Ο ρόλος του HLAHLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες. σπονδυλοαρθροπάθειες. Ανθή Χατζηκυριακίδου Βιολόγος, PhD Ο όρος σπονδυλοαρθροπάθειες (ΣΑ) αναφέρεται σε ένα σύνολο ρευµατικών παθήσεων: - Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ) αντιδραστική αρθρίτιδα σχετιζόµενη µε ιδιοπαθείς φλεγµονώδεις νόσους του εντέρου αρθρίτιδα ψωριασική αρθρίτιδα αδιαφοροποίητη ΣΑ ∆ευτερεύουσες παθολογικές καταστάσεις: - οξεία πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα - αρθρίτιδα η σχετιζόµενη µε νεανική ενθεσίτιδα - σύνδροµο διαταραχών του ερεθισµαταγωγού συστήµατος της καρδιάς µε ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας. Το ποσοστό επανεµφάνισης µιας ΣΑ µεταξύ 1ου βαθµού συγγενών είναι της τάξεως του 12% (Breban M, 2006). Στις µελέτες οικογενειών µε ΣΑ, τα διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου πιστεύεται ότι είναι διάφορες φαινοτυπικές εκφράσεις της ίδιας νόσου, µε δύο υπότυπους: α) την ΣΑ µε ευρήµατα κυρίως στον αξονικό σκελετό και β) την ΣΑ µε διάχυτα ευρήµατα στις αρθρώσεις και εξω-αρθρικές περιοχές. Η πιο συχνή µορφή ΣΑ είναι η ΑΣ: ο αδελφός ενός ασθενούς µε ΑΣ έχει >50 φορές κίνδυνο να νοσήσει σχέση µε το γενικό πληθυσµό (Carter et al, 2000). Τα στοιχεία αυτά συνηγορούν της γενετικής βάσης των ΣΑ: Γονίδια του MHC: κυρίαρχη συσχέτιση αυτή του HLA-B27 και διαφόρων υποτύπων του. Γονίδια εκτός του MHC: IL23R, ERAP1, IL1R2, ANTXR2, CARD9, TNFSF15, KIR Συχνότητα εµφάνισης HLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες vs γενικό πληθυσµό. Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα: ~90% Αντιδραστική αρθρίτιδα: 30-70% ΣΑ σχετιζόµενη µε ΙΦΝΕ: 30-70% Ψωριασική Αρθρίτιδα: 40-50% ≠ Γενικός Πληθυσµός: ~8% Αρθρίτιδα σχετιζόµενη µε νεανική ενθεσίτιδα: ~70% Αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα: ~70% Οξεία πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα: ~50% Κολποκοιλιακός αποκλεισµός + αορτική ανεπάρκεια: ~88% Thorsby et al, 2005 Reveille JD, 2006. Υψηλή παρουσία του HLA-B2705 ≠ Χαµηλή εµφάνιση ενδηµικής µαλάριας Mathieu et al, 2008. Blanco-Gelaz et al, 2001. Η µη-οµοιόµορφη κατανοµή των HLA-B27 αλληλοµόρφων, η οποία είναι αντίστροφη της εµφάνισης µαλάριας στους πληθυσµούς, πιθανόν να είναι αποτέλεσµα της αρνητικής φυσικής επιλογής που ασκήθηκε από τον Plasmodium falciparum. Συγκεκριµένοι HLA-B27 αλληλόµορφα καθιερώθηκαν σε περιοχές όπου η µαλάρια ήταν ενδηµική πιθανόν γιατί ήταν πιο ικανά στην παρουσίαση των αντιγονικών πεπτιδίων του P. falciparum στο ανοσοποιητικό σύστηµα ή γιατί αποτελούν τµήµα απλοτύπων γονιδίων που προσέφεραν προσαρµοστικό πλεονέκτηµα. HLA-B2704 HLA-B2705, HLA-B2702, HLA-B2707 Μείωση του βαθµού συσχέτισης µε την ΑΣ HLA-B2706, HLA-B2709 Thomas et al, 2010. Είναι δύσκολο να καθοριστεί ο ακριβής µηχανισµός δράσης των HLA µορίων για την πρόκληση ΣΑ: 1) ∆ιάφορα HLA µόρια είναι σε LD → αδυναµία προσδιορισµού του υπεύθυνου γονιδίου Οι HLA-συνδεόµενες νόσοι µπορεί να είναι αποτέλεσµα συνδυαστικής δράσης διαφόρων HLA µορίων (HLA-I/HLA-II). 2) Όλες σχεδόν οι HLA-συνδεόµενες νόσοι είναι πολυπαραγοντικές: διάφορα HLA µόρια + άλλοι γενετικοί παράγοντες + περιβαλλοντολογικοί παράγοντες → νόσο 3) Στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει περιορισµένη γνώση γύρω από τα σχετιζόµενα µε την νόσο αυτοαντιγόνα → ανασταλτικό της τρισδιάστατης ανάλυσης των αλληλεπιδράσεων των HLA µορίων και των συνδεόµενων σε αυτά πεπτιδίων. 4) Οι αυτοάνοσες νόσοι είναι φαινοτυπικά ετερογενείς (ηλικία έναρξης νόσου, σύνδεση µε άλλες αυτοάνοσες νόσους, βαρύτητα και εξέλιξη νόσου) → διάφορα γονιδιακά αλληλόµορφα ή συνδυασµοί αλληλοµόρφων διαφόρων γονιδίων µπορεί να προδιαθέτουν σε διάφορες φαινοτυπικές εκφράσεις της ίδιας νόσου. HLA-B27 + ΑΣ 1) 90-95% των ΑΣ ασθενών είναι θετικοί για το HLA-B27 (10% των υγιών ατόµων) → σχετικός κίνδυνος νόσου >100% 2) Παρουσία νόσου 0.1-1.5% → 5% HLA-B27 θετικών ατόµων θα νοσήσουν 3) Η εµφάνιση της ΑΣ µεταξύ HLA-B27 θετικών µονοζυγωτικών διδύµων είναι 63% Η εµφάνιση της ΑΣ µεταξύ HLA-B27 θετικών διζυγωτικών διδύµων είναι 23% 20-30% ο γενετικός κίνδυνος του HLA-B27 40-50% ο γενετικός κίνδυνος των HLA περιοχών Caillat-Zucman S, 2008; Brown et al, 1997 Η συσχέτιση του HLA-B27 µε τις ΣΑ υποστηρίζεται από τα εξής στοιχεία: 1) Το HLA-B27 έχει συσχετισθεί µε την ΑΣ σε πολλούς διαφορετικής εθνικότητας πληθυσµούς (Gonzalez-Roces et al, 1997). 2) Κάποιοι HLA-B27 υπότυποι δεν έχουν συσχετισθεί µε την ΑΣ υποδεικνύοντας ότι συγκεκριµένα HLA-B27 αλληλόµορφα οδηγούν σε ΑΣ φαινότυπο (Lopez-Larrea et al, 1995; D’Amato et al, 1995, Paladini et al, 2005). [≠ κάποιοι HLA-B27 υπότυποι δεν συνδέονται µε ΑΣ, πιθανόν το HLA-B27 να επηρεάζει µόνο την κλινική έκφραση της νόσου (Marcilla et al, 2008)] 3) HLA-B27 διαγονιδιακοί αρουραίοι µε κατάλληλα τροποποιηµένο γενετικό υπόβαθρο αναπτύσσουν νόσο παρόµοια µε τις ανθρώπινες ΣΑ (Hammer et al, 1990; Taurog et al, 1993). (ο φαινότυπος της νόσου µπορεί να επηρεαστεί αλλάζοντας την αλληλουχία του HLA-B27, την αλληλουχία των συνδεόµενων πεπτιδίων, την διαµόρφωση αυτών των µορίων) Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΘΡΙΤΟΓΟΝΟΥ ΠΕΠΤΙ∆ΙΟΥ 1) Η ανοσολογική ανοχή στον ανθρώπινο οργανισµό έναντι αυτοαντιγόνων που παρουσιάζονται στα µόρια MHC-Ι επιτυγχάνεται κυρίως µε την Τ-κυτταρική επιλογή που συµβαίνει στο θύµο αδένα. 2) Ένα εξωγενές πεπτίδιο εισερχόµενο στον οργανισµό είναι δυνατόν να προκαλέσει µια HLAB27-εξαρτώµενη Τ-κυτταρική απάντηση. 3) Αν ταυτόχρονα αυτό το πεπτίδιο παρουσιάζει µοριακή µίµηση (ταυτόσηµη κατά περιοχές δοµική αλληλουχία αµινοξέων) µε ένα ενδογενές πεπτίδιο είναι δυνατό η αρχική ανοσολογική απάντηση στο εξωγενές πεπτίδιο να υπερβεί την αυτοανοχή και να έχουµε απάντηση και ως προς το ενδογενές πεπτίδιο. Τµήµα της DNA-πριµάσης των Chlamydia trachomatis παρουσιάζει εξαιρετική οµοιότητα µε ένα πεπτιδικό κλάσµα της κυτταροπλασµατικής ουράς των HLA κλάσης I µορίων (HLA-B27: 309-320). Αυτό το αυτοαντιγόνο παρουσιάζεται στα Τ-λεµφοκύτταρα από τους υποτύπους Β27_05, Β27_04 ή Β27_02 που σχετίζονται µε την ΑΣ, αλλά όχι από τους υποτύπους Β27_09 ή Β27_061 που δεν συνδέονται µε την ΑΣ. Ramos et al, 2002 Kham et al, 2002. HLA--B2706 + HLAHLA HLA-B2709 δεν συνδέονται τόσο ισχυρά µε την ΑΣ όσο το HLAHLA-B2704 +HLAHLA-B2705 HLA-B2705 vs HLA-B2709 HLA-B2704 vs HLA-B2706 Asp116His His114Asp + Asp116Tyr 79% οµοιότητα 88% οµοιότητα Και οι 2 υποκαταστάσεις επηρεάζουν τη σύνδεση HLA I/πεπτιδίου-TCR στην F υποδοχή Ενδογενές πεπτίδιο HLA--B2705 + pVIPR1 µε 2 στερεοτακτικές διαµορφώσεις (κανονική: p4alpha + µη-κανονική: p6alpha) HLA HLA--B2709 + pVIPR1 µε 1 στερεοτακτική διαµόρφωση (κανονική) HLA Πρόδροµα Τ-λεµφοκύτταρα που αποφεύγουν την αρνητική επιλογή στο θύµο αδένα Ιικό πεπτίδιο HLA--B2705 + pLMP2 µη κανονική διαµόρφωση HLA pVIPR: vaso-active intestinal peptide receptor 1(aa 400-408) HLA--B2709 HLA B2709 + pLMP2 κανονική διαµόρφωση pGR: glucagon receptor pLMP2: latent membrane protien 2 of Epstein-Barr (aa 236-244) HLA-B2705 + pLMP2 µη κανονική διαµόρφωση προσοµοιάζει περισσότερο HLA-B2705 + pVIPR1 µη κανονική διαµόρφωση → υπερπίδηση αυτοανοχής pGR ενδογενές πεπτίδιο µε οµολογία µε pVIPR + pLMP2 HLA-B2705 + pGR µε 2 στερεοτακτικές διαµορφώσεις Khan et al, 2007 Lopez de Castro JA, 2006 Ben Dror et al, 2010 Ben Dror et al, 2010 Η θεωρία του «αρθριτογόνου πεπτιδίου» είναι η πρώτη που προσπάθησε να εξηγήσει τη συσχέτιση του HLA-B27 µε τις ΣΑ. Ωστόσο, παραµένει ανεπαρκής εξαιτίας των παρακάτω προβληµάτων που ακόµη δεν έχει επιλύσει: • ∆εν έχει βρεθεί ακόµη το πραγµατικό αρθριτογόνο πεπτίδιο/α. • Υπάρχουν και άλλοι ΗLA υπότυποι που σχετίζονται µε τις ΣΑ, όπως ο Β14_03, που ελάχιστα µοιάζουν µε τους συσχετιζόµενους µε τις ΣΑ Β27 υποτύπους. • Η εµφάνιση κλινικής εικόνας όµοιας µε HLA-B27-σχετιζόµενη ΣΑ σε διαγονιδιακούς αρουραίους χωρίς τη διαµεσολάβηση των CD8+ T-κυττάρων (Breban et al, 1996; May et al, 2003). Colbert et al, 2009. Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ∆ΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΗΣ ΑΝΑ∆ΙΠΛΩΣΗΣ ΤΟΥ HLA-B27 (MISFOLDING) Τα ΗLA µόρια ωριµάζουν εντός του ενδοπλασµατικού δικτύου (Ε∆): οι βαριές αλυσίδες τους αλληλεπιδρούν µε τα χαπερόνια προκειµένου να αποφύγουν πιθανές διαταραχές στην αναδίπλωσή τους. Με τη βοήθεια των χαπερονίων, οι βαριές αλυσίδες των HLA µορίων συνδέονται µηοµοιοπολικά µε το µόριο της β2-µικροσφαιρίνης, για να ολοκληρωθεί το σύµπλεγµα µε την προσθήκη στο τέλος του αντιγονικού πεπτιδίου. ∆ιαταραχή στην αναδίπλωση του HLA-B27 οδηγεί σε συσσώρευση των βαριών αλυσίδων εντός του Ε∆. Η συσσώρευση των άτυπα αναδιπλωµένων βαριών αλυσίδων και η παρατεταµένη αλληλεπίδρασή τους µε το χαπερόνιο BiP έχει ως αποτέλεσµα την πυροδότηση ενός σήµατος συναγερµού µέσα στο ER από το κύτταρο, το οποίο ονοµάζεται UPR (Unfolded Protein Response, απάντηση µη αναδιπλωµένης πρωτεΐνης). ∆ιαµεµβρανικές πρωτεΐνες του Ε∆ µεταφέρουν το σήµα στο κυτταρόπλασµα, όπου η ενεργοποίηση µεταγραφικών παραγόντων οδηγεί τελικά σε αυξηµένη παραγωγή χαπερονίων, ταχύτερη πρωτεϊνική αποσύνθεση εντός του Ε∆ και ενίοτε απόπτωση του κυττάρου. Είναι δυνατόν όµως το ενδοπλασµατικό στρες να οδηγήσει και σε ενεργοποίηση ενός βιοχηµικού µονοπατιού, το οποίο καταλήγει στην ενεργοποίηση του µεταγραφικού παράγοντα NF-kappa B. O µεταγραφικός αυτός παράγοντας οδηγεί στην αύξηση της κυτταρικής έκφρασης των φλεγµονωδών κυτταροκινών TNF-α, IL-1 και IL-6. Colbert RA, 2000; Schroder et al, 2005; Pahl et al, 1997; Turner et al, 2005. Colbert et al, 2009. • Το HLA-B27 διαφέρει από τα υπόλοιπα HLA µόρια στο ότι έχει πολύ χαµηλότερο ρυθµό αναδίπλωσης, µε αποτέλεσµα αυτή να διαταράσσεται πολύ ευκολότερα και να συσσωρεύονται βαριές αλυσίδες στο Ε∆ (Mear et al, 1999) • Η υπόθεση αυτή συνάδει και µε τα πειραµατικά δεδοµένα που προέκυψαν από HLA-B27 (+) διαγονιδιακούς αρουραίους που εµφάνισαν αρθρίτιδα όµοια µε τις ΣΑ (Turner et la, 2005). Στους αρουραίους αυτούς ανευρέθηκε συσσώρευση άτυπα αναδιπλωµένων βαριών αλυσίδων HLA-Β27 στο Ε∆ των µακροφάγων και των σπληνοκυττάρων τους. Επιπρόσθετα, δεν ανευρέθηκε συσσώρευση και UPR στους νεότερους, µη προσβεβληµένους ακόµη από αρθρίτιδα, διαγονιδιακούς αρουραίους. • Οι µη συσχετιζόµενοι µε τις ΣΑ υπότυποι Β27_09 και Β27_06 αναδιπλώνονται πολύ αποτελεσµατικότερα από τους συσχετιζόµενους µε τις ΣΑ Β27_05, Β27_04 και Β27_02 → ενισχύοντας τη θεωρία της διαταραγµένης αναδίπλωσης (όχι όµως και από το Β27_07 που επίσης σχετίζεται µε τις ΣΑ) (Galocha et al, 2008). Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΩΝ ΟΜΟ∆ΙΜΕΡΩΝ ΤΩΝ ΒΑΡΕΩΝ ΑΛΥΣΙ∆ΩΝ ΤΟΥ HLA-B27 (HEAVY CHAIN HOMODIMERS) Στη θεωρία της διαταραγµένης αναδίπλωσης αναφέρθηκε ότι οι άτυπα αναδιπλούµενες βαριές αλυσίδες σχηµατίζουν οµοδιµερή και πολυµερή. Εντούτοις, τα οµοδιµερή αυτά εξαιρετικά σπάνια καταλήγουν στην κυτταρική επιφάνεια ώστε να αλληλεπιδράσουν µε άλλα µόρια (Bird et al, 2003). Αντίθετα, τα οµοδιµερή των βαριών αλυσίδων της κυτταρικής επιφάνειας φαίνεται να σχηµατίζονται τοπικά στην κυτταρική επιφάνεια. Πιθανόν η αποσύνδεση του συµπλόκου HLA-B27/πεπτίδιο µέσω ενδοσωµατικής ανακύκλωσης να οδηγεί τις αλυσίδες στο να σχηµατίζουν οµοδιµερή (Bird et al, 2003). Η διαφορά του HLA-B27 από τα υπόλοιπα HLA µόρια όσον αφορά στο σχηµατισµό οµοδιµερών έγκειται στο αµινοξύ 67, την κυστεΐνη. Η κυστεΐνη 67 επιτρέπει στις HLA-B27 βαριές αλυσίδες να σχηµατίζουν σταθερά οµοδιµερή στην επιφάνεια του κυττάρου, τα οποία θεωρητικά θα µπορούσαν να παρουσιάσουν αντιγονικά πεπτίδια στο ανοσολογικό σύστηµα. Bowness et al, 1999. Colbert et al, 2010. Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΩΝ ΟΜΟ∆ΙΜΕΡΩΝ ΤΩΝ ΒΑΡΕΩΝ ΑΛΥΣΙ∆ΩΝ ΤΟΥ HLA-B27 (HEAVY CHAIN HOMODIMERS) Αυτά τα οµοδιµερή των HLA-B27 βαριών αλυσίδων αναγνωρίζονται από µια σειρά υποδοχέων ΚIR (killer immunoglobulin-like receptor) των ΝΚ κυττάρων. Από τους υποδοχείς αυτούς ο πιο σηµαντικός είναι ο KIR3DL2, διότι σε αντίθεση µε τους υπόλοιπους υποδοχείς (KIR3DL1, LILRB2 και LILRA1), συνδέεται µόνο µε HLA-B27 οµοδιµερή και όχι µε ετεροδιµερή (Kollnberger et al, 2009). Oι ασθενείς µε ΑΣ και αρθρίτιδα σχετιζόµενη µε νεανική ενθεσίτιδα έχουν αυξηµένο αριθµό ΝΚ και CD4+ Τ-κυττάρων που εκφράζουν KIR3DL2 (Chan et al, 2005). Τα κύτταρα αυτά είναι ενεργοποιηµένα, ανθίστανται στην απόπτωση και πιθανώς να έχουν άµεσο παθογενετικό ρόλο στην εκδήλωση των νοσηµάτων. Η θεωρία αυτή, λοιπόν, εάν επαληθευτεί µπορεί να εξηγήσει και την CD4+ Τ-κυτταρική εξαρτώµενη εµφάνιση αρθρίτιδας στα διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν τις βαριές αλυσίδες του HLA-B27 άλλα όχι και τη β2-µικροσφαιρίνη (Khare et al, 2008). Έχουν βρεθεί 3 ασθενείς µε ΑΣ οι οποίοι φέρουν CD4+ T-κύτταρα τα οποία αντιδρούν µε HLA-B27 µόρια, κάτι το οποίο δεν παρατηρήθηκε σε HLA-B27 (+) µη ασθενείς, καταργώντας τον κλασικό MHC περιορισµό των CD8+ Τ-κυττάρων (Khan MA, 2008) στην αιτιοπαθογένεια της ΑΣ. Το πρόβληµα σε αυτή τη θεωρία είναι: • Τόσο οι HLA-B27 υπότυποι που έχουν συσχετισθεί µε την ΑΣ όσο και οι HLA-B27 υπότυποι που δεν έχουν συσχετισθεί µε την ΑΣ διαθέτουν την Cys67 που συµµετέχει στο σχηµατισµό του δισουλφιδικού δεσµού για την δηµιουργία των οµοδιµερών. • Στον HLA-B2706 υπότυπο (µη σύνδεση του µε ΑΣ) έχει παρατηρηθεί ο σχηµατισµός οµοδιµερών. • Επίσης δεν υπάρχουν µελέτες που να συνδέουν το βαθµό παρουσίας των ελεύθερων βαριών αλυσίδων των διαφόρων HLA-B27 υποτύπων και της ΑΣ (Vazquez et al, 2005). Εναλλακτικές θεωρίες: 1. Εναπόθεση της β2m στο αρθρικό υγρό 2. Απελευθέρωσης της β2m από το HLA-B27 ελεύθερο-πεπτιδίου µόριο Στους HLA-B27 υποτύπους, που συνδέονται µε την ΑΣ, υπάρχει µεγαλύτερη τάση για απελευθέρωση της β2m. Η β2m συσσωρεύεται στο αρθρικό υγρό, συνδέεται µε κολλαγόνο, και δηµιουργεί αµυλοειδείς εναποθέσεις ή αλληλεπιδρά µε τους αρθρικούς ινοβλάστες οπότε και επάγεται ο σχηµατισµός πρωτεϊνών που συνδέονται µε την καταστροφή του ιστού. Κάποια β2m θα µετατραπούν σε AGE-β2m. Ακολούθως επάγεται η έκφραση του ΝFκΒ οπότε και εκφράζονται διάφορες κυτταροκίνες σε κύτταρα (µονοκύτταρα) που εκφράζουν RAGE υποδοχείς. Αυτό αυξάνει την έκφραση των HLA τάξης Ι µορίων, HLA-B27, περαιτέρω αύξηση της απελευθέρωσης της β2m και ο κύκλος αυτός επαναλαµβάνεται οδηγώντας στην ιστολογική καταστροφή. Uchanska-Ziegler et al, 2003; Xie et al, 2003. Luthra-Guptasarma et al, 2004 Εναλλακτικές θεωρίες: 3. Οι HLA-B27 υπότυποι πιθανόν να σχετίζονται µε µειωµένη ανοσολογική απόκριση σε συγκεκριµένους µολυσµατικούς παράγοντες: Έχει περιγραφεί επιβίωση του στελέχους Salmonella enteritidis σε ορισµένους κυτταρικούς τύπους που εκφράζουν το HLA-B27: συγκεκριµένες ιδιότητες της HLA-B27 αλυσίδας που εξαρτώνται από την παρουσία του γλουταµικού αµινοξέος στη θέση 45 ή σε µειωµένα επίπεδα έκφρασης του TNF-a σε HLAB27 (+) ΑΣ άτοµα (Pentinnen et al, 2004; Rudwaleit et al, 2001). 4. Μικρή εξάρτηση των HLA-B27 µορίων από τη δράση του χαπερονίου, ταπαζίνη, κατά την δέσµευση του πεπτιδίου στο HLA τάξης I µόριο εντός του Ε∆ → αυξηµένη αντιγονοπαρουσίαση ή µειωµένη σύνδεση του πεπτιδίου → ευνοείται ο σχηµατισµός HLA-B27 οµοδιµερών στην κυτταρική επιφάνεια ή την διάσπασή τους στο ενδόσωµα και την παραγωγή πεπτιδίων που αναγνωρίζονται από τα HLA τάξης ΙΙ µόρια (Peh et al, 1998). 5. Υπερέκφραση της β2-µικροσφαιρίνης: σε διαγονιδιακούς Β27/hβ2m αρουραίους µε υπερέκφραση της β2m παρατηρήθηκε η ανάπτυξη σπονδυλίτιδας ακόµη και εν απουσία της κολίτιδας (Tran et al, 2006): ? Marcilla et al, 2008. Μήπως όλες µπορούν να ενωθούν σε µία? Η εξειδίκευση στην σύνδεση του πεπτιδίου από το HLA-B27 µόριο καθορίζει τόσο τη σταθερότητα του συµπλόκου όσο και τη δράση των Τ-λεµφοκυττάρων (arthritogenic peptide hypothesis). + Η διαδικασία που συντελείται εντός του Ε∆ ώστε τα διάφορα HLA-B27 µόρια να αποκτήσουν την κατάλληλη διαµόρφωση, που τα επιτρέπει να αναγνωρίζουν συγκεκριµένα πεπτίδια, επηρεάζει το ρυθµό και την ποιότητα της αναδίπλωσης τους. Το γεγονός αυτό σε συνδυασµό µε τα επίπεδα της β2m (overexpression of β2m) µπορούν να καθορίσουν το βαθµό µε τον οποίο συσσωρεύονται µη σωστά διαµορφωµένες HLA-B27 αλυσίδες (misfolding hypothesis). + Τα σύµπλοκα HLA-B27/πεπτίδιο εξέρχονται του Ε∆ αλλά δεν έχουν όλα την ίδια σταθερότητα. Αν το σύµπλοκο δεν είναι και πολύ σταθερό µπορεί να αποδιαταχθούν οι επιµέρους υποµονάδες του ευνοώντας είτε το σχηµατισµό των HLA-B27 οµοδιµερών (homodimer hypothesis) στην κυτταρική επιφάνεια είτε την β2m-free/peptide free HC of HLA-I hypothesis ή β2m-deposition hypothesis. + Αλλαγές στην δράση του χαπερονίου ταπαζίνη ή των αµινοπεπτιδασών ERAP1/ERAP2 είναι δυνατόν να επηρεάσουν την ποιότητα του συµπλόκου HLA-B27/πεπτίδιο. Όλα τα παραπάνω αλλά και το καθένα ξεχωριστά µπορούν να διαµορφώσουν την παθογόνο δράση των HLA-B27 υποτύπων και πιθανόν να εξηγούν και το διαφορετικό βαθµό συσχέτισής τους µε τις ΣΑ. Η επίδραση του HLA-B27 στις έκφραση των ΣΑ: - Η ΑΣ εκδηλώνεται σε µικρότερη ηλικία σε ασθενείς HLA-B27 (+) (Feldtkeller et al, 2003; Wu et al, 2009). - Σε άτοµα µε συµπτώµατα πόνου στην πλάτη, ο συνδυασµός βαριάς ιερολαγόνιας φλεγµονής και HLA-B27 (+) έχει µεγάλη ειδικότητα να εξελιχθεί σε ΑΣ σε σχέση µε τα άτοµα που δεν έχουν ή έχουν ήπια ιερολαγόνια φλεγµονή (Bennett et al, 2008). - Τα επίπεδα έκφρασης του HLA-B27 mRNA σχετίζονται µε την κλινική βαρύτητα της νόσου σε HLA-B27 (+) ασθενείς µε ΑΣ σε σχέση µε άλλα HLA-B27 (+) άτοµα της ίδιας οικογένειας ή HLA-B27 (+) του υγιούς πληθυσµού (Liu et al, 2006). - Άτοµα HLA-B27 (+) έχουν µεγαλύτερη πιθανότητα να νοιώσουν πόνο στην πλάτη όταν νοσήσουν από γαστρεντερίτιδα οφειλόµενη σε Salmonella, Shigella, Yersinia και όχι σε Campylobacter ή E.coli (Schiellerup et al, 2008). - Η παρουσία του HLA-B27 έχει συσχετισθεί µε την PsA, πιο µικρή ηλικία έναρξης της ψωρίασης και της αρθρίτιδας, και αµφω-ιερολαγόνια φλεγµονή στους άνδρες (Queiro et al, 2002). - Νόσος Crohn + HLA-B27 (+) συνάδει ΑΣ ≠ και όχι µεµονωµένης ιερολαγόνιας φλεγµονής (Steer et al, 2003; Orchard et al, 2009). - RA + HLA-B27 (+) συνάδει ευρηµάτων στις SI αρθρώσεις (Rundback et al, 1993; Rantapaa et al, 1984). - Η ωχρονοτική ΣΑ είναι πιο βαριά στα HLA-B27 (+) άτοµα (Fisher et al, 2004). Η επίδραση του HLA-B27 στην έκφραση των ΣΑ: - Στην Σκανδιναβία και αναφορικά µε τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα παρατηρήθηκε αργότερη έναρξη νόσου και ευρήµατα σε πιο πολλές αρθρώσεις στα HLA-B27 (+) άτοµα. Στα πρώτα 3 χρόνια εµφάνισης της νόσου, το HLA-B27 σχετίσθηκε µε ενθεσίτιδα στα αγόρια και φλεγµονώδες πόνο πλάτης και στα δύο φύλα (Berntson et al, 2008). - Στην Ινδία και αναφορικά µε τη νεανική ΣΑ παρατηρήθηκε πιο συχνά στα HLA-B27 (+) άτοµα φλεγµονή του ουροποιητικού συστήµατος, διάρροια και δυσκοιλιότητα (Sonkar et al, 2008). Επίσης στην Ινδία στα άτοµα µε σοβαρή αιµορροφιλία, το HLA-B27 είναι παράγοντας κινδύνου για χρόνια φλεγµονή του αρθρικού υµένα (Ghosh et al, 2003). Sheehan NJ, 2010. ? Μέγεθος πληθυσµού Εθνικότητα Πολυγονιδιακά νοσήµατα Ετερογενής φαινότυπος ?