balans između ishemijskog i hemoragijskog rizika bolesnika sa

BALANS IZMEĐU ISHEMIJSKOG I HEMORAGIJSKOG RIZIKA
BOLESNIKA SA AKUTNIM KORONARNIM SINDROMOM
S. Šalinger-Martinović, Z. Perišić, M. Pavlović, S. Apostolović,
M. Damjanović, N. Krstić, M. Živković, E. Cvetković, D. Đorđević-Radojković,
T. Kostić, N. Božinović, P. Cvetković
Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš
Sažetak
Akutni koronarni sindrom (ACS) predstavlja po život opasnu manifestaciju ateroskleroze
uzrokovanu akutnom trombozom, usled rupture ili erozije aterosklerotskog plaka.
Godišnja incidenca NSTE-ACS je veća u odnosu na incidencu STEMI, ali sa gotovo
jednakim mortalitetom nakon 6 meseci. Tokom procesa postavljanja dijagnoze i diferencijalne dijagnoze, sprovodi se i stratifikacija rizika. Ona je jako korisna radi odluke o
mestu lečenja, upotrebi GP Iib/IIIa inhibitora i invazivnoj strategiji lečenja. Visoko rizični
bolesnici su kandidati za agresivnu anti-trombotičnu terapiju i invazivnu strategiju. Najčešće neishemijske komplikacije su hemoragijske kompliackije. Nekoliko definicija, koje
uključuju kliničke aspekte krvarenja (lokalizaciju i uticaj na hemodinamiku) i/ili potrebu za
transfuzijom, kao i vrednost smanjenja hemoglobina, u upotrebi su radi procene težine
krvarenja. CRUSADE rizik skorom kvantifikuje se rizik od intra-hospitalnog velikog krvarenja tokom tretmana i time unapređuje procena bazalnog rizika za bolesnike sa akutnim
koronarnim sindromom bez ST segment elevacije. Faktori rizika za ishemijske i hemoragijske događaje se obično preklapaju, te su visoko rizični bolesnici na jednako visokom
riziku od ishemijskih i hemoragijskih događaja.
Ključne reči: akutni koronarni sindrom, stratifikacija rizika, hemoragijske komplikacije.
Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok letalnog ishoda u razvijenim
zemljama, a očekuje se da do 2020. godine to postanu i u zemljama u razvoju
(1). Koronarna bolest je najzastupljenija manifestacija kardiovaskularnih bolesti i
udružena je sa visokim mortalitetom i morbiditetom. Klinička prezentacija ishemijske bolesti srca je jako raznolika, te stoga diferencijacija akutnog koronarnog
sindroma (ACS) predstavlja dijagnostički izazov. U Velikoj Britaniji se svake
godine zbog akutnog koronarnog sindroma (ACS) hospitalizuje oko 114 000 bolesnika. Više od 5.5 miliona bolesnika godišnje se u SAD javi urgentim odeljenjima zbog bola u grudima i ostalih simptoma akutnog koronarnog sindroma.
39
Akutni koronarni sindrom zastupljen je i populaciji svih starosnih dobi, rasa i socioekonomskog statusa (2).
Poznato je da ACS u svojim različitim kliničkim prezentacijama deli široko
poznati patofiziološki supstrat i predstavlja akutnu komplikaciju hronične aterosklerotske bolesti koronarnih krvnih sudova. Patološki, angioskopski i biološki podaci ukazuju na to da erozija ili ruptura aterosklerotskog plaka, sa različitim stepenom tromboze i distalne embolizacije i posledične miokardne hipoperfuzije,
predstavlja bazu patofiziološkog mehanizma ovog entiteta (3).
S obzirom na to da se radi o po život opasnom aterotrombotičnom
oboljenju, kriterijumi za klasifikaciju rizika razvijeni su u cilju pravovremene odluke
o daljem tretmanu, kao i u cilju procene indikacije za revaskularizaciju, ali vezano
za pojedinačnog pacijenta (1).
Prvalenca akutnog koronarnog sindroma bez ST segment elevacije (NSTEACS)
određena je zahvaljujući brojnim registrima (4,5). Podaci govore da je učestalost
infarkta miokarda bez ST segment elevacije (NSTEMI) veća od učestalosti infarkta miokarda sa ST segment elevacijom (STEMI).
Hospitalni mortalitet je veći kod bolesnika sa STEMI u odnosu na NSTEMI
(7 vs 5%), ali šestomesečni mortalitet je gotovo jednak (12 vs 13%) (1,6,7).
Dijagnoza i stratifikacija rizika su blisko povezani u ACS. Tokom procesa
postavljanja dijagnoze i diferencijalne dijagnoze, neprestano se procenjuje rizik u
cilju pravilnog sprovođenja terapijske strategije. Bolesnici sa NSTEMI su na visokom riziku od infarkta miokarda (MI), ponavljanog MI i letalnog ishoda (8,9).
U cilju što bolje stratifikacije rizika, pristupa se proceni kliničke prezentacije, dijagnostičkim metodama i korišćenju rizik skorova.
HEMORAGIJSKE KOMPLIKACIJE
Procena rizika je veoma važna u donošenju odluke o terapijskom tretmanu
kroz stalnu re-evaluaciju rizika od ishemijskih i hemoragijskih komplikacija. Rizik
od ishemijskih i hemoragijskih događaja se preklapa, s obzirom na to da su
visoko rizični bolesnici i na povišenom riziku od hemoragijskih komplikacija. Izbor
i doza antitrombocitnih i antikoagulantnih lekova je stožer, ne samo terapije, već i
procene rizika od budućih ishemijskih i hemoragijskih komplikacija (1,3).
Hemoragijske komplikacije su najčešće neishemijske komplikacije zabeležene tokom terapije NSTEMI. U cilju gradacije težine krvarenja, u upotrebi su dve
definicije: TIMI i GUSTO, koje razmatraju klinički aspekt krvarenja (lokalizaciju i
uticaj na hemodinamiku), potrebu za transfuzijom, kao i stepen smanjenja hemoglobina (tabela 1).
Ponekad se istim terminom označavaju različite hemoragijske komplikacije, zavisno od korišćene definicije.
Uzimajući u obzir ograničenja samih definicija, procenjeno je da je učestalost velikih krvarenja 2.8% kroz čitav spektrum NSTEMI, zavisno od primenjenih
medikamenata i invazivnog pristupa (10).
40
Tabela 1. TIMI i GUSTO definicije krvarenja
TIMI klasifikacija krvarenja
VELIKA
MALA
MINIMALNA
GUSTO klasifikacjia krvarenja
TEŠKO (po život opasno)
Intrakranijalna hemoragija ili kliničko krvarenje sa ↓ Hb≥5g/dl
Kliničko krvarenje ↓ Hb 3 do < 5g/dl
Kliničko krvarenje ↓ Hb < 3g/dl
UMERENO
Intrakranijalna hemoragija ili krvarenje koje dovodi do
poremećaja hemodinamike i zahteva tretman
Zahteva transfuziju, ali bez hemodinamskog poremećaja
BLAGO
Ne ispunjava kriterijume teškog ili umerenog krvarenja
Nezavisni prediktori velikih krvarenja u GRACE registru su starija životna dob
(OR 1.22 na svakih 10 godina, p=0.0002), ženski pol (OR 1.36, p=0.0116), istorija
prethodnog krvarenja (OR 2.18, p=0.014), perkutana revaskularizacija (OR 1.63,
p=0.0005), renalna insuficijencija (OR 1.53, p=0.0062) i upotreba GPI (OR 1.86,
p=0.0001) (11). Takođe je zapaženo da su bazalne vrednosti hemoglobina i hematokrita nezavisni prediktori hemoragijskih komplikacija, nezavisno od procedure (12).
Krvarenje ima snažan uticaj na prognozu. Velika krvarenja u GRACE registru su bila udružena sa povećanim rizikom od hospitalnog mortaliteta (OR
1.64, 95% CI 1.18-2.28, p<0.001). Velika meta analiza registara i studija, koja je
obuhvatila više od 30000 bolesnika pokazala je da su velika krvarenja udružena
sa četiri puta većim rizikom od letalnog ishoda, pet puta većim rizikom od
rekurentnog infarkta i tri puta većim rizikom od šloga nakon 30 dana (11).
Nekoliko faktora doprinosi goroj prognozi udruženoj sa krvarenjem. Renalna insuficijencija kao hemodinamska posledica krvarenja i potencijalni nepovoljni efekti transfuzije doprinose povećanom riziku. Krvarenje je pokretač protrombotičnog i proinflamatornog stanja. Glavna komponenta rizika je potreba za
obustavom antitrombocitne i antitrombotične terapije, što dovodi do povećanog
rizika od ishemijskih događaja. S obzirom na to da su faktori rizika od ishemijskih
i hemoragijskih događaja jednaki, visoko rizični bolesnici zahtevaju agresivniju
terapiju i posledično su na visokom riziku od hemoragijskih komplikacija. Transfuzija takođe može biti povezana sa neželjenim događajima, a povezana je sa
rizikom od letalnog ishoda nakon 30 dana, te je treba izbegavati u slučaju blage
anemije (Hct>25%, Hg>8g/dl) (12).
Razlika u bezbednosti antitrombotičke terapije pruža mogućnost za poboljšanje kliničkog ishoda vulnerabilnih pacijenata, posebno onih kod kojih je
ishemijska protekcija neophodna. U kliničkoj praksi je česta upotreba većih doza
antitrombotičkih lekova, naročito u populaciji pacijenata starije životne dobi. Najnovije ACC/AHA preporuke naglašavaju korist od invazivne strategije u starijoj životnoj populaciji, uprkos povećanom riziku od komplikacija.
Iako je udruženost između starosne dobi i krvarenja uslovljena smanjenim
klirensom kreatinina, anemijom i polom, starija životna dob je nezavisni prediktor ri-
41
zika od krvarenja. Antitrombotična strategija, koja smanjuje rizik od krvarećih komplikacija, neohodna je u optimizaciji bezbednosti tretmana starije populacije (13).
CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress
Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology/
American Heart Association Guidelines) (14,15) rizik skor je proistekao iz velikog
američkog nacionalnog registra, u cilju što efikasnije implementacije preporuka o
lečenju i predviđanju rizika od krvarenja u populaciji bolesnika sa akutnim koronarnim
sindromom, uz mogućnost izračunavanja rizika od velikih hemoragijskih komplikacija
za svakog pojedinačnog bolesnika. Program za izračunavanje rizika je dostupan u
elektronskom formatu i obuhvata bazalne parametre kao što su hematokrit, GFR,
srčana frekvenca, sistolni krvni pritisak, prethodno vaskularno oboljenje, dijabetes,
znaci srčane insuficijencije i pol (16). Na osnovu unetih podataka, program izračunava
vrednost CRUSADE rizik skora od intra-hospitalnog krvarenja, omogućavajući individualni pristup tretmanu ovih bolesnika (tabela 2).
Prediktori velikih hemoragijskih komplikacija su ispitivani u nekoliko studija
(17). Moscucci i saradnici procenjivali su nezavisne prediktore krvarenja u populaciji od 24 045 bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom sa/bez ST segment
elevacije (STEMI i NSTEMI) u GRACE registru (11). Spencer i saradnici su takođe pokazali da su ženski pol, periferna arterijska bolest, srčana frekvenca i renalna insuficijencija najznačajniji među prediktorima velikih hemoragijskih komplikacija prvih 30 dana nakon ulaska u GRACE registar (18). Nikolsky i saradnici
su na osnovu podataka REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking
Angiomax to Reduced Clinical Events) studije na 6002 bolesnika i REPLACE-1
studije na 1056 bolesnika napravili rizik skor za predviđanje velikih hemoragijskih
komplikacija nakon elektivne ili urgentne perkutane koronarne intervencije preko
femoralnog pristupa (19). Kao i u CRUSADE rizik skoru, Nikolsky i saradnici su
ustanovili da su ženski pol, bazalna anemija i smanjen klirens kreatinina nezavisni prediktori krvarenja. Ograničavajući faktor podataka REPLACE-2 studije je
činjenica da je ona obuhvatala visoko rizične bolesnike podvrgnute perkutanoj
koronarnoj intervenciji preko femoralnog pristupa. Takođe, prediktivni model
GRACE (11) i rizik skora iz REPLACE-2 (19) je obuhvatao i vrstu tretmana (invazivne procedure i antitrombotičnu terapiju), što ograničava upotrebu u proceni rizika od krvarenja na samom prijemu bolesnika. Te studije se, inače, i nisu bavile
procenom rizika u opštoj populaciji.
CRUSADE skor je svakako baziran i na prethodno navedenim studijama.
Razvijen je na osnovu velikog broja bolesnika u opštoj populaciji tretiranih bilo inicijalno invazivnom strategijom i revaskularizacijom ili konzervativnom terapijom
bez kateterizacije. Ovim skorom su obuhvaćeni jedino bazalni faktori, uključujući i
klirens kreatinina, koji mnogo preciznije određuje renalnu funkciju u odnosu na
vrednosti kreatinina ili podatke o već prisutnoj renalnoj insuficijenciji. Starosna
dob je značajan univarijantan prediktor krvarenja; sa druge strane, u multivarijantnom testiranju značajnost ovog faktora opada, s obzirom na to da klirens kreatinina doprinosi riziku vezanom za starosnu dob (20-21). Ženski pol, dijabetes i zna42
ci kongestivne srčane insuficijencije doprinose informaciji o riziku od krvarenja.
Veoma važno je i to da se CRUSADE rizik skorom može predvideti rizik nezavisno od terapijskog pristupa (antitrombotici ili invazivni pristup), što povećava upotrebnu vrednost u donošenju kliničke odluke.
Tabela 2. Algoritam za određivanje rizika od velikog intra-hospitalnig
krvarenja korišćenjem CRUSADE rizik skora
Prediktor
Skor
Bazalni hematokrit, %
<31
9
31–33.9
7
34–36.9
3
37–39.9
2
0
≥40
*
Klirens kreatinina, mL/min
39
≤15
>15–30
35
>30–60
28
>60–90
17
>90–120
7
>120
0
Srčana frekvenca (bpm)
0
≤70
71–80
1
81–90
3
91–100
6
101–110
8
111–120
10
11
≥121
Pol
Muški
0
Ženski
8
Znaci CHF na prijemu
Ne
0
Da
7
1
Prethodna vaskularna bolest
Ne
0
Da
6
Diabetes mellitus
Ne
0
Da
6
Sistolni krvni pritisak, mm Hg
10
≤90
91–100
8
101–120
5
121–180
1
181–200
3
5
≥201
CHF – kongestivna srčana insuficijencija.
*Klirens kreatinina određen Cockcroft-Gault formulom.
1
Prethodna vaskularna bolest definisana kao podatak o perifernoj arterijskoj bolesti ili prethodni šlog.
43
Neki autori ukazuju na to da je rizik od krvarenja povezan sa neadekvatnim
doziranjem antitrombotičnih lekova. U CRUSADE registru ima podataka da su velika krvarenja bila posledica prevelike doze nefrakcioniranog (UFH) ili nisko-molekularnog heparina (LMWH) i GP IIb/IIIa inhibitora (15). Međutim, zapažanje da su
i sub-dozirani bolesnici imali jednak rizik od krvarenja kao oni koji su dobijali prevelike doze, ukazuje na dodatne doprinoseće faktore krvarenju. Odnos između
krvarenja i povećanog dugoročnog mortaliteta nije potpuno rasvetljen. On je,
verovatno, multi-faktorijalan i podrazumeva hemodinamske faktore koji zbog hipovolemije usled gubitka krvi uzrokuju hiperadrenergičko stanje, kao i mikrocirkulatorne poremećaje kao posledice transfuzije, depleciju azot monoksida, imunološke efekte i inflamatorni odgovor. Uvek treba imati na umu da prekid terapije
antitromboticima može imati ozbiljne konsekvence, kao što su rizik od tromboze i
posledični porast mortaliteta (10).
ZAKLJUČAK
Akutni koronarni sindrom obuhvata širok dijapazon kliničkih manifestacija
sa različitim kratkoročnim i dugoročnim mortalitetom. U cilju pravovremene procene adekvatnog terapijskog tretmana i invazivne strategije, neophodna je rana
stratifikacija rizika koja se kao dinamičan proces nastavlja i tokom lečenja. Paralelno sa procenom rizika od ishemijskih događaja, procenjuje se i rizik od krvarenja, s obzirom na to da hemoragijske komplikacije u velikoj meri pogoršavaju prognozu ionako visoko rizičnih bolesnika, a kod kojih se inače javljaju češće, zbog
primene agresivnije antitrombotične terapije. Upotrebom CRUSADE rizik skora
moguće je na samom prijemu proceniti individualni rizik za bolesnika od hemoragijskih komplikacija, nezavisno od primenjene strategije tretmana (medikamentna
i/ili invazivna strategija).
Literatura
1. Bassand JP, Hamm CW, Ardisino D, Boersma E, Budaj A, Fernandez-Aviles F, Fox K,
Hasdai D, Ohman M, Wallentin L, Wijns W. Guidelines for the diagnosis and treatment of
non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.
2. Peters RJG, Mehta S, Yusuf S. Acute coronary syndomes without ST segment elevation.
BMJ 2007; 334: 1265-1269.
3. Cannon CP and Braunwald E. Unstable Angina and Non-ST Elevation Myocardial Infarction.
In Braunwald, Zipes, Libby(Eds): Heart Disease, Textbook of Cardiovascular Medicine 8th
ed. W.B. Saunder Company, 2008. Philadelphia, pp. 1319-1351.
4. Birkhead JS, Walker L, Pearson M, Weston C, Cunningham AD, Rickards AF. Improving
care for patients with acute coronary syndromes: initial results form the National Audit of
Myocardial Infarction Project (MINAP). Heart 2004; 90: 1004-1009.
5. Hasdai D, Behar S, Boyko V, Danchin N, Bassand JP, Battler A. Cardiac biomarkers and
acute coronary syndromes-the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes Experience.
Eur Heart J 2003; 24: 1189-1194.
44
6. Montalescot G, Dallongeville J, Van Belle E, Rouanet S, Baulac C, Alexia D and Vicaut E for
the OPERA Investigators. STEMI and NSTEMI: are they so different? 1 year outcomes in
acute myocardial infarction as defined by the ESC/ACC definition (the OPERA registry). Eur
Heart J 2007; 28: 1409-1417.
7. Bode C and Zirlik A. STEMI and NSTEMI: the dangerous brothers? Eur Heart J 2007; 28:
1403-1404.
8. Wong C and White HD. Value of community-derived risk models for stratifying patients with
non-ST elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2005; 26: 851-852.
9. Concalves P, Ferreira J, Aguiar C, Sebra-Gomes R. TIMI; PURSUIT, and GRACE risk
scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur
Heart J 2005; 26: 865-872.
10. Rao SV, Eikelboom JW, Granger CB, Harrington RA, CaliffRM, Bassand JP. Bleeding and
blood transfusion issues in patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes. Eur Heart J 2007; 28: 1193-1204.
11. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon J, Montalescot G, White K,
Goldberg RJ. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry
of Acute Coronary Eventes (GRACE). Eur Heart J 2003; 24: 1815-1823.
12. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA, Granger CB, Newby LK, Armstrong PW, Moliterano DJ,
Lindbald L, Pieper K, Topol EJ, Stamler JS, Califf RM. Relationship of blood transfusionand
clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004; 292: 1555-1562.
13. Lopes RD, Alexander KP, Manoukian SV, Bertrand ME, Feit F, White HD, Pollack VC,
Hoekstra J, Gersh BJ, Stone GW, Ohman EM. Advanced Age, Antithrombotic Strategy, and
Bleeding in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome. Results from ACUITY
(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) Trial. J Am Coll Cardiol
2009; 53:1021-1030
14. Hamm WC. Bleeding management and pharmacological strategy in primary percutaneous
coronary intervention. Eur Heart J 2009; 24 (Suppl C): C9-C12.
15. Alexander KP, Chen AY, Roe MT, Newby LK, Gibson CM, Allen-LaPointe NM, Pollack C,
Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED, CRUSADE Investigators. Excess dosing of antiplatelet
and antithrombin agents in the teratment of non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes. JAMA 2005; 294:3108-3116.
16. CRUSADE Bleeding Score. www.crusadebleedingscore.org (accessed on 13 January 2009).
17. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao AV, Newby K, Wang TY, Gibler WB, Ohman
EM, Roe MT, Pollack CV, Peterson ED, Alexander KP. Baseline Risk of Major Bleeding in NonST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. The CRUSADE (Can Rapid risk stratification of
Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the
ACC/AHA guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009;119:1873-1882.
18. Spencer FA, Moscucci M, Granger CB, Gore JM, Goldberg RJ, Steg PG, Goodman SG,
Budaj A, FitzGerald G, Fox KA; GRACE Investigators. Does comorbidity account for the
excess mortality in patients with major bleeding in acute myocardial infarction? Circulation.
2007; 116: 2793–2801.
19. Nikolsky E, Mehran R, Dangas G, Fahy M, Na Y, Pocock SJ, Lincoff AM, Stone GW.
Development and validation of a prognostic risk score for major bleeding in patients
undergoing percutaneous coronary intervention via the femoral approach. Eur Heart J. 2007;
28: 1936–1945.
20. Spivak JL. Anemia in the elderly: time for new blood in old vessels? Arch Intern Med. 2005;
165: 2187–2189.
21. Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman RC. Prevalence of anemia in
persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained
anemia. Blood. 2004; 104: 2263–2268.
45
Summary
Acute coronary syndrome (ACS) represent a life-threatening manifestation of atherosclerosis
usually precipitated by acute thrombosis, induced by ruptured or eroded atherosclerotic
plaque. Data suggest that the annual incidence of NSTE-ACS is higher than that of STEMI
but with comparable mortality rate after 6 months. During the process of establishing
diagnosis of ACS and excluding differential diagnoses, parallel process is risk stratification.
An estimation of risc is useful in selection of the site of care, selection of therapy, especially
platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and coronary revascularization. The high-risk patients
are candidates for more aggressive antithrombotic therapy and invasive strategy. The most
frequent non-ischaemic complications are bleeding complications. Several definitions,
including clinical aspects of bleeding (location and impact on haemodynamics) and/or need
for blood transfusion as well as magnitude of haemoglobin drop, are used to grade bleeding
severity. The CRUSADE bleeding score quantifies risk for in-hospital major bleeding across
all postadmission treatments, which enhances baseline risk assessment for NSTEMI care.
The risk factors for bleeding and ischaemic events overlap considerably, with the result that
patients at high risk of ishaemic events are also at high risk of bleeding complication.
Key words: acute coronary syndrome, risk stratification, bleedeing complications
46

Download Report