Sistemik AL-Amiloidozis

İmmünglobulin Hafif Zincir Amiloidozis
(Sistemik AL-Amiloidozis)
Dr.Meltem Aylı
Plazma hücre
klonu
Amiloid fibrillerinin
dokularda pilili
tabakalar halinde
depolanması
renal
Periorbital
purpura
SHZ’lerin yanlış
katlanmalarıyla
agragasyona olanak
veren gizli
epitoplar ortaya
çıkar.
Anstabil
SHZ aşırı
üretimi
Direkt doku
toksisitesi
(Özellikle kalp)
Fibril depolanmasına
bağlı organ hasarı
Makroglossi
Tırnak
distrofisi
Prefibriler
agregatlar
Yumuşak
doku
Kalp
Amiloidojenik hafif zincirler
Mezenkimal hücrelerde fenotipik değişikliler
Makrofaj benzeri yapısal özellikler kazanıyorlar
AL-Amiloidoz tanılı hastalardan elde edilen hafif zincirlerin farelere
infüzyonu sonrası fare kalplerinin ventriküler relaksasyonları
bozulmuş, ancak sistolik fonksiyonlar değişmemiş.
• Kardiyak amiloidozlu hastaların hafif zincirleri kardiyak miyozitlerde
oxidan strese ve sellüler redox değişimine yolaçmış.
• Bu sonuçlar myosit kontraktilite ve relaksasyonunda azalmaya neden
olmuş.
Amiloidojenik hafif zincirler P38 alfa MAPK yolağını aktive ederek
kardiyomyozit apoptozisini ve disfonksiyonunu uyarmaktadır.
AL- amiloidozis
(Primer Amiloidozis)
(Sistemik Ig Hafif Zincir Amiloidozis)
• Her yıl milyonda 8.9 kişide rapor edilmektedir.
• ABD’de yılda 1200 – 3200 yeni vaka
bildirilmektedir.
• Görülme yaşı ortalama 60 yaş civarı .
• Olguların <% 5’i 40 yaşın altında.
• Olguların 2/3’si erkek
AL-Amiloidozis
(Sistemik Ig Hafif Zincir Amiloidozis)
• Multiple Myeloma.
• WM ,MGUS
• B hücreli NHL
% 6-15
• Geri kalanı primer
Kyle RA et al N Engl J Med. 2006;354:1362
•
•
•
•
•
•
•
Böbrek tutulumu
(%70)
Kardiyomiyopati
(%60)
Hepatik tutulum
(%25)
Periferik nöropati
(%20)
Otonom nöropati
(%15)
Yumuşak doku infiltrasyonu, makroglossi (%15)
Purpura, periorbital ekimozlar
(%10)
Semin Hematol. 1995;32(1):45–59.
AL-Amiloidozis Renal tutulum:
Renal tutulum olguların yaklaşık % 70’inde ortaya çıkar.
λ hafif zincirlerin renal afinitesi ĸ zincirlere göre çok daha
fazladır.
•
Renal amiloidozlu olgularda λ /ĸ : 12/1
• λ hafif zincirler ĸ zincirlere göre çok daha nefrotoksiktir.
•
Glomerüler Amiloid Depolanması
Süregen proteinüri
Hipoalbüminemi
yaygın ödem
Diüretik
kullanımı
Serum kreatinin
artışı
tübüler hasar
Son dönem
böbrek yetmezliği
Olguların yaklaşık % 4045’i SDBY’ne ilerler.
Renal amiloidoz klinik /labaratuar:
Belirgin ödem vardır.
Olguların % 60’ında günlük proteinüri > 1 gr.
Proteinüri 20 gr/gün düzeyine kadar çıkabilir.
İdrarda ve serumda monoklonal hafif zincirler
mevcuttur.
• Hematüri ve hipertansiyon nadirdir.
• İdrar sedimenti tipik olarak beningndir.
• Genellikle böbrek boyutları artmıştır.
•
•
•
•
Renal amiloidoz tanı:
•
•
•
•
Tek başına IE ve SHZ analizi yeterli değil.
Doku tanısı şarttır.
Böbrek biyopsisi,
Mümkün değilse proteinüri (> 0.5 gr/gün) ile birlikte
diğer bir doku biyopsisinde amiloid depolanmasının
gösterilmesi gereklidir.
Up to Date 2014
Kardiyak Amiloidozis
AL-Amiloidoz tanılı hastaların % 50’sinde
kardiyak amiloidoz gelişir.
• Amiloid kalp hastalığı prognozun en temel
belirleyicisidir.
• Ölümlerin % 75’i kalp yetmezliğine ve aritmilere
bağlıdır.
• Progresif kardiyomyopati gelişen hastalarda
ort. yaşam < 8 ay, 5 yıllık yaşam oranları < %10.
•
Cardiac amyloidosis:a practical approach to diagnosis and management. Am J
Med 2011,124:1006–1015.
Kardiyak amiloidozis:
•
•
•
•
•
İlerleyici restriktif tip kardiyomyopatiye yol açar.
Kalp yetmezliği
Aritmi ve kalp blokları,
Bunlara bağlı senkoplar,
Koroner arterlerde amiloid birikimine bağlı anjina veya infarktlar
görülür.
Amiloid kardiyomyopatisi
EKG bulguları
•
•
•
•
•
•
•
•
Düşük QRS voltajı (ekstremite
derivasyonlarında <5 mm)
Düşük voltajlı R-dalgası (göğüs
derivasyonlarında)
1. derece AV blok ( %21)
Nonspesifik intraventriküler
ileti gecikmesi ( %16),
2. veya 3. derece
atrioventriküler blok (%3)
Atrial fibrilasyon/flutter
(%20)
Ventriküler taşikardi (%5)
Sol ve sağ dal blokları
Amiloid kardiyomyopatisi:
Ekokardiyografi
• Ventrikül duvarları tipik
olarak kalınlaşmıştır ancak
sol ventrikül kavite boşluğu
normal, sağ ventrikül normal
veya orta derecede
genişlemiş ve atriumlar
genişlemiştir.
• Septum parlak ve kumlu ,
kalınlığı artmış olarak
görülür ve özellikle sol
ventrikülde olmak üzere tüm
kalpte konsantrik hipertrofi
saptanır.
Amiloid kardiyomyopatisi:
Ekokardiyografi
Kalınlığı artmış IVS
Sol Ventrikül
duvarında konsantrik
hipertrofi
Genişlemiş sol atrium
Amiloid kardiyomyopatisi:
MRG
• Geç gadolinium
pekiştirmeli
kardiyak manyetik
resonans görüntüleme
Henüz sol ventrikül
duvar kalınlaşması
yokken amiloidozise
bağlı kardiyak
anormallikleri gösteren
bir yöntemdir.
JACC Cardiovasc Imaging 2010, 3:155–164.
SAP Komponent Sintigrafi
• Karaciğer,dalak,
adrenal
gland,böbrekler
gibi visseral
organlar ve
kemikte toplanan
amiloid proteinin
gösteren bir
radyonüklid
testtir.
• Kalpteki lokalize
tutulumları ortaya
koyabilir.
• Troponin T ve I
• B natriüretik peptid (BNP)
• Kardiyak troponin T
• N-terminal fraksiyon (NT-proBNP)
diyastolik
disfonksiyon ve
prognoz
belirteçleri
Endomyokardiyal Biyopsi:
• Kardiyak amiloid
depolanmasını ortaya
koymak için altın
standarttır.
• Sadece % 5 kadar
olguda gerekli
olmaktadır.
• Zor tolere edilen,
perforasyon riski olan
bir işlemdir.
• Klinik özellikler,EKG ve
EKO bulguları, kardiyak
biyomarkerler ile tanı
koymak genellikle
mümkündür.
Hepatik AL Amiloidozis
22 yılda toplam 98 hastada AL-Amiloidozis ve biyopsi ile kanıtlanmış kc.
tutulumu saptanmış.
Hepatik AL Amiloidozis
•
•
•
•
•
•
•
İstemsiz kilo kaybı
Hepatomegali
Proteinüri
Alkalen Fosfataz yükselmesi
Serum/ idrarda monoklonal protein varlığı
Kc. Bx. sonrası kanama
Ortalama yaşam
(% 72)
(% 81)
(% 89)
(% 86)
(% 83)
( % 4)
(8.5 ay)
Kc. Bx’den önce olguların yalnızca % 26’sında
AL-Amiloidozisten şüphelenilmiş!
Sonuç:
Klinisyenler bir sebebe bağlanamayan kilo kaybı
hepatomegali, proteinüri ve alkalen fosfataz
artışı saptanan hastalarda AL-Amiloidoz’dan
şüphelenmelidirler.
• Kesin tanı için doku bx. gereklidir.
• Kc. biyopsisi güvenlidir.
Gastrointestinal AL-Amiloidozis
12 yılda tanı konulan 769 AL-Amiloidoz tanılı hastanın % 8’inde bx. ile GİS
tutulumu ve % 1 ( 8 hasta) hastada semptomatik gastrik amiloidoz
saptanmış.
Ort. yaşam: 13.8 ay
Gastrointestinal AL-Amiloidozis
• Amiloid depolanması muscularis mucoza, submukoza,
ve muskularis propriada olup polipoid çıkıntılara ve
duvar kalınlaşmasına neden olur.
• Sonuç olarak bu hastalarda mekanik obstruksiyonlar
veya pseudo intestinal obstruksiyonlar ortaya çıkar.
• Gastrointestinal kanama, Malabsorbsiyon
tanımlanmıştır.
Kongo- Red ile boyanma
IgK ile immünhistokimya
AL-Amiloidozise bağlı
Periferik ve Otonom Nöropati
•
•
•
•
•
Mix Sensoriyal ve periferik nöropati
Otonom nöropati
Uyuşma
Parestezi
periferik nöropati
Ağrı
• Karpal tünel sendromu
% 20
% 15
periferik sinir basısı
• Barsak ve mesane disfonk.
• Ortostatik hipotansiyon
Otonom nöropati
Up to Date AL- Amiloidosis 2013
AL-Amiloidoziste
Makroglossi :
• Yanlarda diş izlerinin
görüldüğü büyümüş dil
görünümü AL Amiloidoz
olgularında patognomoniktir.
AL-Amiloidoziste
diğer kas tutulumları:
34 yıllık süreçte 12 hastada kas bx. ile amiloid depolanması saptanmış.
Tüm olgularda serum ve idrarda SHZ ve Kİ’de mkl. plazma hücre artışı
Serum kreatin kinaz düzeyleri anlamlı bulunmamış
AL-Amiloidozise bağlı artropati
Simetrik, omuzlarda,diz,dirsek, el bileği,metakarpofalangial
eklemlerde RA tipi poliartritler veya hipertrofik artropati
bulguları nadiren tanımlanmıştır.
Bx. ile sinoviyada amiloid depolanması gösterilmiştir.
shoulder-pad sign
AL-Amiloidozise bağlı
Hematolojik Anormallikler
337 Olgunun % 28’inde kanama yatkınlığı saptanmış.
TT ve PT uzama
FX koagulan aktivitesinde azalma
AL-Amiloidozise bağlı
Pulmoner Amiloidoz
Toplam 35 hastada AL- amiloidozise bağlı pulmoner amiloid
depolanması saptanmış. Bu olgularda ort. yaşam süresi : 16 ay
Lokalize pulmoner nodül veya trakeabronşial amiloid depolanmalarında
benign prognoz.
Lokalize AL-Amiloidozis
Cilt, yumuşak doku, orofarinks,larinks, akciğer, mesane,kolon,konjunktiva ve
lenf nodlarında Igλ hafif zincir tipi amiloid depolanması gösterilmiş.
Benign seyirli.
Tanı ve Ayırıcı tanı
Kimlerde AL Amiloidozisten şüphelenilmelidir?
• Nondiyabetik nefrotik sendromu olan
• Noniskemik kardiyomiyopati (altta yatan primer kalp hastalığı
olmayan ve Eko’da konsantrik hipertrofi bulgusu ve NTproBNP
artışı olan )
• Bir sebep bulunamayan Alkalen Fosfataz artışı ve hepatomegali
saptanan
• Monoklonal protein artışıyla beraber olan periferik ve/veya
otonom nöropatisi olan
• Akkiz Fxa eksikliği saptanan
• Açıklanamayan yüz veya boyun purpuraları olan
• Açıklanamayan makroglossisi olan olgularda
Bu bulgulardan herhangi birine sahip
hastalarda:
• Serum ve idrar IF + serbest hafif zincir taraması
yapılmalı
• Saptanır ise MGUS/MM’dan ayırd etmek için KİA/KİB
yapılmalı
• Doku biyopsisi ile amiloid birikimi araştırılmalı
Am J Clin Pathol 120:610-616, 2003
AL-Amiloidoziste
Sitogenetik Anomaliler
•
•
t (11;14)
11q gain
•
•
•
del 13q
t (4;14)
del 17p
•
•
t (11;14) : kötü prognostik belirteç
Siklin D1: olguların ½’sinde +: kötü prognostik belirteç
hiç biri tanısal değil!
Blood .2008;111:4700-4705
Haematologica. 2009;94:380-386
AL- Amiloidoziste tedavi
• Tedavinin amacı :Klonal plazma/B hücrelerini yok
etmek
• Tedavinin hedefi: Minimal toksisite ile organ
fonksiyonlarını düzeltmek /korumak
• Yanıt değerlendirmesi: 2 komponent vardır:
1. Hematolojik yanıt
2. Organ yanıtı
Tedaviye yanıt kriterleri:
Tedavi Seçimi:
•
•
•
•
•
•
Randomize kontrollü çalışmalar yok.
Yaş,
Organ tutulumu
Ko-morbiditeler
Performans durumu,
İlaç toksisiteleri,
Hastanın isteği
göz önüne alınarak tedavi rejimi belirlenmelidir.
Therapy algorithm for treatment for immunoglobulin light chain (AL)
amyloidosis.
©2014 by Ferrata Storti Foundation
Mahmood S et al. Haematologica 2014;99:209-221
Literatürdeki en büyük seri Mayo Klinik serisi:
1994-2008 arası 421 hastaya doz uyarlanmış Melfalan ile OKHN
yapılmış.
% 34 hematolojik CR, overall survival (OS) 6.3 yıl
Bu sonuç hasta seçiminin önemini ortaya koymuş.
Therapy algorithm for treatment for immunoglobulin light chain (AL)
amyloidosis.
©2014 by Ferrata Storti Foundation
Mahmood S et al. Haematologica 2014;99:209-221
Kombine kemoterapi rejimleri
Alkilleyici ve Steroid temelli rejimler:
Oral MDex is generally considered the standard of care for patients outside
of clinical trials in a number of countries.
Hematolojik yanıt % 67, Organ yanıtı % 33
OS 5.1 yıl
İyi tolere edilen bir rejim
% 10-15 ciddi yan etki ( sıvı retansiyonu ve sitopeniler)
YD Melfalan + OKHN ile standart MD’u karşılaştıran çok merkezli
randomize çalışma
Hematolojik yanıt % 67 ye karşı % 68
OKHN kolunda TRM % 24
Toplam yaşam 22.2 aya karşı 56.9 ay
Therapy algorithm for treatment for immunoglobulin light chain (AL)
amyloidosis.
©2014 by Ferrata Storti Foundation
Mahmood S et al. Haematologica 2014;99:209-221
İmmünmodulatör İlaçlar
Talidomid:
R/R hastalarda 400mg tld+ 20mg. Dx ( 4 gün )
hematolojik toplam yanıt % 48, organ yanıtı % 26
Tedavi ilişkili toksisite: % 65
İmmünmodulatör İlaçlar
Lenalidomid:
R/R hastalarda hematolojik CR % 29 ,PR % 38 , iyi tolere edilen
bir rejim, yan etki spektrumu 15 mg. ile daha az
Lenalidomid’in kombinasyonlu rejimleri ile hematolojik
CR oranları artmıyor.
İmmünmodulatör İlaçlar
Pomalidomid:
R/R olgularda dexametazon ile birlikte
toplam hematolojik yanıt % 48, OS: 28 ay.
Proteozom İnhibitör temelli rejimler:
Amiloidojenik plazma hücreleri Bortezomib için bir hedef
oluşturmaktadır.
Involved FLC at baseline and after each cycle of the combination of bortezomib and
dexamethasone (BD) in the 18 patients reported by Kastritis et al.
Sitia R et al. Haematologica 2007;92:1302-1307
©2007 by Ferrata Storti Foundation
94 olguluk seri
Toplam hematolojik yanıt % 71, Kardiyak yanıt % 29
NT-ProBNP düzeyleri düşmüş ve duvar kalınlıkları azalmış
1 yıllık surviv % 76
Toksisite: nöropati
62 yaşındaki olgu. Bortezomib tedavisinin 15. ayında kardiyak
fonksiyonlar düzeliyor ve myokard bx. İle amiloid birikimi ortadan
kalkmış
Allojeneik kök hücre nakli:
Yüksek küratif potansiyeli ile ümit veren bu tedavi modalitesi çok iyi
seçilmiş ( genç ve ciddi organ hasarı olmayan ) hastalar için uygundur.
Toplam 15 hastalık seri. (7 hasta intensif, 8 hasta RIC )
8 hastada hematolojik CR ve organ yanıtı
1 yıllık OS: % 53
TRM: % 40
OKHN için uygun hasta:
Am. J. Hematol. 88:417–425, 2013.
OKHN için uygun olmayan hasta
Am. J. Hematol. 88:417–425, 2013.
Tedavide Yeni Hedefler:
• Eprodisate : Direkt amiloid depozitlerini hedef alan negatif
yüklü, düşük mol. ağırlıklı antikor
• Mu 11-1F4 :AL fibrillerini hedef alan kimerik bir MoAb.
• mAb2A4: AL/AA fibrillerine bağlanan insan AL amyloid
ekstraktı.
• NEOD001: Amiloid prekursor protein ekspresyonunu
azaltmak için small interfering RNAs (siRNAs) .
• R-1-[6-[R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid (CPHPC):Serbest
SAP moleküllerine çapraz bağlanarak karaciğer ve
plazmadan SAP klerensini sağlayan molekül
• Anti SAP immünglobulin:Amiloid fibrillerine bağlı SAP’ne
bağlanıyor.
• CT-7 DNA ve dendritik hücre aşıları: Plazma hücrelerine
yönelik
Biz kedilerde
de amloidoz
oluşuyor mu
acaba?
• http://heartofthematteronline.com/wp-content/uploads/2010/03/reading-cat.jpg
Beni dinlediğiniz için teşekkür ederim.

Download Report