GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIA
Gynaecol Perinatol
Vol 21, No 4; 133–172
Zagreb, October–December 2012
PREGLEDI
REVIEWS
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu
Klinika za `enske bolesti i poro|aje KBC-a Zagreb
NOVOSTI U HITNOJ KONTRACEPCIJI
EMERGENCY CONTRACEPTION UPDATE
Marina [prem Gold{tajn, Dinka Pavi~i} Baldani, Velimir [imuni}
Pregledni ~lanak
Klju~ne rije~i: hitna kontracepcija, postkoitalna kontracepcija
SA`ETAK. Unato~ dostupnosti brojnih metoda kontracepcije procijenjena stopa neplaniranih trudno}a u Republici Hrvatskoj neprihvatljivo je visoka. Hitna (postkoitalna) kontracepcija va`an je doprinos o~uvanju reprodukcijskog zdravlja
`ene jer zna~ajno smanjuje rizik trudno}e nakon neza{ti}enog sno{aja ili zatajenja kontracepcijske metode. Hitna kontracepcija ujedno pru`a dodatnu priliku za postizanje pozitivnih populacijskih u~inaka – smanjenje broja neplaniranih
trudno}a i poba~aja. Lije~nici se moraju upoznati s novim spoznajama na podru~ju hitne kontracepcije kako bi maksimalizirali u~inke na individualnoj i populacijskoj razini. U ovom se ~lanku opisuju mehanizmi djelovanja, djelotvornost,
sigurnost, podno{ljivost i tro{kovna u~inkovitost hitne kontracepcije.
Review
Key words: emergency contraception, postcoital contraception
SUMMARY. Despite available contraceptive methods, the unplanned pregnancy rate in Croatia is unacceptable high.
Emergency (postcoital) contraception has a great impact on preservation of women’s reproductive health due to significant decrease of pregnancy risk after unprotected intercourse or failure of contraceptive methods. Furthermore, emergency contraception provides additional opportunity for achievement of positive population effect (decrease of unplanned pregnancy and miscarriage rate). Health care providers should be informed about new insights in the field of
emergency contraception in order to maximize positive effects on individual and population level. In this article, mechanisms of action, efficacy, safety, tolerability and cost efficacy analysis of emergency contraception are discussed.
Uvod
Neplanirane trudno}e va`an su i trajan problem u nas
i u svijetu. Usprkos {irokoj dostupnosti djelotvornih
kontracepcijskih metoda koje omogu}avaju kvalitetnu
individualizaciju u odabiru,1,2 gotovo polovina svih trudno}a je neplanirana, od kojih pribli`no pola zavr{i poba~ajem.3 Spomenute ~injenice navode na mogu}i zaklju~ak da `ene u fertilnoj dobi nisu dovoljno informirane o dostupnosti djelotvornih metoda kontracepcije ili
da spomenute metode nisu spremne redovito primjenjivati na propisani na~in.
Hitna kontracepcija je metoda sprje~avanja neplanirane trudno}e koja se primjenjuje nakon neza{ti}enog
sno{aja, a prije implantacije.4 Hitna kontracepcija zna~ajno smanjuje rizik trudno}e i predstavlja drugu priliku
za planiranje obitelji nakon sno{aja.5–7 Ujedno, hitna
kontracepcija predstavlja i populacijsku priliku za smanjenje broja neplaniranih trudno}a i njihovih nepo`eljnih ishoda putem savjetovanja korisnica o na~inu primjene metode hitne kontracepcije i odgovaraju}oj za{titi
od trudno}e do kraja ciklusa, ali i neposrednog savje-
tovanja o zna~enju i prednostima primjene neke od visokodjelotvornih metoda redovne kontracepcije.8
Sredinom devedesetih godina dvadesetog stolje}a procjenjivalo se kako bi {iroka dostupnost djelotvorne postkoitalne kotracepcije mogla sprije~iti zna~ajan broj neplaniranih trudno}a.4 Niti jedna studija nije potvrdila
takva o~ekivanja, {tovi{e dobro je dokumentirano kako
{iroka dostupnost hitne kontracepcije nigdje u svijetu
nije smanjila broj neplaniranih trudno}a i poba~aja.5–9
Prepoznato je barem {est mogu}ih razloga zbog kojih
{iroka dostupnost hitne kontracepcije nije polu~ila uspjehe u postizanju populacijskih u~inaka koji ujedno
ukazuju i na mogu}e to~ke djelovanja tj. unaprje|enja prakse u cilju postizanja pozitivnih populacijskih
u~inaka.8 Neznanje korisnica/neprepoznavanje rizi~nih
sno{aja i nedostupnost najva`niji su razlozi nedovoljnog kori{tenja metoda hitne kontracepcije, a trajna
edukacija i neposredno sveobuhvatno savjetovanje korisnica najva`nije mjere u postizanju populacijskih u~inaka.8 Ove opre~nosti mogu}e je pomiriti kotinuiranim
podizanjem stupnja znanja, neposrednim savjetovanjem pacijentica i korisnica hitne kontracepcije, ali i
133
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
proaktivnim propisivanjem recepata za hitnu kontracepciju, u skladu s praksom razvijenih zemalja.
U svjetskoj praksi u indikaciji hitne kontracepcije koristili su se estrogeni, kombinacije estrogena i gestagena
(tzv. Yuzpe metoda), danazol, mifepistron, ulipristal
acetat i unutarmaterni~ni bakreni ulo`ak. Hitna kontracepcija ~istim estrogenima i danazol ve} du`e vrijeme
nisu u primjeni. Unatrag deset godina napu{tena je i
Yuzpe praksa, a kombinirani hormonski hitni kontraceptivi povu~eni su s tr`i{ta EU, SAD i Kanade zbog
zna~ajno slabije djelotvornosti i brojnih nuspojava. Antagonist progesteronskih receptora mifepistron je kao
hitni kontraceptiv dostupan samo u Kini, Rusiji, i Vijetnamu. Primjena intrauterinog materni~nog ulo{ka u indikaciji hitne kontracepcije nije za`ivjela u praksi, a u
{irokoj su primjeni levonorgestrel u dozi 1.500 mg koji
se propisuje unutar 72 sata od neza{ti}enog sno{aja, te
ulipristal acetat u dozi od 30 mg mikroniziranog ulipristala, koji se propisuje unutar 120 sati nakon neza{ti}enog sno{aja.5–7 Djelotvornost razli~itih metoda hitne
kontracepcije zna~ajno se razlikuje.5–7
Usprkos razvoju hitne kontracepcije, praksu u Hrvatskoj obilje`ila je ~injenica da sve do 2010. godine nije
bio dostupan niti jedan registrirani oralni hitni kontraceptiv. Zbog navedenog ograni~enja, u praksi su kori{teni kombinirani preparati za redovitu kontracepciju
pa su na{e pacijentice odjednom uzimale vi{e tableta
redovitih kontraceptiva kako bismo postigli ciljne doze
za hitnu kontracepciju. Tek od 2010. godine struci i korisnicama u Hrvatskoj dostupan je levonorgestrel u formi jedne tablete koja sadr`i 1.500 mg levonorgestrela, a
od 2011 i ulipristal acetat u formi jedne tablete koja
sadr`i 30mg mikroniziranog ulipristala.
Varijabilnost fertilnog prozora:
kada treba propisati hitnu kontracepciju?
U procjeni potrebe za propisivanjem hitne kontracepcije, ali i u procjeni djelotvornosti pojedinih metoda iznimno je va`no uva`iti ~injenicu varijabilnosti ovulacije. Populacijske studije su pokazale kako ~ak 70%
`ena ima plodne dane izvan tzv. fertilnog prozora10 dok
su klini~ka ispitivanja djelotvornosti hitnih kontraceptiva pokazala zna~ajan raskorak izme|u samoprocjene
faze ciklusa od strane korisnica i endokrinolo{kih pokazatelja faze ciklusa.11
Neza{ti}eni spolni odnos mo`e rezultirati za~e}em
samo tijekom ograni~enog razdoblja unutar menstruacijskog ciklusa.12 Visoko rizi~no fertilno razdoblje traje
5 dana prije ovulacije i na sam dan ovulacije. Ukoliko
do oplodnje ne do|e unutar 12–24 sata nakon ovulacije,
oocita ubrzano propada pa nakon toga ili uop}e ne dolazi do oplodnje, ili oplodnja rezultira defektnim zametkom. Naprotiv, spermiji u reproduktivnim organima
`ene pre`ivljavaju 5 dana tijekom kojih mogu oploditi
jajnu stanicu.13
Imaju}i na umu tri va`ne ~injenice: 1) petodnevno
pre`ivljavanje spermija u reprodukcijskim organima,
unutar kojih spermij mo`e »pri~ekati« ovulaciju i oplo134
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
diti jajnu stanicu; 2) varijabilnost fertilnog prozora i
ovulacije; 3) najve}u u~estalost spolnih odnosa u periovulacijskom razdoblju nakon po~etka LH vala; mo`emo zaklju~iti kako je najve}i dio `ena koje tra`e drugu priliku za planiranje obitelji pod odre|enim stupnjem rizika od trudno}e.
Temeljem navedenog, uz uva`avanje svih posljedica
i mogu}ih nepo`eljnih ishoda neplanirane trudno}e, ne
iznena|uje jasan stav regulatora i relevantnih stru~nih
udru`enja prema kojem svakoj `eni koja `eli sprije~iti
trudno}u nakon neza{ti}enog spolnog odnosa ili zatajenja kontracepcijske metode treba preporu~iti hitnu
kontracepciju neovisno o fazi ciklusa.5,6,14–16
Mehanizam djelovanja hitne kontracepcije
Eti~ke dvojbe koje se ve`u uz temu hitne kontracepcije ~esto proizlaze iz predrasuda vezanih uz mehanizam djelovanja hitnih kontraceptiva odnosno njihovog
eventualnog abortivnog djelovanja nakon {to do za~e}a
ve} do|e. Danas vi{e nema nikakvih znanstvenih dilema oko ~injenice da tablete za hitnu kontracepciju nisu
abortivi.5–7,17,18 Tablete za hitnu kontracepciju nisu djelotvorne ako je do trudno}e ve} do{lo.5–7,17,18 Nadalje,
temeljem dostupnih znanstvenih ~injenica i stavova relevantnih stru~nih udru`enja treba istaknuti kako tablete
za hitnu kontracepciju djeluju mehanizmom sprje~avanja ovulacije5–7,17–20 nakon koje vi{e nisu djelotvorne.
Tablete za hitnu kontracepciju mogu djelovati na debljinu endometrija, no taj u~inak nema klini~kog zna~enja.
Debljina endometrija nije prediktor implantacijskog potencijala, za razliku od implantacijskih proteina na koje
tablete za hitnu kontracepciju nemaju utjecaja.20 Bakreni unutarmaterni~ni ulo`ak u hitnoj kontracepciji
primarno djeluje mehanizmom sprje~avanja oplodnje.
Iznimno visoka djelotvornost metode potvr|ena i recentnom revizijom ranijh studija sugerira mogu}i postfertilizacijski u~inak.5,21–23 U slu~aju eti~kih dvojbi
korisnica i/ili lije~nika, na raspolaganju nam stoji ~itav
niz metoda za utvr|ivanje ovulacije kojima se mo`e osigurati primjena hitne kontracepcije u skladu s vjerskim
i eti~kim uvjerenjima.
Dokazano je da kombinirani oralni hitni kontraceptivi (Yuzpe metoda) mogu sprije~iti ili odgoditi ovulaciju,24–26 ~ime se obja{njava njihova djelotvornost kada
se primijene tijekom prve polovice menstruacijskog
ciklusa. Studije starijeg datuma ukazivale su na mogu}e
histolo{ke i biokemijske promjene endometrija, sugeriraju}i kako bi ova metoda mogla utjecati na receptivnost endometrija i implantaciju oplo|ene jajne stanice.25,27,28 Me|utim, novije studije jasno isklju~uju djelovanje Yuzpe preparata na razini endometrija kao mogu}i mehanizam djelovanja.23,28–30 Premda postoji teoretska mogu}nost da kombinirani oralni hitni kontraceptivi djeluju na motilitet jajovoda, a time i na transport
gameta i zametka, za to ne postoje relevantni dokazi.5,17
Pregled svih studija Svjetske zdravstvene organizacije
objavljen u Lancetu 1999 potvrdio je kako svim tada
poznatim metodama hitne hormonske kontracepcije
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
(Yuzpe metodi levonorgestrelu) djelotvornost opada s
vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja, zbog
~ega stopa trudno}a raste i prelazi granicu klini~ke zna~ajnosti nakon 61–72 sata.31 Neovisno o mehanizmu
djelovanja, danas znamo da je Yuzpe metoda manje djelotvorna i slabije podno{ena od hitne kontracepcije
~istim levonorgestrelom.32
Radna grupa za hitnu kontracepciju Svjetske federacije ginekologa i opstetri~ara sustavno je evaluirala dostupne eksperimentalne i klini~ke dokaze mehanizma
djelovanja levonorgestrela u hitnoj kontracepciji. Utvrdili su kako postoje ~vrsti dokazi da levonorgestrel u
hitnoj kontracepciji djeluje mehanizmom inhibicije
ovulacije.17 Levonorgestrel je djelotvoran u sprje~avanju ovulacije ukoliko se primijeni prije po~etka LH
vala, no ako se primijeni u periovulacijskom razdoblju
nakon po~etka LH vala djelotvornost levonorgestrela
usporediva je s placebom.33 Nadalje, prema zaklju~cima Svjetske federacije ginekologa i opstetri~ara, postoje ~vrsti dokazi kako u~inak levonorgestrela na endometrij ne doprinosi djelotvornosti levonorgestrela u indikaciji hitne kontracepcije.17 Premda levonorgestrel u
ve}im dozama mo`e utjecati na debljinu endometrija,
nema utjecaja na progesteronske receptore, implantacijske proteine ni endometrijski glikodelin.20,34 Naposlijetku, dokaze djelovanja levonorgestrela na motilitet
spermija u indikaciji hitne kontracepcije FIGO ocjenjuje neuvjerljivim, a sam mehanizam djelovanja mogu}im.17
Ulipristal acetat djeluje mehanizmom sprje~avanja ili
odga|anja ovulacije.5,35 Za razliku od levonorgestrela,
djelotvoran je i u kriti~nom periovulacijskom razdoblju
tj. nakon po~etka LH vala,35 upravo kad su spolni odnosi naj~e{}i, a rizik trudno}e najve}i.12 Ulipristal acetat
mo`e sprije~iti ili odgoditi rupturu folikula ve}ih od
18 mm. [tovi{e, ~ak i na sam dan vr{ne koncentracije
LH ulipristal mo`e odgoditi ovulaciju na 24–48 sati.35
Nakon postizanja vr{ne koncentracije LH vala djelotvornost ulipristala u stabilizaciji folikula usporediva je
s placebom.35 U~inci ulipristal acetata na endometrij
ovisni su o dozi. Visoke doze ulipristal acetata mogu
inhibirati regulaciju progesteronskih receptora, stanjiti
endometrij i odgoditi njegovo histolo{ko sazrijevanje,
no u dozi od 30 mg u~inak ulipristala na endometrij
usporediv je s placebom.36
Osobitosti procjene djelotvornosti
metoda hitne kontracepcije
Prije pregleda dostupnih metoda hitne kontracepcije,
va`no je uo~iti osobitosti procjene njihove djelotvornosti. Za razliku od mnogih drugih preventivnih metoda
kojima se djelotvornost uspore|uje s placebom putem
randomiziranih klini~kih studija, iz o~iglednih eti~kih
razloga djelotvornost hitne kontracepcije nije mogu}e
uspore|ivati s placebom. Djelotvornost metoda hitne
kontracepcije mjeri se usporedbom vjerojatnosti trudno}e uz terapiju s vjerojatno{}u trudno}e bez terapije.
Takav izra~un uklju~uje brojne pretpostavke koje je
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
te{ko procijeniti. Prvi dokazi djelotvornosti metoda hitne kontracepcije dobiveni su temeljem opservacijskih
istra`ivanja kojima se utvrdio broj trudno}a u ispitivanim skupinama. Taj se broj potom uspore|ivao s teoretskom vjerojatnosti trudno}e u ovisnosti o danu menstruacijskog ciklusa,12,37 a djelotvornost metode izra~unavala omjerom opa`enog i o~ekivanog broja trudno}a.
S vremenom je utvr|eno kako je rizik trudno}e bez terapije ni`i nego {to su ga autori procjenjivali u ranim
studijama, koje su zbog toga zapravo precjenjivale djelotvornost hitnih kontraceptiva.5 Kasnije usporedne studije pokazale su da se djelotvornost razli~itih metoda
zna~ajno razlikuje.5–7 Razlike u djelotvornosti razli~itih metoda proizlaze iz razlika u mehanizmu djelovanja
odnosno razlika u {irini prozora djelotvornosti hitnih
kontraceptiva.
Djelotvornost metoda hitne kontracepcije
Jedan od najranijih pisanih tragova na temu hitne
kontracepcije zabilje`io je gr~ki lije~nik Soranos iz
Efesa tijekom prve polovice drugog stolje}a nove ere.
@enama je preporu~io zauzimanje vertikalnog polo`aja
i podizanje intraabdominalnog tlaka kihanjem neposredno nakon sno{aja, te pa`ljivo brisanje rodnice i ~a{u
hladne vode.38
Kontracepcija ~istim estrogenom koristila se u humanoj medicini tijekom {ezdesetih godina 20-og stolje}a
temeljem iskustava iz veterinarske prakse. Metoda se
sastojala u primjeni 5–10 mg etinil estradiola dnevno
tijekom 5 dana.39 Osim vi{ednevnog izlaganja korisnica neprihvatljivo visokim dozama estrogena, negativna
odlika ove metode je bila je visoka u~estalost nuspojava
i njen teratogeni potencijal.5
Kombinirana hormonska hitna kontracepcija (tzv.
Yuzpe metoda) zamijenila je hitnu kontracepciju ~istim
estrogenom jer je uz usporedljivu djelotvornost korisnicama omogu}ila zna~ajno bolju podno{ljivost.28,40
Yuzpe metoda sastojala se u primjeni 0,2 mg etinil estradiola i 1.000 mg levonorgestrela, podijeljenih u dvije
doze u razmaku od 12 sati, unutar 72 sata od neza{ti}enog sno{aja.41 Kombinacija etinil estradiola i ostalih
dostupnih gestagena (s izuzetkom norgestrela) nikad
nije klini~ki ispitana u indikaciji hitne kontracepcije,
zbog ~ega se njihova primjena u toj indikaciji ne mo`e
preporu~iti.5 Meta analiza osam studija koje su ispitivale djelotvornost kombiniranih hormonskih hitnih kontraceptiva pokazala je djelotvornost od 74%.42 Temeljem dana{njih procjena rizika trudno}e prema danima
ciklusa, smatra se da je djelotvornost Yuzpe metode u
tim ranim studijama zna~ajno precijenjena: ponovna
analiza dviju najve}ih studija temeljem nove unaprije|ene metodologije pokazuje djelotvornost Yuzpe metode od 53% i 47%.43 Temeljni nedostatak Yuzpe metode je opadanje djelotvornosti s vremenom proteklim od
sno{aja. Nadalje, Yuzpe metoda svojom djelotvorno{}u
ne pokriva svih 5 dana pre`ivljavanja spermija u reprodukcijskim organima `ene. Tome usprkos, tijekom zadnja dva desetlje}a 20-og stolje}a ova je metoda bila zlat135
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
ni standard hitne kontracepcije, sve do 1998. godine i
objave rezultata usporedne klini~ke studije koja je pokazala kako se ~isti levonorgestrel (bez estrogene komponente) ne samo zna~ajno bolje podnosi, nego je i
zna~ajno (dvostruko) djelotvorniji u sprje~avanju neplanirane trudno}e nakon neza{ti}enog sno{aja u usporedbi s Yuzpe preparatima.32 Objava rezultata spomenute
studije dovela je do promjene klin~ke prakse tj. do
napu{tanja Yuzpe metode. [tovi{e, kombinirani oralni
hitni kontraceptivi su temeljem odluka regulatora povu~eni s tr`i{ta EU i SAD-a zbog dostupnosti preparata
ve}e djelotvornosti i bolje podno{ljivosti.5 U Hrvatskoj
niti jedan kombinirani preparat nema odobrenje Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) za primjenu u hitnoj kontracepciji.
Hitna kontracepcija ~istim levonorgestrelom zna~ajno je djelotvornija te izaziva zna~ajno manje nuspojava
u usporedbi s Yuzpe metodom,32 a djelotvornost se prema objavljenim rezultatima klini~kih studija razli~itog
dizajna kre}e u rasponu od 53% do 100%.32,44–53 Zadnjih desetak godina levonorgestrel predstavlja zlatni
standard hitne kontracepcije. U ranoj fazi primjene metode 1500 µg levonorgestrela propisivano je u dvije doze
u razmaku od 12 sati, a kasnija ispitivanja pokazala su
jednaku djelotvornost i podno{ljivost jednokratne primjene pune doze.46,49,50,52 Od samog uvo|enja metode
u praksu uo~eno je kako levonorgestrelu djelotvornost
opada s vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja
ili zatajenja kontracepcijske metode.15,32,33 Klini~ka djelotvornost levonorgestrela gubi se nakon 72 sata od neza{ti}enog sno{aja, pa ne pokriva period pre`ivljavanja
spermija. Zbog navedenog, opa`ena stopa trudno}a u
`ena koje su primile levonorgestrel kao hitnu kontracepciju pove}ava se s vremenom proteklim od neza{ti}enog
sno{aja.33 Usprkos ~injenici da regulatori ograni~avaju
propisivanje levnonorgestrela unutar 72 sata od neza{ti}enog sno{aja, neke novije studije ukazuju na odr`anu
djelotvornost levonorgestrela i tijekom ~etvrtog dana
nakon neza{ti}enog sno{aja.6,7 Levonorgestrel djelotvorno sprje~ava ovulaciju ukoliko se primijeni prije
po~etka LH vala.33 U periovulacijskom razdoblju nakon po~etka LH vala djelotvornost levonorgestrela usporediva je s placebom.33
Ulipristal acetat je najdjelotvornija tableta za hitnu
kontracepciju i djelotvorniji od levonorgestrela.5,6
Procjena djelotvornosti ulipristala u objavljenim studijama kretala se od 62% do 85%.47,48,54 U nekoliko
nezavisnih usporednih klini~kih ispitivanja opa`en je
manji broj trudno}a u skupinama ispitanica koje su primile ulipristal acetat u usporedbi sa skupinama koje su
primile levonorgestrel.47,48 Meta-analiza kombiniranih
podataka dvaju ispitivanja, od kojih je jedno obuhatilo
razdoblje unutar 72 sata, a drugo unutar 120 sati nakon
neza{ti}enog sno{aja, pokazala je da su `ene koje su
primile ulipristal acetat imale statisti~ki zna~ajno manji
rizik trudno}e u usporedbi s levnonorgestrelom.14,47,54
Unutar prva 24 sata od neza{ti}enog sno{aja, kad je djelotvornost levonorgestrela najve}a, `ene koje su primile
ulipristal acetat imale su trostruko ni`i rizik trudno}e u
136
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
usporedbi sa `enama koje su primile levonorgestrel.47 U
toj grupi `ena, ukupni rizk trudno}e bio gotovo upola
manji u cijelom promatranom razdoblju. Smatra se kako
je razlog ve}e klini~ke djelotvornosti ulipristala u usporedbi s levonorgestrelom upravo njegova djelotvornost
u kriti~nom periovulacijskom razdoblju ciklusa, kad su
spolni odnosi naj~e{}i, a rizik trudno}e najve}i. Dodatna prednost ulipristal acetata je trajno odr`ana djelotvornost tijekom svih 5 dana pre`ivljavanja spermija,
zbog ~ega se mo`e propisati unutar 120 sati od neza{ti}enog sno{aja.14,54 Danas znamo kako je ulipristal acetat
molekula polivalentne djelotvornosti, koja je osim u indikaciji hitne kontracepcije dokazano djelotvorna u lije~enju mioma maternice.55,56 U tijeku su pretklini~ka i
klini~ka ispitivanja ulipristal acetata u brojnim drugim
indikacijama.57
Unutarmaterni~ni bakreni ulo`ak najdjelotvornija je
metoda hitne kontracepcije, uz postotak trudno}a od
0,1%,5,21,23 a djelotvoran je unutar 120 sati od neza{ti}enog sno{aja tj. svojom djelotvorn{}u pokriva puni period pre`ivljavanja spermija.
Prozor djelotvornosti i prozor
nedjelotvornosti hitne kontracepcije
Temeljem razumijevanja mehanizama djelovanja, a
radi lak{e usporedne evaluacije dostupnih metoda, ~ini
se korisnim uvesti pojam »prozora djelotvornosti« tableta za hitnu kontracepciju, koji je iz perspektive mehanizma djelovanja odre|en trenutkom do kojeg svaka od
tableta mo`e djelotvorno stablizirati preovulacijski folikul. S druge strane, iz perspektive klini~ke djelotvornosti u odnosu na period pre`ivljavanja spermija u reprodukcijskim organima `ene, prozor djelotvornosti
odre|en je brojem sati nakon sno{aja unutar kojih molekula ima dokazanu klini~ku djelotvornost.
Temeljem uvida u mehanizam djelovanja oralnih hitnih kontraceptiva, uo~avamo kako je prozor djelotvornosti levonorgestrela u`i od prozora djelotvornosti ulipristala. Prozor djelotvornosti levonorgestrela zapo~inje
nakon selekcije primarnog folikula, i traje do po~etka
LH vala. Prozor djelotvornosti ulipristal acetata dodatno obuhva}a i kriti~no periovulacijsko razdoblje i traje
do pojave vr{ka LH vala.
U~inci obiju molekula na endometrij ovise o dozi, te
u propisanim dozama nemaju klin~kog zna~enja u indikaciji hitne kontracepcije. Stoga nam valja zaklju~iti
kako niti jedan od dostupnih preparata nije djelotvoran
nakon ovulacije. U tom smislu, korisno je uvesti i pojam
»prozora nedjelotvornosti« tableta za hitnu kontracepciju, koje za svaku pojedinu metodu po~inje trenutkom
u kojem izgube sposobnost stabilizacije preovulacijskog
folikula (levonorgestrel u trenutku po~etka LH vala, ulipristal acetat nakon postizanja vr{ne koncentracije LH
vala), a zavr{ava 24 sata nakon trenutka ovulacije.
Iz perspektive klini~ke djelotvornosti u odnosu na period pre`ivljavanja spermija, ulipristal acetat i bakreni
unutarmaterni~ni ulo`ak imaju {iri prozor djelotvornosti u odnosu na levonorgestrel i Yuzpe metodu. Ulipri-
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
stal acetat i bakreni unutarmaterni~ni ulo`ak imaju trajno odr`anu djelotvornost tijekom svih 120 sati pre`ivljavanja spermija u reprodukcijskim organima `ene.
Levonorgestrelu i Yuzpe metodi djelotvornost opada s
vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja i gube se
nakon 72 sata od neza{ti}enog sno{aja .
Podno{ljivost i sigurnost primjene
hitne kontracepcije
Nuspojave nakon postavljanja bakrenog unutarmaterni~nog ulo{ka iste su kao i one koje vi|amo prilikom
postavljanja u svrhu redovite kontracepcije pri ~emu su
naj~e{}e prijavljene nuspojave nelagoda u trbuhu, krvarenje i spotting. Jedine kontraindikacije za primjenu
bakrenog ulo{ka su trudno}a i sumnja na STI u vrijeme
postavljanja ulo{ka.5
Visoka u~estalost javljanja nuspojava uz primjenu
Yuzpe metode je, uz slabiju djelotvornost, bila najva`niji
razlog promjene klini~ke prakse i povla~enja Yuzpe preparata s tr`i{ta EU i SAD. Naj~e{}e su se javljale
mu~nina, umor, bol u trbuhu i pova}anje u u~estalosti i
do 50%,32 pa su se `enama u praksi uz hitnu kontracepciju redovito propisivali antiemetici.5 Usprkos slabijoj podno{ljivosti, podaci o sigurnosti primjene Yuzpe
metode zadovoljavaju}i su. Retrospektivna analiza razdoblja od 13 godina provedena u Velikoj Britaniji pokazala je da su se uz primjenu Yuzpe metode dogodila tri
slu~aja duboke venske tromboze (od kojih jedan sa
smrtnim ishodom) te tri slu~aja cerebrovaskularnih incidenata, pri ~emu niti jedan od slu~ajeva nije bilo
mogu}e nedvojbeno povezati s primjenom kombiniranih oralnih hitnih kontraceptiva, zbog vremena proteklog od uzimanja kontracepcije do pojave simptoma
bolesti.52
Profil nuspojava koje se javljaju uz primjenu levonorgestrela i ulipristala vrlo je sli~an, a u~estalost javljanja
nuspojava tijekom klini~kih ispitivanja nije pokazala
statisti~ki zna~ajnih razlika.47,48 Usporedbom u Hrvatskoj odobrenih sa`etaka opisa svojstava lijeka za ellaOne (ulipristal acetat) i Escapelle, Vikela (levonorgestrel) uo~avamo kako regulator javljanje nuspojava levonorgestrela kategorizira u ~e{}e kategorije javljanja u
usporedbi s kategorijama javljanja nuspojava za ulipristal acetat.14–16
Mu~nina, rje|e s povra}anjem, javlja se u do 20%
korisnica levonorgestrela,32,46 te pribli`no u 12% korisnica ulipristal acetata.47,54 Ukoliko do|e do povra}anja
unutar tri sata od uzimanja lijeka, preporu~a se ponoviti
dozu.5,14–16
Nepravilna krvarenja javljaju se kao nuspojava tableta za hitnu kontracepciju, a opa`ena u~estalost javljanja
nuspojave razli~ita je u razli~itim studijama. Temeljem
regulacijskih dokumenata preparata registriranih u Republici Hrvatskoj, nepravilna krvarenja koja nisu povezana s menstruacijom mo`emo o~ekivati u vi{e od 10%
korisnica levonorgestrela, te u manje od 1% korisnica
ulipristal acetata.14–16 O~ekivana menstruacija nakon
primjene tableta za hitnu kontracepciju naj~e{}e dolazi
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
u o~ekivano vrijeme; prosje~no jedan dan ranije kod
korisnica levonorgestrela, a dan kasnije kod korisnica
ulipristal acetata.7
Ostale nuspojave uklju~uju glavobolju, bol u trbuhu,
osjetljivost dojki, vrtoglavicu i umor. Mogu se javiti
unutar nekoliko dana od primjene lijeka, a naj~e{}e
spontano prolaze unutar 24 sata.7
Tablete za hitnu kontracepciju ne smiju se davati trudnicama niti `enama kod kojih se sumnja na mogu}nost
trudno}e, primarno zato {to nisu djelotvorne ukoliko je
do trudno}e ve} do{lo.5 Levonorgestrel je u primjeni
ve} dugi niz godina, a do danas nisu zamije}eni mogu}i
teratogeni u~inci, osobito kada se se primjenjuje u odobrenoj dozi od 1.500 mg.15,16 Tijekom pretklini~kog i
klini~kog ispitivanja, kao ni u dosada{njoj klini~koj
praksi nisu uo~eni znakovi mogu}eg teratogenog djelovanja ulipristal acetata, a vodi se i registar trudno}a koje
su bile izlo`ene ulipristalu.14 Va`no je uo~iti kako izlo`enost levonorgestrelu ni ulipristalu ne predstavlja
medicinsku indikaciju za prekid trudno}e.14–16 Osim
trudno}e i preosjetljivosti na neki od sastojaka, nema
nikakvih drugih ograni~enja u primjeni tableta za hitnu
kontracepciju.5
S obzirom na farmakokineti~ka svojstva ulipristala i
levonorgestrela, va`no je istaknuti kako se obje molekule mogu izlu~ivati u mlijeku dojilja. Prednost levonorgestrela je kra}e preporu~eno vrijeme izdajanja od
najmanje 8 sati, dok je ono kod ulipristal acetata 36
sati.14,16
Pretile korisnice imaju trostruko ve}i rizik od terapijskog neuspjeha oralnih hitnih kontraceptiva.58 Rizik
trudno}e ve}i je u grupi pretilih `ena, `ena koje su primile levonorgestrel u usporedbi s grupom koja je primila ulipristal.58 Kao i u svim ostalim skupinama, rizik
neuspjeha terapije u pretilih korisnica ve}i je u grupi
korisnica koje su imale dodatni neza{ti}eni odnos i
nakon primjene tablete za hitnu kontracepciju.58 Preporuka je da se u pretilih `ena u periovulacijskom razdoblju primijeni bakreni intrauterini ulo`ak, a u `ena s
indeksom tjelesne mase >25 kg/m2 primjeni kombinacija ulipristala (odmah) i intrauterinog ulo{ka (~im je to
tehni~ki mogu}e). U ovoj je skupini korisnica osobito
va`no odmah preporu~iti neku od metoda redovite kontracepcije.58
Primjena levonorgestrela ni ulipristal acetata u dozama ve}im od propisanih nije klini~ki ispitana te se ne
preporu~a.7
Utjecaj hitne kontracepcije na spolno
pona{anje i kontracepcijske navike
Mogu}i negativni utjecaj hitne kontracepcije na spolno pona{anje i kontracepcijske navike korisnica dugo je
godina zabrinjavao javnost i struku. Rezultati ~ak 15
razli~itih populacijskih studija otklanjaju strah kako }e
dostupnost hitne kontracepcije pove}ati u~estalost rizi~nih spolnih pona{anja.5–8 Ponovna analiza jedne od studija59 pokazala da je kako je dostupnost hitne kontra137
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
cepcije ipak pove}ala u~estalost spolnih odnosa, te
smanjila sklonost primjeni drugih metoda kontracepcije. Smatramo kako je za optimalnu primjenu bilo koje
od metoda hitne kontracepcije, a time i za osiguranje
njene maksimalne u~inkovitost, kao i za pove}anje
udjela korisnica visokodjelotvornih metoda redovite
kontracepcije od presudnog zna~enja neposredno sveobuhvatno savjetovanje korisnica hitne kontracepcije.8
Tro{kovna u~inkovitost hitne kontracepcije
Nema dvojbe kako su sve metode hitne kontracepcije
tro{kovno povoljnije za sustav i korisnice u usporedbi s
tro{kovima neplanirane trudno}e i poba~aja.60 U sagledavanju tro{kova hitne kontracepcije, va`no je uo~iti
prednost bakrenog unutarmaterni~nog ulo{ka koji nakon postavljanja u svrhu hitne kontracepcije pru`a dugotrajnu trajnu za{titu od neplanirane trudno}e. Levonorgestrel i ulipristal acetat uvr{teni su na pozitivne liste
lijekova osiguravatelja: u brojnim zemljama bez ograni~enja (Velika Britanija, Francuska, Irska) ili uz dobno
ograni~enje do 20 ili 21 godinu (Njema~ka, [vedska, Belgija). Ulipristal acetat je u svim zemljama na receptnom
re`imu izdavanja, dok se levonorgestrel u nekim zemljama mo`e izdavati i bez recepta (Austrija, Belgija, Nizozemska, Slovenija, Velika Britanija itd). Ulipristal
acetat je europskim zemljama dvostruko do trostruko
skuplji od levonorgestrela, dok je u Hrvatskoj razlika u
cijeni zna~ajno manja. Modelirana studija tro{kovne
u~inkovitosti provedena u Velikoj Britaniji usporedila je
tro{kovnu u~inkovitost ulipristal acetata i levonorgestrela iz perspektive osiguravatelja (NHS-a), uklju~uju}i
u izra~un samo neposredne direktne tro{kove.61 Premda
je cijena ulipristal acetata u Velikoj Britaniji pribli`no
trostruko ve}a od cijene levonorgestrela, zbog manjeg
rizika trudno}e uz primjenu ulipristal acetata, dodatni
tro{ak lijeka za sprje~avanje jedne dodatne trudno}e bio
je manji od tro{ka neplanirane trudno}e i unutar razdoblja od 72 sata i unutar 120 sati od neza{ti}enog sno{aja.61 Premda su modelirane studije tro{kovne u~inkovitosti vrlo pojednostavljene simulacije klini~ke stvarnosti, te u tom smislu imaju svoja ograni~enja, ova je
studija zna~ajno doprinijela uvr{tenju ulipristal acetata
na pozitivnu listu lijekova u Velikoj Britaniji.
Zaklju~ak
Hitna kontracepcija zna~ajno smanjuje rizik trudno}e nakon neza{ti}enog sno{aja ili zatajenja kontracepcijske metode, i predstavlja priliku za smanjenje broja
neplaniranih trudno}a i poba~aja. Hitni kontraceptivi
nisu abortivi, tj. nisu djelotvorni ukoliko je do trudno}e
ve} do{lo. Tablete za hitnu kontracepciju djeluju mehanizmom sprje~avanja ovulacije, nakon koje vi{e nisu
djelotvorne. Bakreni unutarmaterni~ni ulo`ak primarno
djeluje sprje~avanjem oplodnje. Djelotvornost razli~itih
metoda hitne kontracepije zna~ajno se razlikuje. Djelotvornost svake pojedine metode definirana je mehanizmom djelovanja (IUD sprje~ava oplodnju, tablete
sprje~avaju ili odga|aju ovulaciju), sposobno{}u stabi138
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
lizacije folikula u periovulacijskom razdoblju (levonorgestrel je djelotvoran do po~etka LH vala, a ulipristal
sve do vr{ka LH vala), te vremenom nakon sno{aja unutar kojeg je metoda djelotvorna (levonorgestrel 72 sata,
ulipristal acetat i bakreni unutarmaterni~ni ulo`ak 120
sati nakon sno{aja). Najdjelotvornija metoda hitne kontracepcije je bakreni unutarmaterni~ni ulo`ak. Najdjelotvornija tableta za hitnu kontracepciju je ulipristal acetat. Levonorgestrel je zna~ajno djelotvorniji od Yuzpe
metode. Hitna kontracepcija je visoko sigurna za pacijentice, te se vrlo dobro podnosi. Ne smije se propisivati trudnicama, a u dojilja treba slijediti preporu~ene
mjere opreza tj. trajanje perioda izdajanja (levonorgestrel osam sati, ulipristal acetat 32 sata). Nuspojave tableta za hitnu kontracepciju naj~e{}e su blage i spontano prolaze unutar 24 sata. [iroka dostupnost tableta za
hitnu kontracepciju nije pokazala pozitivne populacijske u~inke niti negativne u~inke na spolno pona{anje.
Za postizanje maksimalnih u~inaka hitne kontracepcije
na individualnoj i populacijskoj razini va`no je kontinuirano unaprje|ivanje znanja populacije, neposredno
savjetovanje pacijentica i proaktivno propisivanje hitne
kontracepcije.
Literatura
1. Steiner MJ, Dalebout S, Condon S. et al. Understanding
risk: A randomized controlled trial of communicating contraceptive effectiveness. Obstet Gynecol 2003;102(4);709–17.
2. Pavi~i} Baldani D, [imuni} V, [prem Gold{tajn M et al.
Novosti u kombiniranoj hormonskoj kontracepciji. Gynaecol
Perinatol 2011;20(4):192–200.
3. Finer LB, Henshaw SK. Disparities in rates of unintended
pregnancy in the United Perspect Sex Reprod Health 2006;38:
90–96.
4. Consortium for emergency contraception. Consensus statement of emergency contraception. Contraception. 1995;52:
211–3.
5. Trussel J, Bimla Schwarz MD. Emergency contraception.
In: Hatcher RA, Trussel J, Nelson AL, Cates W, Kowal D, Policar M. Contaceptive Technology 2011:113–149.
6. FIGO. International Consortium for emergency contraception 2012. Emergency contraceptive pills. Medical services and
delivery guidelines. http://www.cecinfo.org/publications/PDFs/
resources/Medical_and_Service_Delivery_Guidelines_Eng_
2012.pdf
7. Cheng L, Che Y, Gulmezoglu AM. Cochrane Summaries 2012. Methods of emergency contraception. Preuzeto 27.
12. 2012. http://summaries.cochrane.org/ CD001324/methodsof-emergency-contraception
8. [prem Gold{tajn M, Pavi~i} Baldani D Vr~i} H et al.
Emergency Contraception: Can We Benefit from Lesons Learned. Coll. Antropol 2012;1:345–9.
9. Polis CB, Grimes DA, Schaffer K et al. Advanced provision of emergency contraception for pregnancy prevention. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; Issue 3. Art. No.
CD005497. DOI: 10.1002/14651858. CD005497.pub.2
10. Wilcox et al. The timing of the »fertile window« in the
menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study.
BMJ 2000;321:1259–62.
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
11. Novikova N, Weisberg E, Stanczyk FZ et al. Effectiveness of levonorgestrel emergency contraception given before or
after ovulation – a pilot study. Contraception 2007;75:112–8.
12. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual
intercourse in relation to ovulation. Effects on probability of
conception, survival of the pregnancy and sex of the baby. N
Engl J Med 1995;333:1517–21.
13. Muller AL, Llados CM, Croxato HB. Potential treatment
with levonorgestrel does not disrupt postfertilization events in
the rat. Contraception 2003;67:415–9.
14. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode: Sa`etak opisa svojstava lijeka EllaOne. Preuzeto 26. 12. 2012. http:
//www.almp.hr/upl/lijekovi/SPC/UP-I-530-09-10-01-120.pdf
15. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode: Sa`etak opisa svojstava lijeka Escapelle. Preuzeto 26. 12.
2012. http://www.almp.hr/upl/lijekovi/SPC/UP-I-530-09-07-01195.pdf
16. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode. Sa`etak opisa svojstava lijeka Vikela. Preuzeto 27. 12. 2012. http://
www.almp.hr/upl/lijekovi/SPC/UP-I-530-09-12-01-77.pdf
17. International Federation of Gynecology and Obstetrics
(FIGO). Statement on Mechanism of Action (October 2008).
How do levonorgestrel-only emergency contraceptive pills (LNG
ECPs) prevent pregnancy? Preuzeto 26. 12. 2012. http://www.
cecinfo.org/PDF/ICEC_MOA_10_14.pdf
18. WHO. Fact sheet on the safety of levonorgestrel-alone
emergency contraceptive pills (LNG ECPs). Preuzeto 26.12.2012.
http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_RHR_HRP_10.06_
eng.pdf
19. Croxato HB, Ortiz E, Muller AL. Mechanisms of action
of emergency contraception. Steroids 2003; 68:1095–98.
20. Gemzell-Danielsson K. Mechanism of action of emergency contraception. Contraception 2010;82:404–9.
21. Trussell J, Ellertson E. Efficacy of emergency contraception. Fertility Control Reviews 1995;4:8–11.
22. Cheng L, Gulmezgolu AM, Piaggio GGP et al. Interventions for emergency contraception. Cochrane Db Syst Rev 2008;
Issue 2. Art No CD001324. DOI:10.1002/14651858.CD001324.
pub3.
23. Cleland K, Zhu H, Goldstuck N, Cheng L et al. The efficacy of intrauterine devices for emergency contraception: a systematic review of 35 years of experience. Hum Reprod 2012;
doi: 10.1093/humrep/des140 http://humrep.oxfordjournals.org/
content/early/2012/05/02/humrep.des140.abstract
24. Swahn ML, Westlund P, Bygdeman M. Effect of postcoital contraceptive methods on endometrium and the menstrual
cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:738–44.
25. Ling WJ, Robichaud A, Zayid I et al. Mode of action of
di-norgestrel and ethinyl estradiol combination in postcoital
contraception. Fertil Steril 1979;32:297–302.
26. Croxatto HB, Fuentalba B, Brache V et al. Effects of the
Yuzpe regimen given during the follicular phaseon ovarian function. Contraception 2002;65:121–8.
27. Kubba AA, White JO, Guillebaud J et al. The biochemistry of of human endometrium after two regimens of postcoital
contraception: a di-norgestrel/ethinylestradiol combination or
danazol. Fertil Steril 1986;45:512–6.
28. Yuzpe AA, Thurlow HJ, Ramzy I et al. Postcoital contraception – a pilot study. J Reprod Med 1974;13:53–8.
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
29. Taskin O, Brown RW, Young DC et al. High doses of oral
contraceptives do not alter endometrial a1 and anb3 integrins in
the late implantation window. Fertil Steril 1994;61:850–5.
30. Raymond EG, Lovely LP, Chen-Mok M et al. Effect of
the Yuzpe regimen of emergency contraception on markers of
endometrial receptivity. Hum Reprod 200;15:2351–5.
31. Piaggio G, von Hertzen H, Grimes DA et al. Timing of
emergency contraception with levonorgestrel or the Yuzpe regimen. Lancet 1999;353:721–26.
32. World Health Organization. Task Force on Postovulatory
Methods of Fertility Regulation. Randomized controlled trial of
levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraception. Lancet 1998;352(9126):428–33.
33. Croxato HB, Brache V, Pavez M et al. Pituitary ovarian
function following the standard levonorgestrel emergency contraceptive dose or a single 0.75mg dose given on the days preceeding ovulation. Contraception 2004;70(6):442–50.
34. Palomino WA, Kohen P, Devoto L. A single midcycle
dose of levonorgestrel similar to emergency contraceptive does
not alter the expression of the L-selectin ligand or molecular markers of endometrial receptivity. Fertil Steril 2010;94:
1589–94.
35. Brache V, Cochon L, Jesam C et al. Immediate pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate significantly delays follicular rupture. Hum Reprod 2010;258(9):2256–63.
36. Straton P, Hartog B, Hajizadeh, N et al. Endometrial effects of a single early luteal dose of the selective progesterone
receptor modulator CDB-2914. Hum Reprod 200;15:1002–9.
37. Dixon GW, Schlesselman JJ, Ory HW et al. Ethynil estradiol and conjugated estrogens as postcoital contraceptives.
JAMA 1980;244:1336–9.
38. Thomasen AL. »Historia animalium« compared to »Gynaecia« in the literature of the Middle Ages. Clin Med 1098;15:
5–24.
39. Haspels AA, Andriesse R. The effect of large doses of estrogens post coitum in 2000 women. Obstet Gynecol 1973;3:
113–7.
40. Van Look F. Postcoital contraception: a cover up story. In
Diczfalusy E, Bygdeman M. (ur.): Fertility regulation today and
tomorrow. Serono symposia publications, vol 36. New York. Raven Press 1987.
41. Yuzpe AA, Lance WJ. Ethynilestradiol and di-norgestrel
as a potential contraceptive. Fertil Steril 1977;28:932–6.
42. Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. Updated estimates
of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception 1999;59:147–51.
43. Trussell J, Elllertson C, von Hertzen H et al. Estimating
the effictiveness of emergency contraceptive pills. Contraception 2003;67:259–65.
44. Wu S, Wang C, Wang Y et al. A randomized, double blind
multicenter study on comparing levonorgestrel and mifepistrone
for emergency contraception. J Reprod Med 1998;Suppl1:
S43–6.
45. World Health Organization. Task force on postovulatory
methods of fertility regulation. Comparison of three single doses
of mifepistrone as emergency contraception: a randomized trial.
Lancet 1999;353:697–702.
46. von Hertzen H, Piaggio G, Ding J et al. Low dose mifepistrone and two regimens of levonorgestrel for emergency con-
139
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140
[prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji
54. Fine P, Mathe H, Ginde S et al. Ulipristal Acetate Taken
48–120 Hours After Intercourse for Emergency Contraception.
Obstetrics & Gynecology 2010;115:257–63.
55. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl
J Med 2012;366:409–20.
56. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal acetate versus leuproide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med
2012;366:421–32.
57. HRA Pharma. Preuzeto 26. 12. 2012. http://www.hrapharma.com/rd-pipeline.php
58. Glasier A, Cameron ST, Blithe D et al. Can we identify
women at risk of pregnancy despite using oral emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and
levonorgestrel. Contraception 2011;84:363–7.
59. Raymond EG, Weaver MA. Effect of an emergency contraceptive pill intervention on pregnancy risk behavior. Contraception 2008;77:333–6.
60. Trussell J, Koenig J, Ellertson J et al. Preventing unintendend pregnancy: the cost effectiveness of three methods of emergency contraception. Am J Public Health 1997;87(6):932–37.
61. Thomas CM, Schmid R, Cameron S. Is it worth paying
more for emergency contraception? The cost effectivenes of ulipristal acetate versus levonorgestrel 1.5 mg. J Fam Plann Reprod
Health Care 2010;36(4):197–201.
traception: a WHO multicentre randomized trial. Lancet 2002;
360:1803–10.
47. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM et al. Ulipristal acetate
versus levonorgestrel for emergency contraception: non inferiority trials and meta analysis. Lancet 2010;375:555–62.
48. Crenin MD, Schlaff W, Archer DF et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized
controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1089–97.
49. Arowojolu AO, Okewole IA, Adekunle AO. Comparative
evaluation of the effectiveness and safety of two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigerians. Contraception 2002;66:269–73.
50. Ngai SW, Fan S, Li S et al. A randomized trial to compare
24 versus 12h double dose regimen of levonorgestrel for emergency contraception. Hum Reprod. 2004;20:307–11.
51. Ho PC, Kwan MS. A prospective randomized comparison
of levonorgestrel with the Yuzpe regimen in post coital contraception. Hum Reprod. 1993;8:389–92.
52. Dada OA, Godfrey EM, Piaggio G et al. A randomized
double blind non inferiority study to compare two regimens of
levonorgestrel for emergency contraception in Nigeria. Contraception 2010;82:373–8.
53. Farajkhoda T, Khoshbin A, Ejezab B et al. Assessment of
two emergency contraceptive regimens in Iran: levonorgestrel
versus the Yuzpe. Niger J Clin Pract 2009;12:450–2.
^lanak primljen: 31. 12. 2012.; prihva}en: 07. 01. 2013.
Adresa autora: Prof. dr. sc. Marina [prem Gold{tajn, Klinika
za `enske bolesti i poro|aje, Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu, Petrova 13, Zagreb; e mail: marina.goldstajnºgmail.com
VIJESTI
NEWS
XXXV. ALPE ADRIA SASTANAK PERINATALNE MEDICINE
21.–22. rujan 2013, Ljubljana, Slovenija
Teme kongresa:
Kroni~ne bolesti u perinatalnoj medicini
Neuroprotekcija u perinatologiji
140
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):141–145
Medicinski Fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za `enske bolesti i poro|aje,
Klini~ki bolni~ki centar Zagreb
RIZI^NI ^IMBENICI I DIJAGNOZA
PRIJEVREMENOG PRSNU]A PLODOVIH OVOJA
RISK FACTORS AND DIAGNOSIS
FOR PRETERM PREMATURE RUPTURE OF MEMBRANES
Vito Star~evi}, Mislav Herman, Marina Horvati~ek, Josip Juras, Marina Ivani{evi}
Pregledni ~lanak
Klju~ne rije~i: prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja, mehanizam prsnu}a ovoja, prijevremeni poro|aj, dijagnostika,
neonatalne komplikacije
SA`ETAK. Unato~ napretku u perinatologiji, prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja pogotovo ono prije termina i dalje
predstavlja zna~ajnu opstetri~ku komplikaciju sa zna~ajnim fetalnim i maternalnim posljedicama. Prsnu}e ovoja ili lat.
amniorrhexis se u pravilu javlja za vrijeme poro|aja. Prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja (lat. RVP, ruptura velamentorum praetemporarius) se smatra spontano prsnu}e prije po~etka poro|aja, za {to se u anglosaksonskoj literaturi
koristi kovanica PROM (Premature Rupture of Membranes).4 Za prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja prije 37. tjedna
trudno}e koristi se pojam PPROM (Preterm Premature Rupture of Membranes). U preglednom ~lanku su opisani mehanizam i uzroci prsnu}a plodovih ovoja i neonatalne komplikacije.
Review
Key words: preterm premature rupture of membranes, mechanisms of rupture of membranes, preterm delivery,
diagnosis, neonatal complications
SUMMARY. Despite the achievements in perinatology the preterm premature rupture of membranes is still significant and
serious obstetrical complication with the adverse fetal and maternal consequences. The rupture of membranes or latin
amniorrhexis is usually appears during labour. Preterm rupture of membraines (lat. RVP, ruptura velamentorum praetemporarius) is defined as spontaneous rupture before the onset of labours for what in anglosaxon literature is used term
PROM (Premature Rupture of Membranes).4 If it happens before term of delivery term PPROM (Preterm Premature
Rupture of Membranes) is used. In this review article the mechanism and causes of membrane rupture and neonatal
complications are described.
Mehanizam prsnu}a ovoja
Prsnu}e ovoja tijekom poro|aja smatra se posljedicom trudova i opetovanog rastezanja {to dovodi do slabljenja otpornosti na napetost. Uo~i termina zbivaju se
zna~ajne biokemijske promjene u ovojima uklju~iv{i
zna~ajno sni`ene sadr`aja kolagena. Stoga prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja uo~i termina mo`e predstavljati fiziolo{ku, a ne patolo{ku pojavu.1 Usporedbom
plodovih ovoja iz spontanih poro|aja i trudno}a dovr{enih elektivnim carskim rezom nalazi se smanjena otpornost na napetost u uzorcima koji potje~u iz spontanih poro|aja. Ovoji koji rupturiraju prijevremeno ne
pokazuju op}e smanjenje otpornosti na napetost ve} se
histolo{ki nalaze jasno ome|ena podru~ja izrazito promijenjene morfologije u blizini mjesta rupture. Ove
promjene su karakterizirane bubrenjem i prekidima fibrilarne mre`e kolagena unutar bazalnog, fibroblastnog
i intermedijarnog sloja amniona, trofoblastni sloj je stanjen, a decidua je stanjena ili nedostaje.2 Smatra se da
ove promjene nastaju prije samog prsnu}a, a kada su
opse`ne i dolazi do njihova spajanja nastaje prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja.
Smanjenje sadr`aja kolagena, promjena strukture kolagena i povi{ena kolagenoliti~ka aktivnost mogu ugroziti ravnote`u izme|u stvaranja i raspadanja sastojaka
ekstracelularnog matriksa i time smanjiti otpornost na
napetost plodovih ovoja. Iako postoje suprotna mi{ljenja o promjenama sastava kolagena u plodovim ovojima u odnosu na trajanje trudno}e i trenutku prsnu}a
ovoja, smanjenje koli~ine kolagena ili promjena u strukturi kolagena vjerojatno predhodi prsnu}u ovoja.3,4 Promijenjena struktura kolagena mo`e biti posljedica neadekvatne prehrane ili navika trudnica. Lizil oksidaza je
enzim ovisan o bakru kojeg stvaraju amnioti~ne mezenhimalne stanice i bitan je za stvaranje spona izme|u
niti kolagena ~ime se pove}ava ~vrsto}a vezivnog sloja
ovoja.5 Koncentracija bakra u serumu trudnica i serumu
krvi pukovine ni`a je u slu~ajevima prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja u odnosu na trudnice kod kojih je
u~injena amniotomija. Vitamin C je nu`an za stvaranje
trostruke heli~ne strukture kolagena. Kod trudnica koje
imaju sni`enu koncentraciju askorbinske kiseline u
serumu, u~estalije je prijevremeno prsnu}e plodovih
ovoja. Pu{enje je neovisan ~imbenik za prijevremeno
prsnu}e plodovih ovoja. Kadmij iz duhana povisuje razinu metalotioneina, proteina koji ve`e metale tako i
bakar u stanicama trofoblasta. Pu{enje ujedno sni`uje
razinu askorbinske kiseline u serumu.6 Fiziolo{ka i patolo{ka degradacija ekstracelularnog matriksa je povezana s poro|ajem. Primarni medijator degradacije kolagena je skupina dvadesetak cink ovisnih hidrolaza, tzv.
matriksne metaloproteinaze.7 Ovi enzimi ujedno degradiraju glikoproteine i proteoglikane. Matriksna metalo141
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):141–145
Star~evi} V. i sur. Rizi~ni ~imbenici i dijagnoza prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja
proteinaza-1 (MMP-1) i MMP-8 cijepa trostruki heliks
kolagena tipa I i III. Gelatinaze MMP-2 i MMP-9 cijepaju denaturirani kolagen kao i kolagen tipa IV i V. Stomalizini su matriksne metaloproteaze MMP-3, MMP-7
i MMP-10 koje degradiraju fibronektin, proteoglikane i
druge sastojke strome.8 Glasni~ka RNK za MMP-1 i
MMP-9 nalazi se u amnionskim epitelnim stanicama i
korionskom trofoblastu. Matriksne metalne proteinaze
imaju i tkivne inhibitore: TIMP-1 koji se ve`e na aktivni
oblik MMP-1, MMP-8 i MMP-9, te TIMP-2 koji se
ve`e na inaktivni i aktivni oblik MMP-2. Za remodeliranje ekstracelularnog matriksa potrebna je ravnote`a u
djelovanju matriksinih proteinaza i njihovih tkivnih inhibitora. Vi{a koncentracija TIMP-1 i ni`a aktivnost
matriksnih proteinaza zaslu`na je za nepromijenjeni integritet plodovih ovoja tijekom ve}eg dijela trudno}e. U
humanom amnionu i korionu se prije poro|aja povisuje
aktivnost MMP-1, aktivnost MMP-3 i MMP-9 se povisuje tijekom poro|aja, dok se razina TIMP-1 naglo snizuje.9
Prijevremeno prsnu}e ovoja je tako|er izazvano poreme}ajem u aktivnosti matriksnih metaloproteaza i
njihovih tkivnih inhibitora, {to dovodi do degradacije
ekstracelularnog matriksa ovoja. Aktivnost kolagenaza
je povi{ena u prijevremeno prsnutih ovoja terminskih
trudno}a. Proteazna aktivnost je povi{ena u ovojima
prijevremeno prsnutih ovoja trudno}a gestacije manje
od 37 tjedana, i to najve}im dijelom MMP-9, dok je
razina TIMP-1 sni`ena.10,11 Povi{ena degradacija kolagenog matriksa je osim u ovojima prisutna i u cerviksu.
Prijevremeni poro|aj i prijevremeno prsnu}e plodovih
ovoja su ~esto udru`eni s upalom, ili pak upala predhodi
ovim zbivanjima. Istra`ivanja na `ivotinjskim modelima i pra}enje humanih trudno}a ukazuju na kolonizaciju raznovrsnih mikroorganizama na koriodecidualnoj
povr{ini i izazivanje upalnog odgovora. Mikoorganizmi
zaposjedaju koriodecidualnu povr{inu i prodiru u amnionsku {upljinu bilo transcervikalnim putem, hematogeno kroz posteljicu, jatrogeno kao posljedica amniocenteze ili drugih invazivnih postupaka, ili iz abdominalne {upljine kroz jajovode. U nekim slu~ajevima
endometrij mo`e biti koloniziran prije koncepcije. Naj~e{}i put kolonizacije je ascedentni, {to se o~ituje iz
klini~ke slike i histolo{kih nalaza. Histolo{ki nalazi u
pravilu upu}uju na ja~e izra`ene znakove korioamnionitisa na samom mjestu prsnu}a.12 Izolirana flora u kongenitalnim infekcijama odgovara onoj koja se uobi~ajeno
nalazi u donjem genitalnom traktu. U tri ~etvrtine
slu~ajeva flora koja se izolira iz amnionske {upljine odgovara flori rodnice i endocerviksa. Intrauterina upala
mo`e izazvati prsnu}e plodovih ovoja na nekoliko
na~ina od kojih svaki izaziva degradaciju ekstracelularnog matriksa. Pojedine vrste bakterija lu~e proteaze
koje degradiraju kolagen i o{te}uju plodove ovoje. U
invitro uvjetima se ovaj proces mo`e zaustaviti dodavanjem antibiotika. Upalni odgovor doma}ina tako|er
je dijelom zaslu`an za prsnu}e ovoja. Polimorfonukleari i makrofazi se skupljaju na mjestu upale i lu~e citoki142
ne, matriksne metaloproteaze i prostaglandine. Monociti lu~e citokine uklju~iv{i interleukin-1 i α-tumorski
~imbenik nekroze, koji povisuju ekspresiju MMP-1 i
MMP-3 u humanim korionskim stanicama. Lu~enje
citokina zajedno s mikrobijalnim endotoksinima je dio
pozitivno povratne sprege, tj. na mjesto upale }e se
skupljati jo{ vi{e monocita i makrofaga, te poja~avati
upalni odgovor. Bakterijska upala i doma}inov odgovor
na upalu izazivaju lu~enje prostaglandina u plodovim
ovojima. Prostaglandini poti~u prsnu}e plodovih ovoja
poticanjem trudova i degradacijom kolagena u ovojima.
Pojedine vrste bakterija lu~e fosfolipazu A2 i C koje
osloba|aju arahidonsku kiselinu iz membranskih fosfolipida stanica amniona i decidue. Citokini iz aktiviranih
monocita poti~u lu~enje prostaglandina E2 u korionskim
stanicama. Pritom je povi{ena razina ciklooksigenaze-2,
enzima koji pretvara arahidonsku kiselinu u prostaglandine. Prostaglandini E2 i F2α ujedno smanjuju sintezu kolagena u plodovim ovojima i pove~avaju lu~enje
MMP-1 i MMP-3.
U patogenezi prsnu}a plodovih ovoja va`nu ulogu
igraju proteoliti~ki enzimi (leukocitna elastaza, serinska
proteaza koja degradira ve}inu sastojaka ekstracelularnog matriksa) i ~imbenici poticanja rasta kolonija koji
se nalaze u cervikalnoj sluzi.
Lu~enje glukokortikoida je tako|er dio doma}inova
odgovora na upalu. U ve}ini tkiva glukokortikoidi
sprje~avaju lu~enje prostglandina. Izuzetak je amnion,
u kojem paradoksalno glukokortikoidi mogu stimulirati
lu~enje prostaglandina. Deksametazon smanjuje stvaranje fibronektina i kolagena tipa III primarnim kulturama amnionskih epitelnih stanica.13 Ako su in vitro
opa`anja to~na, to bi zna~ilo da endogeno glukokortikoidi stvoreni u odgovoru na upalu mogu izazvati prsnu}e plodovih ovoja.
Programirana stani~na smrt ili apoptoza sudjeluje u
remodeliranju tkiva reproduktivnog trakta, uklju~iv{i
maternicu i cerviks. Karakteristi~no za stani~nu smrt je
fragmentacija jezgrine DNK i katabolizam 28S ribosomalne RNK podjedinice koja je nu`na za sintezu proteina. ^ini se da stani~na smrt slijedi degradaciju ekstracelularnog matriksa te je vjerojatno posljedica, a ne
uzrok razgradnje ekstracelularnog matriksa amniona.
Humani amnion i korion prijevremeno prsnutih ovoja u
terminu sadr`i mnogo apoptoti~nih stanica u tkivu neposredno uz mjesto prsnu}a, a bitno manje apoptoti~nih
stanica u drugim dijelovima ovoja. U slu~ajevima korioamnionitisa apoptoti~ne stanice se nalaze zajedno s
adhezivnim granulocitima, te je mogu}e da doma}inov
upalni odgovor ubrzava stani~nu smrt u ovojima.14,15
Koji je u~inak apoptoze na odr`avanje napetosti ovoja
jo{ nije utvr|eno.
Prekomjerno rastezanje ovoja zbog polihidramniosa
ili vi{eplodne trudno}e izaziva {irenje i pove}ava rizik
od prsnu}a. Prekomjerno rastezanje ovoja izaziva lu~enje prostaglandina E2 i interleukina-8. Ujedno je povi{ena aktivnost MMP-1 unutar ovoja.16
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):141–145
Star~evi} V. i sur. Rizi~ni ~imbenici i dijagnoza prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja
Dijagnostika
Anamnesti~ki se dijagnoza prsnu}a plodovih ovoja
postavlja kada trudnica navodi istjecanje plodove vode
koja vla`i ulo{ke. Pote{ko}a je {to ulo{ci mogu biti
vla`ni od urina ili vaginalnog iscjetka koji je ~esti
simptom u trudnica s inkompetentnim cerviksom, ali
intaktnim ovojima.
Test pH indikatorskim papirom. pH rodnice je tijekom
trudno}e se kre}e izme|u 4,5–6,0, dok je pH plodove
vode 7,1–7,3. Ovaj test daje la`no pozitivne rezultate u
slu~aju kontaminacije krvlju, spermom, alkalnim urinom ili alkalnim antisepticima. Za bakterijske upale
rodnice je karakteristi~no da smanjuju kiselu sredinu
rodnice na pH 6,5–8,5.
Koncentracija kreatinina, ureje i uri~ne kiseline se
mo`e iskoristiti za indirektno dokazivanje prisutnosti
plodove vode u uzorku teku}ine iz stra`njeg forniksa
rodnice, no ove tvari su prisutne i u urinu {to me`e biti
uzrokom la`no pozitivnih rezultata.
Test paprati. Ukoliko se uzorak plodove vode tanko
razvu~e na predmetnici i ostavi osu{iti na zraku pet minuta, potom se nativno pogleda pod mikroskopom uz
pove}anje 10x, uo~ava se fenomen paprati koji ~ine kristalinizirani protein i soli prisutni u plodovoj vodi. Proteini su prisutni u urinu, krvi i cervikalnoj sluzi i mogu
biti uzrokom la`no pozitivnih nalaza.
Pregled u spekulima. Mogu}e je uo~iti izla`enje plodove vode iz cervikalnog u{}a. Prolongirano prsnu}e
plodovih ovoja dovodi i do gubitka ve}ine volumena
plodove vode. U tom slu~aju mo`e se primjeniti manevar po Valsalvi ili pritisak na fundus, {to ponekad
omogu}uje vizualizaciju istjecanja plodove vode. Valja
obratiti pa`nju na eventualni prolaps pupkovine ili sitnih ~esti.
Dokazivanje elemenata plodove vode. U uzorku teku}ine iz stra`njeg forniksa mogu}e je dokazati elemente
plodove vode: verniks, mekonij, lanugo dla~ice, slobodne lipide, olju{tene stanice epidermisa. Za metodu
po Kittrich-u koristi se nefiksirani svje`i uzorak teku}ine iz stra`njeg forniksa koji se boji 0,5% otopinom
sulfata nilskog modrila. @uto do narand`asto se prikazuju neutralni lipidi uz anuklearne skvamozne stanice
i slobodne kapljice lipida.
Brzi imunokromatografski test. Slu`i za odre|ivanje
veznog proteina za ~imbenika rasta nalik na inzulin,
IGFBP-1, proteina koji je prisutan u plodovoj vodi.
IGFBP-1 nije prisutan u spermi ili urinu. Bris se uzima
dakronskim {tapi}em iz stra`njeg forniksa vagine. Iz
brisa cerviksa mo`e dokazivati tkivni oblik IGFBP-1
koji lu~e decidualne stanice tijekom sazrijevanja cerviksa. Pozitivan nalaz govori u prilog prijete~eg prijevremenog poroda.
Ultrazvuk. Neinvanzivna metoda kojom se odre|uje
preostala koli~ina plodove vode. Oligohidramnios se
dijagnosticira kada je najve}i d`ep plodove vode manji
od 1x1cm. Najve~i d`ep se obi~no nalazi u podru~ju
prednjeg ramena i vrata. Za procijenu koli~ine plodove
vode koristi se tzv. indeks amniotske teku}ine. U ~etiri
kvadranta uterusa mjeri se promjer d`epa plodove vode
koji ne konfluira sa susjednim kvadrantom. Mjere u
milimetrima za svaki kvadrant se zbrajaju, a zbroj uspore|uje s centilnim vrijednostima po gestacijskim tjednima.17,18
Instilacija indikatorske otopine. Kod nejasnih slu~ajeva, mogu}e je pod kontrolom ultrazvuka instilirati
transabdominalno 1mL sterilnog indigokarmina ili fluoresceina sa 9mL sterilne 0,9% fiziolo{ke otopine. Pojavi
li se boja na sanitarnom ulo{ku ili se uo~i prisutnost
boje u spekulima potvr|uje se dijagnoza prsnu}a plodovih ovoja. Rizik fetalne trauma je to ve}i {to je ve}i
gubitak plodove vode.
Placentni alfa mikroglobulin-1 (AmniSure®) je glikoprotein kojeg proizvode decidualne stanice. AmniSure® je brzi test koji koristi imunokromatografsku
metodu u detekciji malih koli~ina PAMG-1 u vaginalnom iscjetku.19
Koncentracija u plodovoj vodi kre}e se od 2000,0 do
25 000,0 mg/L, dok je koncentracija u krvi majke izme|u 0,5 – 2 mg/L. Test (AmniSure ROM Test) ima
granicu osjetljivosti na 5,0 mg/L. Placentni alfa mikroglobulin-1 (PAMG-1) je do danas ispitan u 9 klini~kih
ispitivanja u koja je bilo uklju~eno 1.194 trudnica. U tim
je ispitivanjima opa`eno 18 la`no negativnih (0,015%) i
10 (0,008%) la`no pozitivnih nalaza. Test je pokazao
osjetljivost od pribli`no 99% i specifi~nost u rasponu od
87,5–100%.cit.20 Osobito su zanimljivi rezultati usporednog ispitivanja koje je pokazalo kako je PAMG-1 test
kao pojedina~ni dijagnosti~ki postupak pokazao ve}u
dijagnosti~ku to~nost nego pregled u spekulima kombiniran s nitrazinskim i Ferningovim testom.cit.20
Pojedini autori smatraju kako prisutnost PAMG-1 u
iscjetku rodnice mo`e ukazivati na mikroprsnu}e plodovih ovoja, budu}i da se u skupini trudnica bez klini~kih znakova RVP pokazalo kako }e one s pozitivnim
nalazom PAMG-1 testa poro|aj zapo~eti u zna~ajno
kra}em roku u usporedbi s asimptomatskim trudnicama
u kojih je nalaz testa bio negativan.cit.20 Dodatna klini~ka
korist testa je ~injenica da na rezultate odnosno ishod
testa ne utje~e one~i{}enje uzorka sjemenom teku}inom
ili mokra}om kao niti primjese krvi u koli~ini do 50%
sadr`aja uzorka koji se testira.cit.20
Neonatalne komplikacije prijevremenog
prsnu}a plodovih ovoja
Upala. Prsnu}e plodovih ovoja zna~i prekid barijere
koja {titi ~edo od vanjske okoline. Mikroorganizmi iz
rodnice ascendiraju u kavum {to dovodi do amnionitisa
i fetalne infekcije putem aspiracije inficirane plodove
vode ili hematogenim putem.21 Povi{eni rizik od nastupa
korioamnionitisa nastupa 12 sati nakon prsnu}a. Rizik
nastanka korioamniotisa nakon prsnu}a plodovih ovoja
srednjeg trimestra je najve}i tijekom prvih 72 sata i
smanjuje se s vremenom trajanja PPROMa.22 Supklini~ka infekcija ~esto je prisutna i prije prsu}a plodovih
143
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):141–145
Star~evi} V. i sur. Rizi~ni ~imbenici i dijagnoza prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja
ovoja. Primjena antibiotika dakako smanjuje rizik korioamnionitisa, ponekad se smatra i profilaksom PPROMa.
Korist antibiotske terapije u `ena prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja je u pobolj{anju neonatalnog ishoda, odga|anju poro|aja i smanjivanju rizika sepse. No
antibiotska profilaksa dana za vrijeme poro|aja ~esto
~ini pote{ko}e u procijeni stanja novoro|en~eta jer su
kulture krvi, aspirata `eluca ili drugi uzorci la`no negativni. Antibiotsku terapiju valja nastaviti ovisno o
antibiotiku kori{tenom za maj~inu profilaksu, uzimaju}i
u obzir koje su antibiotske rezistencije ~este odnosno
koja je uobi~ajena mikrobijalna patogena flora u ovoj
dobi.23
Prijevremeni poro|aj je naj~e{}a posljedica prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja. Kod PROMa u drugom trimestru, vi{e od polovine trudno}a bit }e dovr{eno unutar tjedan dana, 75% }e biti dovr{eno unutar dva
tjedna odnosno ukupno 85% unutar mjesec dana od
prsnu}a plodovih ovoja. Odga|anje poro|aja za jedan
do dva tjedna kod nedono{~adi malih gestacija mo`e
imati zna~ajan u~inak na sni`enje razika morbiditeta
i mortaliteta, iako su ishodi lo{iji u nedono{~adi s
PPROM ili olihohidramniosom, u odnosu na one jednako prijevremeno ro|ene s intaktnim ovojima i urednom kolekcijom plodove vode.
Fetalna i neonatalna asfiksija je ~esta posljedica povezana s prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja, i
javlja se ~e{}e u ove skupine nedono{}adi nego u onih
prijevremeno ro|enih s intaktnim ovojima. Uzrok je
uglavnom kompresija pupkovine, ako korioamnionitis i
druge promjene posteljice mogu tome doprinjeti. Indeks
biofizi~kog profila je u pravilu ni`i u fetusa s PPROMom ili oligohidramniosom, tijekom poro|aja vi{e od
75% ih razvija deceleracije sr~ane frekvencije, a po
poro|aju u pravilu imaju ni`u vrijednost pH arterijske i
venske krvi pupkovine kao i ni`e ocjene po Apgarovoj.
Prolaps pupkovine je rje|a komplikacija od kompresije
pupkovine i javlja se u do 3% trudno}a s prijevremenim
puknu}em plodovih ovoja. Prolaps se ~e{}e javlja u fetusa koji nisu u uspravnom stavu i sa ja~e izra`enim
oligohidramniosom. Abrupcija posteljice je u~estalija
zajedno s prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja ali
se u~estalost smanjuje s trajanjem rudno}e. Prijevremeno prsnu}e ovoja u ranim trudno}ama mo`e biti pra}eno
klini~kom slikom krvarenja.24
Deformacije mekih tkiva i kostura javljaju se u do
tre}ine novoro|en~adi s PPROMom i u direktnoj su
vezi s trajanjem i izra`eno{}u oligohidramniosa. Fetusi
u uvjetima intrauterine restrikcije kretanja imaju {ire i
splo{tene okrajine koje mogu biti i lagano edematozne.
Ponekad je ometen rast udova. U uzdu`nom stavu glavica mo`e biti izduljena, a lice ima izgled koji sli~i na
izraz lica fetusa sa sindomom Potter. U drugom trimestru je stav zatkom dva do tri puta ~e{}i {to je i uzrok
fleksijskih kontraktura kukova, hiperekstenzije donjih
ekstremiteta i luksacije kuka.25 Ve}ina deformacija se
povla~i spontano nakon poro|aja.
Neonatalne pulmonalne posljedice uklju~uju kongenitalnu pneumoniju (uglavnom udru`enom s korio144
amnionitisom), nedostatak surfaktanta (respiratorni distress sindrom), plu}nu hipoplaziju i sekundarnu plu}nu
hipertenziju. Sva ova stanja se mogu javiti u istog
novoro|en~eta, simptomi se mogu preklapati i time
ote`avati dijagnozu. Plu}na hipoplazija javlja se u do
~etvrtine fetusa s prsnu}em ovoja u drugom trimestru.
Najve}i negativan u~inak oligohidramniosa na razvoj
plu}a je izme|u 17. i 26. tjedna gestacije, tj. u kanalikularnoj fazi razvoja plu}a.26
Skrb za trudnicu s prijevremenim
prsnu}em plodovih ovoja
Primarna obrada trudno}e uklju~uje postavljanje to~ne dijagnoze, potvr|ivanje gestacijske dobi, isklju~iti
zapo~eti poro|aj, upalu i znakove vitalne fetalne ugro`enosti. Jasno izra`ena upala, ireverzibilna fetalna hipoksija i zapo~eti poro|aj zahtijevaju dovr{enje trudno}e
uz procjenu na~ina i brzine dovr{enja. U svim ostalim
slu~ajevima skrb se prilago|uje ovisno o klini~kom
stanju trudnice i fetusa.
Gestacija >36 tj. Ukoliko nema znakova upale, fetalnog distresa i fetus se ne nalazi u abnormalnom polo`aju,
~ekati 24 sata jer }e 90% trudnica s prijevremenim
prsnu}em plodovih ovoja dobiti spontano trudove.27
Nakon 24 sara inducirati poro|aj oksitocinom.
Gestacija 34–36 tj. Ukoliko nema znakova upale i fetalnog distresa, ~ekati 48 sati jer }e prsnu}e ovoja ubrzati stvaranje surfaktanta i ubrzati sazrijevanje plu}a.
Nakon 48 sati inducirati poro|aj oksitocinom. Razmotriti potrebu primjene antibiotske profilakse. Razmotriti
na~in vo|enja poro|aja ukoliko je fetus u stavu zatkom.
Gestacija 26–33 tj. Ukoliko nema znakova upale, cilj
je odr`ati trudno}u do 35. tjedna. Konzervativni pristup
uklju~uje mirovanje u krevetu kako bi se smanjio gubitak plodove vode. Pratiti temperaturnu krivulju, redovita mjerenja su bitna. Obratiti pa`nju na promjenu op}eg
stanja trudnice, pojavu bolova, osjetljivosti uterusa, kao
i koli~inu plodove vode koja se gubi. Pratiti stanje fetusa kardiotokografski i ultrazvukom. Redovito kontrolirati leukogram i koncentraciju C-reaktivnog proteina.
Antibiotsku profilaksu valja primjeniti s oprezom jer
mo`e omogu}iti razvoj rezistentnih sojeva u genitralnom traktu.28 Pravilo je uzeti briseve cerviksa i urinokulturu, izolirati patogenu floru i lije~iti prema antibiogramu. Zapo~eti tokolizu ukoliko se jave trudovi.29
Ordinirati kortikosteroide ukoliko prijeti prijevremeni
poro|aj odnosno da }e trudno}a biti dovr{ena prije 35.
tjedna trudno}e.
Gestacija 13–26 tj. Ishod trudno}a je infaustan. Odluke se u pravilu dona{aju u korist trudnice. Potrebno
je informirati trudnicu u pogledu ishoda trudno}a
(15–40% pre`ivljava ovisno o duljini trajanja trudno}e
nakon prsnu}a ovoja i prisustva ostalih komplikacija,
pre`ivljavanje s visokom u~estalo{~u neurolo{kih i ostalih komplikacija).
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):141–145
Star~evi} V. i sur. Rizi~ni ~imbenici i dijagnoza prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja
Literatura
1. Garite TJ. Premature rupture of membranes. Urednici
Creasy RK i Resnik R, Maternal – Fetal Medicine, 4. izdanje,
Philladelphia, Saunders, 1999;41:625–38.
2. Malak TM. Bell SC. Structural characteristics of term human fetal membranes: a novel zone of extreme morphological
alteration within the rupture site. British Journal of Obstetrics &
Gynaecology 1994;101(5):375–86.
3. Kanayama N. Terao T. Kawashima Y. Horiuchi K. Fujimoto D. Collagen types in normal and prematurely ruptured amniotic membranes. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1985;153(8):899–903.
4. Vadillo-Ortega F. Gonzalez-Avila G. Karchmer S. Cruz
NM. Ayala-Ruiz A. Lama MS. Collagen metabolism in premature rupture of amniotic membranes. Obstetrics & Gynecology
1990;75(1):84–8.
5. Casey ML. MacDonald PC. Lysyl oxidase (ras recision
gene) expression in human amnion: ontogeny and cellular localization. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1997;
82(1):167–72.
6. Lee T. Silver H. Etiology and epidemiology of preterm premature rupture of the membranes. Clinics in Perinatology. 2001;
28(4):721–34.
7. Bryant-Greenwood GD. The extracellular matrix of the human fetal membranes: structure and function. Placenta. 1998;
19(1):1–11.
8. Hulboy DL. Rudolph LA. Matrisian LM. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function. Molecular
Human Reproduction 1997;3(1):27–45.
9. Bryant-Greenwood GD. Yamamoto SY. Control of peripartal collagenolysis in the human chorion-decidua. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1995;172(1 Pt 1):63–70.
10. Vadillo-Ortega F. Hernandez A. Gonzalez-Avila G. Bermejo L. Iwata K. Strauss JF 3rd. Increased matrix metalloproteinase activity and reduced tissue inhibitor of metalloproteinases-1 levels in amniotic fluids from pregnancies complicated by
premature rupture of membranes. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1996;174(4):1371–6.
11. Bryant-Greenwood GD. Millar LK. Human fetal membranes: their preterm premature rupture. Biology of Reproduction 2000;63(6):1575–9.
12. Asrat T. Intra-amniotic infection in patients with preterm
prelabor rupture of membranes. Pathophysiology, detection, and
management. Clinics in Perinatology 2001;28(4):735–51.
13. Guller S. Kong L. Wozniak R. Lockwood CJ. Reduction
of extracellular matrix protein expression in human amnion epithelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rupture of the fetal membranes. Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism 1995;80(7):2244–50.
14. Lei H. Furth EE. Kalluri R. Chiou T. Tilly KI. Tilly JL.
Elkon KB. Jeffrey JJ. Strauss JF 3rd. A program of cell death and
extracellular matrix degradation is activated in the amnion before the onset of labor. Journal of Clinical Investigation. 1996;
98(9):1971–8.
^lanak primljen: 02. 01. 2013.; prihva}en: 07. 01. 2013.
15. Leppert PC. Takamoto N. Yu SY. Apoptosis in fetal membranes may predispose them to rupture. J Soc Gynecol Invest.
1996;3:85–8.
16. Maradny EE. Kanayama N. Halim A. Maehara K. Terao
T. Stretching of fetal membranes increases the concentration of
interleukin-8 and collagenase activity. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1996;174(3):843–9.
17. Moore TR. Cayle JE. The amniotic fluid index in normal
human pregnancy. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1990;162(5):1168–73.
18. Vermillion ST. Kooba AM. Soper DE. Amniotic fluid index values after preterm premature rupture of the membranes
and subsequent perinatal infection. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2000;183(2):271–6.
19. Cousins LM, Smok DP, Lovett SM, Poeltler DM. AmniSure placental alpha microglobulin-1 rapid immunoassay versus
standard diagnostic methods for detection of rupture of membranes. Am J Perinatol 2005;22:317.
20. Ivani{evi} M, Ore{kovi} S, Juras J, \elmi{ J. Osvrt na
smjerice Europskog perinatolo{kog dru{tva: novosti u dijagnostici prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja. Gynaecol Perinatol
2012;21:73–7.
21. Kilbride HW. Thibeault DW. Neonatal complications of
preterm premature rupture of membranes. Pathophysiology and
management. Clinics in Perinatology 2001;28(4):761–85.
22. Friedman ML. McElin TW. Diagnosis of ruptured fetal
membranes. Clinical study and review of the literature. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1969;104(4):544–50.
23. Maymon E. Chaim W. Sheiner E. Mazor M. A review of
randomized clinical trials of antibiotic therapy in preterm premature rupture of the membranes. Archives of Gynecology &
Obstetrics 1998;261(4):173–81.
24. Ananth CV, Oyelese Y, Srinivas N, et al. Preterm premature rupture of membranes, intrauterine infection, and oligohydramnios: risk factors for placental abruption. Obstet Gynecol
2004;104:71.
25. Christianson C. Huff D. McPherson E. Limb deformations in oligohydramnios sequence: effects of gestational age
and duration of oligohydramnios. American Journal of Medical
Genetics 1999;86(5):430–3.
26. Vergani P. Ghidini A. Locatelli A. Cavallone M. Ciarla I.
Cappellini A. Lapinski RH. Risk factors for pulmonary hypoplasia in second-trimester premature rupture of membranes. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1994;170(5 Pt 1):
1359–64.
27. Melamed N, Ben-Haroush A, Pardo J, et al. Expectant
management of preterm premature rupture of membranes: is
it all about gestational age? Am J Obstet Gynecol 2011;204:
48.e1.
28. Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al. Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and prevention of
neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008;
199:620.e1.
29. Mackeen AD, Seibel-Seamon J, Grimes-Dennis J, et al.
Tocolytics for preterm premature rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD007062.
Adresa autora: Prim. dr. sc. Vito Star~evi}, Klinika za `enske
bolesti i poro|aje KBC-a Zagreb i Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Petrova 13, 10000 Zagreb
145
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu
Klinika za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice » Sveti Duh«, Zagreb
DIJAGNOSTIKA I LIJE^ENJE RH IMUNIZACIJE
DIAGNOSIS AND THERAPY OF RH IMMUNISATION
Berivoj Mi{kovi}, Iva Lau{in
Pregledni ~lanak
Klju~ne rije~i: Rh imunizacija, dijagnoza, RhD genotipizacija, dopler, terapija, intrauterina transfuzija
SA`ETAK. U radu je detaljno opisana dijagnostika i terapija Rh imunizacije u kontekstu promjena koje su se u tom podru~ju dogodile unatrag desetak godina. Ako je otac RhD pozitivan, umjesto tradicionalnom serolo{kom metodom,
zigocitet oca treba odrediti PCR metodom. Ako se poka`e da je otac RhD pozitivni heterozigot indicirano je odrediti
RhD status fetusa PCR analizom stanica plodove vode ili izravno iz maj~ine krvi. U Hrvatskoj se od prije nekoliko godina odre|uje RhD status fetusa na prvi na~in, a potonja metoda uskoro treba biti uvedena u klini~ku praksu. Odre|ivanje
Rh D statusa fetusa iz maj~ine krvi omogu}uje u potpunosti neinvazivnu dijagnostiku Rh imunizacije te ciljanu i racionalnu profilaksu. Odre|ivanje titra RhD antitijela ima smisla samo kod primoimunizacija dok je u svim ostalim slu~ajevima dijagnosti~ka vrijednost titra RhD antitijela upitna. Te`ina fetalne anemije danas se uglavnom procjenjuje doplerskim mjerenjem vr{nih brzina protoka krvi u sredi{njoj mo`danoj arteriji. Pouzdanost metode izravno ovisi o teoretskom
i prakti~kom poznavanje tehnike pregleda. Indikacija za intravaskularnu intrauterinu transfuzijom (IUT) su brzine protoka jednake ili ve}e od 1,5 MoM-a za datu gestacijsku dob. Iako amniocenteza i dopler imaju pribli`no podjednaku
senzitivnost i specifi~nost potonja je zbog neinvazivnosti i mogu}nosti ponavljanja postala »zlatni standard« u dijagnostici fetalne anemije. S tehni~kog aspekta IUT je mogu}e najranije u~initi oko 20. tjedna, a cilj terapije je uz {to manji
broj zahvata produ`iti trudno}u do 35.–37. tijedna. Pokazalo se da dopler nije pouzdan za odre|ivanje intervala izme|u
pojedinih IUT. Zbog toga se interval za sljede}u IUT planira na temelju empirijske spoznaje o dnevnoj dinamici pada
hemoglobina i hematokrita. Dugotrajno pra}enje djece koja su lije~ena s IUT nije pokazalo razliku u neuromotornom
razvoju u odnosu na djecu u op}oj populaciji. Najve}i rizik za neuromotorna o{te}enja imala su djeca s te{kim fetalnim
hidropsom.
Rewiev
Key words: Rh immunisation, diagnosis, RhD genotyping, Doppler, therapy, intrauterine transfusion
SUMMARY. Diagnosis and treatment of Rh isoimmunisation are described in details according to the advancement in the
field in the last 10 years. Rh genotype of the ’D’ positive father should be determined with PCR, instead of the traditional serology method. If the father is heterozygous for D antigen, the fetal Rh status should be determined with PCR,
either from amniotic fluid cells or directly from the maternal blood. The former method has been used to determine fetal
Rh status in Croatia for a few years but the latter method should be introduced into clinical practice soon. By determining
fetal Rh status from maternal blood allows us to manage Rh isoimmunisation by noninvasive methods and use targeted
prophylaxis. Serial measurement of antibody titer can be useful only in the first episode of isoimmunisation but in all
other cases, its significance is doubtful. The measurement of the middle cerebral artery peak systolic velocity with
Doppler has become the gold standard in diagnosis of fetal anemia. Amniocentesis and Doppler have similar sensitivity
and specificity but the latter is superior as it is non nonvasive and can be easily repeated. However, this technique
requires adequate training. IUT is indicated if the middle cerebral artery peak systolic velocity is greater then 1.5 MoM
for gestation. The aim of in utero treatment is to prolong pregnancy until 35–37 weeks of gestation with the least number
of IUT. Since the Doppler is not useful for the timing of the any subsequent IUT it is done empirically based on prediction of daily fall in fetal hemoglobin and haematocrit level. Results of long-term follow up of children treated with IUT
did not show any difference in neurodevelopement compared to children in general population. Children who had fetal
hydrops were at the highest risk of neurodevelopment delay.
Uvod
Prije samo nekoliko desetlje}a Rh imunizacija je bila
nepoznata bolest s visokim perinatalnim mortalitetom i
morbiditetom. Danas se mo`e re}i da je u kratkom vremenskom razdoblju protuma~ena patofiziologija bolesti, a u klini~ku praksu uvedena profilaksa, dijagnostika
i terapija. Iako se do unatrag desetak godina ~inilo da je
dosegnut optimum u zbrinjavanju bolesti u me|uvremenu su se dogodile vrlo va`ne promjene i pobolj{anja
koja se prvenstveno odnose na dijagnostiku, a donekle i
na terapiju bolesti.1,2 Cilj ovoga rada je prikazati optimalan dijagnosti~ki i terapijski pristup Rh imunizaciji s
naglaskom na spomenute promjene. [to se ti~e profilak146
se Rh imunizacije ~itatelj se upu}uje na sveobuhvatne
smjernice koje su lako dostupne na mre`nim stranicama.3,4
Patofiziologija Rh imunizacije
Imunizacija (aloimunizacija, senzibilizacija) je imunolo{ki odgovor majke na susret s eritrocitnim antigenima ploda koje je naslijedio od oca. Naj~e{}i uzro~nici
Rh senzibilizacije su tzv. regularni Rhesus (Rh) eritrocitni antigeni skupine D, C/c, i E/e. Uz navedene, postoji preko 50 nepravilnih tzv. iregularnih antigena koji
mogu izazvati bla`i oblik imunizacije. Od spomenutih,
samo dva regularna antigena RhD i RhC, te iregularni
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
Kell antigen mogu uzrokovati fetalnu anemiju koja zahtijeva lije~enje u trudno}i.
Prelazak fetalnih eritrocita u maj~in krvotok je normalno doga|anje koje se poja~ava tijekom trudno}e.
Tako se 0,01 ml fetalne krvi mo`e na}i kod 3% trudnica
u prvom trimjese~ju, kod 12% trudnica u drugom trimjese~ju i kod 46% trudnica u tre}em.5 Imunolo{ki odgovor majke mo`e potaknuti samo dovoljno velika koli~ina fetalnih eritrocita, a rizik od imunizacije proporcionalan je ja~ini fetomaternalnog krvarenja. Naj~e{}i
uzro~nici Rh imunizacije su vidljiva i nevidljiva fetomaternalna krvarenja nepoznatog uzroka, poba~aji, prenatalni invazivni zahvati, normalni i operativno dovr{eni
poro|aj, abrupcija posteljice, placenta previja, a osobito
placenta akreta, ektopi~na trudno}a, transfuzija Rh inkopatibilne krvi itd. Proces imunizacije odvija se u dvije
etape. Pri prvom susretu s kriti~nom koli~inom fetalnog
RhD antigena maj~in imunolo{ki sustav posredstvom B
limfocitnog klona stvara antitijela iz klase imunoglobulina M (IgM) i priprema se za stvaranje antitijela iz klase imunoglobulina G (IgG). Ponovni susret fetalnog
RhD antigena s memorijskim B limfocitima uzrokuje
druga~iji imunolo{ki odgovor majke: ubrzano i poja~ano
stvaranje IgG antitijela i proliferaciju plazma stanica.
IgM antitijela ili kompletna antitijela su kratkotrajna, a
zbog velike molekularne mase ne prelaze placentnu barijeru, niti izazivaju bolest. IgG antitijela ili inkompletna
antitijela zbog male molekularne mase lako prelaze placentnu barijeru, razaraju RhD pozitivne fetalne eritrocite i uzrokuju hemoliti~ku bolest fetusa i novoro|en~eta. Te`ina bolesti je razli~ita: od posve lakih oblika koji
se uo~e tek nakon poro|aja pa do najte`ih formi kao {to
su fetalni hidrops i intrauterina smrt.
Dijagnostika Rh imunizacije
Dijagnosti~ki postupak podrazumijeva dijagnozu same
bolesti i procjenu te`ine fetalne anemije. Dijagnoza Rh
imunizacije se postavlja odre|ivanjem titra anti-D antitijela, o~eva RhD statusa, a ponekad i RhD status fetusa.
Za procijenu te`ine fetalne anemije koristi se titar antiD
antitijela, amniocenteza i dopler.
Odre|ivanje titra anti-D antitijela
Vrijednost titra se odre|uje razli~itim testovima, a
izra`ava se kao najve}i stupanj razrje|enja s pozitivnom
aglutinacijskom reakcijom. Za odre|ivanje nazo~nosti i
koncetracije IgG antitijela u klini~koj praksi naj~e{}e se
koristi humani indirektni antiglobulinski test poznat kao
Indirektni Coombsov test (ICT). Slani i albuminski test
su manje pouzdani i koriste se sporadi~no. Prvim se
odre|uju nazo~nost i koncetracija IgM antitijela, a drugim nazo~nost i koncetracija IgM i IgG antitijela. Grani~ni ili kriti~ki titar ICT za te{ku fetalnu anemiju razlikuje se i ovisno o laboratoriju mo`e varirati od 1:8 do
1:32. U Hrvatskoj se kao grani~ni titar za primoimunizaciju uglavnom rabi vrijednost od 1:32, a rje|e 1:16.
Prema Ameri~kom udru`enju ginekologa i opstetri~ara
(ACOG) kriti~na vrijednost ICT za primoimunizaciju je
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
≥1:32.6 U Velikoj Britaniji titar anti-D antitijela izra`ava
se u IJ/ml, a dijagnosti~ka vrijednost ista je kao kod
ICT. Vrijednosti anti-D manje od 4IJ ukazuju na minimalni rizik za fetalnu anemiju, a od 4 do 15 IJ na umjereni rizik. Vrijednost od 15 IJ, koja ina~e odgovara ICT
od 1:32, indicira invazivne dijagnosti~ke postupke zbog
sumnje na te`u fetalnu anemiju.7 Kod primoimunizacije se preporu~a odre|ivanje ICT jedan put mjese~no
do 24 ili 28 tjedna, a poslije toga u dvotjednim intervalima.2,8
Pravilo da pozitivan ICT ukazuje na Rh imunizaciju,
a porast titra na pogor{anje fetalne anemije uglavnom
vrijedi za primoimunizaciju. Kod trudnica koje su ranije
imale te{ke oblike Rh imunizaciju procjena fetalne anemije na osnovu titra i dinamike antirijela nije pouzdana.
Treba misliti i na mogu}nost da prethodno imunizirane
trudnice s RhD negativnim fetusom u aktualnoj trudno}i
mogu imati porast titra anti-D antitijela ~ak i iznad
kriti~nih vrijednosti. Nadalje, mogu}i su paradoksni i
sre}om rijetki primjeri lak{ih oblika fetalne anemije s
enormno visokim vijednostima ICT od nekoliko stotina
pa i preko tisu}u. S druge strane, postoje suprotni primjeri te{kih oblika fetalne anemije uz grani~ne vrijednosti ICT.9 Klini~ar treba voditi ra~una o takvim mogu}nostima jer je o~igledno da antigeni potencijal RhD
antigena i imunolo{ki odgovor majke nije uniforman i
do kraja razja{njen, a rasprave o njima nadilaze svrhu
ovog ~lanka. S obzirom da laboratoriji u Hrvatskoj nisu
standarizirani nalaze titra antitijela iz razli~itih laboratorija treba kriti~ki interpretirati. Tako npr. istovjetni
nalazi ICT od npr.1:32 iz dva razli~ita laboratorija ne
moraju imati isto dijagnosti~ko zna~enje. [to se ti~e nalaza unutar jednog laboratorija oni ne bi trebali varirati
vi{e od jednog razrje|enja. U prakti~nom smislu to
zna~i da npr. porast titra antitijela od 1:16 na 1:32 ne
mora ujedno zna~iti i stvaran porast titra.
Odre|ivanje o~evog i fetalnog RhD statusa
Kod odre|ivanja o~eva RhD statusa treba provjeriti
podatak o o~instvu. Ukoliko je taj podatak pouzdan i
ako je otac RhD negativan, dalje kontrole nisu potrebne
jer }e dijete biti RhD negativno. Ako je otac RhD pozitivan treba odrediti o~ev zigocitet jer postoji 50% vjerojatnost da je otac RhD pozitivni homozigot odnosno
50% RhD pozitivni heterozigot. O~ev zigocitet tradicionalno se odre|uje serolo{kom metodom, a u novije
vrijeme metodom lan~ane reakcije polimerazom (PCR
metodom). Kod izra~una vjerojatnosti o~eva zigociteta
serolo{kom metodom transfuziolog koristi gotove empirijske tablice, podatke o o~evim RhC/c i E/e antigenima, Rh statusu njegove prethodno ro|ene dijece i podatak o rasnoj pripadnosti oca. Serolo{kom metodom se
postavlja dijagnoza o~eva RhD fenotipa, a to~nost ove
metode u odre|ivanju RhD statusa oca dose`e do 97%.10
PCR metodom se dijagnosticira o~ev RhD genotip, a
to~nost u odre|ivanju o~eva zigociteta na ovaj na~in je
prakti~ki 100%. Ako je otac RhD pozitivni homozigot
potreban je daljnji nadzor jer }e dijete biti RhD pozitiv147
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
no. U slu~aju da je otac RhD pozitivni heterozigot treba
odrediti RhD status fetusa jer postoje 50% {ansi da je
fetus Rh negativan. Unatrag nekoliko godina u Hrvatskoj se dijagnoza postavlja PCR analizom fetalne DNA
iz plodove vode dobivene amniocentezom.11 Ukoliko se
ne postavi pravovremena dijagnoza RhD negativnog fetusa posljedice su suvi{ni dijagnosti~ki postupci i kontrole te nepotrebne frustracije za trudnicu. Unatrag
nekoliko godina u zapadnim zemljama koristi se neinvazivna metoda odre|ivanja fetalnog RhD statusa izravno iz maj~ine plazme. Metoda se temelji se na izolaciji,
umna`anju i analizi fetalne izvanstani~ne (cell-free)
DNA »real-time« PCR metodom. Na ovaj na~in mogu}e je odrediti fetalni RhD genotip ve} od prvog tromjese~ja, a to~nost metode iznosi 100%.12–14 U Hrvatskoj se odnedavno radi opisana dijagnosti~ka metoda, a
preliminarni rezultati upu}uju na njeno skoro uvo|enje
u rutinsku klini~ku praksu.15 Osim neinvazivnog odre|ivanja fetalnog RhD genotipa ova metoda bi omogu}ila i ciljanu profilaksu Rh imunizacije.
Amniocenteza
Dijagnosti~ki princip se temelji na spoznaji da ja~ina
fetalne anemije izravno kolerira s razinom bilirubina u
plodovoj vodi koji nastaje iz hemoliziranih fetalnih eritrocita. Koncetracija bilirubina u plodovoj vodi odre|uje
se spektrofotometrijskom metodom na valnoj duljini od
450nm. Dobivena vrijednost uspore|uje se s koncetracijom bilirubina u normalnim trudno}ama, a izra`ava se
kao ∆ OD 450 bilirubina. Te`ina fetalne anemije se
procjenjuje unosom ∆ OD 450 bilirubina u dijagram. U
tu svrhu naj~e{}e se koristio Lileyev dijagram koji ina~e
ima ograni~enu pouzdanost u predvi|anju fetalne anemije prije 27 tjedna.16 Quennan i suradnici predlo`ili su
alternativni dijagram s definiranim vrijednostima bilirubina izme|u 14. i 40. tjedna.17 Sve do prije desetak
godina amniocenteza je bila glavna metoda kojom se
procjenjivala te`ine fetalne anemije. Glavni nedostatak
amniocenteze je invazivnost pa se danas u ve}ini centara u svijetu za procijenu te`ine fetalne anemije koristi
dopler. Obi~no je potrebno serijsko testiranje, a rizik
gubitka trudno}e se kre}e oko 1%.18 Osim toga, u 2–
17% slu~ajeva zabilje`ena su fetomaternalna krvarenja
koja mogu uzrokovati pogor{anje bolesti. Invazivnost
amniocenteze i vjerojatnost ponavljanja zahvata je osobito neprihvatljiva ako se sagledava u kontekstu mogu}ih
intrauterinih transfuzija tijekom trudno}e. Danas se amniocenteza uglavnom koristi za prenatalnu RhD genotipizaciju fetusa.
Kordocenteza
Danas se kordocenteza isklju~ivo koristi za intrauterinu transfuziju. Prije se sporadi~no koristila u slu~ajevima kada se na temelju nalaza ∆ OD 450 bilirubina, titra
i dinamike antitijela nije moglo sa sigurno{}u procijeniti te`ina fetalne anemije. Vjerojatnost ponavljanja i rizik
od gubitka trudno}e koji se kre}e od 1 do 2% nikako ne
opravdava takvu primjenu (19).
148
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
Ultrazvuk
Ultrazvuk omogu}uje intrauterinu transfuziju, procjenu te`ine fetusa i trajanje gestacije ali je posve nepouzdan u odre|ivanju te`ine fetalne anemije. Mjerenje
promjera umbilikalne vene, debljine posteljice i obujma
slezene nikad nisu za`ivjela u klini~koj praksi zbog
izrazite neprakti~nosti, niske osjetljivosti, specifi~nosti
i reproducibilnosti.20 S terapijskog aspekta ultrazvu~ni
nalazi hidropsa i anasarke spadaju u zaka{njelu dijagnostiku.
Dopler
Mari i sur. su u multicentri~noj studiji dokazali da se
fetalna anemija mo`e dijagnosticirati mjerenjem brzine protoka krvi u vrhu sistole sredi{nje mo`dane arterije fetusa (PSV/MCA od engl. peak systolic velocity /
middle cerebral artery). Dijagnosti~ki pristup se temelji
na spoznaji da se kod fetalne anemije pove}ava brzina
protoka krvi zbog smanjenog viskoziteta krvi, vazodilatacije mo`danih krvnih `ila i pove}anja sr~anog udarnog volumena. Autori su dokazali da vrijednost hemoglobina izravno kolerira s PSV/MCA te da se to~nost
mjerenja pove}ava s te`inom fetalne anemije. Vrijednosti PSV koje prelaze 1,5 MoM (engl. Multiples over
median – MoM) za datu gestacijsku dob uz 100% osjetljivost i 12% la`no pozitivnih nalaza ukazuju na srednje te{ku i te{ku anemiju, drugim rije~ima, na anemiju
koja iziskuje lije~enje.1 U prospektivnoj multicentri~noj
studiji ista grupa je na{la da je za srednje te{ku i te{ku
fetalnu anemiju osjetljivost metode bila 88%, a specifi~nost 87%.21 Autori isti~u da bi se doplerskom tehnikom moglo izbje}i 70% nepotrebnih invazivnih zahvata u dijagnostici fetalne anemije.1,21 U longitudinalnoj
studiji koja je uspore|ivala zdrave fetuse i fetuse s rizikom za anemiju pokazalo se da je najve}e tjedno pove}anje PSV/MCA bilo kod fetusa koji su razvili srednje te{ki do te{ki oblik anemije za razliku od zdravih
fetusa ili fetusa s bla`om anemijom. Dokazano je da se
ovom metodom mogu nadzirati rizi~ni fetusi i pouzdano indicirati intrauterinu transfuziju.22
Pouzdanost doplerske tehnike u procijeni te`ine fetalne anemije ovisi o predlo`enim referentnim vrijednosti
za PSV/MCA, a ovisno o autoru osjetljivost metode
mo`e varirati od 7% do 100%.1,23–29 Bartha i sur. nalaze
da su najprediktivnije od Mari-a i sur. te ih predla`e kao
standard u klini~koj praksi.23 Pouzdanost metode izravno ovisi o teoretskom i prakti~kom poznavanju tehnike
pregleda.30 Za mjerenje brzine protoka krvi odabrana je
MCA budu}i da se lako prikazuje te zbog ~injenice da
su mo`dane arterije najosjetljivije na hipoksiju. Glavicu
treba prikazati u popre~nom presjeku uz pove}anje slike
tako da zauzme 50% ekrana. MCA se lak{e prona|e ako
se prika`e sfenoidna kost, a potom Willisov krug pomo}u doplera u boji. Da bi se postavio unutar lumena
`ile veli~ina »prozora« (eng. sample volume) treba biti
od 1–2 mm. Arteriju treba prikazati cijelom du`inom, a
lak{e se mjeri u arteriji koja je bli`e sondi. Kako brzine
opadaju prema periferiji `ile treba mjeriti {to bli`e iz-
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
lazi{tu iz unutarnje karotidne arterije, najbolje na udaljenosti 1–2 mm (Slika 1). Rezultati mjerenja mogu biti
nepouzdani ukoliko se »prozor« postavi distalnije u u`i
lumen MCA, a isto tako zbog mjerenja u nekom od terminalnih ogranaka MCA ili kolateralnim lentikulostriatnim arterijama. Od presudne je va`nosti da tijekom
pregleda fetus bude u potpunom mirovanju i apneji
budu}i da je za vrijeme pune fetalne aktivnosti PSV/
MCA zna~ajno vi{i.31 Vrijednosti PSV izravno ovise o
kutu izme|u ultrazvu~nog vala i smjera krvi, a sam kut
se mo`e pode{avati adekvatnim nagibom sonde ili izravnom korekcijom na aparatu. To~nost mjerenja je
ve}a {to je kut bli`i 00, a ne bi trebao biti ve}i od 600.
Slaba korelaciju indeksa otpora (RI) i indeksa pulzatilnosti (PI) s fetalnom anemijom obja{njava se njihovom
neovisno{}u o kutu mjerenja. Treba u~initi najmanje 3
mjerenja s 15 do 30 sli~nih ciklusa u sonogramu. Kaliper se postavlja na vrh doplerskog vala, a u obzir se uzima najve}a izmjerena vrijednost PSV koja se izra`ava u
cm/sec. S mjerenjem se mo`e zapo~eti izme|u 16. i 18.
tjedna, a vremenski interval izme|u pojedinih mjerenja
kre}e se od 1 do 4 tjedna. Nakon 35. tjedna mjerenja
nisu pouzdana zbog la`no pozitivnih nalaza koje, izme|u ostalog, uzrokuju i u~estale fetalne respiracije.
Ovaj »nedostatak« se mo`e zanemariti budu}i da plodove sa srednje te{kom i te{kom fetalnom anemijom u
toj gestacijskoj dobi treba pora|ati, a ne lije~iti. Na stranicama www.perinatology.com dostupan je kalkulator
koji omogu}uje da se izmjerena vrijednost PSV za datu
gestacijsku dob izravno prera~una u MoM.
Kroz proteklo razdoblje od ne{to vi{e od jednog desetlje}a doplerska tehnika je postala metoda izbora za
evaluaciju fetalne anemije.1,2,19,21,22,24,27–29,32–39 Dvije studije su uspore|ivale serijske amniocenteze i dopler u
predikciji fetalne anemije. Bullock i sur. u komparativnoj studiji od 38 trudnica rizi~nih za fetalnu anemiju
nalaze podjednaku senzitivnost i specifi~nost za obje
metode (MCA/PSA osjetljivost 64%, specifi~nost 81%),
omjer {ansi za pozitivan test 3,4 i omjer {ansi za negativan test 0,5; za ∆ OD 450 bilirubina osjetljivost 53%,
specifi~nost 71%, omjer {ansi za pozitivan test 1,9 i
omjer {ansi za negativan test 0,7.40 U drugoj, prospektivnoj multicentri~noj studiji uspore|ivan je PSV/MCA
i ∆ OD 450 bilirubina iz plodove vode kod 164 trudnice s aloimunizacijom i titrom antitijela ≥1:64.41 Kod
svake trudnice je istovremeno u~injen PSV/MCA i amniocenteza. Kordocenteza je u~injena kod svih plodova
~iji su nalazi ukazivali na te{ku anemiju: PSV >1,5
MoM odnosno ∆ OD 450 bilirubina u gornjem polju
zone II Lileyeva dijagrama ili zone IV po Queenanu.
Usporedba PSV/MCA i nalaza OD 450 bilirubina prema Liley-u pokazala je da je PSV/MCA osjetljivija metoda za otkrivanje te{ke fetalne anemije (88% naspram
76%), a specifi~nost podjednaka (82% naspram 77%).
Ukoliko se doplerski nalazi uspore|uju s Queenanovom
metodom osjetljivost i specifi~nost obiju metoda bila je
podjednaka (88% naspram 81% ; 82% naspram 81%).
Zbog invazivnosti amniocenteze obje grupe istra`iva~a
zaklju~uju da je doplerska metoda izbora u dijagnostici
fetalne anemije. Pretlove i sur. su u metodolo{ki vrlo
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
Slika 1. Procjena te`ine fetalne anemije mjerenjem vr{nih brzina protoka
krvi u sredi{njoj mo`danoj arteriji: prikazana je sredi{nja mo`dana arterija s pripadaju}im sonogramom.
Figure 1. Evaluation of fetal anemia by measuring peak systolic velocity
in middle cerebral artery: picture shows middle cerebral artery with it’s
sonogram.
rigorozno u~injenom sistematskom pregledu i meta analizi istra`ivali dijagnosti~ki potencijal doplera.42 Autori
su na{li da je PSV/MCA prema omjeru {ansi za dijagnozu fetalne anemije3,21 odnosno omjeru {ansi za isklju~enje fetalne anemije0,28 daleko od idealnog dijagnosti~kog testa i stoga ga ozna~uju ga kao »blago to~an«
(eng. »weakly accurate«). Autori upozoravaju da bi za
klini~ki optimalno pouzdan dijagnosti~ki test omjer
{ansi za pozitivan nalaz trebao biti ve}i od 10, a za negativan manji od 0,1. Stoga predla`u veliku multicentri~nu randomiziranu studiju koja bi uspore|ivala
amniocentezu i PSV/MCA odnosno kombinaciju tih
dvaju testova radi pove}anja dijagnosti~ke to~nosti u
predikciji fetalne anemije. Istovremeno zbog invazivnosti amniocenteze upozoravaju na eti~ku upitnost takve
studije i stoga daju prednost doplerskoj tehnici. Divakaran i sur. u sistematskom pregledu sugeriraju doplersku
tehniku kao metodu izbora i nalaze nalaze da je za tu
metodu omjer {ansi za pozitivan test bio 8.45, a za negativan 0,02.32 Moise nagla{ava prednosti doplerske tehnike u dijagnostici fetalne anemije i sugerira da je do{lo
vrijeme da se »igla stavi na stranu«.37 U recentnom sistematskom pregledu isti autori nagla{avaju da je doplerska tehnika »zlatni standard« u dijagnostici fetalne
anemije te sukladno tome predla`u preinake i osuvremenjivanje (»update«) postupnika za aloimunizaciju
koje izdaje ameri~ko udru`enje obstetri~ara i ginekologa.2,4 Smatramo da amniocentezu treba raditi u slu~ajevima kada su doplerska mjerenja nepouzdana ili
tijekom uvo|enja doplerske tehnike u dijagnosti~ki postupnik pojedinog Centra. Kod fetalnih anemija koje
nije trebalo lije~iti IUT amniocenteza se mo`e raditi
izme|u 35. i 37/38. tjedna trudno}e radi to~ne procijene
te`ine fetalne anemije, provjere plu}ne zrelosti i planiranja poro|aja.
149
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
Rh D negativna trudnica s pozitivnim ICT
/ Rh D negative mother with positive ICT
Rh D status oca
/ Determine father Rh D status
Rd D negativan otac
/ Rd D negative father
Rd D negativno dijete
/ Rd D negative fetus
Rh D pozitivan otac: odrediti zigocitet
/ Rh D positive father: determine zygosity
Otac: Rh D pozitivan heterozigot
/ Rh D positive father: heterozygous
Otac: Rh D pozitivan homozigot
/ Rh D positive father: homozygous
Rh D genotipizacija fetusa
iz plodove vode ili seruma majke
/ Determine fetal Rh D antigen status
with PCR: from amniotic fluid cells
or from maternal blood
Pratiti titar antitijela (ICT)
/ Check antibody titer
Rh D pozitivno dijete
/ Rh D positive fetus
Dopler PSV/MCA
/ Doppler PSV/MCA
IUT
PSV MCA>1.5 MoM
PSV MCA<1.5 MoM
Kontrola 1–4 tjedna
/ Controls every
1–4 weeks
Dijagram 1. Dijagnosti~ki postupnik za Rh imunizaciju
ICT: Indirektni Coombsov Test; PSV/MCA: Brzina protoka krvi u vrhu sistole sredi{nje mo`dane arterije; IUT: Intrauterina Transfuzija. MoM
Diagram 1. Diagnostic algorithm for Rh immunization
ICT: Indirect Coombs Test; PSV/MCA: Peak Systolic Velocity of Middle Cerebral Artery; IUT: Intrauterine Transfusion; MoM: Multiples over
median
Terapija Rh imunizacije
Srednje te{ki i te{ki oblici Rh imunizacije se danas
isklju~ivo lije~e intrauterinom transfuzijom (IUT).
Svrha zahvata je izbjegavanje ekstremnog prematuriteta, a radi se najdalje do 35. tjedna. Ekstremno te{ki oblici iziskuju lije~enje prije 20. tjedna, a u tu skupinu se
ubrajaju trudnice koje su u prethodnoj trudno}i imale
fetalnu smrt u ranom drugom trimestru i/ili iznimno visoki titar antitijela. Za lije~enje u obzir dolazi intraperitonealna transfuzija, plazmafereza i davanje imunoglobulina.43,44 Svrha ove terapije je pre`ivljavanje fetusa
nakon 20. tjedna trudno}e nakon ~ega je tehni~ki mogu}e u~initi intravaskularnu IUT. Istovremeno treba
imati na umu da je rizik od gubitka ploda 10 puta ve}i
ukoliko se kordocenteza radi prije 22. tjedna.45
Krv koja se daje fetusu treba biti »O« RhD negativna
s hematokritom 75–85%, svje`a, ozra~ena i negativnim
markerima na najva`nije zarazne bolesti. Visoki hematokrit omogu}uje `eljeni terapijski efekt s malim volumenom krvi. Odabir mjesta punkcije treba pa`ljivo
isplanirati, a prvenstveno ovisi o smje{taju posteljice i
150
ploda. Idealno je ako se mo`e izbje}i posteljica i punktirati insercija pupkovine uz posteljicu. Kao alternativa
ostaje punkcija slobodne pupkovine (eng. free loop) ili
intraabdominalnog odsje~ka pupkovine.46 Odabir igle
ovisi o gestacijskoj dobi i konstituciji trudnice, a naj~e{}e se koriste promjeri od 18 do 22 G. Prema procjeni
operatera fetus se mo`e privremeno paralizirati davanjem pankuronija 0,3mg/kg ili vekuronija u dozi od
0,1 mg/kg ultrazvu~no procijenjene te`ine.47 Navedene
neuromuksularne blokatore smo koristili sporadi~no u
tehni~ki zahtijevnim situacijama. Iskustva su dobra, a
nisu zabilje`ene komplikacije. Treba punktirati venu jer
se za razliku od arterije zbog {ireg promjera lak{e punktira i omogu}uje br`u IUT. Punkcija arterije i nedostatak fetalne paralize pove}ava rizik od bradikardije, dugotrajne ekstravazacije s mjesta punkcije, vazospazma i
stvaranja hematoma.47,48 Turbulencija krvi koja se vidi
za vrijeme transfuzije pouzdano govori da je vrh igle
unutar lumena krvne `ile. Zbog bojazni od bradikardije
i asistolije IUT se prije davala izrazito sporo, brzinom l
do 3 ml/min. Iskustvo je pokazalo da se mo`e bez opasnosti davati brzinom od 10mL/min, a prema na{em
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
iskustvu nekad ~ak i br`e. Prije transfudiranja krvi obavezno treba uzeti prvi uzorak za odre|ivanje fetalne
crvene krvne slike, a isto treba ponoviti na kraju zahvata. Koli~ina krvi koju treba dati ovisi o po~etnom hematokritu, gestacijskoj dobi i hematokritu donorske krvi.
Tijekom trudno}e srednja vrijednost fetalnog hemoglobina linerano raste od 100g/L u 16 tjednu do 150g/L u
terminu, uz SD od 12 g/L. Vrijednosti hemoglobina
ispod 2–4 SD ukazuju na umjerenu, a ispod 4 SD na
te{ku fetalnu anemiju.49 Cilj IUT je posti}i hematokrit od 40–50%. U praksi se koristi vi{e formula za
odre|ivanje koli~ine krvi za IUT. Jednostava i ~esto citirana formula: tjedni trudno}e – 20 x 10 vrijedi samo za
intraperitonealnu transfuziju. Za intravaskularnu IUT
predlo`eno je vi{e formula razli~ite prakti~nosti. Prema
jednoj od jednostavnijih potrebna koli~ina krvi za pove}anje fetalnog hematokrita od 10% izra~una se na
na~in da se procijenjena fetalna te`ina pomno`i sa 0.02.
Ova formula vrijedi ako je hematokrit donorske krvi
pribli`no 75%. Odmah po zavr{etku IUT treba izmjeriti
PSV/MCA jer se pove}anjem hematokrita brzine protoka krvi odmah sni`avaju.50 Nakon jedne, a pogotovo
nakon vi{ekratnih IUT pove}ava se viskozitet fetalne
krvi zbog visokog hematokrita donorske krvi i osobina
adultnih eritrocita koji imaju manju ~vrsto}u, poja~anu
agregaciju i smanjeni afinitet hemoglobina za kisik.51
Zbog promijenjene fetalne hemodinamike odre|ivanje
intervala za sljede}u transfuziju pomo}u doplera nije
pouzdano i stoga je predmet rasprava. Detti i sur. za
drugu IUT predla`u grani~na vrijednost PSV/MCA od
1,32 MoM.52 Autori koji su se bavili tom problematikom zbog malog uzorka trudnica nisu mogli predlo`iti
pouzdane doplerske kriterije za odre|ivanje intervala
izme|u pojedinih IUT.53 Stoga su predlo`ili prospektivnu multicentri~nu studiju koja je upravo u tijeku (Australian New Zealand Clinical Trials, registry ACTRN
12608000643370). Neki eksperti predla`u da interval izme|u pojedinih IUT treba planirati na kalkulaciji dnevnog pada hemoglobina od 4 g/L za prvi interval, 3 g/L
za drugi interval i 2 g/L za tre}i interval.54 U klini~koj
praksi ~esto se interval izme|u pojedinih IUT planira na
izra~unu o dnevnom padu fetalnog hematokrita za 1%
odnosno fetalnog hemoglobina za 3 g/L.49,50 Neki centri
empirijski drugu IUT rade 10 dana nakon prve, tre}u
IUT 2 tjedna nakon druge a svaku sljede}u u intervalima od 3 tjedna. Lije~enje fetalnog hidropsa iziskuje poseban oprez jer transfuzija standardnih doza krvi mo`e
uzrokovati intrauterinu smrt zbog akutne hiperviskoznosti i prekomjernog volumnog optere}enje. Ovu opasnost treba izbje}i davanjem manjih koli~ina krvi u
kra}im vremenskim razmacima. Nakon prve IUT hematokrit ne bi smio biti ve}i od 30%, a sljede}a IUT se
ponavlja u rasponu od dva dana do jednog tjedna. Kod
hidropi~nih fetusa nakon prve IUT dnevni pad hematokrita je skoro dvostruko br`i (1,88%) u odnosu na
nehidropi~ne fetuse (1,08%).55
Nedavno je izvje{}eno da se oralnim davanjem Phenobarbitala tijekom deset dana nakon u~injene zadnje
IUT mo`e smanjiti broj eksangvinotransfuzija nakon
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
poro|aja. Prema autorima Phenobarbital pove}ava konjugaciju i eliminaciju bilirubina u jetri novoro|en~eta.56
Dugotrajno pra}enje dijece koja su lije~ena
intrauterinim transfuzijama
Nekoliko istra`ivanja manjih skupina dijece koja su
lije~ena s IUT i koja su pra}ena u starosti od 6 mjeseci
do 6 godina ukazala su na uredan neuromotorni razvoj.
Interesantno je da nije na|ena razlika kod djece koja su
imala fetalni hidrops.57–59 U na{em istra`ivanju manje
skupine djece starosti od 5 do 9 godina nismo uo~ili
bitnija odstupanja u neurolo{kom razvoju i imunolo{kim
pretragama u odnosu na njihove zdrave vr{njake.60 Van
Klink i suradnici u sistematskom pregledu upozoravaju
da bi za definitivne zaklju~ke trebalo u~initi multicentri~nu studiju s dugotrajnim pra}enjem, dovoljno
velikim uzrokom i uniformnim kriterijima za procijenu
neuromotornog razvoja.61 U velikoj, nacionalnoj kohortnoj studiji u kojoj je istra`ivano 291 dijete u razdoblju od dvije do 17 god (medijan 8,2 god.) na|en je
uredan neuromotorni razvoj kod 94% djece. Cerebralna
paraliza je na|ena kod {estero djece (2,1%), te{ki poreme}aj neuromotornog razvoja kod devetero djece
(3,1%), a obostrana gluho}u kod troje djece (1%). Autori nalaze podjednaku u~estalost cerebralne paralize
(2,3%) i te{kog poreme}aja neuromotornog razvoja
(0,2–0,7%) u op}oj populaciji i zaklju~uju da je lije~enje s IUT pokazalo odli~an ishod glede zdravlja dijeteta. Kao rizi~ne faktore za neuromotorno o{te}enje navode se fetalni hidrops, broj intrauterinih transfuzija te
te`inu bolesti nakon ro|enja. Multivarijantna regresijska analiza svih preoperativnih rizi~nih fakora pokazala
je da je te{ki fetalni hidrops bio neovisan faktor za neuromotorno o{te}enje uz omjer {ansi 11,2 (1,7–92,7, interval pouzdanosti 95%).62
Zaklju~ak
Unatrag desetak godina u dijagnostici Rh imunizacije
dogodile su se va`ne promjene i pobolj{anja. One se
prvenstveno odnose na procjenu te`ine fetalne anemije
doplerskom tehnikom te odre|ivanjem fetalnog RhD
statusa iz plodove vode ili izravno iz maj~ine krvi.
Ovakav pristup omogu}uje minimalno invazivnu ili posve neinvazivnu dijagnostiku bolesti. Sukladno tome
predlo`ili smo dijagnosti~ki postupnik za Rh imunizaciju (dijagram 1). Temeljna svrha dijagnostike je probir
slu~ajeva koji iziskuju lije~enje in utero. Za sada je intrauterina transfuzija jedina opcija, a trebala bi se obavljati isklju~ivo u centrima s dostatnim iskustvom. Rezultati dugotrajnog pra}enja neuromotornog razvoja dijece
koja su lije~ena s IUT opradavaju ovakav pristup.
Literatura
1. Mari G, Deter RL, Carpenter RL et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler
151
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J
Med 2000;342:9–14.
2. Moise KJ Jr, Argoti P. Management and prevention of red
cell alloimmunization in pregnancy: a systematic review. Obstet
Gynecol 2012: 120(5): 132–9.
3. The use of anti-D immunoglobulin for Rhesus D prophylaxis. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists – Medical Specialty Society Guideline 2011.
4. Management of alloimmunization during pregnancy.American College of Obstetricians and Gynecologists – Medical
Specialty Society Guideline 2006 (reaffirmed 2010).
5. Bowman JM. Treatment options for the fetus with alloimmune hemolytic disease. Transfus Med Rev 1990;4:191–207.
6. Moise Jr KJ. Red blood cell alloimmunization in pregnancy. Semin Hematol 2005; 42:1669–178.
7. Nicolaides KH, Rodeck CH. Maternal serum anti-D antibody concentration and assessment of Rhesus isoimmunization.
BMJ 1992;304:1555–6.
8. Gooch A, Parker J, Wray J, Quereshi H. Guideline for
blood grouping and antibody testing in pregnancy. Transfus Med
2001;12:252–62.
9. Lau{in I, Mi{kovi} B, Stanojevi} M, Jurakovi}-Lon~ar N.
Ishod i tijek bolesti kod Rh imunizacije uzrokovane politransfuzijama Rh inkompatibilne krvi. Gynecol Perinatol 2010;
19:155.
10. Kanter MH. Derivation of new mathematic formulas for
determining whether a D-positive father is heterozygous or homozygous for the D antigen. Am J Obstet Gynecol 1992;166:
61–3.
11. Mi{kovic B, Stipoljev F, Had`isejdi} i sur. Prenatalna
genotipizacija RhD-lokusa s pomo}u lan~ane reakcije polimerazom u fetusa s rizikom od hemoliti~ke bolesti. Lije~ Vjesn
2008;130:4–6.
12. Bianchi DW, Avent ND, Costa JM, van der Schoot CE.
Noninvasive prenatal diagnosis of fetal Rhesus D: ready for
Prime(r) Time. Obstet Gynecol 2005;106:841–4.
13. Geifman-Holtzman O, Grotegut CA, Caughan JP. Diagnoscit accuracy of noninvasive fetal Rh genotyping from maternal blood-a meta analysis. Am J Obstet Gynecol 2006;195:
1163–73.
14. Bombard AT, Akolekar R, Farkas DH et al. Fetal RHD
genotype detection from circulating cell-free fetal DNA in maternal plasma in non-sensitized RhD negative women. Prenat
Diagn 2011;31:802–8.
15. Bingulac-Popovic J, \ogi} V, Babi} I et al. Fetalna RhD
genotipizacija – validacija metode. Lije~ Vjesn 2012;134: 77.
16. Liley AW. Liquor amnil analysis in the management of
the pregnancy complicated by Rhesus sensitization. Am J Obstet
Gynecol 1962 ;82:1359–70.
17. Quennan JT, Tomai TP, Ural SH, King JC. Deviation in
amniotic fluid optical density at a wavelength of 450 nm in Rhimmunized pregnancies from 14 to 40 weeks’ gestation: a proposal for clinical management. Am J Obstet Gynecol 1993;
168:1370–6.
18. Tabor A, Philip J, Madsen M et al. Randomised controlled
trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet
1986;7:1287–93.
19. Moise KJ. Management of rhesus alloimmunization in
pregnancy. Obstet Gynecol 2008;112:164–76.
152
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
20. Whitecar PW, Moise KJ Jr. Sonographic methods to detect fetal anemia in red blood cell alloimmunization. Obstet Gynecol Surv 2000;55:240–50.
21. Zimmerman R, Carpenter RJ Jr, Durig P, Mari G. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle
cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red
cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with intention-to-treat. BJOG 2002; 109:746–52.
22. Detti L, Mari G, Akiyama M et al. Longitudinal assessment of the middle cerebral artery peak systolic velocity in
healthy fetuses and in fetuses at risk for anemia. Am J Obstet
Gynecol 2002;187:937–9.
23. Bartha JL, Illanes S, Abdel-Fattah S, Hunter A, Denbow
M, Soothill PW. Comparison of different reference values of fetal blood flow velocity in the middle cerebral artery for predicting fetal anemia. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25(4):
335–40.
24. Teixeira JM, Duncan K, Letsky E, Fisk NM. Middle cerebral artery peak systolic velocity in the prediction of fetal anemia. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15:205–8.
25. Delle Chiaie L, Buck G, Grab D, Terinde R. Prediction of
fetal anemia with Doppler measurement of the middle cerebral
artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by maternal group alloimmunisation or parvoviorus B19 infection.
Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:232–36.
26. Cosmi E, Mari G, Delle CL et al. Noninvasive diagnosis
by Doppler ultrasonography of fetal anemia resulting from parvovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1290–93.
27. Deren O, Onderoglu L. The value of middle cerebral artery systolic velocity for initial and subsequent management in
fetal anemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;101:
26–30.
28. Dukler D, Oepkes D, Seaward G, et al. Noninvasive tests
to predict fetal anemia: a study comparing Doppler and ultrasound parameters. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1310–4.
29. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Carmo A, et al. Prediction of fetal anemia in Rhesus disease by measurement of
fetal middle cerebral artery peak systolic velocity. Ultrasound
Obstet Gynecol 2004;23:432–6.
30. Mari G, Abuhamad A, Cosmi E, Segata M, Altaye M,
Akiyama M. Middle cerebral artery peak systolic velocity: technique and variability. J Ultrasound Med 2005;24:425–30.
31. Sallout BI, Fung KFK, Wen SW, Medd LM, Walker MC.
The effect of fetal behavioral states on middle cerebral artery
peak systolic velocity. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1283–7.
32. Divakaran TG, Waugh J, Clark TJ, Khan KS, Whittle MJ,
Kilby MD. Noninvasive techniques to detect fetal anemia due to
red blood cell alloimmunization. A Systematic Review. Obstet
Gynecol 2001;98:509–17.
33. Mari G, Detti L, Zimmerman R, Duerig P, Stefos T. Accurate prediction of fetal hemoglobin by Doppler ultrasonography. Obstet Gynecol 2001;99:589–93.
34. Abdel-Fattah SA, Soothill PW, Carroll SG, Kyle PM.
Noninvasive diagnosis of anemia in hydrops fetalis with the use
of middle cerebral artery Doppler velocity. Am J Obstet Gynecol
2001;185:1411–5.
35. Hernandez-Andrade E, Scheier M, Dezerega V, Carmo A,
Nicolaides KH. Fetal middle cerebral artery peak systolic velocity in the investigation of non-immune hydrops. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;23:442–5.
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153
36. Mari G. Middle cerebral artery eak systolic velocity for
the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:323–30.
37. Moise Kj Jr. Diagnosing hemolytic disease of the fetus –
time to put the needles away? N Engl J Med 2006;355:192–4.
38. Imbar T, Lev-Sagie A, Cohen S, Yanai S, Yagel S. Diagnosis, surveillance and treatment of the anemic fetus using middle cerebral artery peak systolic velocity measurement. Prenat
Diagn 2006;26:45–51.
39. Moise KJ Jr. The usefulness of middle cerebral artery
Doppler assessment in the tretament of the fetus at risk for anemia. Am J Obstet Gynecol 2008;198:161.e1-161.e4.
40. Bullock R, Martin WL, Coomarasamy A, Kilby M. Prediction of fetal anemia in pregnancies with red-cell alloimmunisation: comparison of the middle cerebral artery peak systo9lic
velocity and amniotic fluid OD 450. Ultrasound Obstet Gynecol
2005;25:331–34.
41. Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FP et al. Doppler
ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia.
New Engl J Med 2006;355(2):156–64.
42. Pretlove SJ, Fox CE, Khan KS, Kilby MD. Noninvasive
methods of detecting fetal anaemia: a systematic review and
meta-analysis. BJOG 2009;116:1558–67.
43. Ruma MS, Moise KJ Jr, Kim E, Murtha MP, Prutsman WJ,
Hassan SS, Lubarsky Sl. Combined plasmapheresis and intravenous globulin for the treatment of severe maternal red cell alloimunisation. Am J Obstet Gynecol 2007;196:138.e1-138.e6.
44. Fox C, Martin W, Somerset DA, Thompson PJ, Kilby
MD. Early intraperitoneal transfusion and adjuvant maternal immunoglobulin therapy in the treatment of severe red cell alloimmunization prior to fetal intravascular transfusion. Fetal Diagn
Ther 2008;23:159–63.
45. Yinon Y, Visser J, Kelly EN et al. Early intrauterine transfusion in severe red blood cell immunisation. Ultrasound Obstet
Gynecol 2010; 36:601–6.
46. Somerset DA, Moore A, Whittle MJ, Martin W, Kilby
MD. An audit of outcome in intravascular transfusions using the
intrahepatic portion of the fetal umbilical vein compared to cordocentesis. Fetal Diagn Ther 2006;21:272–6.
47. Weiner CP, Wenstorm KD, Sipes Sl, Williamson RA. Risk
factors for cordocentesis and fetal intravascular transfusion. Am
J Obstet Gynecol 1991;165:1020–5.
48. Van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia
due to maternal red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol
2005;192:171–7.
49. Nicolaides KH, Soothill PW, Clewell WH, Rodeck CH,
Mibashan RS, Campbell S. Fetal haemoglobin measurement in
the assessment of red cell isoimmunisation. Lancet 1988;14:
1073–5.
^lanak primljen: 18. 06. 2012.; prihva}en: 26. 09. 2012.
Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije
50. Mari G, Rahman F, Olofsson P, Ozcan T, Copel JA. Increase of fetal hematocrit decreases the middle cerebral artery
peak systolic velocity in pregnancies complicated by rhesus alloimmunization. J Matern Fetal Med 1997;6:206–8.
51. Welch R, Rampling MW, Anwar A, Talbert DG, Rodeck
CH. Changes in hemorheology with fetal intravascular transfusion. Am J Obstst Gynecol 1994;170:726–32.
52. Detti L, Oz U, Guney I et al. Doppler ultrasound velocimetry for timing the second intrauterine transfusion in fetuses with
anemia from red blood alloimmunisation. Am J Obstet Gynecol
2001;185:1048–51.
53. Mari G, Zimmermann R, Moise KJ Jr, Deter LR. Correlation between middle cerebral artery peak systolic velocitiy and
fetal henoglobin after 2 previous intrauterine transfusion. Am J
Obstet Gynecol 2005;193:1117–20.
54. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Fonseca EB et al. Prediction of severe fetal anemia in red blood cell alloimmunisation
after previous intrauterine transfusion. Am J Obstet Gynecol
2006;195:1550–6.
55. Lobato G, Soncini CS. Fetal hydrops and other variables
associated with the fetal hematocrit decrease after the first intrauterine transfusion for red blood alloimunisation. Fetal Diagn
Ther 2008;24:349–52.
56. Trevett TN, Dorman K, Lamvu G, Moise KJ, Jr. Antenatal
maternal administration of phenobarbital for prevention of exchange transfusion in neonates with hemolytic disease of fetus
and newborn. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:478–82.
57. Janssens HM, de Haan MJ, van Kemp IL, Brand R, Kanhai HH, Veen S. Outcome for children treted with fetal intravascular transfusions because of severe blood group antagonism. J
Pediatr 1997:131:373–80.
58. Hudon L, Moise KJ Jr, Hegemeier SE, Hill RM, Moise
AA, Smith E et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic
disease. Am J Obstet Gynecol 1998;179:858–63.
59. Harper DC, Swigle HM, Weiner CP, Bonthius DJ, Aylward GP, Widness JA. Long-term neurodevelopmental outcome
and brain volume after treatment for hydrops fetalis by in utero
intravascular transfusion. Am J Obstet Gynecol 2006;195:
192–200.
60. Mi{kovi} B, Krmek N, Bili} E, Vasilj O, Omerza L, Bili}
E. Ishod dugoro~nog pra}enja djece kojoj je intrauterino obavljena transfuzija zbog Rh aloimunizacije. Paediatr Croat 2010;
54:114.
61. van Klink, JMM, Koopman HM, Oepkes D, Walther FJ,
Lopriore E. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for fetal anemia. Early Human Development
2011; 87: 589–93.
62. Lindeburg IT, Smits-Wintjens VE, van Klink JM et al.
Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for hemolytic disease of the fetus/newborn: the LOTUS
study. Am J Obstet Gynecol 2012;206:141.e1–8.
Adresa autora: Doc. dr. sc. Berivoj Mi{kovi}, Klinika za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice »Sveti Duh«, Sveti Duh
64, 10000 Zagreb
153
PRIKAZ BOLESNICE
CASE REPORT
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):154–155
Department of Anestesiology* and Department of Gynecology and Obstetrics **,
Clinical Hospital »Sveti Duh«
DELIVERY AND ANAESTHESIA
IN PARTURIENT WITH SEVERE CEREBRAL PALSY
PORO\AJ I ANESTEZIJA
U RODILJE S TE[KOM CEREBRALNOM PARALIZOM
Damir @alac,* Marko Kova~evi},* Dubravko Habek**
Case report
Key words: cerebral palsy, delivery, caesarean section, anaesthesia
SUMMARY. We present a case of 24-year-old cerebral palsy-parturient with praeeclampsia. Caesarean section was
performed in 37th pregnancy week and healthy female newborn, 3430/50, was delivered. Maternal recovery from endotraheal anaesthesia after unsuccessful spinal anesthesia was good.
Prikaz bolesnice
Klju~ne rije~i: cerebralna paraliza, poro|aj, carski rez, anestezija
SA`ETAK. Prikazana je 24.-godi{nja rodilja s cerebralnom paralizom i preeklampsijom. U~injen je carski rez u 37. tjednu
trudno}e i poro|eno `ivo `ensko dijete 3430/50. Maj~in oporavak nakon op}e endotrahealne anestezije koja je u~injena
zbog neuspje{ne spinalne anestezije je bio uredan.
Introduction
Cerebral palsy (CP) is a non progressive disorder of
motion and posture. The causes are multiple, but all result in damage to the central nervous system.1 Patients
with CP have problems with body movement and posture, but the physical problems are individually expressed. Total body CP causes the most severe problems.2
Case report
We present a case of 24-year-old patient that was born
in 30th week of gestation as a premature. Postnatal she
suffered from viral meningitis with a CP as a consequence. She was immobile with abbreviated hand and
legs and severe kyphoscoliosis. Course of spontaneous
pregnancy were normal. She presented with preeclampsia-eclampsia (blood pressure 170/120 mmHg and proteinuria, accompanied by convulsions) at 37 weeks’
gestation, and because of her primary disease was scheduled for caesarean section. Though patient suffered
from a heavy form of toracolumbar kyphoscoliosis with
pronounced thoracal hump, we selected spinal anaesthesia as an anaesthetic technique for a caesarean section. After failure of detecting subarachnoidal space
at L3-4 level, anaesthetic solution was injected via the
L4-5 interspaces with a 27 gauge pencil-point needle.
Spinal anaesthesia was made in a side position, using
our routine 12.5 mg dose of 0.5% bupivacaine with
0.025 mg of Fentanyl. Patient was turned into supine
position and electrocardiography (ECG), non-invasive
blood pressure (NIBP) and pulse oximetry were monitored. 30 minutes after applying of anaesthetic mix154
ture, block was declared as unsuccessful and we decided
for conversion into general anaesthesia. Propofol 2.5
mg/kg IV and rocuronium bromide 60 mg IV were administered for induction. After muscle relaxation was
achieved, there was a regurgitation of gastric content,
but without a tracheal aspiration. After gastric content
suction, orotracheal intubation was performed with cricoid pressure. Anaesthesia was further maintained with
a mixture of 50% oxygen (O2) with a 50% of nitrous
oxide (N2O) and 0.4% Isoflurane. The interval between
induction and delivery was 5 minutes and healthy female newborn, 3430/50, was delivered. Apgar score
was 9 at 10 minutes. Maternal recovery from anaesthesia was good. She was no postoperative and puerperal
complications.
Discussion
In patients with CP, curvature of the spine often make
spinal anaesthesia difficult to perform. General anaesthesia is therefore often selected for caesarean section
for patients with this disease.3 Literature review that we
made, showed us a lack of accessible information regarding regional anaesthesia in patients with cerebral
palsy presenting for caesarean section. We also had concerns related to one of the case reports suggesting that
spinal anaesthesia might remove inhibition of athetoid
movements and trigger a harmful athetotic crisis which
might interfere with surgery and which could endanger
both mother and infant. However, in consultation with
the operator and patient, with no evidence that regional
anaesthesia is contraindicated in this case, we were encouraged to try with spinal anaesthesia. Among possible
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):154–155
@alac D. et al. Delivery and anaesthesia in parturient with severe cerebral palsy
safe method with a higher risk of block failure in this
group of patients.
reasons for failed block is manufacturer’s error, wrong
drug, inadequate dose, poor intrathecal dispersion of local anaesthetic due to anatomical variations, subdural
injection, other displacement of the needle during injection including into the dural cuff of a spinal nerve. The
incidence of rescue general anaesthesia with failed spinal anaesthesia varies between 0.5% and 4% in prospective studies. In the obstetric setting Pan et al. found an
overall failure rate of 2.7%.4 We believe that in our case,
reason for spinal anaesthesia failure are anatomical aberrations from which the patient suffered. From the obstetric point of view, no surgical specifics have been
reported compared to healthy pregnants.
In management of pregnant with cerebral palsy, teamwork is essential. We believe that spinal anaesthesia is a
References
1. Nolan J. Anaesthesia and pain management in cerebral
palsy. Anaesthesia 2000;55:32–41.
2. Rapp CE, Torres MM. The adult with cerebral palsy. Arch
Fam Med 2000;9:466–72.
3. Inal MT. Anaesthetic management of a patient with cerebral palsy during Cesarean section. Int J Anesthesiol 2007;15:1.
4. Pan PH, Bogard TD, Owen MD. Incidence and ethiology
of failed spinal anesthetic in a university hospital: a prospective
study. Anesth Analg 1988;67:843–8.
Paper received: 05. 03. 2012.; accepted: 26. 09. 2012.
Adresa autora: Prof. Dr. Dubravko Habek, MD, PhD, University Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospital »Sveti Duh«, Zagreb, Sveti Duh 64, 10000 Zagreb, Croatia;
e-mail: dubravko.habekºos.t-com.hr
VIJESTI
NEWS
5. KONGRES PERINATALNE MEDICINE JUGOISTO^NE EUROPE
1. – 3. o`ujak 2013. Porto Palace Hotel, Thessaloniki, Gr~ka
Izvr{ni odbor:
Predjednik: Florin Stamatian, Rumunjska
Tajnici: Tatjana Motrenko, Crna Gora; Nick Papantoniou, Gr~ka
Rizni~ar: Acar Koc, Turska
^lanovi: Gordana Adamova, FYROM, Ratko Matijevic, Hrvatska
Organizacijski odbor:
Po~asni predsjednik: Aris Antsaklis, Vasiliki Agakidou Drosou
Predsjednik: Apostolos P. Athanasiadis
Tajnici: Nick Papantoniou, Antonios Gounaris
^lanovi: T. Agorastos, F. Anatolitou, D. Botsis, G. Daskalakis, V. Diamanti, V. Karagianni, A. Loufopoulos, G. Makrydimas, G. Mitsiakos, M. Papouli, D. Russo, K. Sarafidis, H. Skentou, C. Tsakalidis, P. Tzevelekis, A. Zavlanos
SEESPM Znanstveni odbor i pozvani predava~i
Predsjednik: Basil Tarlatzis, Nick Nikolaides
Orion Gliozheni, Rubena Moisiu, Albanija; Jadranka Dizdarevic, Bosna and Hercegovina; Valentina Mazneikova,
Roumen Dimitrov, Bugarska; Ratko Matievic, Milan Stanojevic, Hrvatska; Christina Karaoli, John Kallikas, Cipar; Gordana
Adamova, Kornelia Trajkova, FYROM; Petru Stratulat, Valentin Friptu, Moldavia; Tanja Motrenko, Snezhana Crnogoraz,
Crna Gora; Radu Vladereanu, Simona Constantinescu, Rumunjska; Nebojsa Radunovic, Olia Kontic, Srbija; Tanja Premru,
Miha Lu~ovnik, Slovenia; Sinan Beksac, Acar Koc, Turska; Me|unarodni pozvani predava~i; Caterina Exacustos, Italija;
Asim Kurjak, Hrvatska; Alexandra Matias, Portugal; Anton Mikhailov, Rusia; Giampaolo Mandruzzato, Italija; Gianni Monni,
Italija
Teme za slanje sa`etaka: • Rana prenatalna dijagnostika; • Ultrazvuk u kasnoj trudno}i i poro|aju; • Vo|enje vi{eplodne trudno}e; • Pobolj{avanje perinatalnog ishoda u regiji; • Maternalni i fetalni utjecaj visokorizi~nih trudno}a; •
Budu}nost danja{njih vaginalnih poro|aja
Vi{e informacija na: http://www.forcommunication.gr/5seecpm/
155
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):156–160
Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu,
*Klinika za `enske bolesti i poro|aje KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu;
**Odjel ginekologije i porodni{tva, Op}a bolnica Pula
LAPAROSKOPSKO LIJE^ENJE ENDOMETRIOZE
REKTOVAGINALNOG SEPTUMA – PRIKAZ SLU^AJA
LAPAROSCOPIC TREATMENT OF RECTOVAGINAL SEPTUM ENDOMETRIOSIS
– A CASE REPORT
Mario ]ori},* Lana [krgati},* Marija Gregov,* Mirela Markanovi} Mi{an,**
Vesna Sokol,* Gordana Juri}*
Prikaz bolesnice
Klju~ne rije~i: endometrioza rektovaginalnog septuma, laparoskopija, zdjeli~na bol
SA`ETAK. Prikazano je laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma u bolesnice s dugogodi{njom
dispareunijom i dismenorejom. Laparoskopija je optimalna metoda lije~enja duboke zdjeli~ne endometrioze ukoliko se
po{tuju na~ela koja uklju~uju adekvatnu prijeoperacijsku obradu pacijenta te iskustvo i vje{tinu kirurga.
Case report
Key words: rectovaginal endometriosis, laparoscopic treatment, pelvic pain
SUMMARY. The laparoscopic treatment of endometriosis of rectovaginal septum in patient with persistent dysmenorrhea
and dyspareunia is described. Laparoscopy is optimal surgical treatment of deep pelvic endometriosis with inclusion of
adequate preoperative evaluation as well as experienced surgeon.
Uvod
Endometrioza je ~esta kroni~na, kompleksna i progresivna bolest prisutna u gotovo 15% `ena reprodukcijske dobi.1–4 Endometrioza stra`njeg vaginalnog i
prednjeg rektalnog zida mo`e dovesti do zna~ajnog morbiditeta i ~esti je uzrok kirur{ke intervencije zbog kroni~ne boli u zdjelici. U lije~enju rektovaginalne endometrioze koristi se vi{e razli~itih operacijskih metoda
koje su tehni~ki vrlo zahtjevne.5,6 Nepotpune resekcije
lezija rektovaginalnog septuma naj~e{}e ne uspiju ukloniti bol, dok radikalni zahvati nose visoki rizik od ozljede crijeva i uretera.5
Prikaz bolesnice
Bolesnica u dobi od 33 godine (P1, Ab1) primljena je
u Kliniku za `enske bolesti i poro|aje zbog dugogodi{nje
dismenoreje i dispareunije. Tijekom ginekolo{ke obrade postavljena je sumnja na endometriom lijevog jajnika te endometrioti~ni ~vor rektovaginalnog septuma.
Kod primitka u spekulima stra`nji forniks uredan. Palpacijski neposredno iza cerviksa prema rektovaginalnom septumu palpira se ~vor promjera 2 cm izrazito
bolan na dodir. Uterus je gibljiv, ali osjetljiv pri pomicanju. Lijevo se palpira pove}an jajnik.
Ultrazvu~nom sondom se prika`e endometriom lijevog jajnika veli~ine 3x2cm. Magnetskom rezonancom
(MR) zdjelice uo~i se hipointenzivna zona 2,3 x 1,3 x
1,5 cm, prema dorzalno slabo odvojiva od ventralne
konture stijenke rektuma, uz privu~ene linearne tra~ke
veziva u okolnom masnom tkivu. Kolonoskopom se na
15 cm prika`e kuglasta impresija veli~ine 3 cm koja
156
patohistolo{kom obradom odgovara nepromijenjenoj
sluznici debelog crijeva. Tumorski markeri: CEA 1,8
ng/mL, CA 125 58,5 IU/mL, CA 19–9 4,45 IU/mL.
U~ini se laparoskopija i prika`u se uterus i oba jajovoda makroskopski uredne gra|e. Na lijevom jajniku se
prika`e endometriom promjera 3 cm (slika 1) te desni
jajnik urednog izgleda i veli~ine. Straga se prika`e uz
sakrouterine ligamente endometriozom navu~eni rektum koji prekriva rektovaginalni septum (slika 2). Prema rASRM klasifikaciji nalaz odgovara II stadiju endometrioze (12 bodova).7 Izlju{ti se endometriom lijevog jajnika te se postigne hemostaza produ`nim V-lock
{avom (2-0). Pristupi se desnom retroperitonealnom
prostoru te se djelomi~no ispreparira i prika`e tijek desnog uretera (slika 3). Uvede se rektalni manipulator i
o{tro se preparira rektovaginalni septum izme|u sakrouterinih ligamenata odnosno iznad endometrioti~nog
~vora prekrivenog navu~enim rektumom (slika 4). Prika`e se endometrioti~ni ~vor u rektovaginalnom septumu veli~ine oko 4 cm {to bi odgovaralo RevE3A stupnju prema revidiranoj ENZIAN klasifikaciji.8 Opisani
~vor se o{tro resecira i ekstirpira te se po{alje na patohistolo{ku analizu (slika 5). Postigne se uredna hemostaza, a mjesto resekcije se prekrije surgicelom (slika 6)
te se postavi abdominalni dren. Patohistolo{ki nalaz odgovara endometrioti~noj cisti i endometriozi prikazanog
~vora iz rektovaginalnog septuma. ^etvrtog poslijeoperacijskog dana se odstrani dren te se bolesnica {estog
poslijeoperacijskog dana otpu{ta ku}i nakon odstranjenja {avova na troakarskim otvorima.
Dva mjeseca nakon operacijskog lije~enja pacijentica
je subjektivno bez tegoba.
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):156–160
]ori} M. i sur. Laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma
Slika 1. Endometriom lijevog jajnika
Figure 1. Left ovarian endometriosis
Slika 4. O{tro prepariranje rektovaginalnog septuma izme|u sakrouterinih ligamenata – iznad endometrioti~nog ~vora koji je prekriven navu~enim rektumom
Figure 4. Sharp preparation of the rectovaginal septum between sacrouterine ligaments – above the endometriotic nodule covered with drawned-on rectum
Slika 2. Endometrioza rektovaginalnog septuma. Endometrioti~ni ~vor je
sakriven navu~enim rektumom.
Figure 2. Rectovaginal septum endometriosis. Endometriotic nodule is
covered with drawn-on rectum
Slika 5. O{tra resekcija i ekstirpacija endometrioti~nog ~vora u cijelosti
Figure 5. Sharp excision and total extirpation of the endometriotic nodule
Slika 3. Preparacija i prikaz desnog uretera
Figure 3. Preparation of the right urether
Slika 6 . Mjesto resekcije prekriveno surgicelom
Figure 6. Resection field covered with Surgicel
157
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):156–160
]ori} M. i sur. Laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma
Rasprava
U Klinici za `enske bolesti i poro|aje KBC-a Zagreb
lije~i se veliki broj bolesnica koje boluju od endometrioze odnosno jedna tre}ina svih laparoskopski operiranih bolesnica podvrgnuta je zahvatu zbog endometrioze.9 Naj~e{}e sijelo endometrioze jesu organi u zdjelici
– jajnici, zdjeli~ni peritoneum, sakrouterini ligamenti,
rektovaginalni septum te stra`nji dio {iroke materni~ne
sveze.
Tijekom svakog kirur{kog zahvata potrebno je ekscidirati ili koagulirati sva vidljiva endometrioti~na `ari{ta
te u~initi kompletnu adheziolizu odstranjivanjem priraslica jajnika, jajovoda, crijeva i drugih zdjeli~nih organa
s ciljem uspostavljanja normalnih anatomskih odnosa.
Potom je potrebno odstraniti endometriome s jajnika i
nakon toga u~initi korektnu hemostazu. Optimalna operacija uklju~uje i resekciju ~vorova sakrouterinih ligamenata i rektovaginalnog septuma. Budu}i se radi o
tehni~ki vrlo zahtjevnim operacijama od iznimne je
va`nosti prijeoperacijska obrada pacijentica koja ima
ulogu u »planiranju« zahvata. Tijekom dijagnosti~ke
obrade potrebno je odrediti veli~inu i lokalizaciju lezije
radi mogu}e ozljede uretera (lezije lateralno od ligg. sacrouterina) ili rektuma. Ukoliko nije provedena adekvatna prijeoperacijska obrada laparoskopija mo`e krivo
procijeniti stvarnu pro{irenost bolesti i time dovesti do
ozljeda zdjeli~nih organa. U dijagnostici duboke zdjeli~ne endometrioze, uz vaginalni ultrazvuk, koji je klju~an za postavljanje dijagnoze endometrioze jajnika,
va`na je uloga MR, kolonoskopije te intravenske pijelografije.6 Upravo zbog rizika od ozljede crijeva i rektuma
obavezna je »priprema crijeva« koja u Klinici za `enske
bolesti i poro|aje uklju~uje dva dana prije operacijskog
lije~enja teku}u prehranu i peroralne antibiotke (Garamycin 2x120 mg i Medazol 2x400 mg) te dan uo~i
operacije laksativ.
Desetlje}ima postoje poku{aji stvaranja klasifikacije
stupnja endometrioze koja bi mogla to~no procijeniti
povezanost stupnja bolesti s klini~kom slikom i posljedi~nom neplodnosti. Unatrag dvadeset godina u literaturi se naj~e{}e koristi klasifikacija Ameri~kog dru{tva
za reproduktivnu medicinu (AFS – American Fertility
Society kasnije preimenovano u ASRM – American
Society for Reproductive Medicine)10 odnosno revidirana ASRM klasifikacija (rASRM)7 koja omogu}ava
slikovito dokumentiranje stupnja endometrioze (tablica
1.), ali lo{e korelira s neplodno{}u i klini~kim simptomima dismenoreje i dispareunije.11
I stadij (minimalna)
1–5 / Stage I (minimal)
1–5
II stadij (blaga)
6–15 / Stage II (mild)
6–15
III stadij (umjerena)
16–40 / Stage III (moderate)
16–40
IV stadij (te{ka endometrioza)
>40 / Stage IV (severe)
>40
Ovom klasifikacijom nije obuhva}ena duboka zdjeli~na endometrioza kao i zahva}enost drugih organa.12
Stoga je 2005. godine, skupina ginekolo{kih kirurga
okupljenih u organizaciju SEF (Endometriosis Research
Foundation) objavilo prijedlog nove klasifikacije nazva-
Tablica 1. Ameri~ko dru{tvo za reprodukcijsku medicinu (ASRM) – revidirana klasifikacija7
Table 1. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) – revised classification7
Peritoneum
/ Peritoneum
Endometrioza / Endometriosis
Povr{na / Superficial
Duboka / Deep
Jajnik / Ovary
Desno povr{inska
/Right superficial
Desno duboka / Right deep
Lijevo povr{inska
/ Left superficial
Lijevo duboka / Left deep
Obliteracija
C. Douglasi
/ C. Douglasi
Obliteration
Jajnik / Ovary
158
1–3 cm
2
4
>3 cm
4
6
1
2
4
4
1
16
2
20
4
16
20
4
Djelomi~no / Partial
Kompletna / Complete
4
40
Priraslice / Adhesions
Desno rahle / Right filmy
Desno guste / Right dense
Lijevo rahle / Left filmy
Lijevo guste / Left dense
Jajovodi / Tubes
< 1 cm
1
2
Desno rahle / Right filmy
Desno guste / Right dense
Lijevo rahle / Left filmy
Lijevo guste / Left dense
<1/3
1/3 – 2/3
>2/3
Obuhva}en jajnik / Obuhva}en jajnik / Obuhva}en jajnik /
Ovary included
Ovary included
Ovary included
1
2
4
4
8
16
1
2
4
4
8
16
1
4
1
4
2
8
2
8
4
16
4
16
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):156–160
]ori} M. i sur. Laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma
Tablica 2. revEnzian klasifikacija duboke zdjeli~ne endometrioze8
Table 2. revEnzian score classification of deep infiltrating endometriosis8
Ravnina / pelvis
chamber lines
A
Rektovaginalni septum – rodnica
/ Rectovaginal space – Vagina
B
Sakrouterini ligg. – zid zdjelice
/ Sacrouterine ligg. – Pelvis wall
C
Rektum – Sigma
/ Rectum – Sigmoid colon
1
< 1 cm
Rev E sc 1A
< 1 cm ~vor
/ < 1 cm nodule
Rev E sc 1B
< 1 cm obostrano ligg.sc
/ < 1 cm ligg. sc. bilateral
2
1–3 cm
Rev E sc 2A
1–3 cm ~vor
/ 1–3 cm nodule
Rev E sc 2B
1–3 cm ~vorovi ligg. sc.
/ 1–3 cm ligg. sc. nodules
3
3 cm
Rev E sc 3A
>3 cm ~vor / >3 cm nodule
Rev E sc 3B
>3 cm
Rev E sc 1C
< 1 cm ~vor rektum-sigma
/ < 1 cm rectum – sigmoid colon
nodule
Rev E sc 2 C
1–3 cm ~vor rektuma ili sigme
/ 1–3 cm rectum or sigmoid colon
nodule
Rev E sc 3C
>3 cm
Stadij / Level
Kratice: Rev – revidiran; E – Enzian; sc – score; ligg. sc. – ligamenta sacrouterina
Abbreviations: Rev – revised; E – Enzian; sc – score; ligg. sc. – ligamenta sacrouterina
ne ENZIAN-score s ciljem boljeg stupnjevanja bolesti
pri dubokoj zdjeli~noj endometriozi te zahva}enosti drugih organa.13 ENZIAN-score obuhva}a tri ravnine kojima se opisuju naj~e{}a mjesta stra`njih zdjeli~nih endometrioti~nih lezija. Ravnina A obuhva}a Douglas-ov
prostor, rektovaginalni septum te infiltraciju rodnice,
ravnina B sakrouterine ligamente, lateralne zidove zdjelice te ravnina C invaziju rektuma.13 Kako bi se opisale
i druge lokalizacije duboke zdjeli~ne endometrioze dodano je jo{ pet lokacija koje opisuju zahva}enost organa: crijeva (sigmoid, coecum, apendiks i ileum – FI),
uterus (adenomioza-FA), ureter (intrinzi~na endometrioza – FU) ili mjehur (FB) ili bolest locirana na drugim mjestima (FO). Prefix F dolazi od njema~ke rije~i
»fremd« – vanjski.12,13 Radi jednostavnosti ENZIANScore je 2010. revidiran u tri stupnja s jednostavnom
podjelom lezija do 1 cm, 1–3 cm i vi{e od 3 cm (tablica 2.).8
Stoga smo intraoperacijski endometriozu u slu~aju
prikazane pacijentice klasificirali kao rASRM stadij II
te ENZIAN stadij RevE3A.
Znanje i vje{tine koje su se pro{irile razvojem endoskopske kirurgije, ali i razumijevanje bolesti zaslu`ni su
da je laparoskopija danas postala zlatni standard u lije~enju bolesnica s endometriozom.14 Dokazano je da se
bolesnice operirane laparoskopski br`e oporavljaju, trebaju manje analgetika i ranije otpu{taju iz bolnice {to
zna~ajno snizuje cijenu zahvata.15,16 Laparoskopija kirurgu pru`a dodatne prednosti, a to su pove}anje i bolje
osvjetljenje promjena koje olak{avaju dijagnosticiranje
i optimalno lije~enje endometrioze.17 Laparoskopsko
lije~enje je metoda izbora u lije~enju endometrioze jer
se zna~ajno umanjuje bol,14,18 a pove}ava plodnosti pacijentica nakon zahvata.14,19,20
Zaklju~ak
Laparoskopija je optimalna metoda lije~enja duboke
zdjeli~ne endometrioze ukoliko se po{tuju na~ela koja
uklju~uju adekvatnu prijeoperacijsku obradu pacijenta
te iskustvo i vje{tinu kirurga.
Literatura
1. Gruppos Italiano per lo Studio Dell’ Endometriosi. Prevalence and anatomical distribution of endometriosis in women
with selected gynaecological conditions: results form a multicentric Italian study. Hum Reprod 1994;9:1158.
2. Ranney B. Etiology, prevention, and inhibition of endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1980;23(3):875–82.
3. Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl J Med
1993;17:328(24):1759–69.
4. Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosis: epidemiology and aetiological factors. Best Pract Res
Clin Obstet Gynaecol 2004;18(2):177–200.
5. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati R, Pasin
R, Crosignani PG. Reproductive performance in infertile women
with rectovaginal endometriosis: is surgery worthwhile? Am J
Obstet Gynecol 2006;195(5):1303–10.
6. Donnez J, Pirard C, Smets M, Jadoul P, Squifflet J Surgical
management of endometriosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18(2):329–48.
7. The Revised American Society for Reproductive Medicine.
Classification of endometriosis. Fertil Steril 1997;67:817–21.
8. Tuttlies F, Keckstein J, Ulrich U, Possover M, Schweppe
KW, Wustlich M et al. ENZIAN Score. Eine Klassifikation der
tiefen infiltrienden Endometriose. Zentralbl Gynakol 2005;127:
275–81.
9. ]ori} M. Laparoskopsko lije~enje endometrioze – procjena ovarijske rezerve. VII. Hrvatski kongres o ginekolo{koj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi; Brijuni 10–13. 9.
2009.
10. The American Fertility Society. Classification of endometriosis. Fertil Steril 1979;32:633–4.
11. Adamson GD. Endometriosis classification: an update.
Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23:213–20.
12. Haas D, Chvatal R, Habelsberger A, Wurm P, Schimetta
W, Oppelt P. Comparison of revised American Fertility Society
and ENZIAN staging: a critical evaluation of classifications of
endometriosis on the basis of our patient population. Fertil Steril
2011;95(5):1574–58.
13. Tuttlies F, Keckstein J and Ulrich U. Staging in Deep Infiltrating Endometriosis. US Obstetr Gynecol 2011;6(1):14–16.
159
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):156–160
]ori} M. i sur. Laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma
18. Abbott J, Hawe J, Hunter D, Holmes M, Finn P, Garry R.
Laparoscopic excision of endometriosis: a randomized, placebocontrolled trial. Fertil Steril 2004;82(4):878–84.
14. Yeung PP Jr, Shwayder J, Pasic RP. Laparoscopic management of endometriosis: comprehensive review of best evidence. J Minim Invasive Gynecol 2009;16(3):269–81.
15. Busacca M, Vignali M. Endometrioma excision and ovarian reserve: a dangerous relation. J Minim Invasive Gynecol.
2009;16(2):142–8.
16. Mais V, Ajossa S, Guerriero S et al. Laparoscopic management of endometriomas: a randomized trial versus laparotomy. J Gynecol Surg 1996;12:41–6.
17. Wood C, Kuhn R, Tsaltas J. Laparoscopic diagnosis of endometriosis.Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2002;42(3):277–81.
19. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery
in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997;
24;337(4):217–22.
20. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial.
Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi. Hum Reprod
1999;14(5):1332–4.,
^lanak primljen: 09. 10. 2012.; prihva}en: 11. 11. 2012.
Adresa autora: dr. sc. Mario ]ori}, Klinika za `enske bolesti
i poro|aje KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Petrova 13, 10000 Zagreb; e-mail: mcoric77ºgmail.com
VIJESTI
NEWS
18. SVJETSKI KONGRES O KONTROVERZAMA
U OPSTETRICIJI, GINEKOLOGIJI I INFERTILNOSTI (COGI 2013)
Be~, Austrija od 24. do 27. listopada 2013. u hotelu Hilton Vienna
Teme kongresa: • Perinatologija – Prenatalna dijagnostika, fetalni monitoring i ultrasonografija; • Infertilnost – In vitro
fertilizacija, tehnologija potpomognute oplodnje, endoskopija i endometrioza; • Ginekologija – Menopauza, planiranje obitelji, endoskopija, onkologija i adolescentska ginekologija
Rok za slanje sa`etaka: 12. srpanj 2013. Rok za ranu registraciju: 1. kolovoz 2013.
O kongresu
Niz kongresa o kontroverzama u opstetriciji, ginekologiji i infertilnosti predstavlja jedinstvenu priliku za raspravu o
kontroverzama u svim poljima opstetricije, ginekologije i infertiliteta.
Odbor:
Fetomaternala medicina: Frank A. Chervenak, SAD; Dan Farine, Kanada
Tehnologija potpomognute oplodnje/In vitro fertilizacija:
Zijiang Chen, Kina
Rene Frydman, Francuska
Victor Gomel, Kanada
Patrizio Pasquale, SAD
Carlos Simón Vallés, [panjolska
HPV: F. Xavier Bosch, [panjolska
Ginekologija / menopauza / planiranje obitelji / endometrioza / endoskopija:
Leila Adamyan, Rusija
Johannes Bitzer, [vicarska
Luigi Fedele, Italija
Andrea R. Genazzani, Italija
Ludwig Kiesel, Njema~ka
Alfred O. Mueck, Njema~ka
Santiago Palacios, [panjolska
Serge Rozenberg, Belgija
Daniel S. Seidman, Izrael
Onkologija: Richard Moore, SAD
160
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):161–164
* Djelatnost za ginekologiju i porodni{tvo, Op}a bolnica Pula
**Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu Klinika za `enske bolesti i poro|aje, KBC Zagreb
RANI STADIJ HODGKINOVA LIMFOMA U TRUDNO]I
EARLY STAGE OF HODGKIN’S LYMPHOMA IN PREGNANCY
Mirela Markanovi} Mi{an,* Mislav Herman,** Josip \elmi{,** Marina Ivani{evi}**
Prikaz bolesnice
Klju~ne rije~i: Hodgkinov limfom, trudno}a, kemoterapija, kortikosteroidna terapija
SA`ETAK. Prikazan je slu~aj Hodgkinovog limfomaranog stadija (IIa) kod 30-godi{nje trudnice koji je prvotno okarakteriziran kao bolest ma~jeg ogreba. Devet mjeseci od prvih znakova limfadenopatije bolesnica je ostvarila trudno}u
metodom pomognute oplodnje. Citolo{ka punkcija i biopsija limfnih ~vorova vrata u~injena je u 22. tjednu trudno}e i
postavljena patohistolo{ka dijagnoza Hodgkinovog limfoma. Spora progresija bolesti, odsustvo simptoma i poodmakla
dob trudno}e, konzilijarnom odlukom su bili razlog odgode kemoterapije do zavr{etka trudno}e. Kortikosteroidna terapija pokazala se u~inkovitom u kontroli veli~ine periferne adenopatije. Nakon spontanog prsnu}a plodnih ovoja u 34.
tjednu, u~injen je carski rez i poro|eno zdravo `ensko novoro|en~e. Nakon poro|aja u~injen je to~an stadij bolesti i
bolesnica je zapo~ela s primjenom kombinirane kemoterapije po shemi ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin,
dakarbamazin) uz nastavak primjene kortikosteroidne terapije. Bolesnica ambulantno prima navedenu terapiju koju
uredno podnosi, a dijete uredno napreduje.
Case report
Key words: Hodgkin’s lymphoma, pregnancy, chemotherapy, corticosteroids
SUMMARY. We present the case of a 30-year old pregnant woman with an early stage (IIa) Hodgkin’s lymphoma, which
was initially characterized as a cat scratch disease. Nine months after the first signs of lymphadenopathy, during which
the patient became pregnant by means of a fertility procedure, additional cytology punctioning and excisional lymph
node biopsy was performed. The final pathohistologic diagnosis was made in the 22nd week of pregnancy, pointing to the
Hodgkin’s lymphoma. The advisory council delayed chemotherapy until the termination of pregnancy due to slow disease progression, lack of symptoms, and late gestational age. Corticosteroid therapy was effective in controlling the size
of peripheral lymphadenopathy. After a spontaneous rupture of membranes in the 34th week, a cesarean section was
performed, resulting in the delivery of a healthy female newborn. Precise staging of the disease was performed after the
delivery, at which point the patient was administered a combined ABVD (Doxorubicin, Bleomicyn, Vinblastin, Dakarbamazin) chemotherapy with ongoing corticosteroid therapy. The patient is now receiving an out hospital of chemotherapy which she is managing satisfactorily with a child who is developing appropriately.
Uvod
Hodgkinov limfom je rijetka bolest u trudno}i s pojavno{}u 1:1000 do 1:6000 trudno}a. Trudno}a ote`ava
ranu dijagnozu i procjenu to~nog stadija bolesti zbog
ograni~enja kori{tenja radiolo{kih slikovnih prikaza
koje imaju potencijalni teratogeni efekt na plod.
Ovaj slu~aj prikazuje sporo progresivni Hodgkinov
limfom ranog stadija u trudno}i, neprepoznat u po~etnoj
obradi. Unato~ porastu podataka iz literature koji ukazuju na sve ve}u sigurnost kori{tenja kombinirane kemoterapije u trudno}i, pristup u lije~enju rane fazi bolesti treba ostati individualiziran. U na{em slu~aju, procjenom rizika progresije bolesti kod trudnice i nepovoljnog
u~inka kemoterapije na plod, odgo|eni pristup u lije~enju bolesti pokazao se uspje{nim.
Prikaz bolesnice
B.M., 30-godi{njakinja upu}uje se u Kliniku zbog pove}anog ~vora kojeg je uo~ila na lijevoj strani vrata bez
popratnih subjektivnih smetnji. Nije te`e bolovala. Bila
je u obradi primarnog steriliteta zbog mu{kog ~imbenika neplodnosti.
Klini~ki pregled utvrdio je bezbolni uve}ani paket
limfnih ~vorova s lijeve strane vrata. Laboratorijski pa-
rametri su bili u granicama referentnih vrijednosti. Dva
mjeseca od pojave limfnih ~vorova, citolo{kom analizom punktata promjenjenih limfnih ~vorova dobivena
je nekroti~no-gnojna upala te je postavljena sumnja na
bolest ma~jeg ogreba (uzro~nik: Bartonella henselae).
Provedena je antibiotska terapija azitromicinom, ali nije
do{lo do smanjenja limfnih ~vorova. Mjesec dana nakon
punkcije, serologijom je isklju~ena akutna infekcija B.
henselae (titar IgM negativan, titar IgG 512). Nakon 4
mjeseca od pojave ~vorova bolesnica ostvaruje trudno}u
u prvom postupku izvantjelesne oplodnje (IVF et ET).
Po~etkom II. tromjese~ja primje}uje porast limfnih ~vorova te se upu}uje na daljnju obradu. U 22. tjednu trudno}e, ponovljena citolo{ka i patohistolo{ka analiza
punktata potvr|uju Hodgkinov limfom-podtip nodularna skleroza. Bolesnica nema simptome povi{ene tjelesne temperature, no}nog znojenja i gubitka tjelesne te`ine (B simptomi) koji prema Ann Arbor klasifikaciji
ukazuju na ve}u pro{irenost bolesti i predstavljaju negativni prognosti~ki ~imbenik za Hodgkinov limfom
(tablica 1). Daljnjom obradom u~ini se magnetska rezonanca (MR) vrata i prsnog ko{a koji poka`e konglomerat limfnih ~vorova vrata supraklavikularno lijevo
veli~ine 5,3×3,4 cm te prednjeg medijastinuma veli~ine 10.5×5.2 cm. MR-om trbuha i zdjelice nisu na|eni
161
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):161–164
Tablica 1. Ann Arbour klasifikacija HL
Table 1. Ann Arbour staging clasification for HL
Stadij/
Stage
I
II
III
IV
Definicija/Definition
Zahva}enost jedne regije limfnih ~vorova ili limfne strukture
(slezena, timus, Waldeyerov prsten)(I) ili jednog
ekstralimfati~nog organa (IE)
/ Involvement of a single lymph node region or lymphoid
structure (e.g. spleen, thymus, Waldeyer’s ring) (I), or single
extralymphatic site (IE)
Zahva}enost dvije ili vi{e regija limfnih ~vorova na istoj strani
dijafragme (II) ili zahva}enost jednog ekstranodalnog organa
s regijom limfnih ~vorova s iste strane dijafragme (IIE)
/ Involvement of two or more lymph node regions on the same
side of the diaphragm, or localized contiguous involvement of
only one extranodal organ/site and lymph node region on the
same side of the diaphragm (IIE)
Zahva}enost regija limfnih ~vorova s obje strane dijafragme
(III), koje mo`e biti udru`eno s zahva}eno{}u slezene (IIIS)
ili s lokaliziranom zahva}eno{}u ekstranodalnog organa (IIIE)
ili oboje (IIISE)
/ Involvement of lymph node regions on both sides of the
diaphragm (III), which may be accompanied by involvement
of the spleen (IIIS) or by localized contiguous involvement
of only one extranodal organ site (IIIE) or both (IIISE)
Difuzna ili diseminirana zahva}enost jednog ili vi{e
ekstranodalnih organa ili tkiva, s ili bez zahva}enim limfnim
~vorovima
/ Diffuse or disseminated involvement of one or more
extranodal organs or tissues, with or without associated lymph
node involvement
Oznake koje se upotrebljavaju za bilo koji stadij
/ Designations applicable to any stage
A
B
E
Nema simptoma / No symptoms
Povi{ena temperatura (>38°C), profuzno no}no znojenje,
neobja{njiv gubitak na tjelesnoj te`ini >10% unatrag zadnjih
6 mjeseci
/ Fever (temperature > 38°C), drenching night sweats,
unexplained loss of > 10% of body weight within the
preceeding 6 months
Zahva}enost jednog ekstranodalnog podru~ja s pripadaju}om
ili proksimalnom regijom limfnih ~vorova
/ Involvement of a single extranodal site that is contiguous
or proximal to the known nodal site
uve}ani limfni ~vorovi i lezije u parenhimatoznim organima i organima zdjelice osim pove}anih supradijafragmalnih limfnih ~vorova veli~ine 3cm. Hodginov limfom
se nakon u~injene obrade klasificirao u stadij IIa te se
inicijalno ordinirala kortikosteroidna terapija, Medrol
2×32 mg dnevno. Hematolo{ki konzilij donosi odluku
nastavka primjene kortikosteroidne terapije s obzirom
na dobro stanje bolesnice, spori rast tumora i visinu gestacijske dobi. U Klinici za `enske bolesti i poro|aje
trudno}a je nadzirana rutinski. U 28. tjednu trudno}e
ponovljeni MR trbuha i zdjelice je prikazao supradijafragmalne limfne ~vorove u regresiji (3×2,2 cm). U 33.
tjednu trudno}e zbog progresije limfnih ~vorova na
vratu i zna~ajno povi{enu sedimentaciju eritrocita (86
mm/h) uz uredan ostali klini~ki nalaz i subjektivno
stanje pacijentice, pove}a se terapijska doza Medrola na
3×32 mg dnevno uz Peptoran 150 mg. U 34. tjednu trudnica se prima u Kliniku zbog prijevremenog prsnu}a
plodnih ovoja, bez trudova i s nezrelim cervikalnim nalazom. Elektivnim carskim rezom porodi se vitalno `en162
Markanovi} Mi{an M. i sur. Rani stadij Hodgkinova limfoma u trudno}i
sko nedono{eno novoro|en~e poro|ajne te`ine 2030 g,
duljine 43 cm, Apgara 10/10, pH 7,23 te se preda na
daljnju neonatolo{ku skrb. Babinje protje~e uredno. Patohistolo{ki izgled posteljice je uredan. Babinja~a mjesec dana nakon poro|aja zapo~inje s primjenom kombinirane kemoterapije po protokolu ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbamazin) uz nastavak
primjene kortikosteroidne terapije. Po zapo~injanju terapije u~ini se PET/MSCT koji poka`e pove}ane limfne
~vorove supra/infraklavikularne regije obostrano, pove}ane medijastinalne i limfne ~vorove lijeve aksile te u
lijevom dijelu sakruma jednu osteoliti~nu leziju. Bolesnica se ambulantno lije~i, a navedenu terapiju uredno
podnosi. Dijete uredno napreduje.
Rasprava
Limfom je po u~estalosti ~etvrti malignom u trudno}i. Predominantno se radi o Hodgkinovom limfomu ~ija
se vr{na incidencija poklapa u reproduktivnoj dobi `ena.
Za razliku od njega, non-Hodgkinov limfom u trudno}i
ima rijetku pojavnost. Hodgkinov limfom je neoplasti~ni
poreme}aj porijeklom iz limfati~kog tkiva, karakteriziran je prisutno{}u patognomoni~nih malignih tzv. Reed-Sternbergovih i Hodgkinovih stanica u limfnom ~voru
ili tkivu. Trudno}a ne pogor{ava bolest i ne utje~e nepovoljno na ukupno pre`ivljenje bolesnica. Sama bolest
nema utjecaj na plod.5
Po~etak Hodgkinovog limfoma se o~ituje klini~kom
slikom bezbolne periferne limfadenopatije (na vratu
70%, pod pazuhom 20%, u preponi 10%). Simptomi i
znakovi poput umora, osje}aja gubitka zraka, anemije,
trombocitopenije i povi{ene sedimentacije preklapaju
se sa simptomima vezanim za trudno}u i time ote`avaju
ranu dijagnozu maligniteta koja je izuzetno va`na zbog
odluke o nastavku trudno}e i planiranja terapije. Karakteristi~ne su pojave simptoma poput mr{avljenja, no}nih
znojenja, vru}ice, nejasne boli u abdomenu i suhog
ka{lja. U samom po~etku obrade, pojava bezbolne i tvrde limfadenopatije mo`e biti pogre{no interpretirana i
kao toksoplazmoza, bolest ma~jeg ogreba, sarkoidoza i
tuberkuloza.1
Pri sumnji na Hodgkinov limfom punktira se limfni
~vor uz citomorfolo{ku analizu nakon ~ega obvezno slijedi biopsija ~vora uz patohistolo{ku analizu kojom se
postavlja definitivna dijagnoza i histolo{ki podtip. Nodularna skleroza je podtip koji dominira jednako u op}oj
populaciji i u trudno}i.2 Pri analizi punktata, histolo{ke
slike Hodgkinovog limfoma i reaktivnog limfadenitisa
uzrokovanog bole{}u ma~jeg ogreba ili toksoplazmoze
mogu biti sli~ne i to zbog nespecifi~nog nalaza nekroti~nog sadr`aja i malih grupa epiteloidnih stanica u limfnom ~voru. U diferenciranju bolesti, negativni serolo{ki
rezultat isklju~uje infektivne bolesti.
Stadij pro{irenosti bolesti utvr|uje se prema modificiranoj »An Arbor« klasifikaciji koja stupnjuje bolest
prema broju lokalizacija u kojem je tumorsko tkivo
smje{teno i prisutnosti ili odsutnosti op}ih simptoma (A
i B simptomi). Op}i simptomi se javljaju u manje od
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):161–164
10% bolesnika kod kojih se utvrdi Hodgkinov limfom.
Prema stadiju bolesti i op}im simptomima se procjenjuje prognoza pre`ivljenja i odre|uje terapija (tablica 1).
Inicijalna procjena stadija bolesti temelji se na anamnesti~kim podacima, fizikalnom pregledu, rutinskoj analizi krvi, rendgenskoj snimci prsnog ko{a i MSCT-u vrata, prsnog ko{a, trbuha i zdjelice. MSCT prikaz daje
najbolju procjenu pro{irenosti bolesti, no u trudno}i se
ne preporu~a zbog potencijalnog teratogenog efekta na
plod. Limfografija je tako|er vrijedna dijagnosti~ka
pretraga koja se zbog izlaganja ioniziraju}im zrakama
ne preporu~a u trudno}i. MR i ultrazvu~na dijagnostika
su alternativa rentgenskim prikazima u trudno}i. Biopsija ko{tanog tkiva se vr{i u prisutnosti B simptoma;
klini~kim stadijima IIB do IV; i kod bolesnika s prisutnom anemijom, leukocitopenijom i trombocitopenijom.
U trudno}i je ona prihva}ena dijagnosti~ka metoda.
Kod ranog stadija (I i II) petogodi{nje pre`ivljenje
nakon lije~enja je 90–100%. Uobi~ajena je dodatna podjela bolesnika u tom stadiju na one s povoljnom i nepovoljnom prognozom bolesti, na {to utje~e dob bolesnika, nazo~nost B simptoma, broja zahva}enih regija i
veli~ine medijastinalnih limfnih ~vorova.3 Stadiji s nepovoljnom prognozom bolesti nose ne{to ni`e o~ekivani
postotak pre`ivljenja pa je zbog toga i terapijski pristup
agresivniji.
U ranim stadijima bolesti naj~e{}e se koristi kombinirana kemoterapija bez radioterapije. Rizik embrionalne/fetalne smrti i pojave malformacija ovisi o dobi
trudno}e, vrsti i dozi primjenjenog agensa. Istra`ivanja
s duljim razdobljima pra}enja su pokazala kako najve}i
broj bolesnika umire od komplikacija nastalih lije~enjem te zbog rekurentnog limfoma, sekundarne maligne
bolesti, kardiovaskularnih i plu}nih komplikacija uspore|uju}i ih sa brojem umrlih od osnovne bolesti.4,5 Iako
postoje dokazi o sigurnosti kori{tenja kemoterapije u
trudno}i, odluka o njenoj primjeni treba biti individualno razmatrana, uz suradnju trudnice i njezine obitelji te
stru~ne konzultacije hematologa i opstetri~ara.
Ve}ina smjernica preporu~a kori{tenje ABVD kemoterapijskog protokola u trudno}i. Za MOPP (mekloretamin, vinkristin, prokarbazin i prednizon), BEACOPP
(bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prednizon i prokarbazin) i Stanford V (mekloretamin, doksorubicin, vinblastin, prednizon, vinkristin,
bleomicin i etopozid) protokole postoji malo podataka o
sigurnosti kori{tenja u trudno}i pa se smatraju alternativnim izborom lije~enja.3,6,7
U prvom tromjese~ju se ne preporu~a primjena kemoterapije zbog rizika za nastanak velikih malformacija u toku embriogeneze. Preporu~a se odgoda kemoterapije do drugog trimestra, dok kod brzo progresivnih
limfoma neizbje`an je medicinski indiciran prekid trudno}e i {to br`a primjena kemoterapije. U drugom i
tre}em trimestru po sada{njim smjernicama preporu~a
se kori{tenje kemoterapije i u ranim stadijima bolesti
uz pa`ljivu procjenu mogu}nosti izlje~enja bolesnice,
a pritom minimaliziranja potencijalnog {tetnog djelo-
Markanovi} Mi{an M. i sur. Rani stadij Hodgkinova limfoma u trudno}i
vanja na plod. U ranom stadiju sporo progresivnog
Hodgkinovog limfoma s dobrom prognozom, savjetuje
se individualan pristup s mogu}no{}u odgode terapije
do zavr{etka trudno}e.3,8
Radioterapija u kombinaciji s kemoterapijom je tako|er jedan od pristupa koji se koristi u ranom stadiju
bolesti. U primjeni radioterapije treba uzeti u obzir izlaganje embrija/fetusa iradijaciji koje }e ovisiti o nekoliko faktora: primjenjenoj dozi i {irini zra~enja te udaljenosti embrija/fetusa od granice zra~enja. U prvom tromjese~ju izlaganje radijaciji preko 0,1–0,2Gy mo`e
uzrokovati te{ke kongenitalne malformacije, a u drugom i tre}em tromjese~ju karcinogeni efekt radijacije
pove}ava rizik nastanka leukemije i solidnih tumora.
Radioterapija u kombinaciji s kemoterapijom je opravdana u trudno}i samo kada se radi o zahva}enosti supradijafragmalnih limfnih ~vorova.3,7
Kortikosteroidna terapija koja je kori{tena kod na{e
trudnice, kori{tena je s ciljem da privremeno zaustavi
progresiju bolesti i smanji tumorsko tkivo. Visoke doze
kortikosteroida su limfotoksi~ne tj. uni{tavaju limfocite
koji se nezaustavljivo mno`e kod limfoma. Taj na~in
djelovanja jo{ nije u potpunosti obja{njen. U kombinaciji sa kemoterapijom cilj im je prolongirati ili trajno
dovesti bolesnika u remisiju.
Ne postoje prospektivna istra`ivanja o pre`ivljenju
bolesnica, a koja su uspore|ivala odgo|eni pristup i primjenjenu kemoterapiju.9,10 O vremenu dovr{enja trudno}e zajedno trebaju odlu~iti opstetri~ar, hematolog i
pacijentica. Kad god je mogu}e, treba poku{ati odr`ati
trudno}u do termina. Ukoliko postoji ugro`eno zdravlje
majke i djeteta, treba poku{ati odgoditi poro|aj barem
do 34-tog tjedna, tj. do fetalne plu}ne zrelosti. Nije dokazano da u trudnica s Hodgkinovim limfomom koje su
koristile kemoterapiju postoji ve}i rizik prematuriteta i
intrauterinog zastoja rasta.5 Carski rez se ne preporu~a
osim u slu~aju opstetri~ke indikacije ili potrebe laparotomijskog stupnjevanja bolesti. Posteljica je organ koji
mo`e smanjiti ili prevenirati prijenos lijeka fetusu, dijelom zahvaljuju}i sposobnosti biotransformacije. Zbog
nedovoljnog poznavanja metabolizma, postoji sve ve}i
interes u prou~avanju efekta djelovanja pojedinog kemoterapijskog agensa. Kada se primjenjuje kemoterapija, treba je prestati koristiti tri tjedna prije planiranog
poro|aja zbog potencijalnog mijelosupresivnog efekta
na fetus. U bolesnica kod kojih je kori{ten odgo|en pristup, nakon poro|aja treba u {to kra}em vremenu ponoviti procjenu stupnja bolesti i zapo~eti s lije~enjem uz
planiranu ablaktaciju.
Kod na{e bolesnice MSCT nalaz je pokazao zahva}enost ve}eg broja regija u odnosu na ultrazvuk i MR
tijekom trudno}e ~emu treba pridodati i zna~aj proticanja vremena izme|u tih dijagnosti~kih metoda. No
takvim postupkom omogu}ena je to~na procjena stadija
bolesti nakon poro|aja i odabir vrste terapijskog protokola temeljen na procjenjenom stadiju uz izbjegnut {tetan u~inak kemoterapije na plod.
163
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):161–164
Markanovi} Mi{an M. i sur. Rani stadij Hodgkinova limfoma u trudno}i
6. Brewer M, Kueck A, Runowicz CD. Chemotherapy in
pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2011;54:602–18.
Literatura
1. Cunningham FG. Lymphoid Cell Malignancies. U: Cunningham FG, Leveno K, Bloom S, Hauth J, Rouse D, Spong C,
Williams Obstetrics 23rd edition, McGraw-Hill. 2010:1197–1998.
2. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, Kamel OW. Pregnancy-associated lymphomas. A Clinicopathologic study. Cancer. 1996;78(2):304–10.
3. Yahalom Y. Management of Classical Hodgkin lymphoma
during pregnancy. In: UpToDate, Connor RF, UpToDate, Waltham, MA, 2012.
4. Armitrage OJ. Early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J
Med 2010;363:653–62.
5. Lishner M, Zemlickis D, Degendorfer P, Panzarella T, Sutcliffe SB, and Koren G. Maternal and foetal outcome following
Hodgkin’s disease in pregnancy. Br J Cancer 1992;65(1):114–7.
7. Pereg D, Koren G, Lishner M. The treatment of Hodgkin’s
and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy. Haematologica
2007;92:1230–7.
8. Bachanova V, Connors JM. How is Hodgkin lymphoma
best treated? ASH evidence-based review 2008. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program 2008;2008:33–4.
9. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenberg SA, Kaplan HS. Management of the pregnant patient with Hodgkin’s disease. Ann
Intern Med 1981;95:669.
10. Gelb AB, van de Rijin M, Warnke RA, Kame OW. Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer
1996; 78:304.
^lanak primljen: 11. 07. 2012.; prihva}en: 07. 12. 2012.
Adresa autorice: Dr. Mirela Markanovi} Mi{an, Djelatnost za
ginekologiju, Zagreba~ka 30, 52100 Pula; e-mail: markanovicmisanºgmail.com
VIJESTI
NEWS
XI WORLD CONGRESS OF PERINATAL MEDICINE
Moscow, Russia, June 19th–22nd, 2013
ABSTRACT SUBMISSION DEADLINE for the XI World Congress of Perinatal Medicine
(Moscow, Russia, June 19th–22nd, 2013)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Abstracts of original investigation in Perinatal Medicine are welcome
The abstract deadline is February 28, 2013
The abstract form and instructions for submission can be found at the following website: www.wcpm2013.org
Oral Communications and Posters will be selected by the Organizing Committee – all abstracts will be published
in a Special Issue of the Journal of Perinatal Medicine
The top twelve abstracts will be presented as Oral Communications in the Opening Plenary Session
– the remaining will be presented as Posters
Awards will be given to the top Oral and Poster presentations
Submission of abstracts requires that the presenting author is pre-registered to attend
the XI World Congress of Perinatal Medicine in Moscow; the link for registration is the following:
www.mcaevents.org/t/01/wcpm2013-1/RegistrationForm.aspx
Information about the Congress can be obtained at the following website: www.wcpm2013.org
A preliminary program is also available at the website of the Congress.
The meeting has a unique and stimulating program and the faculty consists of the leaders of the field in Perinatal
Medicine.
We look forward to welcoming you to Moscow, Russia
Informations: Via A. Binda, 34 | 20143 Milano
Ph. +39 02 3493 4404; Fax +39 02 3493 4397
infomcaevents.org | www.mcaevents.org
164
PISMO UREDNIKU
LETTER TO THE EDITOR
Gynaecol Perinatol 2012;21(4):165–166
Komplikacije abdominalne drena`e
u ginekologiji i opstetriciji
Complications of the abdominal drainage in gynecology and obstetrics
Po{tovani gospodine uredni~e!
Abdominalna drena`a opravdani je dio laparotomije
ili laparoskopije zbog potrebe za evakuacijom ili kontrolom intraabdominalnog sadr`aja (dijagnosti~ka, preventivna ili terapijska drena`a). U ginekologiji i opstetriciji se naj~e{}e koristi kod akutnoga abdomena i peritonitisa (npr. kompleksne upalne zdjeli~ne bolesti i
intraabdominalnog krvarenja), kompliciranih operacijskih zahvata (npr. duboke zdjeli~ne endometrioze, opetovanih laparotomija – plasti~nog i adhezivnog pelveoperitonitisa s krvarenjem itd.). Struka preporu~a meke
gumene ili silikonske drenove koji se postavljaju na zaseban otvor uz ranu ili kroz ubodni otvor troakara kod
laparoskopije i postave na sustav s negativnim tlakom
(sukcijska drena`a).
Rijetke, ali mogu}e komplikacije abdominalne drena`e opisane u literaturi su fibrozna reakcija tkiva, opstrukcija i perforacija tankog ili debelog crijeva, ileus,
hernijacija, propu{tanje sadr`aja bilijarne ili digestivne
anastomoze, krvarenje, infekcija te upadanje nefiksiranog drena u trbu{nu {upljinu.1,2 Tako su, dodu{e u starijoj kirur{koj literaturi, opisana i uklje{tenja crijevnih
vijuga u drena`nom kanalu.2–5 Unaprije|enjem operacijske tehnike prema minimalno invazivnoj kirurgiji laparoskopijom, opisani su prikazi slu~ajeva s prolapsom
ili inkarceriranom hernijacijom naj~e{}e velike trbu{ne
maramice kroz ubodne kanale ili pak drena`ne kanale,
pa neki operateri predla`u {ave fascije kao prevenciju
komplikacije.6
Na Klinici za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice »Sveti Duh« u posljednjih 7 godina imali smo dva
slu~aja izravnih komplikacija povezanih s abdominalnom drena`om: ileus i peritonitis zbog perforacije tankog crijeva i inkarcerirani prolabirani omentum. U oba
slu~aja drena`a je bila sukcijska, velikim polukrutim silikonskim tzv. abdominalnim drenom {irine 1,6 cm, s
nekoliko perforacijskih otvora na drenu.
Prvi slu~aj: Kod 55.-godi{nje bolesnice u~injena je
donja medijana relaparotomija zbog akutnog abdomena
i pelveoperitonitisa, te adneksektomija zbog tuboovarijskoga abscesa uz drena`u. Zbog stalne sekrecije dren
se izvadi tre}i postoperacijski dan vrlo te{ko. Drugi dan
po va|enju drena bolesnica je razvila sliku ileusa i difuznog peritonitisa, te se indicira opetovana relaparotomija i na|e perforacija tankog crijeva (ileuma) uz mjesto gdje je bila drena`a uz adhezivni ileus. U~inila se
adhezioliza i primarni {av crijeva uz lava`u i drena`u
trbu{ne {upljine. Poslijeperacijski tijek protekao je uredno. Najvjerojatnije se zbog negativnog tlaka crijevna
vijuga uklje{tila u otvor drena, pa se perforacija zadesila tijekom ote`ane ekstrakcije drena, kako je opisano.
Drugi slu~aj: Tijekom opetovanog carskog reza iz
opstetri~ke indikacije zbog ja~eg krvarenja tijekom operacije i krvarenja u vezikouterinom prostoru, postavi se
sukcijska drena`a koja se izvadi drugi postoperacijski
dan. Po va|enju drena kroz drena`ni kanal prolabiralo je
oko 10 cm velikog omentuma koji se inkarcerirao i nije
ga bilo mogu}e vratiti u trbu{nu {upljinu (slika 1.). U~inila se relaparotomija i resekcija prolabiranog inkarceriranog omentuma uz uredan poslijeoperacijski tijek.
Slika 1. Inkarcerirani veliki omentum nakon va|enja abdominalnoga drena
Abdominalnu drena`u valja individualno procijeniti
kod ginekolo{ko-opstetri~kih laparotomija zbog kontrole ili evakuacije krvi, eksudata ili gnoja. Potrebno je
po{tivati temelje gravitacijske ili sukcijske drena`e i optimalno, ne predugo (1–2 dana) trajanje drena`e zbog
mogu}e tkivne reakcije, zna~ajno ve}e incidencije hernijacije trbu{ne stijenke te erozije ili perforacije trbu{nih
organa kod du`eg ostavljanja drena.
Svakako treba promi{ljati na izbor drenova koji mogu
biti ponu|eni od raznih proizvo|a~a i razne kvalitete.
Kako se danas ponajve}ma koristi tzv. sukcijska (negativnim tlakom), a rije|e gravitacijska drena`a, tako i
izbor drenova i drena`nog sustava sa spremnikom ne bi
trebao biti upitan. Rigidni, ~vrsti i kruti drenovi {irokih dimenzija s velikim perforacijskim otvorima imaju
ve}u incidenciju postoperacijskih komplikacija. Uporaba mekih, elasti~nih, multilokularnih, tankih i kemijski inertnih silikonskih drenova s malim otvorima i
uskih dimenzija imaju isti u~inak posebice ako se radi o
165
Gynaecol Perinatol 2012;21(4)
sukcijskoj drena`i. Izbor potonje drena`e zasigurno
smanjuje mogu}e komplikacije koje jesu vrlo rijetke, ali
su povezane s ponovnom potrebom opetovanih laparotomija i zbrinjavanja ozljeda crijeva ili omentuma {to
zna~ajno pogor{ava perioperacijski morbiditet.
U svjetlu mogu}ih legislativnih posljedica treba promi{ljati i navesti spomenute vrlo rijetke mogu}e komplikacije drena`e koje smo naveli u prikazu dva slu~aja
kao pravilno indicirane.
Prof. dr. sc. Dubravko Habek, dr. med.
Prof. dr. sc. @arko Ra{i}, dr. med.
Matija Prka, dr. med.
Klinika za ginekologiju i porodni{tvo
i Klinika za kirurgiju, KB »Sveti Duh«,
Sveti Duh 64, 10000 Zagreb
166
Pismo uredniku
Literatura
1. Van Hee R. Complications of drainage. Acta Chir Belg
1983;5:340–4.
2. Mlinari} I. Dren i drena`a. Medicinska enciklopedija II.
dopunski svezak, Zagreb 1986, str. 125–6.
3. Wrable J Jr. Small bowel incarceration in a drain site hernia. N J Med 1986;83:181–2.
4. Werner G, Sundermann H. Small intestine incarceration after lateral abdominal drainage. Zentralbl Chir 1981;106:1437–8.
5. Tielmann HJ, Rumpf KD. Intestinal loop incarceration in
the drainage canal. A rare cause of postoperative ileus. Zentralb
Chir 1989;114(20):1367–70.
6. Toub DB, Campion MJ. Omental herniation through a
5-mm laparoscopic cannula site. J Am Assoc Gynecol Laparosc
1994;1:413–4.
IN MEMORIAM
OBITUARIES
Prof. dr. sc. ANTE DRA@AN^I]
(29. 11. 1928. – 01. 01. 2013.)
Dana 1. sije~nja 2013. godine napustio nas je u 85. godini `ivota
prof. dr. sc. Ante Dra`an~i}, dugogodi{nji djelatnik Klinike za `enske bolesti i poro|aje koji je gotovo cijeli svoj radni vijek proveo u
Klinici te svojim radom i zalaganjem pridonio njenom ugledu u nas
i u svijetu. Prof. dr. sc. Ante Dra`an~i} je ro|en 29. studenoga 1928.
godine u [ibeniku. Srednju {kolu je poha|ao u [ibeniku i u Zagrebu. Maturirao je u Klasi~noj gimnaziji u Zagrebu 1947. godine. Diplomirao je 1953. godine na Medicinskom fakultetu Sveu~ili{ta u
Zagrebu. Pripravni~ki sta` je obavio u Op}oj bolnici u Vara`dinu, a
od listopada 1955. godine do listopada 1958. godine radio je kao
sekundarni lije~nik u Kirur{kom odjelu Op}e bolnice u Vara`dinu.
U Kliniku za `enske bolesti i poro|aje Medicinskog fakulteta u Zagrebu primljen je 1. listopada 1958. godine. U Klinici je proveo
cijeli svoj radni vijek sve do umirovljenja 1994. godine. Specijalisti~ki ispit iz ginekologije i porodni{tva polo`io je 1961. godine, a 1966. obranio doktorat znanosti. 1970. godine je izabran za
naslovnog docenta, 1972. godine za docenta, 1976. godine za izvanrednog i 1980. godine za redovitog profesora ginekologije i porodni{tva. Za voditelja Odjela patologije trudno}e je izabran 1973.
godine, a 1979. godine za pro~elnika Zavoda za perinatalnu medicinu. Pro~elnik Katedre za ginekologiju i porodni{tvu Medicinskog
fakulteta u Zagrebu je bio od 1991. do 1994. godine.
Punih 36 godina rada u Klinici prof. Ante Dra`an~i} se intenzivno bavio stru~nom, nastavnom i znanstvenom
djelatno{}u. Prou~avao je fiziologiju i patologiju trudova i fiziologiju i patologiju fetalnog rasta. Unapredio je skrb
dijabeti~nih trudnica u Republici Hrvatskoj. Uveo je sljede}e dijagnosti~ke i terapijske postupke: amnioskopiju,
amniocentezu, kardiotokografiju, pH-metriju, intrauterinu transfuziju fetusa, tokolizu u lije~enju prijete}ih uranjenih poro|aja i heparinsku terapiju u prevenciji i lije~enju diseminirane intravaskularne koagulacije kod raznih
patolo{kih trudno}a.
U dodiplomskoj nastavi prof. Ante Dra`an~i} je odr`avao predavanja, seminare i vje`be studnentima. Poslijediplomski studij iz perinatalne medicine je organizirao 1978. godine. Studij je tijekom 15 godina poha|alo vi{e od
250 polaznika, ginekologa-opstetri~ara i pedijatara, prete`no iz Hrvatske, ali i iz drugih republika i pokrajina biv{e
Jugoslavije. Kao predava~ je sudjelovao u poslijediplomskim studijima iz klini~ke pedijatrije, nefrologije, klini~ke
farmakologije, imunologije, endokrinologije, medicinske genetike, medicinske citologije, ultrazvu~ne dijagnostike
i dijabetologije. Bio je organizator i voditelj osam te~ajeva trajnog medicinskog usavr{avanja iz ginekologije i perinatologije te predava~ na te~ajevima usavr{avanja iz dijabetologije.
Tijekom punih 30 godina prof. Ante Dra`an~i} je bio ~lan Znanstveno-nastavnog vije}a Medicinskog fakulteta.
Bio je ~lan Vije}a za poslijediplomsku nastavu Medicinskog fakulteta te tajnik Odbora za znanstveno-istra`iva~ki
rad fakulteta.
Znanstvena djelatnost prof. Ante Dra`an~i}a o~ituje se u brojnim objavljenim radovima. Ukupno je objavio vi{e
od 450 znanstvenih i stru~nih radova u doma}im i me|unarodnim ~asopisima. Objavio je ~etiri knjige, a autor je
poglavlja u 11 knjiga. Bio je voditelj pet znanstvenih projekata Ministarstva znanosti i tehnologije Republike
Hrvatske. U 15 obranjenih doktorata znanosti i 21 znanstvenom magisteriju bio je mentor. Bio je redoviti ~lan Akademije medicinskih znanosti Hrvatske od 1972. godine.
Organizirao je brojne simpozije, kongrese i intersekcijske sastanke u zemlji i inozemstvu. Ogromna je zasluga
prof. Ante Dra`an~i}a u redovitom organiziranju »Perinatalnih dana«. Hrvatsko dru{tvo za perinatalnu medicinu je
2003. godine za zasluge prof. Dra`an~i}a u unapre|enju perinatalne medicine uvelo naziv za kongrese perinatalne
medicine »Perinatalni dani Ante Dra`an~i}«. Ante Dra`an~i} je jedan od utemeljitelja »Alpe-Adria meetings of
Perinatal Medicine«. ^lan je FIGO-a (Internation Federation of Gynecology and Obstetrics), EAPM-a (European
Association of Perinatal Medicine), DPSG-a (Diabetic Pregnancy Study Group of European Association for Study
167
Gynaecol Perinatol 2012;21(4)
In memoriam
of Diabetes) i New York Academy of Sciences. Ante Dra`an~i} je bio ~lan uredni{tva ~asopisa Lije~ni~ki vjesnik
(1963–1974), od 1985. godine je urednik ~asopisa Jugoslavenska ginekologija i perinatologija, od 1992. godine je
urednik ~asopisa »Gynaecologia et Perinatologia«.
Prof. Dra`an~i} je bio od 1956. godine do 1958. godine tajnik Vara`dinske podru`nice HLZ-a, a od 1968.–1972.
godine tajnik Ginekolo{ke sekcije HLZ-a, predsjednik Sekcije za perinatalnu medicinu od 1973.–1977. godine,
predsjednik Ginekolo{ke sekcije u dva mandata (1984.–1988., 1988.–1992.), te od 1995.–1999. godine ponovno
predsjednik Hrvatskoga dru{tva za perinatalnu medicinu. Bio je ~lan Glavnog odbora HLZ-a u mandatu 1989.–
1992., a 1993.–1996. predsjednik HLZ-a. Bio je prvi predsjednik Udru`enja za perinatalnu medicinu Jugoslavije
(1979.–1982. godine).
Kao ~lan Upravnog odbora Hrvatskog dru{tva za perinatalnu medicinu zaslu`an je da je dru{tvo prihva}eno za
~lana European Association of Perinatal Medicine (EAPM) jo{ u prosincu 1991, a kao predsjednik Dru{tva ginekologa i opstetri~ara ve} u velja~i 1992. u »European Board of Obstetrics and Gynecology« (EBOG) te u »Union
professionnelle internationale des gynecologes et obstétritiens« (UPIGO), u upravnim tijelima kojih je bio hrvatski
delegat. Za svoj dugogodi{nji prof. Dra`an~i} je primio je vi{e stru~nih i dr`avnih odli~ja.
Tijekom svojeg dugogodi{njeg lije~nikog sta`a i djelovanja u struci, znanosti i nastavi te unutar lije~ni~kih
strukovnih organizacija (Hrvatski lije~ni~ki zbor i njegova stru~na dru{tva, Akademija medicinskih znanosti Hrvatske) prof. Dra`an~i} je bio vrlo produktivan medicinski pisac, vrhunski stru~njak, odli~an nastavnik i organizator.
Bio je u~itelj brojnim dana{njim na{im vode}im ginekolozima-opstetri~arima. Zna~ajno je unaprijedio nastavnu
djelatnost, osuvremenjivanjem dodiplomske nastave iz ginekologije i opstetricije, utemeljenjem poslijediplomske
nastave iz perinatologije i njenim vo|enjem, te sudjelovanjem u brojnim drugim poslijediplomskim studijima.
Svojom je dugogodi{njom djelatno{}u u Hrvatskoj unaprijedio zdravstvenu skrb, posebice za{titu maj~instva, ali
dao i doprinos ugledu Republike Hrvatske i dobrobiti njenih gra|ana.
Smr}u prof. dr. Ante Dra`an~i}a ostaje velika praznina u hrvatskoj ginekologiji i opstetriciji, a i hrvatskoj medicini uop}e. Svojim predanim radom, brigom za bolesnice, odnosom prema kolegama i svojim u~enicima, prof.
Dra`an~i} je ostavio neizbrisivi duboki trag u Klinici, na Medicinskom fakultetu u Zagrebu, Hrvatskom lije~ni~kom zboru, Akademiji medicinskih znanosti Hrvatske i svim drugim institucijama u kojima je djelovao.
Prof. Dra`an~i} je bio strog ali pravedan {ef ali i ~ovjek koji je razumio stru~ne, `ivotne i druge probleme mladih
kolega i kojem se uvijek moglo obratiti za pomo}. I nakon odlaska u mirovinu i dalje je marljivo radio, organizirao
stru~ne i znanstvene skupove, pisao knjige i radove, odgajao mlade lije~nike. Zahvaljuju}i prof. Dra`an~i}u perinatalna medicina, ginekologija i porodni{tvo mogu stati ravnopravno uz bok najrazvijenijim zemljama svijeta.
Veliko HVALA prof. Anti Dra`an~i}u za sve ono dobro {to je u svom bogatom i plodonosnom `ivotu napravio.
Hvala mu za sve one sretne majke koje je porodio, za svu ro|enu djecu koja su njegovom pomo}i ugledala svijet,
hvala mu za sve generacije studenata, specijalizanata i specijalista koje je odgojio i za sve ono dobro {to je za ginekologiju i porodni{tvo te hrvatsku medicinu u~inio.
Prof. dr. sc. Slavko Ore{kovi}
168
VIJESTI
NEWS
ULTRASOUND IN REPRODUCTIVE MEDICINE
ESHRE Campus symposium
Maribor, Slovenia, 7–8 March 2013
Organised by the ESHRE Special Interest Group Safety and Qualaity in ART and supported by
the Slovenian Society for Reproductive Medicine and the University Medical Centre Maribor
Venue: Congress Center Habakuk, Hotel Habakuk, Pohorska ulica 59, 2000 Maribor, Slovenia
Scientific secretariat: Prof. Dr. Petra De Sutter, University Hospital Ghent, Dept. Reproductive Medicine / Ob & Gyn.,
De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium, e-mail: petra.desutterugent.be
Organising secretariat: ESHRE Central Office, Meerstraat 60, 1852 Grimbergen, Belgium,
e-mail: infoeshre.eu, website: www.eshre.eu
Scientific programme:
7 March 2013 – Session 1: Folliculogenesis: Antral follicle count and follicle development in natural cycle-echographic evidence – Jure Knez (Slovenia); Basic assessment of blood flow in uterus and ovaries . Clinical significance of
perifollicular vascularization – Veljko Vlaisavljevi} (Slovenia); Can there be a role for telemedicine in medically assisted
procreation – Jan Gerris (Belgium)
Session 2: Controlled ovarian stimulation: Ultrasonographic aspects of PCO and PCOS – Tatjana Motrenko (Montenegro); Echographic monitoring of follicle growth in controlled ovarian hyperstimulation – Arianna D’Angelo (United
Kingdom); Ultrasound only protocols or estradiol in management of ovarian stimulation in IVF patients? – Human Fatemi
(Belgium); Ultrasonographic assessment of ovarian hyperstimulation syndrome – Timur Gurgan (Turkey)
Session 3: Management of infertile patients (1): Pivotal first visit ultrasound scan in assessment of infertile patients – Petra De Sutter (Belgium); Ultrasound diagnosis of adenomyosis – Davor Jurkovic (United Kingdom); Clinical
significance of functional cysts and endometriotic cysts in ART patients – Nebojsa Radunovic (Serbia); Ultrasonography
in diagnosis and evaluation of uterine abnormalities. – Eda Bokal Vrta~nik (Slovenia)
Session 4: Management of infertile patients (2): Ultrasound in natural IVF cycle: is it good enough? – Renato Bauman (Croatia); 3D Ultrasound in detection of congenital uterine anomalies: should it be a gold standard? – Milan Relji~ (Slovenia); Clinical impact of 3D scanning pre- and after the operative treatment of septated uterus – Marco Gergolet (Italy)
8 March 2013 – Session 5: Interventional ultrasound: Interventional ultrasound in IVF and IVM cycles – Vilma
Kovac (Slovenia); Echographic guided embryo transfer – Tonko Mardesic (Czech Republic); Early embryo reduction of
multiple pregnancies after ART – Aleksandar Ljubic (Serbia); Contrast salpingosonography in evaluation of tubal patency
– Niek Exalto (The Netherlands)
Session 6: Endometrium and implantation: Early pregnancy after controlled ovarian hyperstimulation – Ilkka Järvelä
(Finland); Early changes of endometrium after implantation – Romana Dmitrovic (Croatia); Endometrial changes in endometriosis: do they affect implantation? – Antonis Makrigiannakis (Greece); Ultrasonography of endometrium during natural and
stimulated cycle; Echographic assessment of subendometrial contraction – Jose Manuel Puente Agueda (Spain)
Session 7: Quality and safety: Ethical issues resulting from ultrasound screening in infertile patient before MAR
treatment – Françoise Shenfield (United Kingdom); Qualification for sonographers in reproductive medicine – Jolieneke
Schoonenberg-Pomper (The Netherlands); Training and quality assurance of ultrasound in reproductive medicine: the role
of simulation – N. Amso (United Kingdom)
The scientific programme may be subject to change. For updated information, please consult the ESHRE website
www.eshre.eu see »Calendar«.
Registrations: Registrations are only possible online. Please visit our website www.eshre.eu, click ’Calendar’ and
then go to the pages of this course. Registrations are limited to 220 participants. For availability of places, please check
the ESHRE Calendar on our website.
The following fees apply: Early registration fees (until 20 February 2013): 1. Members of ESHRE = 150 Euro; 2.
Non-members of ESHRE = 250 Euro; 3. Student members of ESHRE = 100 Euro; 4. Student non-members of ESHRE =
150 Euro. Onsite registration fees (from 20 February 2013 onwards): 1. Members of ESHRE = 200 Euro; 2. Non-members of ESHRE = 350 Euro; 3. Student members of ESHRE = 150 Euro; 4. Student non-members of ESHRE = 250 Euro
Hotel accommodation: Rooms can be booked directly at the following hotels: Hotel Habakuk*****; Hotel Arena***,
Hotel Meran***. The Course will take place at Hotel Habakuk, which is a congress center, wellness and spa center on the
foothills of Pohorje, a skiing resort close to the university city of Maribor. There are frequent flights from many European
cities to the two nearest airports: Ljubljana airport (Slovenia) at a distance of 140 km from Maribor and Graz airport (Austria)
at 45 km by highway. You can reach Slovenia and Maribor via major highways from Austria, Hungary, Croatia and Italy.
169
Gynaecol Perinatol 2012;21(4)
Vijesti
SLJEDE]I SASTANCI – NEXT MEETINGS
Mjesto i datum
Place and date
Naziv sastanka
Name of the meeting
Informacije na adresu
Informations to address
1.–3. o`ujak 2013.
Porto Palace Hotel,
Thessaloniki, Gr~ka
5. kongres perinatalne medicine
jugoisto~ne Europe
www.forcommunication.gr/5seecpm/
7–8 March 2013
Maribor, Slovenia
Ultrasound in Reproductive Medicine
ESHRE Central Office,
Meerstraat 60, 1852 Grimbergen, Belgium,
e-mail: infoeshre.eu, website: www.eshre.eu
June 19–22, 2013
Moscow, Russia
XI World Congress of Perinatal
medicine
Via A. Binda, 34, 20143 Milano
Ph. +39 02 3493 4404; Fax +39 02 3493 4397
infomcaevents.org, www.mcaevents.org
21.–22. rujan 2013.
Ljubljana, Slovenia
XXXV. Alpe Adria sastanak perinatalne
medicine
E-mail: Lilijana.Kornhauser-Cerarguest.arnes.si
24.–27. listopad 2013.
18. svjetski kongres o kontroverzama
u opstetriciji, ginekologiji i infertilnosti
(COGI 2013)
CongressMed, 20 Lincoln St., Tel Aviv 67134, Israel
Tel: +972 73 706 6950; Fax: +972 3 725 6266,
e-mail: www.congressmed.com/cogi
170

UZROCI PERINATALNIH SMRTI U HRVATSKOJ U 2013. GODINI

Uputa za uporabu - Gradska ljekarna Zagreb

ljekaruša

IZVANSTANI^NE NUKLEINSKE KISELINE PLODA U KRVI MAJKE

LIJEČENJE AKUPUNKTUROM Mr.sci. Miljković dr Siniša

prof. dr. sc. Josip Grgurić Predsjednik Radne skupine za

aura - 25. juli 2011. - drugi dio

80 godina Klinike za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra

NATJEAJ ZA DODJELU FINANCIJSKIH POTPORA

pdf

kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju