Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yazılır? Faz II çalışmalar Dr Hüseyin Abalı TTOD 2014 Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yapılır? Faz II çalışmalar Dr Hüseyin Abalı TTOD 2014 Yapabildiğin zaman yazmışsın demektir! Araştırma nedir? NIH tanımı: “Genelleştirilebilir bilgi üretmek ya da var olan bilgilere katkı sağlamak için tasarlanmış çalışma” Neden araştırma yaparız? • • • • Dergilerde ismimizi görmek için Eğitim araştırma hastanelerine atanmak için Üniversitelerde yer edinmek için Doçent olmak için Diğer insanlar için! En önemli 3 kural DÜRÜSTLÜK DÜRÜSTLÜK DÜRÜSTLÜK Bilimsel yöntem araştırmanın temel anatomisidir Onkolojide Klinik Çalışma Fazları-I Faz 0 - Preklinik •Preklinik hayvan çalışmaları •Doz-cevap araştırır Faz I •Maksimum tolere edilebilir doz (MTD) •Hastaları sıklıkla diğer tedavi seçenekleri yok (değişiyor gibi) Faz II •İlaç aktivitesini araştırır •Ciddi toksisiteyi araştırır •Daha ileri (faz III) çalışmaya değer mi?’yi araştırır 542-03-#8 Onkolojide Klinik Çalışma Fazları-II Faz III • İlaç ya da tedavinin etkinliğini ortaya koyar • Çeşitli tasarımlar – Kontrol grubu yok – Historik kontrol – Eş zamanlı – Randomize, çift kör Faz IV • Uzun süreli Faz III sonrası takip • Güvenlik analizleri 542-03-#9 Projeler her zaman çok önemli araştırma sorusuyla başlar Araştırma sorusu nereden gelir? • Makale saatleri • Literatür taramaları • Taplantılardaki dersler • Yazılardaki “kısıtlılıklar” ya da “beklenen çalışmalar” • Günlük klinik pratik Projeler her zaman çok önemli araştırma sorusuyla başlar • İyi soru – İyi proje için potansiyel • Kusurlu soru – Karışık ve eksik projeler • Kullanışsız soru – Projeyi gerçekleştirmek için boşa hacanan zaman • Soru yok? – Cevap yok! Düzgün araştırma sorusunun elemanları: 4 PICO P patients I intervention (bağımsız değişken) C comparison O outcome (bağımlı değişken) Araştırma sorusu geliştirmek için “PICO” • Hedeflenen hasta grubu (patients) • Araştıracağımız etki (independent variable) – Müdahale, maruziyet, hasta karakteristiği – Çalışmanın ana ilgi odağı • Karşılaştırma (Comparison, bir grup hasta, prosedür) • Neyle ölçeyim ? (Outcome measure) Hepsi birden bir araştırma sorusunu oluşturur Araştırma sorusunu rafine et: Daha ince ayar çekilmiş soru haline getir F I N E R feasible interesting novel ethical relevant Ölçmek End point Sonlanım Noktası • Tıpkı metre ya da kilogram gibi klinik araştırmalarda araştırma sorusunun cevabını ararken kullandığımız parametreler – Birincil • Bir çalışmanın temel sorusunun ölçüm parametresi • Güç ve hasta sayısı hesabının yapıldığı temel ölçüm – İkincil • Çalışma yapılırken ortaya çıkan diğer yan parametreler End point Seçimi • • • • • Çalışma fazı Kullanılan ilaç ya da metodoloji Hastalığın evresi Hastalığın biyolojisi Sorduğun sorunun doğası Klinik Araştırma Tipleri ve end pointler • Faz I • Faz III – MTD • Hastaların 1/3’ün grade 3-4 toksisitenin görüldüğü doz • Faz II – Yanıt oranları (RECIST) • • • • • • • CR PR SD PD Clinical Benefit Ratio PFS TTP – – – – – OS PFS DFS TTP DMFS • Çalışma dizaynına ve sorulan soruya göre değişir Örnek çalışma GEP-NET Sınıflandırma ESMO/ENETS/NCCN Önerisi • WHO 2010 – İyi Diferansiye • NET G1 • NET G2 – Kötü diferansiye • NEC G3 Grade 3, Nöroendokrin karsinoma • • • • Ki 67 indeksi >20 ve mitoz sayısı >20 Sistemik olma eğiliminde Küçük hücreli akciğer gibi tedavi edilir Esas tedavi kemoterapi – Platin-Etoposit • Ortanca yaşam 18 ay gibi • Yetersiz Literatür Araştırması Literatür araştırmasından bulgularım • Nöroendokrin tümörlerde mTOR yolağının inhibisyonu çalışıyor – Radiant çalışmaları (iyi diferansiye) • Yüksek derecelilerin %67-80’inde mTOR boyanması var • Everolimus ile sisplatin-etoposit kombinasyonunun biyolojik rasyoneli var Laura Catena, Targ Oncol (2011) 6:65–68 DOI 10.1007/s11523-011-0171 Takashi Shida, Cancer Chemother Pharmacol (2010) 65:889–893 B. Besse, Annals of Oncology 25: 505–511, 2014 Düzgün araştırma sorusunun elemanları: 4 PICO P patients I intervention (independent variable) C comparison O outcome (dependent variable) Araştırma sorusu Yüksek dereceli nöroendokrin karsinomalı hastalarda sisplatin etoposite everolimus eklenmesi historik kontrollere göre PFS’yi arttırır mı? Kombinasyonlarda istenen • Sinerji veya en azından aditif etki • Örtüşmeyen toksisite • Kombinasyonun dozunun belirlenmesi – Faz 1a çalışma var mı? Sisplatin-etoposit-everolimus faz 1 verisi • Sisplatin 75 mg/m2 1 gün • Etoposit 100 mg/m2 1,2,3. günler – 21 günde bir, 6 kür • GCSF 30 milyon ünite /gün 4. gün’den sonra 510 • Everelimus 2.5 mg /gün gün 2’den başlanacak – Progresyona kadar Sonlanım noktası ne olmalı • Birincil – Yanıt oranı veya clinical benefit ratio? – PFS • İkincil – OS – G3-4 toksisite oranı Sonlanım noktası • Yanıt Oranı – Solid tümörler için RECIST, PERCIST – Lenfomalar için ayrı • PFS – Çalışma önerisi içinde bir tanımı olur: ICF imzalandıktan sonra ilk progresyonun ya da ölümün görüldüğü tarihe kadar geçen zaman Hastalığı ne ile ölçebiliriz • Bilgisayarlı tomografi Hangi Hastalarda (Hasta alım kriterleri) • Yüksek dereceli nöroendokrin karsinoma (küçük hücreli akciğer dışında) • Yaş >18 • ECOG 0,1,2 sahip olan • Lokal tedaviye uygun olmayan • Ölçülebilir hastalığı olanlar • Yeterli organ fonksiyonu Faz II Tasarım Türleri • • • • Gehan Fleming one stage Fleming 2 stage Randomize Faz II Örneklem Büyüklüğü Hesabı • Bir çalışmaya alınacak hasta sayısını belirlemek için yapılır • Under-powered (Az hasta) – İstatistiksel farklılık ortaya çıkmayabilir • Over-powered (Çok hasta) – Önemsiz farklılıklar önemliymiş gibi görünebilir Mosaic çalışması güç hesabı Birincil sonlanı m noktası Örneklem Büyüklüğü Hesabı • Değişken tipi, end point tipi – Faz 2 ve 3’te farklılık gösterir • Alfa=p – Yalancı pozitiflik oranı – Genelde P<0.05, her zaman olması gerekmez – 2 yönlüdür, 1 yönlü de olabilir • Beta ya da güç (1-B) – Yalancı negatiflik oranı – 0,1 ya da 0,2 • Delta – Aranılan fark Örneklem Büyüklüğü Hesabı bizim çalışmamızda • Sisplatin etoposit ile – Yanı oranı (CR+PR): %41.5 – Ortanca PFS: 8.9 ay • Radiant-2 çalışması (iyi ve orta diferansiye) – PFS • Sandostatin LAR: 11.3 • Sandostatin LAR+Everolimus 10 mg: 16.4 ay • Everolimus PFS’yi • %45 arttırıyor! E Mitry, British Journal of Cancer (1999) 81(8), 1351–1355 Örneklem Büyüklüğü Hesabı bizim çalışmamızda • PFS’yi 8.9 ayı 4 ay uzatabilir miyim? • Yani 12.9 ay’a çıkarabilir miyim? • Delta 4 ay – Sürekli bir değişken • Alfa – P=0,05 • Beta – %20 • Çalışmadan düşme oranı %10 Örneklem Büyüklüğü Yanıt oranı olsa idi • • • • • • • Sisplatin etoposit ile yanıt oranı %45 Ben %70’e çıkarmayı ön görüyorum Alfa: p=0.05 Beta: 0.2 30 hasta 5 hasta protokol dışı kalabilir 30+5 =35 hasta Örneklem Büyüklüğü İnternet Geri kalanlar • Maliyet • Protokolün daha da geliştirilmesi – Bilgilendirilmiş olur, Etik kurul süreci – Sağlık Bakanlığı onay • Para bulunması – TTOD, TUBİTAK, ATOD, İlaç Firmaları • Merkez seçimi • Protokol başlatma CRO (Sözleşmeli Araştırma Kuruluşları
© Copyright 2024 Paperzz
