Otoinflamatuar Hastalıklar

Otoinflamatuar Hastalıklar
Ahmet Gül
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
İnflamasyon
inflammare
“organizmanın bütünlüğünün korunması”
•
•
•
•
Yabancı / tehlikeli olanın tanınması
Aracı hücre ve moleküllerin bölgeye toplanması
Yabancı / zararlı olan yapıların uzaklaştırılması
Doku hasarının onarılması
İmmünoloji – Tarihçe ve Nobel Ödülleri
• İmmün (self) tolerans
– Öz antijenlere yönelik klonların
etkisiz hale getirilmesi ya da
ortadan kaldırılması
– Epitopa özgü immün yanıtsızlık
– Klonal seleksiyon
– T ve B hücre gelişimi
http://www.nobelprize.org
Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49
Cyranoski. Nature 2007
Endojen ve Eksojen Pirojenler
Thomas et al. Nat Struc Mol Biol 2012; 19: 455-7
Endojen pirojenler – IL-1
Dinarello C. Eur J Immunol 2011; 41: 1203–17
Herediter Periyodik Ateş Sendromları
• Tekrarlayan ataklar halinde
- Ateş
- Belirli bölgeleri etkileyen ve
kendiliğinden düzelen inflamasyon
• Monogenik hastalıklar
• Belirli etnik gruplarda sık
Ailevi Akdeniz Ateşi
• Tekrarlayan inflamatuar ataklar
–
–
–
–
–
Ateş
Peritonit
Plörit
Artrit
Erizipel-benzeri
eritem
-
Miyalji / miyozit
Perikardit
Aseptik menenjit
MS-benzeri lezyonlar
Skrotum atağı
Artmış AA amiloidoz riski
Ailevi İrlandalı Ateşi
Hull et al. Medicine 2002; 81: 349-68
• Görünür bir neden
olmadan tekrarlayan
inflamasyon atakları
• Aşikar bir otoimmün
patolojinin yokluğu
– Yüksek titrede patojenik
otoantikorlar
– Antijene-özgü otoreaktif T
hücreleri
Otoinflamatuar Hastalıklar
• Otozomal resesif
– Ailevi Akdeniz Ateşi
– Hiper-IgD ve periyodik ateş sendromu (HIDS)
– DIRA sendromu
• Otozomal dominan
–
–
–
–
TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS)
Muckle-Wells sendromu
Ailevi soğuk ürtikeri sendromu (FCAS)
Neonatal başlangıçlı multisistem inflamatuar hastalık (NOMID
veya CINCA)
– PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve akne)
sendromu
– Blau sendromu
Kaspaz-1 Aktivasyonu
Tehlike sinyallerinin algılanması
İnflamazom
oluşumu
Prokaspaz-1
Kaspaz – 1
Pro IL-1b
Pro IL-18
Petrilli et al. Curr Opin Immunol 2007; 19: 615-22.
IL-1b
IL-18
Yakınlaşma
ile uyarılan
aktivasyon
Otoinflamasyon
• Hücre
– Miyeloid
• Reseptör
– Genetik olarak
değişmeyen
(“germline”)
• PAMP ya da DAMP
Otoimmünite
• Hücre
– Lenfoid
• Reseptör
– Genetik yeniden
düzenlenme,
mutasyonlar
• Öz antijenler
• Görünür bir neden olmadan tekrarlayan inflamasyon atakları
• Aşikar bir otoimmün patolojinin yokluğu
– Yüksek titrede patojenik otoantikorlar
– Antijene-özgü otoreaktif T hücreleri
• Anormal artmış inflamatuar yanıta neden olur
• Büyük oranda doğal bağışıklık hücre ve moleküllerine
bağlı olarak gelişir
• Önemli oranda konağa bağlı yatkınlık söz konusudur
McGonagle & McDermott. PLoS Medicine 2006
Otoinflamatuar Hastalıklar - CAPS
Martinon, Mayor, Tschopp. Annu Rev Immunol 2009; 27: 229-65.
Masters et al. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68.
NLRP3 ile ilişkili inflamazomopatiler
• Otozomal dominan veya de novo mutasyonlar
– “Fonksiyon kazandıran” mutasyonlar
– Somatik mozaisizm
Meng & StroberEur J Immunol 2010; 40: 595-653
CAPS (Kriyopirin-ilişkili periyodik sendromlar)
Mild
Severe
FCAS
MWS
CINCA
Childhood
Neonatal/Infancy
Neonatal/Infancy
Northern European
Northern European
Northern European
Attack triggers
Cold
Marked diurnal variation, cold damp
(but less marked than FCAS)
None
Attack duration
24-48 h
Continuous, often worse in evenings
Continuous
Dependent on environment
Often daily
Continuous
Disease onset
Predominant ethnic group
Attack frequency
Fever pattern
No typical
pattern
observed
System involvement
Skin
Urticaria-like
Urticaria-like
Urticaria-like
Kriyopirinle İlişkili Periyodik Sendromlar – CAPS
FCAS
Hoffman et al. Lancet 2004; 364: 1779-85
Lachmann H. Clin Exp Immunol 2011; 165:301–9.
Kriyopirinle İlişkili Periyodik Sendromlar – CAPS
• Göz bulguları
• Nörolojik bulgular
Goldbach-Mansky et al. NEJM 2006; 355: 581-92
Goldbach-Mansky et al. NEJM 2006; 355: 581-92
Kitley JL, et al. Neurology. 2010;74:1267-70
Kriyopirinle İlişkili Periyodik Sendromlar – CAPS
Aksentijevich et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340-8
Y441H
Pirin Biyolojisi
Stojanov and Kastner. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 586-99
Masters SL, et al. Annu Rev Immunol 2009;27:621–68
Ailevi Akdeniz Ateşi
Nat Rev Immunol 2006; 6: 183-195
Nature 2006; 440: 237-41
Science 2008; 320: 674-7.
IL-1b İlişkili Hastalıklar
Goldbach-Mansky R. Ann N Y Acad Sci 2009; 1182: 111-23.
Kastner et al. Cell 2010; 140: 784-90
NFkB Aktivasyonu – NOD2 ve Otoinflamasyon
van Limbergen et al. Annu Rev Genomics Hum Genet 2009;10:89–116
IL-10 Eksikliği
• IL10 ya da IL10R gen varyasyonları
– Yetersiz inhibisyon
– IL-10 eksikliği
Glocker et al. N Engl J Med 2009; 361: 2033-45
TNF Reseptörü ile İlişkili Periyodik Sendrom
Masters et al. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68.
TNF Reseptörü ile İlişkili Periyodik Sendrom
Rebelo et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 269-80
Otoinflamatuar Hastalıklar
Otoinflamatuar Hastalıklar
• Herediter
– Otozomal resesif
– Otozomal dominant
• Edinsel
– Gut
– Crohn hastalığı, sistemik JIA / Still hastalığı, Behçet
hastalığı, ...
– ...
– Obesite, diyabet, ateroskleroz, ...
– İskemik hasarlar (miyokard infarktüsü, inme,...)
– Migren, Alzheimer hastalığı, ...
Otoinflamatuar Hastalıklar
• Ateş ve atak süresi
• Atak tekrarlama sıklığı
Hoffman HM, Simon A. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:249–56
AAA ve MEFV
Ailevi Akdeniz Ateşi
AAA-benzeri
hastalık
MEFV Varyasyonları
AAA
Multifaktöriyel AAA
Pirinle ilişkili
otoinflamatuar
sendrom
Pirin ve
inflamatuar
hastalık
Vaka - 1
• 47 yaşında erkek hasta, Çankırı’lı
– 2008 sonrası yüksek ateş ve akut faz yüksekliği
• Günde 2 kere gelen, günlerce devam eden ateş
• 3-6 ay ateşsiz dönemler
• Hepatosplenomegali, paraaortik LAP
– Düşük dereceli lenfoma?
– Nefrotik sendrom
• Sekonder amiloidoz
– R202Q
– P369S / R408Q
Ryan et al. ARD 2010
Otoinflamatuar Hastalıklar
• AAA ile uyumlu klinik tablo, destekleyici aile öyküsü
ve laboratuar bulguları var
– Kolşisin tedavisine yanıt var → AAA
– Kolşisin tedavisine yanıt yok → Uzman görüşü alınmalı
• AAA ile tam uyumlu olmayan periyodik ateş
sendromu tablosu
– Uzman görüşü
• Klinik değerlendirme
• Genetik inceleme (MEFV ve diğer otoinflamatuar genler, diğer
inceleme yöntemleri)
AISLE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ateş
Deri döküntüsü
Periorbital ödem, ekstremite ödemi
Nefes darlığı, öksürük, plevral efüzyonlar (şilöz)
Konjunktivada kemozis, ödem
Artralji, periartiküler ödem (artrit?)
Karın ağrısı
Ataklar 3-30 gün sürebiliyor
Senede 5-6 kez bazen arka arkaya, daha hafif olanlar
olabiliyor
Sisteinden zengin bölge I–mfa ile %74
homoloji (166-243 aa)
Emilim
Transport
Jejunum
İleum
Metabolizma
P-Glikoprotein
(ABCB1)
CYPA34
Atılım
Hepatobiliyer
(P-Glikoprotein, CYPA34)
Böbrekler
(P-Glikoprotein)
Bağırsaklar
Kolşisin
(P-Glikoprotein, CYPA34)
Plazma
konsantrasyonu
<7 ng/ml
İntrasellüler
konsantrasyon
?
%45 biyoyararlınım
Bitkiden ilaca …
Gül A. 2014
Kolşisin Tedavisine Yetersiz Yanıt
İnflamatuar Aktivite
Kolşisin
Genler
MEFV varyasyonları (M694V/M694V, diğerleri)
Diğer modifiye edici genler
Doz
Tahammül edilen azami doz (1.5-3 mg)
GI istenmeyen etkiler
Diğer sınırlamalar
Çevresel faktörler
Mikrobiyom
İnfeksiyonlar
Stres, diet ve diğerleri
Eşlik eden hastalıklar
Spondiloartrit, vaskülit
Diğerleri
İlaç metabolizması ve etkileşimleri
Farmasötik form
Emilim
İntraselüler metabolizma
Uyumluluk
Sürekli ya da Geçici
Kolşisin Tedavisine Yetersiz Yanıt
• Hedefe yönelik tedavi
– IL-1
Lachmann HJ et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 314-24
Thomas et al. Nat Struc Mol Biol 2012; 19: 455-7
– IL-6, IL-6R
– TNF
– IL-17 ve diğerleri
• Tolerans ?
Teşekkürler
• İstanbul Üniversitesi
– Romatoloji
• Ahmet Gül
• Burak Erer
– Göz Hastalıkları
• İlknur Tuğal Tutkun
– Nöroloji
• Gülşen Akman Demir
Duran Üstek
Neslihan Abacı
Aris Cakiris
Zeliha Emrence
•
– Daniel Kastner
•
•
•
•
•
Yohei Kirino
Michael Ombrello
Colleen Satorius
Julie Le
Benjamin D. Korman
– Massimo Gadina
• Barbara Yang
• Michael Dizion
– John O’Shea
– DETAE
•
•
•
•
• NIH
Diğerleri
–
–
–
–
• Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
– Romatoloji
• Huri Özdoğan
– Çocuk Hastalıkları
• Özgür Kasapçopur
Wei Chen, Cristopher Amos
Graham Wallace, Oliver J. Brand, Eldad Ben-Chetrit
Bill Ollier, Phedon Kaklamanis
Dongsik Bang
Bayes Teoremi
• Test öncesi hastalık olasılığı
– Toplumdaki hastalık prevalansı
– Hastaya özgü bilgiler
Thomas Bayes
1701-1761
• Test sonrası hastalık olasılığı
– Test öncesi hastalık olasılığı ve test sonucunun
birlikte değerlendirilmesi (testin prediktif
değeri)

Download Report