Düşük Doz Oral Metotreksat Kullanımı ile Ortaya

OLGU SUNUMU / CASE REPORT
Gülhane Tıp Derg 2014;56: 182-184
© Gülhane Askeri Tıp Akademisi 2014
doi: 10.5455/gulhane.15262
Düşük Doz Oral Metotreksat Kullanımı ile Ortaya Çıkan Pansitopeni ve
Deliryum Tablosu: Olgu Sunumu
Erol Arslan(*), Fatih Özçelik(**), Mustafa Çakar(*), Muzaffer Öztosun(***), Şeref Demirbaş(*),
Kenan Sağlam(*)
ÖZET
Metotreksat (MTX) purin sentezinde gerekli olan tetrahidrofolat miktarını
sınırlandıran bir folik asit antagonistidir. Genellikle MTX’in yüksek dozları lösemi ve
lenfomalarda kullanılırken düşük dozları bazı romatolojik hastalıkların tedavisinde
immünsupresif amaçla kullanılmaktadır. Yüksek dozda MTX’a bağlı ortaya çıkan
yan etkiler, düşük dozlarda daha az görülmektedir. Bilinen yan etkileri; kemik iliği
supresyonu, oral ve gastrointestinal sistem ülserleri, hepatotoksisite ve pulmoner
fibrozistir. Bu makalede psöriatik artrit tanısı ile 9 ay önce düşük doz oral MTX
başlanan ve sonrasında pansitopeni, deliryum, ateş, gastrointestinal yan etkiler
gelişen, MTX kesilip folinik asit kurtarma tedavisi uygulanınca tüm bulguları
kaybolan bir olgu sunulmuştur.
Anahtar kelimeler: Metotreksat, , Deliryum, Pansitopeni, Psöriatik artrit
SUMMARY
Pancytopenia and delirium associated with the use of low-dose oral
methotrexate: a case report
Methotrexate (MTX) is a folic acid antagonist that limits the amount of
tetrahydrofolate which is required in the synthesis of purine. In general, high
dose MTX is used in leukemias and lymphomas while a low dose is used in the
treatment of some rheumatic diseases for immunosuppressive purpose. The
side effects caused by high doses of MTX are less common in low doses. Known
side effects are bone marrow suppression, oral and gastrointestinal ulcers,
hepatotoxicity, and pulmonary fibrosis. In this article, we reported a patient taking
low-dose oral MTX for 9 months because of the diagnosis of psoriatic arthritis in
whom pancytopenia, delirium, fever, and gastrointestinal side-effects developed
and then all of the findings disappeared after MTX is ceased and folinic acid rescue
treatment was performed.
Key words: Methotrexate, Delirium, Pancytopenia, Psoriatic Arthritis
*GATA Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
**Gümüşsuyu Asker Hastanesi, Tıbbi Biyokimya Laboratuvarı, İstanbul
***TSK Sağlık Komutanlığı, Sağlık Hizmetleri Komutanlığı, Ankara
Ayrı basım isteği: Erol ARSLAN, GATF İç Hastalıkları Bilim Dalı, Etlik-06018, ANKARA.
Gsm: 0 505 828 26 24
E-mail: [email protected]
Makalenin Geliş Tarihi: 09.02.2012 • Kabul Tarihi: 21.04.2012 • Çevrim İçi Basım Tarihi: 27.09.2014
182 • Eylül 2014 • Gülhane Tıp Derg
Giriş
Folik asidin yapısal analoğu olan metotreksat
(MTX), dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek
dihidrofolat’ın tetrahidrofolat’a indirgenmesini engelleyen bir antikanser ilaçtır. Tetrahidrofolat miktarının
sınırlanması, keratinositler ve prolifere olan lenfoid
hücrelerde nükleotidlerin yapımını dolayısıyla DNA ve
RNA replikasyonunu yavaşlatır. Ancak hızla replike olan
kemik iliği, deri, gastrointestinal sistem, immun sistem
ve saç folikülü gibi hücreler de etkilenir. Genellikle iyi
tolere edilmesine rağmen MTX kullanımı; pansitopeni,
hepatotoksisite, akciğer toksisitesi, nefrotoksisite, ateş,
gastrointestinal yan etkiler ve cilt döküntülerine neden
olmaktadır. MTX’in düşük dozlarına bağlı yan etkileri ise
daha seyrektir (1-3). MTX; lösemi ve lenfomalarda yüksek dozda, bazı romatolojik hastalıkların tedavisinde ise
düşük dozda kullanılmaktadır. Oral kullanımı yanı sıra
intramüsküler, intratekal ve intravenöz yolla da kullanılabilmektedir. Psöriazis tedavisinde sıklıkla düşük doz
tercih edilmektedir (3). Kendini konvulziyon, paralizi,
koma gibi belirtilerle gösteren ve henüz mekanizması
tam anlaşılamamış olan MTX nörotoksisitesi, genellikle intratekal veya intravenöz yüksek/orta doz kullanıma
bağlı olarak gelişir. Düşük dozlarda ise nörotoksik yan
etkilerin geliştiğini bildiren yeterli çalışma yoktur (1, 4-7).
Bu olgu sunumunda, psöriatik artrit tanısı nedeniyle
düşük doz oral metotreksat kullanan bir hastada gelişmiş olan pansitopeni, gastrointestinal yan etkiler, ateş
ve deliryum tablosu tartışılacaktır.
Olgu Sunumu
59 yaşında kadın hasta; 5 gündür süren halsizlik,
yorgunluk, bilinç bulanıklığı, halüsinasyonlar, konuşma
bozukluğu, saç dökülmesi, karın ağrısı, günde 5-6 defa
bazen kanlı olabilen ishal ve ağızda beyaz renkli çok
sayıda yara yakınmaları nedeniyle iç hastalıkları polikliniğimize başvurdu. Hasta 5 yıldır hipertansiyon ve hiperlipidemi tanısı ile angiotensin reseptör blokeri (ARB),
statin ve gemfibrozil kullanmaktaydı. Ayrıca 9 ay önce
psöriatik artrit tanısı ile 15 mg/hafta MTX ve 5 mg/gün
prednizolon başlanmıştı. Son MTX’ini 10 gün önce kullandığını öğrendik. Fizik muayenesinde kooperasyon
ve oryantasyonu bozuk, dil hareketlerinde güçlük (sıcak
patates sesi) ve ciltte solukluk vardı. Arteryel kan baArslan ve ark.
sıncı 120/80 mmHg, ateşi 38.5 oC, nabzı ritmik ve 98
vuru/dakika idi. Oksijen saturasyonu %91 olarak ölçüldü. Barsak seslerinde artış ve derin palpasyonla batında
hassasiyet saptanan hastanın, ağız içinde çok sayıda
aftöz ve kanamalı lezyonları mevcuttu. Ayrıca her iki
ayakta 1-2 cm büyüklüğünde birkaç adet pembe renkli
plak şeklinde psöriatik lezyonlar görüldü. Nörolojik muayenede, ense sertliği ve lateralizasyon bulgusu yoktu.
Laboratuar tetkiklerinde; eritrosit sayısı 3.09 x 106/mm3,
hemoglobin 9.7 g/dl, hematokrit %29.3, MCV 105 fl, lökosit sayısı 1 x 103/mm3, trombosit sayısı 9 x 103/mm3,
sedimentasyon 130 mm/saat, serum glukoz 96 mg/dl,
üre 35 mg/dl, kreatinin 0.79 mg/dl, ürik asit 2.9 mg/dl,
sodyum 136 mmol/L, potasyum 3.44 mmol/L, aspartat
aminotransferaz 15 IU/L, alanin aminotransferaz 16
IU/L, alkalen fosfataz 44 IU/L, gama glutamil transferaz
41 IU/L, laktat dehidrogenaz 387 IU/L, total bilirubin 0.54
mg/dl, albumin: 2.92 gr/dl, kalsiyum 8.45 mg/dl, fosfor
3.43 mg/dl, magnezyum 1.87 mg/dl, kreatin fosfokinaz:
33 IU/L, amilaz 72 IU/L, tiroid stimüle edici hormon 1.34
mIU/ml, ferritin 384 ng/ml, folat 17.6 ng/ml, vitamin B12
453 pg/ml, romatoid faktör ve anti-siklik sitrulinize peptid
(anti-CCP) negatif, anti nükleer antikor (ANA) negatif,
tam idrarda ise nitrit (+), 124 eritrosit, 1 lökosit olarak bulundu. Diğer biyokimyasal testler normal sınırlardaydı.
Yapılan serolojik incelemede: HBs Ag, Anti-HCV, antiHIV 1+2 ve EBV Monospot test negatifti. Parvovirus
B19, Toxoplazma, Rubella, Sitomegalovirus, Herpes
Simpleks Virus tip 1+2 ve Mycoplasma pneumonia’nın
serolojik göstergeleri negatif bulundu. Hastadan yapılan
periferik yaymasında %40 nötrofil, %56 lenfosit, %3 monosit ve %1 eozinofil saptandı. Eritrosit morfolojisinde;
normokromi, makrositoz ve seyrek bazofilik stippling
saptandı. Trombositler az, genelde tekli ve genç görünümlüydü. Bazı lenfomonositer hücrelerin stoplazmaları
kaba granüllü olup reaktif değişiklikler izlendi. Kemik iliği
incelemesinde, miyeloid seride maturasyon düzensizliği
ve megakaryositer seride displazi bulguları mevcuttu.
Ancak miyelodisplastik sendrom veya kronik miyeloproliferatif neoplazi olasılığı dışlanmasa da morfolojik bulguların MTX kullanımına bağlı pansitopeni ile uyumlu
olabileceği kanısına varılarak yakın klinik takip düşünüldü. Beyin BT tetkiki normal olarak değerlendirildi. EEG
tetkikinde bitemporal alanda anormal yavaş fokal teta
dalga paroksizmleri izlendi. Alınan nöroloji ve psikiyatri konsültasyonlarıyla hastanın deliryum tablosu teyit
edildi. Sistemik muayenede enfeksiyona bağlı herhangi
bir bulgunun saptanmaması, kan ve idrar kültürlerinde
mikroorganizma ürememesi nedeniyle hastada saptanan ateşin, MTX kullanımına bağlı gelişen nörotoksisite
sonucu olduğu düşünüldü.
Tüm bu veriler ışığında hastada saptanan pansitopeni, gastrointestinal yan etki, ateş ve deliryumun MTX
toksisitesine bağlı geliştiği düşünüldü. Akut stres hali
göz önüne alınarak prednizolon dozu 10 mg/güne yükseltildi. Lökopeni ve yüksek ateş saptanan hastaya febril nötropeni tedavisi meropenem 3x1 gr/gün intravenöz
Cilt 56 • Sayı 3
(İV) başlandı, oral kandidiazis için flukonazol ilk gün 800
mg/gün (İV) yükleme sonrasında, 400 mgr/gün dozda
devam edildi ve antiseptik gargara verildi. MTX kullanım
öyküsü olan hastadan tıbbi farmakoloji laboratuvarına
MTX düzeyi bakılması için kan örneği gönderildi. Ancak
kit olmaması nedeniyle ilaç düzeyi çalışılamadı. Özellikle yüksek doz MTX kullanımına bağlı toksisite bulguları
olan hastalarda, kurtarma tedavisi ilaç düzeyine göre
verilmektedir, ancak hastamızın renal fonksiyonlarının
normal, düşük doz MTX kullanması ve oral kullanımda
MTX’in yarılanma ömrünün 3-10 saat olması nedeniyle
kurtarma tedavisini “normal MTX eliminasyonu” şeklinde planladık. Tanı amaçlı yapılan diğer tetkiklerin hemen
ardından folinik asit kurtarma tedavisi toplam 10 doz olmak üzere günde 4 kez 15 mg folinik asit (İV) olarak
yapıldı. Hastanın iki gün sonra yapılan laboratuvar incelemelerinde lökosit sayısının 2.7 x 103, hemoglobin düzeyinin 10.3 mg/dl ve platelet sayısının 86 x 103/mm3’e
yükseldiği saptandı. Üçüncü günden itibaren ateşin 37
o
C’nin altına düştüğü ve deliryum tablosunun düzeldiği
görüldü. Ateşi normale dönen ve kan tablosunda iyileşme görülen (eritrosit sayısı 3.78 x 106/mm3, hemoglobin
11.7 g/dl, hematokrit %35.5, MCV 94 fl, lökosit sayısı
4.9 x 103/mm3, trombosit sayısı 178 x 103/mm3), ağız
yaraları kaybolan ve genel durumu tamamen düzelen
hasta yatışından iki hafta sonra taburcu edildi. Yaklaşık
45 gün sonra yapılan kontrol muayenesinde pansitopeni
tablosunun tamamen düzeldiği (eritrosit sayısı 4.2 x 106/
mm3, hemoglobin 12,6 g/dl, hematokrit %36.3, MCV 86
fl, lökosit sayısı 5.6 x 103/mm3, trombosit sayısı 186 x
103/mm3) ve sedimentasyonun (28 mm/saat) indiği saptandı.
Tartışma
Günümüzde MTX tedavi rejimlerinde yüksek (≥500
mg/m2), orta (50-500mg/m2) ve düşük doz (50 mg/m2)
uygulanmaktadır (8). MTX’e bağlı gelişen miyelosüpresyon genellikle yüksek dozlarda ortaya çıkar. MTX toksisitesi nedeniyle gelişen pansitopeni, MTX’in yüksek
dozda kullanımına bağlı olabildiği gibi (9), düşük doza
da bağlı olabilir (10). Ohosone ve arkadaşları tarafından yürütülen bir çalışmada düşük doz MTX kullanan
hastaların yaklaşık % 1,4’ünde pansitopeni geliştiğini
saptadılar (11). Ayrıca makrositik eritrositlerin düşük doz
MTX kullanımı sonucu gelişen hematolojik toksisitenin
öncü göstergesi olabileceği bildirilmektedir (12). Olgu
sunumuna konu olan hastada da makrositik eritrositin
bulunması bu veriyi doğrular niteliktedir. Yine bazı predispozan faktörlerin MTX toksisitesini kolaylaştırdığı bildirilmiştir. Renal fonksiyon bozuklukları, ileri yaş, hipoalbuminemi, düşük serum folik asit düzeyi, MTX’in NSAİD
ilaçlara kombine kullanımı ve haftalık alım yerine günlük
kullanım bu predispozan faktörlerdendir (2, 13, 14). Bu
bilgiler ışığında hastamızdaki kan albümin düzeyi düşüklüğünün pansitopeni, ateş ve gastrointestinal yan
etkilerin gelişimine katkı sağladığını düşünmekteyiz.
MTX romatolojik hastalıklarda genellikle oral ve düşük
dozda kullanılan bir antimetabolittir. Ancak düşük dozda
Metotreksata bağlı pansitopeni ve deliryum • 183
dahi pansitopeni gelişebileceği bildirilmiştir (11). Oğuz
ve arkadaşları, MTX kullanımı nedeniyle gelişen bu
pansitopeninin kurtarma tedavisi uygulanmadan da düzelebileceğini bildirdiler (15). Olgumuz da, psöriatik artrit
tanısı nedeniyle haftalık düşük doz (15 mg/hafta) oral
MTX tedavisi almaktaydı. Tedavinin yedinci ayında eritrosit, lökosit ve trombosit sayısında azalma saptanınca
MTX dozu azaltılmıştı. Ancak daha sonra pansitopeni
gelişmesi nedeniyle kurtarıcı kalsiyum folinat tedavisi
uygulandı. Bu durum bazı hastalarda MTX’a bağlı pansitopeni gelişimini engellemek için doz azaltılmasının
yeterli olmayacağını gösterdi. Bu nedenle MTX’a bağlı
pansitopeni gelişenlerde kan hücrelerinde azalma saptandığı anda, MTX tedavisinin kesilerek hastanın yakın
takibe alınmasının daha uygun olabileceğini düşünmekteyiz.
Deliryum birçok faktörün sebep olabileceği nöropsikiyatrik bir tablodur. Etkenin ortadan kalkması sonucu
tablo düzelebilir. Tablonun ortaya çıkmasında kronik
hastalık, ileri yaş ve ilaçlar oldukça etkin bir yer tutar (5).
MTX kullanımına bağlı nörolojik toksisite, ateş, aseptik
menenjit, transvers miyelopati, lökoensefalopati, akut ve
subakut ansefalopati şeklinde ortaya çıkabilir. Nörotoksisite genellikle yüksek doz ve intratekal MTX kullanımı
sonucudur (6). Ancak düşük dozda oral MTX kullanımına bağlı lökoensefalopati gelişen bir olgu da bildirilmiştir
(7). Benzer şekilde olgumuzda da nörotoksik belirtiler
ortaya çıktı. Bu durum doğrudan düşük doz MTX kullanımına bağlı bir toksisite olabileceği gibi hastalığın kronik seyirli olması ve hastanın ileri yaşı da bu nörotoksisitenin gelişimine katkı sağlamış olabilir.
Geçmişte yapılan birçok çalışmalarda yüksek doz MTX
tedavisine bağlı nörotoksisite bildirilmesine rağmen düşük doz oral kullanımına bağlı nörotoksisiteye daha az
rastlanmıştır (5-7). Deliryum tablosu konusundaysa yeterli bilgi yoktur. Düşük doz MTX tedavisine bağlı gelişen
deliryum muhtemelen beyindeki kapiller permeabilite artışana ve serebral glukoz metabolizmasındaki azalmaya
bağlı olabilir (16). Bu durum hastamızdaki yüksek ateşin
sebebini de açıklamaktadır. Ayrıca hastanın ileri yaş,
hipoalbuminemi ve ateşinin olması, deliryum tablosuna
katkı sağlamış da olabilir.
Sonuç olarak ilaç kullanımı ile ortaya çıkan ve ilacın
kesilmesini takiben düzelen pansitopeni ve deliryum
tablosundaki etken, düşük doz oral MTX kullanımı olabilir. Bu nedenle MTX kullanılması düşünülen hastaların
yakın takipte tutulması uygun olacaktır.
Kaynaklar
1. Aicardi J. Tumours and vascular disorders. In: Aicardia J, ed, 2nd edition. Diseases of the Nervous System
in Childhood. London: Cambridge University Pres; 1998:
p.513-6.
2. Abbas Gilani ST, Khan DA, Khan FA, Ahmed M. Adverse effects of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. J Coll Physicians Surg Pak. 2012;22(2):
101-4.
184 • Eylül 2014 • Gülhane Tıp Derg
3. Wollina U, Ständer K, Barta U. Toxicity of methotrexate treatment in psoriasis and psoriatic arthritis short
and long-term toxicity in 104 patients. Clin Rheumatol.
2001;20(6): 406-10.
4. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.
Acute neurotoxicity in children with B-precursor acute
lymphoid leukemia: an association with intermediatedose intravenous methotrexate and intrathecal triple
therapy--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol.
1998;16(5): 1712-22.
5. Ali S, Patel M, Jabeen S, et al. Insight into delirium.
Innov Clin Neurosci. 2011;8(10): 25-34.
6. Vezmar S, Becker A, Bode U, Jaehde U. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity.
Chemotherapy 2003;49(1-2): 92-104.
7. Raghavendra S, Nair MD, Chemmanam T, Krishnamoorthy T, Radhakrishnan W, Kuruvilla A . Disseminated necrotizin gleukoencephalopathy following low-dose
oral methotrexate. Eur J Neurol. 2007;14(3):309-14.
8. LaCasce AS, Maki R, Freedman AS, Pappo AS.
Therapeutic use of high-dose methotrexate. Uptodate
2011; 19.3 version
9. Widemann BC, Balis FM, Kempf-Bielack B, et al.
High-dose methotrexateinduced nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer 2004;100(10): 222232.
10. Ural AU, Beyan C, Kaptan K, et al. Case report:
Pancytopenia developed following low-dose methotrexate therapy for psoriasis. Gulhane Med J 2000; 42:198200.
11. Ohosone Y, Okano Y, Kameda H, et al. Toxicity of
low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis–clinical
characteristics in patients with MTX-induced pancytopenia and interstistial pneumonitis. Ryumachi 1997; 37(1):
16-23.
12. Weinblantt ME, Fraser P. Elevated mean corpuscular volume as a predictor of hematologic toxicity due
to methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 1989;32(12):
1592-6.
13. Basile C, Montanaro A, Semeraro A. Should lowdose methotrexate therapy be prescribed to dialysis patients? Nephrol Dial Transplant. 2002;17(3): 530-1.
14. Cheung KK, Chow KM, Szeto CC, Tai MH, Kwan
BC, Li PC. Fatal pancytopenia in a hemodialysis patient after treatment with low-dose methotrexate. J Clin
Rheumatol. 2009; 15(4): 177-80.
15. Oğuz Y, Eyileten T, Karaman M, Ay SA, Yılmaz Mİ.
Böbrek işlevleri bozuk iki olguda Metotreksat kullanımına bağlı pansitopeni gelişmesi. Turk Neph Dial Transpl
2011;20(1): 93-5.
16. Phillips PC, Dhawan V, Strother SC, et al. Reduced
cerebral glucose metabolisman dincreased brain capillary permeability following high-dose methotrexate chemotherapy: a positron emission tomographic study. Ann
Neurol. 1987;21(1): 59-63.
Arslan ve ark.

Download Report