DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA GLOMERULSKIH LEZIJA KOJE SE KLINIČ KLINI ČKI MANIFESTUJU NEFROTSKIM SINDROMOM Prof. dr Gordana BastaBasta-Jovanovi Jovanovićć Institut za patologiju Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu UZROCI NEFROTSKOG SINDROMA PRIMARNE GLOMERULARNE LEZIJE: minimalne i i l promene, ffokalnosegmentna k l glomeruloskleroza, l l kl membranozni GN, mezangioproliferativni GN ( IgM nefropatija) SISTEMSKA I METABOLIČKA OBOLJENJA sekundarna oboljenja bubrega – vaskulopatije (BNS) i vaskulitisi (SLE (SLE)), diabetes mellitus mellitus,, amiloidoza OSTALO lekovi (zlato, penicilamin, herion) infekcije (hepatitis B, AIDS, malarija, sifilis) maligniteti g kongenitalni nefrotski sindrom (kod dece) NEFROTSKI SINDROM prevalenca PRIMARNI GN - uzrok je nastanka g sindroma u 95 95% % slučajeva j kod dece,, nefrotskog a u 60 60% % kod odraslih SISTEMSKA OBOLJENJA – uzrok su nefrotskog sindroma u 5% slučajeva kod dece, a u 40 40% % slučajeva kod odraslih NEFROTSKI SINDROM glomerulonefritisi MINIMALNE PROMENE 65% D 15%O FSGS 15% D 17% O MEMBRANOZNI GN 10% D 45% O MEP (IgM/IgA) 10% D 23% O Slučajj 1. Sluč Deččak star 10 godina De (nefrotski ( f t ki sindrom) i d ) Majka primetila jutarnje otoke oko oč očiju i nagli d bit k u tež dobitak te t žini, i i Proteinurija j preko p 4 gg/dan, hiperholesteronemija i hiperlipidurija Reagovao na kortikosteroidnu terapiju Urađ Ura đena biopsija bubrega Skoro normalni bubrezi H&E bojenje Skoro normalan Sk l glomerul, l l PAS bojenje Fuzija nožica podocita koje u potpunosti naležu na GBM, gubitak fenestracije -elektronski mikroskop MINIMALNE PROMENE KLINIČKE Č MANIFESTACIJE: STEROID MANIFESTACIJE: SENSITIVAN NS OM : Glomeruli normalnog izgleda ili minimalna mezangijska proliferacija IF:: negativna IF EM: edem i slapljenje prstastih produžetaka EM: p podocita Slučaj 2. Mladić, 19 godina p dijagnoza: j g Nefrotski sindrom Uputna Pre tri meseca pojavili se jutarnji otoci kapaka, edem lica, obratio se lekaru i dobio kortikosteroidnu terapiju zbog nefrotskog sindroma. sindroma Otoci se povukli, povukli međutim sada se opet javljaju i ne reaguju na kortikosteroidnu terapiju. p j bubrega g Urađena biopsija Segmentna skleroza mezangijuma sa k kapsulnim l i athezijama-PAS h ij PAS b bojenje j j IF: Segmentna IgM pozitivnost Penušavo transformisane endotelne ćelije j elektronska mikroskopija FOKALNOSEGMENTNA GLOMERULOSKLEROZA KLINIČKE MANIFESTACIJE: MANIFESTACIJE: STEROID REZISTENTAN NS OM : Segmentna skleroza (u početku jukstamedularnih glomerula) i minimalna mezangijska proliferacija IF:: Segmentno IgM u glomerularnom mezangijumu, ponekad IF + C3 i C1qq EM:: edem i slapljenje prstastih produžetaka podocita, fokalno EM segmentno kolaps k l k kapilara, il mezangijska ij k proliferacija, lif ij k kasnije kasnijeij odlepljivanje podocita i svetla zona izmedju GBM i podocita (fibrilarni slojevi i citoplazma) Slučaj 3. Osoba muškog pola, star 35 godine Uputna dijagnoza: Nefrotski sindrom Pre mesec dana primetio je oticanje očnih kapaka i lica, nogu i trupa uz slabiju regulaciju TA. Proteinurija 9.4-23 9 4 23 g/dan, g/dan Tu markeri b.o. bo Merkeri hepatitisa i HIV negativni. Imunologija b.o. p j bubrega g Urađena biopsija Lako zadebljanje GBM. PAS x 200 Proliferacija GBM u vidu spajkova sa spoljne strane - bojenje srebrom Slučaj 4. Žena, 32 godine Uputna dijagnoza: Nefrotski sindrom Pre dva meseca primetila oticanje p i lica, ranije j p preležala očnih kapaka virusni hepatitis Proteinurija preko 4 g/dan, hiperholesterolemija i lipidurija Urađena biopsija bubrega Difuzno jednolično zadebljanje GBM - PAS bojenje IF nalaz: Sitnozrnasti depoziti IgG duž GBM MEMEBRANOZNI GN KLINIČKE MANIFESTACIJE: MANIFESTACIJE: STEROID REZISTENTAN NS (i (izolovana l proteinurija, i ij mikroskopska ik k k h hematurija) ij ) OM : Difuzno zadebljanje GBM usled subepitelnih depozita IF: Granulirani IgG i C3 depoziti duž GBM (retko i + IgA, IF: C1qq, C4 i fibrin) EM: edem i slapljenje prstastih produžetaka podocita, mali EM: zrnasti subepitelni imuno depoziti izmedju kojih se nalaze “spikes”p - bodljaste j p projekcije j j GBM koje j se mogu g videti i na “spikes” polutankom rezu (bojenje srebrom) Slučaj 5. Devojčica, 6 godina p dijagnoza: j g Syndroma y Uputna nephroticum Pre tri je hospitalizovana u Novom Sadu i lečena p pod dg. g Nefrotski sindrom. Tokom 6 nedelja kotinuirane steroidne th proteinurija se održala. Sa 6 bolua metilprednizolona p nije j postignuta remisija. Tokom hospitalizacije registrovana g je j hipertenzija p j i uvedeni su ACE inibitori. Lična i porodična anamneza: uredne Urađena biopsija p j bubrega g IF : IgM mezangijska pozitivnost DIFUZNI MEZANGIOPROLIFERATIVNI GN KLINIČKI KLINIČKI:: Proteinurija i/ili mikrohematurija, edemi, hipertenzija, nekada NS i makrohematurija OM:: Hipercelularnost glomerula (mezangijska proliferacija) OM IF:: Mezangijski IF M ij ki d depoziti i i IIgM M i C3 EM: imuni depoziti u mezangijumu kao i mezangijska EM: proliferacija (matriks i ćelije) VASKULNE BOLESTI BUBREGA RENALNA VASKULOPATIJA J BENIGNA NEFROSKLEROZA MALIGNA NE NEF FROSK ROSKLEROZA LEROZA SISTEMSKI VASKULITISI SLE HENOCH--SCHOENLEIN PURPURA HENOCH POLIARTERITIS (PERIARTERITIS) NODOSA WEGENER’S GRANULOMATOSIS Slučaj 6. Žena 45 godina Žena, Uputna dijagnoza: Syndroma nephroticum. Hiperlipidemija tip II II. Hipokalemija Hipokalemija. Anaemia sec. sec 8 meseci unazad povremeno oticanje nogu i bolovi u nogama. Mučnina, povraćanje, slabost. Imunologija nije rađena. Biuret 10 g/ g/l sediment pozitivni p proteini, p , cilindri,, ukupni proteini 42, albumini 22, holesterol 16.3 trigliceridi 3,3. Kreatinin130, urea 6,1 K 2,9 Ca 2,3 P1,2 ER 3,5 hgb 124 diureza 2l. IgA, IgG, IgM, C3 uredan nalaz, C4 min. povišen. Isključen malignitet GITa, ginekološki o ostali. Urađena biopsija bubrega Izraženo zadebljanje zidova krvnih sudova svih kalibara kalibara. PAS x 200 Mioelastofibroza Mi l t fibr z medije m dij i hijalinoza hij lin z intim intime kr krvnih nih sudova. d PAS x 200 BENIGNA NEF NEFROS ROSK KLEROZA LEROZA SVETLOSNO MIK MIKROS ROSK KOPSKE OPSKE PROMENE: PROMENE: HIJALIN IJALINA A SKLERO LEROZA ZA ARTERIOLA ARTERIOLA (naročito aferent aferentne ne)) ZADEBLJANJE ZIDOVA, SUŽENJE LUMENA ARTERIJJE POKAZUJU HIPERTRO ARTERI PERTROFIJU FIJU MEDIJE I SKLEROZU INTIME INTIM E U GLOMERULI GLOMERULIMA MA SE IZUVIJANOST (NABIRANJA) I ZADEBLJANJE KAPILAR APILARNIH NIH ZIDOVA I BLAGA DO UMERENA MEZ MEZANGIJSKA ANGIJSKA PROLIFERACIJA (GLOMERULARNA LEZIJA JE POSLEDICA HIPERTENZIJE J (USLED ( ISHEMIJE J KOJA J NASTAJE J ZBOG ZADEBLJANJA J J ZIDA I SUŽ SUŽENJA LUMENA ARTERIJA I NAROČ NAROČITO ARTERIOLA) VASKUL VASK ULNE NE I GLOMERULARNE GLOMERULARNE LEZ LEZIJE SU JAČE IZRAŽENE U KORTIKALNIM OŽILJCIMA Ž PROMENE NA GLOMERULIMA PRAĆENE SU FO FOK KAL ALNOM NOM TUBULSKOM TUBUL SKOM ATRO ATROFIJOM, FIJOM, INTERSTI INTERSTIC CIJSKOM FIBRO FIBROZOM ZOM I FOK FO KAL ALNIM NIM LIMFOCI OCITNIM INFILTRATIMA INFILTRATIMA Slučaj 7. Žena, 25 godina Uputna dijagnoza: Syndroma nephroticum. Godinu dana traje oticanje tela. Nikakvi drugi klinički podaci nisu dostavljeni. Urađena biopsija bubrega PAS X 200 IF nalaz: “ Full house pattern” I A + u mezangijumu, IgA ij IgG 2+ sitno zrnasto duž GBM, I M + više IgM iš segmentno u mezangijumu ij C1q +duž GBM C3 22+ sitno i zrnasto d dužž GBM fibrinogen u tragu Slučaj 8. 8 Žena, 36 godina Uputna dijagnoza: Syndroma nephroticum. nephroticum SLE. SLE Trajanje bolesti 2 meseca. Simptomi: bolovi u zglobovima otok lica i nogu, zglobovima, nogu oslabljeno mokrenje mokrenje, suv kašalj, suvoća očiju. Proteinurija 19 g/dan, poslednja vrednost 55,22 g/dan, g/dan Ccr 96 ml/min Th: SoluMedrol 3x500 mg i.v., Pronison 35 mg Urađena biopsija bubrega IF nalaz: “ Full house pattern” IgA 2+ u mezangijumu, IgG + crtasto duž GBM i u mezangijumu IgM 3+ više segmentno u mezangijumu C1q + u mezangijumu C3 2+ crtasto duž GBM fibrinogen +/- LUPUS NEPHRITIS Kliničke manifestacije: Javlja se najčešće kod mladih žena i pokazuje multi sistemsku zahvaćenost (crvenilo kože, artralgije i artritisi, zapaljenje seroza, anemija, trombocitopenija, zahvaćenost CNS i bubrega bub ega u sslučajevima učajev a sa nepovoljnom epovo j o p prognozom prognozom) og o o ) BUBREŽNE MANIFESTA MANIFESTAC CIJE : od blage proteinurije proteinuri je do nef nefrot rotskog skog sy, sy hematurij hematurija, hipertension Kara arak kteristi terističan i ič ičan č je j IF nalaz l : “FULL HOUSE PATTERN” PROMENE NA BUBREZIMA U METABOLIČKIM METABOLI ČKIM BOLESTIMA DIJJABETI DI ABETIČKA ČKA GLOMERULOS GLOMERULOSK KLERZA LERZA RENALNA RENAL NA AM AMIILOIDOZA LOIDOZA NEF NE FROPAT ROPATIJA IJA KOD DISPROTEINEMI SPROTEINEMIJA JA MULTIPLII MIJELOM MULTIPL IJELOM WALDENSTROM--OVA MA WALDENSTROM MAK KROGLOBULINEMIJ ROGLOBULINEMIJA KRIOGLOBULINEMIJ OGLOBULINEMIJA Slučajj 9. Osoba muškog g pola, p star 62 godine g Uputna dijagnoza: nefrotski sindrom Od pre mesec dana otiče tj. javljaju se jutarnji periorbitalni edemi Proteinurija 6 gr/dan, hiperholesteronemija, lipidurija Više od decenije boluje od dijabetesa melitusa Urađena U ađe a biopsija bubrega bub ega Blaga globalna mezangijska skleroza sa gubitkom mezangijskih gj ćelija j Mezangijska skleroza sa gubitkom gj ćelija j i stvaranjem j nodularnih mezangijskih formacija RANI STADIJUM DIJABETSKE GLOMERULOSKLEROZE. IF: DISKRETNI DEPOZITI IgG DUŽ GBM I TBM. DIJJABETIČKA DI ABETIČKA GLOMERULOS GLOMERULOSK KLERO LEROZA ZA KLINI LINIČKI Č : PROTEINURIJ ČKI: PROTEINURIJA KOJA RASTE DO NS SVETLOSNO MIKROSKOPSKI: MIKROSKOPSKI: od blagog mezangijskog proširenja d do o difu difuzn znee glomerulos glomerulosk klero leroze ze Nodular Nodularna na glomerulos glomerulosk klero leroza za je specifi specifična čna za dij dijabetes Form Formiranje iranje hij ijalin alinih ih (e (eks ksudativ udativnih nih)) lez lezija: ja: hij hijalin alinii depo depozzit itii u Bowmanovoj Bowman ovoj kapsuli apsuli- “kapsulne apsulne kapljice” kapljice” i “h “hij ijaline aline kape kape””-pokrivaju kapilarne apilarne petlje Hijalin ijalinii depo depozziti u intim intimii i medi mediji ji i u aferentnoj aferentnoj i u eferentnoj eferentnoj arteriol arteriolii Uvećanje glomerula glomerula i zadebljanje GBM Zadebljanje Bowman Bowmanove ove kapsule i TBM (tubulska (tubulska atro atrofija fija), ), praćena intersticcijskom fibro intersti fibrozom zom i mononu mononuk klearnom learnom infiltracijom infiltracijom IF:: is IF isprekidani linear linearni ni depo depozzit itii IgG EM: GBM zadebljanje, EM: zadebljanje j j , debele trake me mezzangijskog angi g jjskog g matri matriksa ksa i njihova agregac agregacija u nodule nodule,, rani hijalin ijalinii depo depozziti iti ispod endotela endotela Slučaj 10. 10 Žena, 59 godina Uputna dijagnoza: Syndroma nephroticum. nephroticum Trajanje bolesti 5 meseci. Simptomi: otok lica i nogu. Regisstrovana proteinurija nefrotskog ranga više od 20g/24h. Isključeni sekundarni uzroci NS. Th: Primila 2 ciklusa SM (3x500 mg), nastavila per os Solupred 40 mg. Druge značajne bolesti: erozivni gastritis, histerektomija pre 11 godina Urađena biopsija bubrega PAS X 400 KONGO CRVENO X 400 TIOFLAVIN--T PO TIOFLAVIN POZ ZITIV ITIVNOST NOST U GLOMERULU RENALNA RENAL NA AM AMIILOIDO LOIDOZA ZA KLINI LINIČKI ČKI: Proteinurija ČKI: P i ij k koja j raste d do NS NS.. Bubrežn B b ž insuficijencija se razvija do terminalne. OM: Am OM: Amiiloid se deponuje ekstracelularno, duž vezivnih i kolagenih vlakana (duž GBM, TBM, u zidovima krvnih sudova, u glomerular glomerularnom nom me mezzangij angijum umu u u vidu nodul nodulaa različite veličine veličine,, u intersti intersticcijumu IF:: TioflavinIF Tioflavin-T EM: Am EM: Amiiloid je sastavljen od fin finih ih fibril fibrilaa koje se ne granaju, j dij dijametra 7-10 nm, koji k ji su rasporedjeni dj i isprepletano (“ (“criss criss--crossing bundles bundles”). ”). Fibril Fibrilee amiloida se rasporedjuju perpendi perpendik kular ularno no na ba bazalnu zalnu membran membranu u Slučaj 11. Dečak, 1 mesec Uputna dijagnoza: Syndroma nephroticum. Simptomi: Nefrotski sindrom rezistentan na terapiju. Urađena biopsija bubrega KONGENITALNI NEROTSKI SINDROM FINSKI TIP Autosomno--recesivno nasledno oboljenje bubrega Autosomno koje se najčešće javlja kod prematurusa. Klinički se ispoljava NS rezistentnim na terapiju neposredno po rodjenju (ili u prva 3 meseca) OM:: Blaga OM Bl mezangijska ij k proliferacija, lif ij mikrocistična ik i ič dilatacija proksimalnih kanalića u korteksu (naročito k ik -medulnoj kortikokortiko d l zoni) i) IF:: negativan IF g nalaz EM:: Fuzija prstastih produžetaka podocita i blaga EM mezangijska proliferacija i hipercelularnost KOGENITALNI NEFROTSKI SINDROM FRANCUSKI TIP Ispoljava se u toku prve godine života Klinički:: Steroid rezistentan NS (najčešće posle III meseca) Klinički B b ž ffunkcija Bubrežna k ij se rapidno id pogoršava š i razvija ij se HBI (godinu do 3 godine od početka) OM:: Glomeruli pokaziju globalnu sklerozu bez izražene OM ćelijske proliferacije, atrofija tubula i fibroza intersticijuma IF:: nalaz negativan IF EM:: Fuzija prstastih produžetaka podocita inihov edem, EM GBM može biti zadebljana, najčešće je izražena skleroza (posledica progresivnog umnožavanja mezangijskog matriksa)