00 yeni.indd - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2011: 1 • 1
Dr. Evren Özdemir
Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Erişkin Onkoloji KİT Ünitesi,
Ankara
Tel: [email protected]
Tel: 0312 305 28 65
Anahtar Sözcükler
Allojeneik kök hücre nakli, sitomegalovirüs
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA
SİTOMEGALOVİRÜS ENFEKSİYONLARININ TANI VE
TEDAVİSİNDEKİ GELİŞMELER
ÖZET
Allojeneik kök hücre nakli sonrası gelişen sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları en önemli viral morbidite ve mortalite nedenidir. Bu makalede allojeneik
kök hücre nakli sırasında ortaya çıkan CMV enfeksiyonlarının önlenmesi ile
tanı ve tedavi yöntemleri özetlenmiştir.
Sitomegalovirüs (CMV), allojeneik kök hücre nakli (KİT) sonrası görülen
en önemli komplikasyon nedenlerindendir. Allojeneik KİT hastalarında, nakil
öncesi erken ve geç dönemde, pnömoni, gastroenterit, hepatit ve ensefalit
gibi hastalıklara neden olarak ciddi morbidite ve mortalite nedeni oluşturur
(1). CMV seropozitifliği ve/veya nakil sonrası CMV reaktivasyonu, allojeneik
KİT sonuçlarını kötü yönde etkilemektedir (2). Önceleri, çoğu CMV reaktivasyonları ve pnömonileri nakil sonrası erken dönemde görülmekte iken, rutin
gansiklovir profilaksisi veya viral reaktivasyon saptantıktan sonra uygulanan
preemptif tedavilerle bu oran oldukça düşmüştür. Buna karşın, son dönemde geç CMV reaktivasyon ve hastalıklarının yüksek olduğu anlaşılmıştır. Geç
CMV hastalığı yaklaşık %4 ila %15 arasında görülmekte ve genellikle nakil
sonrası 4-12. aylar arasında ortaya çıkmaktadır (1,3). Özellikle, allojeneik
KİT sonrası erken dönemde (ilk 100 gün içinde) akut GVHD gelişen ve 2’den
90
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA SİTOMEGALOVİRÜS
ENFEKSİYONLARININ TANI VE TEDAVİSİNDEKİ GELİŞMELER
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
fazla CMV reaktivasyon atağı saptanan hastalarda, özellikle CMV-seronegatif
donörden nakil yapıldıysa ve 100. günde lenfopeni saptandıysa, geç CMV
reaktivasyonu riski belirgin ölçüde artmaktadır (3).
Nakil öncesi dönemde, hastanın CMV serolojisinin saptanması önemlidir.
Nadir de olsa CMV seronegatif olduğu anlaşılan hastalarda, birden fazla HLAuyumlu donör mevcutsa, CMV seronegatif olanını seçmek uygundur. Yine donör
ve hastanın CMV seronegatif olduğu nakillerde kan ürünlerinin CMV seronegatif donörlerden sağlanması veya lökositi azaltılmış, filtrelenmiş kan ürünlerinin
kullanılması gereklidir (4). Donörün CMV seropozitif olduğu durumlarda IVIG
veya CMV hiperimmünoglobulin profilaksisinin CMV hastalığını önleyemediği
gösterilmiştir (5). CMV seropozitif hastaya CMV seronegatif donörden yapılan
nakillerde CMV reaktivasyon ve hastalığı riski artmaktadır (3,6).
Antiviral kemoprofilaksinin araştırıldığı çalışmalarda, gansiklovir profilaksisinin CMV hastalığının gelişimini azaltmadaki etkinliği gösterilmekle birlikte, özellikle engraftman döneminde kullanımı ile, uzun süreli nötropeni
gelişimi, düşük risk gruplarındaki hastaların gereksiz tedavi almaları ve geç
dönemde dirençli CMV hastalıklarının ortaya çıkması söz konusudur (7-10).
Bu nedenle gansiklovir profilaksisi, kordon kanı nakli, haplo-identik allojeneik kök hücre nakli gibi yüksek risk gruplarındaki hastalarda tercih edilebilecek ve miyelosupresyon yönünden dikkatli olunması gereken bir yöntemdir.
Asiklovir ve valasiklovirin CMV profilaksisindeki etkinliği sınırlı olup, genel
sürvi üzerine katkıları gösterilememiştir (11). Valgansiklovir ve foskarnet
profilaksisi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.
Preemptif tedavi stratejisi CMV enfeksiyonlarının tedavisinde oldukça etkili bir yöntemdir. CMV hastalığı gelişmeden once, tarama testleri ile kanda
CMV’nin erken tesbiti ve buna göre hastaya tedavi verilmesi esasına dayanır. Genellikle kullanılan başlıca iki yöntem mevcuttur. İlki CMV pp65 antijenemisini saptamaya çalışan yöntem olup, duyarlılığı daha düşüktür. Diğeri
ise CMV DNA’sının PCR yöntemi ile saptanması olup, kantitatif real-time PCR
metodu ile CMV DNA’sı daha duyarlı bir şekilde ve kantitatif olarak hesaplanabilmektedir. Bu testler, yapılan naklin risk durumu da göz önüne alınarak,
ilk 100 gün içinde haftada en az 1 veya 2 kez yapılmalıdır. Pp65 antijenemi
testi yapılmasına rağmen ilk 100 gün içinde, %8’e kadar CMV hastalık oranı
bildirilmiştir (9). Pp65 antijenemi testi ile kaçırılan hastalık vakalarının çogu
CMV gastroenteriti olup, bu durumda CMV antijenemi testi negatif, PCR testi pozitif olabilmektedir (9). Kantitatif real-time PCR metodu ile, hangi CMV
virüs yük seviyesinin preemptif tedaviye başlanması için eşik değeri kabul
edilmesi gerektiğine dair tam olarak oturmuş bir standart değer yoktur. Ancak, bir çok merkez tarafından >1000 kopye seviyesi preemptif tedaviye başlamak için kesin eşik değeri olarak kabul edilmektedir (12). CMV pp67 mRNA
testi ve CMV-spesifik T hücre analizleri validasyonları yapılmamış yöntemler olup, preemptif tedavi stratejilerinde kullanımları standart değildir. Preemptif tedavide en sık kullanılan ajanlar olan gansiklovir ve valgansiklovirin
91
92
HematoLog
2011: 1 • 1
kullanımları sırasında miyelosupresyon ve renal toksisite yönünden dikkatli
olunmalıdır. Geç CMV reaktivasyonu ve hastalığı yönünden risk grubunda
olan hastalarda, özellikle immünosupresyon devam ettiği sürece, 100. günden sonra haftada 1 kez tarama testi yapılması önerilmeye başlanmıştır (12).
CMV gastroenteriti ve pnömonisi, allojeneik nakil sonrası en sık görülen CMV hastalıklarıdır. İlginç bir şekilde allojeneik nakiller sonrası CMV retiniti daha nadirdir. CMV pnömonisinin teşhisi, klinik semptom ve belirtileri
gösteren hastalarda bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısında veya akciğer biopsi
materyalinde CMV’nin saptanması ile konulur. BAL sıvısında CMV testi için
uygulanacak metodlar; hızlı kültür, direkt florasan antikor testi ve sitolojidir
(13). Gastrointestinal CMV hastalığının teşhisi ise, biyopsi materyalinde kültür (hızlı veya konvansiyonel), immunohistokimya veya inklüzyon cisimciklerinin saptanması ile konulur (13). Yukarıda anılan metodlardan bir tanesini
kullanmak CMV tanısı koymak için yeterlidir. Bununla birlikte sadece pp65
antijenemi testi veya PCR testini kullanmak hem CMV pnömonisi için hem de
gastrointestinal hastalık için yeterli olmamakta, mutlaka ikinci bir yöntemin
daha kullanılması önerilmektedir (12). Örneğin, BAL sıvısında PCR metodu
ile, hastalık olmaksızın da CMV saptanabileceğinden, CMV tanısını tek başına koydurmamakta, ancak PCR negatif saptanırsa CMV pnömonisi dışlanabilmektedir (14,15). Bununla birlikte, radyolojik görüntülemede interstisyel
pnömoni bulguları saptanan hastalarda, BAL sıvısında PCR metodu ile CMV
saptanması durumunda diğer tanısal test sonuçları beklenirken tedavi başlanabilmektedir. CMV gastroenteriti ise kanda CMV PCR negatif olsa bile gelişebilmektedir (16).
CMV gastroenteriti gansiklovir veya nötropeni varsa alternatif olarak foskarnet ile tedavi edilir (17). Genellikle 2-3 haftalık indüksiyon dozundan sonra bir kaç hafta sürecek idame tedavisine geçilir. Eğer hastada aynı zamanda
ağır immünosupresyon varsa, gastroenterit yaklaşik %30 hastada nükseder.
Bu nedenle bu hastalarda immünosupressif tedavi azaltılıncaya kadar sekonder profilaksi amacıyla idame tedavi uygulamaları yapılmaktadır. Böyle bir
durumda idame aşamasında valgansiklovir kullanımı ile ilgili yeterli deneyim yoktur. CMV pnömonisinde tedavide gansiklovir (veya alternatif olarak
foskarnet) ve intravenöz immunoglobulin kullanımı standarttır (18). Kombinasyon tedavisi konusunda yeterli deneyim yoktur ancak bazı merkezlerde
tercih edilmektedir (19,20). MD Anderson Kanser Merkezi (MDACC)’inde CMV
enfeksiyonlarının tedavisini gösteren bir algoritma tablo halinde verilmiştir
(Tablo 1) (20). Genellikle uzun süre antiviral ilaca maruz kalan hastalarda, ilaç
almaktayken reaktivasyonun ortaya çıkması ilaç dirençliliğini düşündürmelidir. Çoğunlukla, daha sık kullanılan seçenek olduğundan, gansiklovir direnci
ortaya çıkmakta, genellikle bu duruma CMV UL97 kinaz ve DNA polimeraz
gen mutasyonları neden olmaktadır. Nadir görülen bu gansiklovir ve foskarnete dirençli reaktivasyon ve hastalık durumlarında, deneyim kısıtlı olmasına
rağmen cidofovir ve maribavir düşünülebilecek seçeneklerdir (21,22). CMV-
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA SİTOMEGALOVİRÜS
ENFEKSİYONLARININ TANI VE TEDAVİSİNDEKİ GELİŞMELER
CMV Enfeksiyonu Tedavisi - MDACC
Asemptomatik CMV Enfeksiyonu (CMV Reaktivasyonu):
• İndüksiyon: Gansiklovir veya foskarnet, en az 1 hafta süre ile veya antijenemi veya PCR
negatifleşinceye kadar
- Gansiklovir: 5 mg/kg IV, 12 saatte bir
- Foskarnet: 60 mg/kg IV, 8 saatte bir
• İdame: Gansiklovir veya foskarnet, 3 hafta süre ile, sonra +90. güne kadar valasiklovir
profilaksisi
- Gansiklovir: 5 mg/kg IV, 24 saatte bir (7 gün/hafta)
- Foskarnet: 60 mg/kg IVPB, 24 saatte bir (7 gün/hafta)
Pnömoni-dışı semptomatik CMV Enfeksiyonu:
• Wasting sendromu, gastroenterit, ensefalit
• İndüksiyon: Gansiklovir veya foskarnet, en az 2 hafta süre ile, semptomlar ortadan
kalkıncaya ve antijenemi veya PCR negatifleşinceye kadar
• İdame: Gansiklovir veya foskarnet, 3 hafta süre ile, sonra +90. güne kadar gansiklovir
profilaksisi
CMV Pnömonisi:
• İndüksiyon: Gansiklovir + forkarnet ile kombinasyon tedavisi, en az 2 hafta sure ile, semptomlar ortadan kalkıncaya ve antijenemi veya PCR negatifleşinceye kadar
• İdame: Gansiklovir veya foskarnet, 3 hafta sure ile, sonra +90. güne kadar gansiklovir profilaksisi
• Kombinasyon Tedavisi:
- Gansiklovir 5 mg/kg IV, 12 saatte bir
- Foskarnet 60 mg/kg IV, 8 saatte bir
- IVIG 500 mg/kg gün aşırı, 2 hafta süre ile verilebilir
Gansiklovire bağlı nötropeni: ANC <2000 olan hastalara G-CSF verilerek, takip eden günde
CBC bakılır. ANC artıyorsa gansiklovire devam edilir. ANC azalıyorsa, gansiklovir kesilerek,
foskarnete geçilir. G-CSF desteğine rağmen, ANC < 1500 olan hastalarda gansiklovir yerine
foskarnet tercih edilmelidir.
spesifik T-hücrelerinin adoptif transferi ve dendritik hücre aşılaması rutin
tedaviler olmayıp, etkinlik ve güvenilirlikleri için kontrollü çalışmalara ihtiyaç
vardır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Boeckh M, Leisenring W, Riddell SR, et al. Late cytomegalovirus disease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants: importance
of viral load and T-cell immunity. Blood. 2003;101:407-414.
Broers AE, van Der Holt R, van Esser JW, et al. Increased transplant-related morbidity and mortality in CMV-seropositive patients despite highly effective prevention of CMV disease after allergenic T-cell-depleted stem cell transplantation. Blood.
2000;95:2240-2245.
Ozdemir E, Saliba R, Champlin R, et al. Risk factors associated with late cytomegalovirus reactivation after allogeneic stem cell transplantation for hematological
malignancies. Bone Marrow Transplant. 2007;40:125-136.
Bowden R, Cays M, Schoch G, et al. Comparison of filtered blood (FB) to seronegative blood products (SB) for prevention of cytomegalovirus (CMV) infection after
marrow transplant. Blood. 1995;86:3598-3603.
Ruutu T, Ljungman P, Brinch L, et al. No prevention of cytomegalovirus infection by
ant cytomegalovirus hyperimmune globulin in exonerative bone marrow transplant
recipients. The Nordic BMT Group. Bone Marrow Transplant. 1997;19:233-236.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 1
93
94
HematoLog
2011: 1 • 1
6.
Ljungman P, Perez-Bercoff L, Jonsson J, et al. Risk factors for the development of
cytomegalovirus disease after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2006;91:78-83.
7. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent
cytomegalovirus disease after allergenic marrow transplant. Ann Intern Med.
1993;118:173-178.
8. Winston DJ, Ho WG, Bartoni K, et al. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus
infection and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Results of
a placebo-controlled, double blind trial. Ann Intern Med. 1993;118:179-184.
9. Boeckh M, Gooley TA, Myerson D, et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemia-guided
early treatment with acyclovir versus ganciclovir at engraftment after allergenic
marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood. 1996;88:40634071.
10. Salzberger B, Bowden RA, Hackman RC, et al. Neutropenia in allergenic marrow
transplant recipients receiving acyclovir for prevention of cytomegalovirus disease: risk factors and outcome. Blood. 1997;90:2502-2508.
11. Ljungman P, De La Camara R, Milpied N, et al. Randomized study of valacyclovir as
prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone
marrow transplants. Blood. 2002;99:3050-3056.
12. Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood. 2009;113:5711-5719.
13. Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34:1094-1097.
14. Schmidt GM, Horak DA, Niland JC, et al. A randomized, controlled trial of prophylactic ganciclovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allergenic bone marrow transplants; the City of Hope-Stanford-Syntex CMV Study
Group. N Engl J Med. 1991;324:1005-1011.
15. Cathomas G, Morris P, Pekle K, et al. Rapid diagnosis of cytomegalovirus pneumonia in marrow transplant recipients by bronchoalveolar lavage using the polymerase chain reaction, virus culture, and the direct immunoassaying of alveolar cells.
Blood. 1993;81:1909-1914.
16. Hackman RC, Wolford JL, Gleaves CA, et al. Recognition and rapid diagnosis of
upper gastrointestinal cytomegalovirus infection in marrow transplant recipients.
A comparison of seven virologic methods. Transplantation. 1994;57:231-237.
17. Reusser P, Einsele H, Lee J, et al. Randomized multicenter trial of foscarnet versus
ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic
stem cell transplantation. Blood. 2002;99:1159-1164.
18. Schmidt GM, Kovacs A, Zaia JA, et al. Ganciclovir/immunoglobulin combination
therapy for the treatment of human cytomegalovirus associated interstitial pneumonia in bone marrow allograft recipients. Transplantation. 1988;46:905-907.
19. Bacigalupo A, Bregante S, Tedone E, et al. Combined foscarnet-ganciclovir treatment for cytomegalovirus infections after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Transplantation. 1996;62:376-380.
20. Champlin R, Ippoliti C. Supportive Care Manual for Blood and Marrow Transplantation. New York: Summit; 2007.
21. Chou S. Cytomegalovirus UL97 mutations in the era of ganciclovir and maribavir.
Rev Med Virol. 2008;18:233-246.
22. Drew WL, Miner RC, Marousek GI, Chou S. Maribavir sensitivity of cytomegalovirus
isolates resistant to ganciclovir, cidofovir or foscarnet. J Clin Virol. 2006;37:124127.

Download Report