsiyum iyonları bir grup önemli fizyolojik ve biyokimyasal olayları düzenler. – – – – – – – Kas-sinir uyarılabilirliği, Kan pıhtılaşması, Salgılama olayları, Zarın bütünlüğü ve plazma zarından taşınma, Enzim tepkimeleri, Hormon ve nörotransmitter salınması ve hormon etkisi Kemiğin mineralizasyonu • Bütün bu işlemlerin normal şekilde çalışması için plazma Ca+2’u çok dar sınırlar içinde sürdürülür. Biyomedikal Önem • İyonize kalsiyum düzeyinin normal dışına sapması yaşamı tehdit eden bir çok bozukluğa neden olur. • Kalsiyum homeostaz bozukluğu vakaları hastaneye yatan hastaların %3’ünü oluşturur. Kalsiyum kemik ve hücre dışı sıvıda bulunur • İnsan vücudunda yaklaşık 1 kg kalsiyum bulunur. • Bunun % 99’u fosfat ile birlikte hidroksiapatit kristalleri (CaPO4) şeklinde kemikte bulunur. • Kemik dinamik bir dokudur. • Kemik mekanik rolüne ek olarak bir kalsiyum deposu olarak hizmet görür. • Kemikteki kalsiyumun çoğu hücre dışı kalsiyum ile serbest değiş tokuşa uğratılamaz. • Ca+2 ’un karışabilen havuzu: %1 kadar serbest değiş tokuşa uğratılan havuz + periostal aralıkta bulunan bir diğer %1 kadar kalsiyum • Hormonlar kalsiyumun hücre dışı sıvı aralığı ile periostal sıvı aralığını ayıran zar üzerinden taşınmasını etkileyerek hücre dışı Ca miktarını düzenlerler (Primer olarak PTH). Plazma kalsiyumu 3 biçimde bulunur 1. Organik asitlerle karma yapmış: % 6 kadarı sitrat, fosfat ve diğer anyonlar. 2. Proteine bağlı Geri kalanı hemen 3. İyonlaşmış hemen eşit miktarda • İyonize kalsiyum biyolojik olarak aktif payı oluşturur. Bu düzeyin normal sınırlar dışına çıkmasına, vücudun çok az toleransı vardır. • Ca+2 düzeyi Aşırı uyarılma ve tetanik çırpınmalar • Ca+2 düzeyi Kas felci, koma ve ölüm • Kalsiyum ve karşıt iyonu olan fosfat plazmada çözünürlük çarpımlarına eşit veya çok yakın bir değerde bulunur. • Proteine bağlanma çökelmeden ve ektopik kalsifikasyondan korunma sağlayabilir. • Plazma protein konsantrasyonunda bir değişiklik olması total plazma Ca düzeyinde parelel değişikliklerle sonuçlanır (Her gr albumin düşmesi başına 0.8 mg Ca düşer) • Kalsiyumun plazma proteinleri ile birlikteliği pH’ya bağımlıdır. • Asidoz iyonize formu • Alkaloz Bağlı formu , Ca+2 düşer. • Hiperventilasyon sendromu Akut solunumsal alkaloz karıncalanma ve keçelenmede Kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesinde temel olarak 3 hormon etkilidir 1. Parathormon: Ca+2 , P 2. Kalsitriol: Ca ve P 3. Kalsitonin: Ca ve P • Bunlar üzerine hipotalamus ve hipofizin herhangi bir kontrol etkisi yoktur. PARATHORMON • 84 amino asit içeren bir peptiddir. • Karbonhidrat veya kovalent bağlı bileşik içermez. • Amino ucundaki ilk 34 amino asit molekülün biyolojik etkinliğinden sorumludur. • 25-34 arasındaki amino asit’ler reseptöre bağlanmadan, karboksi ucundaki 2/3 kısımlık bölüm ise periferik dokularda yıkımın geciktirilmesinden sorumludur. PTH’un biyosentezi • 115 aminoasit’li bir öncül molekül halinde sentezlenir. • PreproPTH’nın amino ucunda hidrofob doğaya sahip 25 aminoasit’lik sinyal peptidi bulunur. • Sinyal dizesi molekülün ER’un iç kısmına aktarılmasını sağlar. • ER iç kısmında peptidazların etkisi ile sinyal peptidi ayrılır ve proPTH (90 aminoaasit) sentezlenir. • ProPTH amino ucunda yer alan ve işlevi bilinmeyen ileri derecede bazik bir hekzapeptid taşır. • ProPTH golgi aygıtına aktarılır ve burada bir enzim tarafından hekzapeptid uzaklaştırılması ile PTH sentezlenir. • Golgiden salgı veziküllerine aktarılan PTH’un 3 olası akibeti; 1. Depolanır 2. Yıkıma uğrar 3. Salgılanır. PTH yapımının düzenlenmesi • ProPTH’nın yapım ve yıkım hızı ortamdaki Ca+2 derişiminden etkilenmez (PTH etkilenir). • Sentezlenen proPTH’nın çoğu hızla yıkıma uğrar. • Yıkım hızının Ca+2 düşükse azaldığı, yüksekse arttığı keşfedilmiştir. • Bu gözlem, Ca+2’un PTH üretimini, yıkım hızını denetleyerek etkilediğini gösterir. • Hücre dışı Ca+2’da büyük dalgalanmalar olsa bile PTH mRNA düzeyi değişmemektedir. • Bir organizmanın PTH sentezini artırabileceği tek yol paratiroid bezindeki PTH üreten ana hücrelerin boy ve sayısını artırmaktır. PTH metabolizmasının düzenlenmesi • Proteolitik yıkım sırasında PTH’nın çok özgül parçaları ortaya çıkar ve dolaşımda karboksi ucu parçaları bulunur. (PTH37-84) • Bunun herhangi bir biyolojik işlevi tanımlanmamışsa da hormonun dolaşımdaki yarı ömrünü uzatabilir. • Paratiroid bezinde Katepsin B ve D’yi içeren bir grup proteolitik enzim tanımlanmıştır. • Katepsin B, PTH’yı PTH1-36 ve PTH37-84 olarak 2 parçaya böler. • PTH1-36 hızla di- ve tripeptidlere yıkılırken, PTH37-84 daha fazla yıkılmaz. • ProPTH dolaşımda hiçbir zaman yer almaz. • PTH proteolizinin çoğu bez içinde görülür. • Karaciğer ve böbrek salgılanan PTH’nın çevresel metabolizmasına katılır. Periferik proteolizin ana noktası Karaciğer’deki Kupffer hücreleridir. • PTH salgısı – paratiroiddeki hücre içi cAMP düzeyi arasında doğrusal ilişki PTH salgısının düzenlenmesi • PTH düzeyi ortamdaki Ca+2 ve Mg+2 derişimi ile ters orantılıdır. • Bu ilişki, paratiroid hücreleri üzerine yerleşik spesifik bir G proteinine eşlenik Ca+2 reseptörü tarafından düzenlenir. • Serum Ca düzeyi 10.5 mg/dL veya üzerinde iken biyolojik olarak aktif PTH varlığı HİPERPARATİROİDİZM • Hücre içi Ca ve cAMP düzeyleri arasında ters bir ilişki olduğundan bu olaya Ca+2 düzeyi katılıyor olabilir. • Ca+2 bu etkisini fosfodiesteraz üzerine veya adenilat siklazı inhibe ederek gösterebilir. • Fosfatın PTH salgısı üzerine hiçbir etkisi yoktur. • Paratiroid bezindeki salgı taneciklerinde sadece 1.5 saat salgılamaya yetecek düzeyde hormon bulunur. • Sürekli üretilip salgılanması zorunludur. • Zıt olarak insülin günlerce, tiroid hormonları haftalarca yetecek kadar depolanabilir. PTH bir zar reseptörü yoluyla etki eder • Reseptörler kemik ve böbrekte birbirinin aynı olup hedef dışı dokularda bulunmaz. • Adenilat siklaz cAMP’de artış Hücre içi kalsiyumda artış Özgül hücre içi proteinlerin kinazlar ile fosforilasyonu ...... • Reseptörler bastırıcı düzenlemeye ve duyarsızlaştırılmaya maruzdur. PTH kalsiyum homeostazını etkiler • Hücre dışı Ca konsantrasyonunu doğrudan kemik ve böbrek üzerine etki yaparak ve dolaylı olarak barsak mukozası üzerine etki göstererek normale getirir. • En hızlı değişiklikler böbrek üzerine olan etki, En büyük etki ise kemik üzerine olandır. • PTH hipokalsemiyi kemik cevherinin sarfı pahasına önler. Başlıca 3 etkisi vardır. 1. Kemiklerden kalsiyumun salınımını artırır 2. Kalsiyumun böbreklerden atımını azaltır. 3. Kalsitriol sentezini uyararak barsaktan kalsiyum emilimini artırır. PTH fosfat homeostazını etkiler • Kalsiyumun mutad karşıt iyonu fosfattır. • Kemiğin mineral yatağının uyarılmasında kalsiyum ile beraber fosfat salınır. • Fosfatın renal klirensini artırır. • Net etki, hücre dışı sıvısı fosfat derişimini azaltmaktır. Fizyopatoloji • PTH’nın yetersiz miktarda oluşu hipoparatiroidizm ile sonuçlanır. • Hipokalsemi ve hiperfosfatemi görülür. • Belirtiler: kas krampları, tetani, solunum kaslarında tetanik felç, laringospazm, ölüm • Başlıca nedenleri, boyun cerrahisi sırasında beze hasar ve otoimmun harabiyettir. • PTH’nın aşırı üretilmesi hiperparatiroidizm. • Nedenleri: Paratiroid adenomu, hiperplazisi, PTH veya PTH ile akraba peptidin (PTHRP) ektopik üretimi. • PTHRP yapısal ve işlevsel yönden PTH’ya benzeyen 141 aminoasit’li bir proteindir. Çeşitli kanserlerde saptanmıştır. Buna malignitenin hiperkalsemisi eşlik eder. • Hiperparatiroidizmde: PTH, hiperkalsemi, hipofosfatemi. • Uzun süre devam ederse; aşırı kemik rezorpsiyonu, böbrek taşları, sık idrar yolu enfeksiyonu ve böbrek fonksiyon bozukluğu • Sekonder hiperparatiroidizm: – İlerleyici böbrek harabiyeti bulunan olgularda – 25(OH)D3 1,25 (OH)2D3 çevriminde azalma – Bezlerde hiperplazi ve aşırı PTH salgılanması KALSİTRİYOL • Barsaktan kalsiyum ve fosfat emilmesini uyarır. • Barsak hücre zarının her iki yanında bulunan konsantrasyon gradiyentine karşı kalsiyumun hareketini teşvik eden tek hormondur. • Besinlerdeki kalsiyum içeriğinde geniş dalgalanmalar olsa bile hücre dışı kalsiyumu denetleyen ince bir mekanizma vardır. • Bu mekanizma, kemikte kollajen lifler üzerine Ca ve P’ın depolanması için uygun derişimi güvenceye alır. • D vitamini eksikliğinde yeni kemik oluşumu yavaşlar ve kemiğin yeniden biçimlenmesi bozulur. (PTH + Kalsitriol) • Kalsitriol, PTH’nın renal kalsiyum geri emilimi üzerine olan etkilerini de şiddetlendirir. Kalsitriol biyosentezi • Kalsitriol her yönden bir hormondur. • Öncül moleküllerin bir grup farklı dokuya plazma ile taşınmasını kapsayan bir dizi enzimatik tepkime ile üretilir. • Hedef organdaki biyolojik etkileri steroid hormonlara benzer şekilde oluşmaktadır. Sentez aşamaları başlıca deri, Karaciğer ve böbrekte gerçekleşir • Hormonun öncül molekülü olan D vitamini yumurta sarısı, balık, Karaciğer gibi besinlerde bulunmakla beraber, kalsitriol sentezi için gerekli vitaminin büyük kısmı deride 7-Dehidrokolesterol’den elde edilir. • Kolekalsiferol oluşumunda nonenzimatik fotoliz tepkimesi ile UV ışınları kullanılır. • Oluşan kolekalsiferol miktarı UV ışınlarının miktarı ile doğru, ciltteki pigmentasyon miktarı ile ters orantılıdır. • Epidermiste yaşa bağlı bir 7-Dehidrokolesterol kaybı görülür. • D vitamini bağlayan protein denen özgül bir taşıyıcı protein D3’ü deri ve barsaktan KC’e taşır. • D3, KC’de 25-Hidroksilasyona uğrar. • 25-Hidroksilasyon ER’da O2, NADPH, Mg gerektiren bir tepkimeyle gerçekleşir. • NADPH’a bağımlı sitokrom P450 redüktaz ve sitokrom P450 enzimleri olaya katılır. • Bu reaksiyon düzenlemeye uğramaz ve böbrek ve barsakta da daha düşük etkinlikte görülür. • 25OH-D3 dolaşım yoluyla böbreğe taşınır ve plazmadaki ana formdur. • 25OH-D3 zayıf bir agonisttir ve biyolojik aktivite için 1. konumda hidroksillenmelidir. • Bu olay NADPH, Mg, O2 ve 3 enzim (ferrodoksin, ferrodoksin redüktaz ve sitokrom P450) gereksinen bir monooksijenaz reaksiyonu ile böbrek proksimal tübül mitokondrilerinde gerçekleşir. • 1,25(OH)2-D3, D vitamininin en güçlü metabolitidir. • Kalsitriolün önemli bir böbrek dışı kaynağı 1hidroksilaz etkinliğine sahip plasentadır. • Bu enzimin etkinliği kemik dahil bir grup dokuda bulunmuştur. Fakat fizyolojik önemi azdır. Yapım ve metabolizmanın düzenlenmesi • Sıkı bir geribildirim mekanizması ile kontrol edilir. • Düşük kalsiyum diyetleri ve hipokalsemi 1hidroksilaz aktivitesinde belirgin bir artış yapar. (Bu etki PTH gerektirir) • Düşük fosfor diyetleri ve hipofosfatemi 1hidroksilaz üzerine daha zayıf bir etki yapar. Primer düzenleyiciler Sekonder düzenleyiciler Hipokalsemi PTH Hipofosfatemi Kalsitriol Östrojenler Androjenler İnsülin, tiroid hormonu GH, prolaktin Renal 1-hidroksilazın düzenlenmesi • Kalsitriol kendi üretiminin önemli bir düzenleyicisidir. • Kalsitriol , 1-hidroksilaz ve aktif olmayan bir yan ürün (24,25-(OH)2D3) oluşturur. • Temel sterol molekülü farklı metabolik yollarla değişikliğe uğratılabilir. 20’den çok metabolit bulunmuş fakat hiçbirinin biyolojik etkinliği saptanmamıştır. Kalsitriol steroid hormonlara benzer şekilde etki yapar • Barsak villus ve cripta hücreleri, osteoblastlar ve distal renal tubul hücrelerinin çekirdeklerine olan bir yerleşim gösterilmiştir. • Bu hormonun hedef olduğundan şüphelenilen bazı dokularda da çekirdekte birikimi görülür (Deri, pankreas, beyin vs) • Şaşırtıcı bir şekilde paratiroid hücrelerinde kalsitriol bağlanması görülmüştür. • Kalsitriol reseptörü steroid reseptör ailesinin bir üyesidir. • Bu reseptörün ligand bağlayıcı domeni kalsitriolü yüksek afinite, düşük sığa ile bağlar. • Bir DNA bağlayıcı bölge içerir (Zn parmak motifi içeriyor) • Kalsitriol-reseptör kompleksi D vitamini yanıt elemanına bağlanır. Kalsitriole bağımlı gen ürünleri • mRNA sentezinin artmasına bağlı olarak barsaklarda iki özgün protein olan Ca+2ATPaz ve kalsiyum bağlayıcı protein (CBP) sentezi hızlanmaktadır. • Kemik ve böbreklerdeki etki mekanizmasının barsaktakine benzer olduğu düşünülmektedir. Sentezleri uyarılan proteinler hakkında henüz bilgi yoktur. Kalsitriolün barsak mukozası üzerine etkileri • Ca+2 ve PO4-3’ın barsak mukozasından taşınması 1. Fırça kenar ve mikrovillus zarı üzerinden yakalama 2. Mukoza hücre zarı üzerinden taşınma 3. Bazal lateral zar üzerinden hücre dışı sıvıya akışı gerektirir. • Kalsitriolün bu basamaklardan hangisini etkilediğini tam kesin değildir. Plazma kalsiyumu Paratiroid hormon 1,25-(OH)2D3 Kemikten Ca Mobilizasyonu Böbrekten Ca geriemilimi Böbrekten Ca atılımı İnce barsakta Ca emilimi Plazma kalsiyumu Fizyopatoloji • Raşitizm: Düşük plazma Ca ve P düzeyleri ve iskelet deformitelerine eşlenik kemikte zayıf mineralizasyon ile karakterizedir. • En sık rastlanan nedeni D vitamini eksikliğidir. • İki tip D vitaminine bağlı raşitizm vardır: – Tip I: 25-OHD3’ün kalsitriole çevriminde kusur – TipII: Reseptör kusuru • Erişkinlerde D vitamini eksikliği Osteomalasi ile sonuçlanır. • Ca ve P emilimi azalmış olup hipokalsemi ve hipofosfatemi vardır. • Kemiğin mineralizasyonu bozulmuş olup çatısı zayıflamıştır. Renal Osteodistrofi • Böbrek parankimindeki hasara bağlı kalsitriol oluşumu azalır ve Ca emilimi düşer. • Hipokalsemiyi telafi etmek için PTH miktarı artar. • PTH’nın etkisiyle aşırı kemik çevrimi ve yapı değişiklikleri ortaya çıkar. KALSİTONİN • İnsan tiroidinin parafoliküler C hücrelerinden salgılanan 32 aminoasit’li bir peptiddir. • Amino ucundaki 1. ve 7. aminoasit’ler arasında bir disülfit köprüsü, karboksi ucunda ise prolinamid yer almaktadır. • Tamamı biyolojik aktiviteden sorumludur. • Doğadan elde edilen CT’lerin en güçlü olanı alabalık CT’ninidir. Biyolojik etkileri • Temel hedef organ olan kemiklerde resorpsiyonu kısıtlayarak kemikten Ca ve P kaybını önlemekte ve serum Ca ve P düzeylerini azaltmaktadır. • Kemik resorpsiyonundaki azalmaya ALP ve pirofosfataz sentezinde azalma ve idrar hidroksiprolin atılımında azalma eşlik eder. • GİS’te Ca emilimi ile ilgili etkisi yoktur. • Böbreklerde Ca ve P’un tubuler geri emilimini azaltarak klirensi artırıcı etki gösterir. • Böbrekler ve kemik üzerine olan etkileri parathormona zıt yöndedir. • Ancak kalsitoninin insan kalsiyum homeostazındaki rolü henüz kesin bir biçimde aydınlatılamamıştır. Plazma kalsiyum konsantrasyonunun homeostatik regülasyonu Plasma Calcium Regulation • Plasma calcium totals 2.4 mM (9.4 mg/dl) – Free calcium is 1.2 mM Plasma Calcium Regulation • Free calcium is tightly regulated (5%) – Too low = neuronal hyper-excitability – Too high = neuronal depression • Control points for calcium – Absorption – Via intestines – Excretion – Via urine – Temporary storage – Via bones Regulating blood calcium levels Thyroid Low blood Ca++ – Negative feedback Increased absorption of Ca++ from intestine due to PTH activation of Vitamin D Parathyroids Parathyroid hormone (PTH) Reabsorption of Ca++ & excretion of PO4 Increased blood Ca++ Osteoclasts dissolve CaPO4 crystals in bone, releasing Ca++ Active Control of Calcium • Vitamin D3 – Diet and sun • Parathyroid hormone – Parathyroid gland • Calcitonin – Thyroid gland • Skeletal loading – Osteoblasts and osteoclasts Vitamin D3 and Calcium Control • Vitamin D3 (Cholecalciferol) – Converted to precursor in liver • Initially stored • Converted to 25-Hydroxycholecalciferol • Feedback control limits concentration – Converted to active form in kidney • 1,25-Dihydroxycholecalciferol • Under the feedback control of parathyroid hormone (PTH) Effects of Active Form of Vit D3 • Promotes intestinal absorption of calcium • Causes synthesis of calcium-binding protein and related facilitated transport • Takes a couple of days to fully develop response • Has slight effect to increase calcium re-absorption in kidneys • Works with PTH to cause calcium absorption from bone Parathyroid Hormone • Secreted by parathyroid glands – Rapid response to reduced calcium (minutes) • Polypeptide – 84 amino acid residues – 9,500 daltons M.W. • Peptide fragments can be active for periods measured in hours • Operates in tissues via cAMP second messenger Parathyroid Hormone Calcium Signal Transduction in Parathyroid Gland 600 AA external domain • G-Protein Coupled Receptor • Activates Phospholipase C – Leads to increased Diacylglycerol (DG) and Inositol trisphosphate (IP3) as secondary messengers – Inhibits adenylate cyclase to reduce cAMP • Present in C cells of Thyroid Gland Phosphorylation sites 200 AA internal domain – Regulates calcitonin secretion Effects of PTH • Increases calcium absorption from bone – Existing osteocytes stimulated (minutes to hours) to transport calcium – calcium pumps – Existing osteoclasts activated and new osteoclasts formed (days to weeks) to digest bone and release calcium • Stimulated indirectly by osteoblasts Other Effects of PTH • Decreases excretion of calcium by kidneys – Important to prevent bone deterioration • Increases calcium absorption – Effect manifested via Vitamin D3 • Produces most active form of D3 in the kidney (1,25-dihydroxy-cholecalciferol) Hyperparathyroidism Calcitonin • Secreted by the thyroid gland • Effects are much less than those of PTH Effects of Calcitonin • Attenuates absorptive ability of osteoclasts • Inhibits formation of new osteoclasts – Osteoclast decrease causes osteoblast decrease – Effect to decrease calcium is transitory – Causes reduced bone turnover • Has weak effect in kidney and intestines Non-Hormonal Control of Plasma Calcium • Changes in calcium intake can be rapidly accommodated – Buffer capacity of amorphous calcium in bone – Calcium is sequestered in intracellular spaces – Can help restore plasma calcium in tens of minutes Phosphate Physiological function : • 80% of the total body phosphate is contained in bone . • High-energy phosphate bond in ATP • Essential element in - Phospholipid cell membranes - Nucleic acids - Phosphoproteins • Phosphate is critical for activity for several important enzyme Regulation: • PTH lowers blood phosphate concentrations by Increasing renal excretion . • Vitamin D acts to increase phosphate in the blood due to - Increase phosphate absorption in the intestine Increase phosphate reabsorption in the kidney Clinical Application: - Hypophosphatemia - Hyperphosphatemia - Overview of Calcium-Phosphate Regulation Hypophosphatemia • • • • Hypophosphatemia is very common in hospitalized patients Infusion of dextrose solution Use of antacids that bind phosphate Alcohol withdrawal Hyperphosphatemia • Renal failure : ↓ phosphate excretion • Neonates are susceptible to hyperphosphatemia • Increased breakdown of cells eg: - severe infections - neoplastic disorders
© Copyright 2024 Paperzz
