Gastrointestinalne komplikacije tokom lečenja preparatima mikofenolične kiseline Doc. Dr Radomir Naumović Klinika za nefrologiju, KCS Medeicinski fakultet u Beogradu IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI Lek 50` KS 60` KS AZA 70` KS AZA ATG 80` KS AZA ATG CyA OKT3 90` KS AZA ATG CyA OKT3 TAC aIL-2 2000` KS AZA ATG Cya OKT3 TAC aIL-2 MMF MMF/MPS SIR SIR/EVR aCD-20 FTY-720 aCTLA-4 Kombinacija 1 3 7 31 511 4095... CNI nakon transplantacije bubrega Bolesnici (%) 85% Godine 2005 and 2007 OPTN/SRTR Annual Reports Terapija odrţavanja prilikom otpusta nakon Tx Bolesnici (%) 80% Godina 2005 and 2007 OPTN/SRTR Annual Reports Trendovi/Standardi IS terapije CNIs + MPA +/- kortikosteroidi u > 80% Protokoli bez steroida i smanjivanje CNI TAC se više korist nego CsA Indukciona terapija Razlozi za zamenu IS lekova Efikasnost Akutno i hronično odbacivanje Podnošljivost GI simptomi Bezbednost Nefrotoksičnost Maligniteti Metabolizam Ostalo Koncentracija u krvi Cena Ţelje bolesnika GI neţeljena dejstva imunosupresiva Uobičajna nakon transplantacije Nije ih lako kvantifikovati Uzrok se postavlja isključivanjem Tokom godinu dana, i većina zdravih ljudi će imati bar jednu epizodu dijareje! GI komplikacija kod Tx bolesnika • Abdominali bol • Muka/povraćanje • Dijareja – Oko 70% bolesnika – Čest uzrok prekida terapije Heldermann JH, Goral S. J Am Soc Nephrol 2002; 13:277-87. Ponticelli C, Passerini P. Transplant Int 2005; 18:643-50. Heldermann JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):29-35. • Ulkusi • Ezofagitis/gastritis/ pankreatitis • Perforacije creva Teški Ezofagitis Nezeljeni efekti dovode do subdoziranja Neţeljeni GIT efekti Smanjenje MPA doze/ukidanje Ne-komplijantnost bolesnika Subdoziranje Negativni uticaj Akutno odbacivanje2,3,4 1Butler Dugotrajno preţivljavanje kalema3,5,6,7 Cena lečenja 4,5,8,9 JA et al. Nephrol Dial Transplant 2004 2 Knoll GA et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381–6. 3Pelletier RP et al. Clin Transplant 2003: 17: 200–5. JC et al. Clin Transplant 2005; 19: 779-784. 5Hardinger KL et al. Transpl Int 2004; 17(10):609–616. 6Schnitzler M et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp171. 7Bunnapradist S et al. Transplantation 2006, 82: 102-107. 8Machnicki G et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp72. 9Lalla A et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp116. 4Tierce Posledice teške dijareje Gubitak teţine Dehidratacija Povišen nivo serum kreatinina Fluktuacije u nivoima IS Pescovitz MD, Navarro MT. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):23-8. Altiparmak MR et al. Clin Transplant 2002; 16:212-6. GI komplikacije nakon transplantacije Problemi – – – – Uzrok je teško identifikovati Poreklo je često nepoznato Metodološki problemi: definicija Smanjenje doze IS moţe povećati rizik od AR Izazov – Identifikacija uzroka – Primena odgovarajuće terapije Pescovitz MD, Navarro MT. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):23-8. Sellin JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):2-10. Maes B et al. Am J Transplant 2006; 6:1466-72. Klinička ispitivanja... Grupa 1 Grupa 2 Vrsta Tx Lek Incidenca dijareje Lek Incidenca dijareje p Jetra1 Tac 72% CsA 47% 0.001 Srce2 MMF 45% AZA 34% 0.008 Bubreg3 MMF (2 g) 32% AZA 24% NS Bubreg4 MMF (2 g) 28% AZA 17% NS Bubreg5 Sir 32% AZA 14% 0.001 1. N Engl J Med 1994; 331:1110. 2. Transplantation 1998; 66:507. 3. Transplantation 1995; 60:225. 4. Transplantation 1996; 61:1029. 5. Lancet 2000; 356:194. GI neţeljena dejstva nakon Tx IS Protokol* Gornji GIT(%) Dijareja (%) Aza + CsA MMF+ CsA Aza + Tac MMF + Tac Aza + Srl CsA + Srl Tac + Srl 36 34 38 47 42 - 5−41 13−37 22−44 29−64 38 32 - *U sve protokole su uključeni i kortikosteroidi Šta je dijareja za lekara? Razmekšana stolica Povećan broj stolica Krv, sluz ili gnoj u stolici Više tečnih stolica, duţe od 3 dana Izbacivanje fecesa > 200 g/dan Šta je za pacijenta dijareja? 1-2 tečne stolice na dan 24% 2-3 tečne stolice na dan 32% 3-4 tečne stolice na dan 25% 5 ili više tečnih stolica na dan 12% Buđenje noću zbog praţnjenja creva 7% Ništa od navedenog 1% Dijareja ili proliv predstavlja abnormalno brzo kretanje fekalnih materija kroz debelo crevo što ima za posledicu povećanje sadržaja tečnosti ili volumena crevnog sadržaja i učestalo vršenje nužde sa vodenastim stolicama različitog stepena viskoznosti Vikipedija Uzroci GI simptoma Već postojeći faktori – Hirurški zahvat – Diabetes mellitus – Amiloidoza – Holestatska jetra – Uremija Prateća oboljenja – Infekcije Post-transplantacioni lekovi Sellin JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):2-10. Rubin RH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):11-22. Infektivni uzroci GI simptoma Bakterije Virusi Paraziti Gljivice Clostridium difficile Caliciviruses Strongyloides stercoralis Candida albicans Salmonella species Herpes simplex Cryptosporidium parvum Campylobacter jejuni Rotavirus Isospora belli Listeria monocytogenes CMV Cyclospora Drugi crevni patogeni Giardia lamblia Rubin RH. Clin Transplant 2001. Razlika između infektivnih i neinfektivnih GI oboljenja Karakteristika Infektivno Ne-infektivno Groznica Da > 50% Ne Zapaljenske ćelije u fecesu Da 25–40% Ne Abnormalnosti na CT ili endoskopiji Da > 50% Retko Leukocitoza Da Ne Rubin RH. Clin Transplant 2001. Lekovi koji mogu izazvati GI probleme Imunosupresivi (MPA,Tac, Steroidi) Alendronat Antibiotici (doxycycline, erythromycin) NSAIDs Metotreksat Alkohol Cimetidin PPI Hipoglikemici Kolhicin Erozivni gastritis DIDACT (DIarrhea Diagnosis Aid and Clinical Treatment) studija Otvorena, ne-randomizovana, multicentrična studija, 16 Tx centara u Belgiji Cilj: Identifikovati ne-IS uzroke dijareje kod bolesnika sa Tx bubregom 108 uključenih pacijenata imalo je tešku dijareju (≥ 3 stolice/dan u toku ≥ 7 dana) Maes B et al. Am J Transplant 2006. DIDACT studija: Metodologija Identifikacija moguće infekcije Promene empirijske i IS terapije Maes B et al. Am J Transplant 2006. Dijagnostički algoritam Prekid ne-IS lekova koji izazivaju dijareju Mikrobiološki pregled stolice Isključiti CMV infekciju Isključiti rast bakterija Prilagoditi IS terapiju Kolonoskopija Empirijsko lečenje Maes B et al. Am J Transplant 2006. Rezultati Prestanak dijareje kod 50% bolesnika bez promene IS terapije ! Prekid sa ne-IS lekovima koji mogu izazvati dijareju (6%) Lečenje infekcije (33%) Antidijarojici, suplementalne bakterije, ishrana (10%) Maes B et al. Am J Transplant 2006. Percepcija, mišljenja.... GI toksičnost se obično percipira kao najvaţniji i najčešći neţeljeni efekat MPA Često se smatra da je MPA sama po sebi uzrok dijareje Koliko je tačna ta percepcija? Symphony studija – Neţeljeni efekti Odloženo CMV Lymphozarastanje Dijareja infekcija cele rana DM Maligniteti 2 g MMF + standardna-doza CsA 14.3% 6.3% 10.8% 15.6% 6.0% 1.3% 2 g MMF + niska-doza CsA 11.0% 5.6% 11.0% 13.0% 4.2% 1.0% 2 g MMF + niska doza Tac 9.7% 4.0% 9.4% 25.3% 8.4% 2.0% 2 g MMF + niska doza Srl 6.1% 11.6% 16.6% 19.5% 6.6% 2.4% 0.003 < 0.001 0.006 < 0.001 0.02 n.a. p vrednost između grupa Ekberg H et al. N Engl J Med 2007. MPA - Učestalost GI neţeljenih efekata Studija Praćenje EC-MPS (%) MMF (%) p Salvadori et al.1 (de novo) 12 mes. 81 80 N.S. Budde et al.2 (stabilni pacijenti) 12 mes 30 25 N.S. Kamar et al.3 (de novo) 12 mes 32 33 N.S. Gianco F et al.4 (de novo) 12 mes 32 36 N.S. Salvadori M et al. Am J Transplant 2004. K et al. Am J Transplant 2004. 3Kamar N et al. NDT 2005. 4Gianco F et al. Transplantation 2008. 1 2Budde Povraćanje i dijareja su rezultat sistemskog efekta 50 IV MMF (n = 55) Per os MMF (n = 98) Bolesnici (%) 40 30 20 10 0 Muka Opstipacija Dijareja Povraćanje Dispepsia Pescovitz MD et al. Clin Transplantation 2000. Naša iskustva....... 2009 ATG (9+3+3+3+3 mg) MPA (1000; 720 mg) TAC (0,3 mg/kg) Steroidi (500,500,500, 250.....) 2010 ATG (9+3 mg) MPA (2000; 1440 mg) TAC (0,15 mg/kg) Steroidi (500...20..10) 2009 2010 41 bolesnik 46 bolesnika 17Ž/24M 14Ž/32M 39.9±11.2 godina 22Ž/19K 44,6±9,9 godina 7Ž/39K P > 0,05 2010 2011 MPS MPS MMF MMF Gubitak teţine Gubitak teţine Pogoršanje funkcije Pogoršanje funkcije Azatioprin Azatioprin GI komplikacije su uobičajene, uzrokovane brojnim uzrocima Svi IS protokoli mogu izazvati GI komplikacije Najvaţnije je identifikovati uzrok i primeniti odgovarajuću terapiju Pacijente treba pre transplantacije upoznati o mogućim GI komplikacijama Preporučeni algoritam Uzeti u obzir infektivne uzroke/druge lekove Davati različite IS lekove u različito vreme Proveriti nivoe (teţiti najniţim) Simptomatsko lečenje (antidijaroici) Podelite dozu MPA, 4 umesto 2, 14 dana Smanjite dozu MPA, 14 dana Prekid terapije, ponovno uvođenje nakon 14 dana Simmons WD et al. Drug Safety 1997. Heldermann JH, Goral S. J Am Soc Nephrol 2002. Maes B et al. Am J Transplant 2006. Ringe B et al. Transplantation 2001.
© Copyright 2024 Paperzz
