«ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ε. ΑΝΤΩΝΑΚΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Α΄ Ε.Σ.Υ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ Σ ΣΧΟΛΗ Σ Ε.Κ.Π.Α Π.Γ.Ν. «ΑΤΤΙΚΟΝ» «ΗΜΕΡΙΔΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ» ΙΩΑΝΝΙΝΑ 8 ΙΟΥΝΙΟΥ 2013 «ΛΙΠΙΔΙΑ» Πρόκειται για μεγαλομοριακές οργανικές χημικές ενώσεις ύψιστης βιολογικής σημασίας για τους ζωικούς οργανισμούς Είναι αδιάλυτες στο νερό αλλά διαλυτές στους οργανικούς διαλύτες (βενζίνη, αιθέρας, χλωροφόρμιο, ακετόνη κ.τ.λ) Δομικά αποτελούνται κυρίως από άνθρακα, υδρογόνο και οξυγόνο Οι κυριότερες λειτουργίες των λιπιδίων στον ανθρώπινο οργανισμό είναι: Αποτελούν δομικά συστατικά πολλών βιολογικών μεμβρανών Προσφέρουν θερμική μόνωση ( υποδόριο λίπος ) Αποτελούν πηγή ενέργειας 1 gr λίπους αποδίδει περίπου 9 θερμίδες Οι κυριότερες λειτουργίες των λιπιδίων στον ανθρώπινο οργανισμό είναι: Αποτελούν τροφική παρακαταθήκη ο ενήλικας, υπό κανονικές συνθήκες, περιέχει περίπου 120 gr λίπος ανά Kgr σωματικού βάρους Λειτουργούν ως διαλύτες για λιποδιαλυτές ουσίες όπως π.χ οι λιποδιαλυτές βιταμίνες A, D, E Προέλευση των λιπιδίων του ανθρωπίνου σώματος Εξωγενούς προέλευσης: Ενδογενούς προέλευσης: ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ ΛΙΠΙΔΙΑ προέρχονται από τις τροφές (πέψη – πεπτικός σωλήνας) προέρχονται από τη μετατροπή των πρωτεϊνών και των υδατανθράκων μέσω συγκεκριμένων μεταβολικών οδών «ΛΙΠΙΔΙΑ» Τα σημαντικότερα λιπίδια του ανθρώπινου οργανισμού είναι: η χοληστερόλη: (Στεροειδής αλκοόλη) χρησιμεύει για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών των στεροειδικών ορμονών «ΛΙΠΙΔΙΑ» Τα σημαντικότερα λιπίδια του ανθρώπινου οργανισμού είναι: τα τριγλυκερίδια: (Εστεροποιημένα λιπαρά οξέα) χρησιμεύουν ως πηγή αποθηκευμένης ενέργειας ως “καύσιμη ύλη” (λιπαρά οξέα) φωσφολιπίδια 1 gr λίπους σφιγγολιπίδια 9 θερμίδες ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ Το ήπαρ αποτελεί τη δεξαμενή της χοληστερόλης Η χοληστερόλη του ήπατος προέρχεται: Από τη «de novo» σύνθεσή της Από τη χοληστερόλη των τροφών που φτάνει στο ήπαρ από το έντερο με τα υπολείμματα των χυλομικρών Από τη χοληστερόλη των εξωηπατικών ιστών που έρχεται στο ήπαρ μέσω της HDL («αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης») ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ • Η χοληστερόλη εκκρίνεται από το ήπαρ: Με τη χολή (χοληδόχο πόρο – έντερο) o ως ελεύθερη χοληστερόλη o ως χολικά οξέα μετά από μετατροπή Με τις λιποπρωτεΐνες VLDL ή HDL (κυκλοφορία) αίμα χολή ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ • Χημικά πρόκειται για εστέρες της γλυκερόλης με τρία λιπαρά οξέα είτε όμοια μεταξύ τους λιπαρά οξέα (απλά τριγλυκερίδια) είτε διαφορετικά μεταξύ τους λιπαρά οξέα (μικτά τριγλυκερίδια) ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ εξωγενούς προέλευσης Βρίσκονται στο λίπος της τροφής από την οποία προσλαμβάνονται μέσω του πεπτικού σωλήνα ενδογενούς προέλευσης Συντίθενται από τον ανθρώπινο οργανισμό κυρίως στο ήπαρ αλλά και στον λιπώδη ιστό «ΔΙΑΚΙΝΗΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ» η διακίνηση των λιπιδίων στον ανθρώπινο οργανισμό γίνεται κυρίως με την κυκλοφορία του αίματος «ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΗ» τα λιπίδια από μη υδατοδιαλυτά να καταστούν υδατοδιαλυτά για να μπορούν να κυκλοφορούν με το πλάσμα που αποτελεί υδατικό διάλυμα «ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ» με σκοπό το να γίνουν τα λιπίδια υδατοδιαλυτά για να μπορούν να διακινούνται στον οργανισμό με το πλάσμα δημιουργήθηκαν οι λιποπρωτεΐνες «ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ» Πρόκειται για ετερογενή μεγαλομοριακά συμπλέγματα που αποτελούνται: Από λιπίδια (χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια) Από ειδικές πρωτεΐνες (που καλούνται αποπρωτεΐνες ή •Apo A (Apo AI, Apo AII, Apo AIV) •Apo B (Apo B100, Apo B48) •Apo C (Apo CI, Apo CII, Apo CIII) •Apo E απολιποπρωτεΐνες) ΔΟΜΗ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ • Κάθε σύμπλεγμα λιποπρωτεΐνης (λιποπρωτεϊνικό σωματίδιο) έχει σφαιρική δομή και αποτελείται: από έναν υδρόφοβο λιποειδή πυρήνα με τριγλυκερίδια και εστέρες χοληστερόλης από ένα υδρόφιλο περίβλημα από φωσφολιπίδια, πρωτεΐνη και ελεύθερη χοληστερόλη «ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ» διάταξη φωσφολιπιδίων στα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια υδρόφιλα άκρα προς την περιφέρεια του λιποπρωτεϊνικού σωματιδίου υδρόφοβα άκρα προς το κέντρο του λιποπρωτεϊνικού σωματιδίου ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ • Βασίζεται σε δύο κύριες εργαστηριακές τεχνικές: Την υπερφυγοκέντρηση Την ηλεκτροφόρηση • Και οι δύο αυτές εργαστηριακές τεχνικές μπορούν να διακρίνουν και να διαχωρίσουν τα λιποπρωτεϊνικά κλάσματα μεταξύ τους. (στηρίζονται στην αξιοποίηση και εκμετάλλευση των διαφορετικών φυσικών και χημικών τους ιδιοτήτων) ΥΠΕΡΦΥΓΟΚΕΝΤΡΗΣΗ • Πρόκειται για διαδοχικές φυγοκεντρήσεις σε πολύ υψηλές ταχύτητες για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα (ωρών) • Ο διαχωρισμός των διαφόρων λιποπρωτεινικών κλασμάτων στηρίζεται στη διαφορά της πυκνότητας τους (density: d) (πυκνότητα: μάζα / όγκο) ΥΠΕΡΦΥΓΟΚΕΝΤΡΗΣΗ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑ ΜΕΘΟΔΟΥ «εκτός από τις κύριες ομάδες λιποπρωτεϊνών (κύρια λιποπρωτεϊνικά κλάσματα) διαχωρίζει και τα υποκλάσματά τους» ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑ ΜΕΘΟΔΟΥ «οι ιδιαιτερότητες της τεχνικής και η χρήση εξειδικευμένων και ακριβών οργάνων περιορίζουν τη δυνατότητα εφαρμογής της κυρίως σε ερευνητικά εργαστήρια (ειδικών προδιαγραφών – εργαστήρια)» ΥΠΕΡΦΥΓΟΚΕΝΤΡΗΣΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Χυλομικρά (CM) (πυκνότητα ≤ 0,94 gr/ml) Πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) (πυκνότητα 0,95-1,006 gr/ml) Ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (IDL) (πυκνότητα 1,007-1,019 gr/ml) Χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL) (πυκνότητα 1,020-1,063 gr/ml) Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL) (πυκνότητα 1,064-1,21 gr/ml) 1 ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ (ΜΕΓΕΘΟΣ) (d) ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ 1 2 2 3 4 5 3 4 5 ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΣΗ • Ως μέθοδος διαχωρισμού στηρίζεται στην ιδιότητα της παρουσίας αρνητικού ηλεκτρικού φορτίου στο μόριο των λιποπρωτεϊνών (το οποίο οφείλεται στην αποπρωτεΐνη τους) ΒΑΣΙΚΑ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΑ ΚΛΑΣΜΑΤΑ ΥΠΕΡΦΥΓΟΚΕΝΤΡΗΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΣΗ xυλομικρά αρχή VLDL προ β IDL LDL β HDL α «αντιστοίχηση» ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ • Είναι τα μεγαλύτερα σε μέγεθος λιποπρωτεϊνικά σωματίδια με διάμετρο >70 nm • Έχουν τη μικρότερη λιποπρωτεΐνες πυκνότητα ανάμεσα στις • Συντίθενται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου • Μεταφέρουν κυρίως τα λιπίδια των τροφών (τριγλυκερίδια και χοληστερόλη), μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας, στα κύτταρα των διαφόρων ιστών VLDL • Περιέχουν κυρίως τριγλυκερίδια χοληστερόλη (κατά κανόνα) και λιγότερο • Το πρωτεϊνικό τους τμήμα αποτελείται κυρίως από την απολιποπρωτεΐνη Β100 (Apo Β100) • Συντίθενται στο ήπαρ Η σύνθεσή τους διεγείρεται από την παροχή στο ήπαρ: Λιπαρών οξέων (κυρίως από τον λιπώδη ιστό) Υδατανθράκων (→ de novo σύνθεση λιπαρών οξέων) Χοληστερόλης (των τροφών που, σε μεγάλη ποσότητα, οδηγεί στη σύνθεση VLDL μορφών εμπλουτισμένων με χοληστερόλη) VLDL Στη συνέχεια εκκρίνονται στην κυκλοφορία Η έκκριση των VLDL από το ήπαρ προς την κυκλοφορία ρυθμίζεται και ορμονικά Οι ορμόνες που κυρίως συμμετέχουν είναι η ινσουλίνη και τα γλυκοκορτικοειδή Στην κυκλοφορία τα τριγλυκερίδια των VLDL υδρολύονται με τη δράση του ενζύμου λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) προς ελεύθερα λιπαρά οξέα Τα λιπαρά οξέα που αποδίδονται από την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων, συνδεδεμένα με αλβουμίνη, μεταφέρονται με την κυκλοφορία: στους διάφορους ιστούς για να χρησιμοποιηθούν για ενεργειακούς σκοπούς στο λιπώδη ιστό για αποθήκευση VLDL IDL •Μέσα από τη διαδικασία της απώλειας τριγλυκεριδίων οι VLDL μικραίνουν σε μέγεθος και μετατρέπονται: κυρίως σε ΙDL (ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) και λιγότερο σε υπολείμματα των VLDL • Τα υπολείμματα των VLDL προσλαμβάνονται: Κατά το μεγαλύτερο ποσοστό τους από τα ηπατοκύτταρα και έτσι αποσύρονται από την κυκλοφορία Κατά μικρότερο ποσοστό τους (κυρίως τα εμπλουτισμένα με χοληστερόλη) από μακροφάγα κύτταρα που μετασχηματίζονται σε αφρώδη (συμμετοχή στην αθηρογένεση) IDL LDL • Στις ΙDL που προκύπτουν συνεχίζουν να υδρολύονται τα τριγλυκερίδια με τη δράση της λιποπρωτεϊνικής (LPL) και της ηπατικής λιπάσης (HL) και τελικά: το μεγαλύτερο μέρος των ΙDL μετατρέπεται σε LDL (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) LDL Αποτελούν την τελική μορφή αποικοδόμησης των VLDL Περιέχουν κυρίως χοληστερόλη την οποία μεταφέρουν στους ιστούς και την εναποθέτουν ως επί το πλείστον στα κύτταρα που φέρουν ειδικούς υποδοχείς LDL (υποδοχείς Apo B/E) Τέτοιους υποδοχείς διαθέτουν τα ηπατικά κύτταρα αλλά και κύτταρα εξωηπατικών ιστών όπως: τα λεμφοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, οι λείες μυϊκές ίνες, οι ινοβλάστες, ο φλοιός των επινεφριδίων κ.τ.λ. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΣ ΚΑΤΑΡΡΑΚΤΗΣ VLDL IDL LDL Ένα σύστημα μεταφοράς από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς: τριγλυκεριδίων λιπαρών οξέων ενέργειας χοληστερόλης Ως δομικού υλικού δημιουργίας μεμβρανών Ως απαραίτητου υποστρώματος στη βιοσύνθεση στεροειδικών ορμονών ΥΠΟΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΤΩΝ LDL Οι περισσότεροι ερευνητές διακρίνουν περίπου υποκλάσματα ή υποκατηγορίες LDL 5 βασικά Πρόκειται για ετερογενή μεταξύ τους σωματίδια που έχουν διαφορές: στη χημική τους σύσταση ( πυρήνας & επιφάνεια ) στις φυσικοχημικές τους ιδιότητες (μέγεθος, πυκνότητα) Όσο μικρότερου μεγέθους και όσο μεγαλύτερης πυκνότητας είναι το σωματίδιο LDL τόσο πιο αυξημένη είναι η αθηρογόνος ικανότητά του τόσο ευκολότερα διηθείται στο αρτηριακό τοίχωμα τόσο πιο επιρρεπές είναι στην οξείδωση ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΤΩΝ LDL Είναι η αποτύπωση της παρουσίας και της αριθμητικής σχέσης των διαφόρων υποκλασμάτων των LDL στο πλάσμα (διαγνωστική αξία ; ; ;) Το διάγραμμα των LDL επηρεάζεται από: o Γενετικούς παράγοντες που έχουν να κάνουν κυρίως με το φύλο αλλά και με κάποια γονίδια πάνω σε συγκεκριμένα χρωμοσώματα (αντικείμενο της σύγχρονης έρευνας) o Την ηλικία (για τις γυναίκες είναι ορόσημο η έναρξη της εμμηνόπαυσης) o Παράγοντες του περιβάλλοντος φαρμακευτική αγωγή κ.τ.λ) (δίαιτα, άσκηση, HDL Είναι οι μικρότερες σε μέγεθος λιποπρωτεΐνες, με μέση διάμετρο 6 – 14 nm Τα λιπίδια που περιέχουν είναι κυρίως χοληστερόλη (40%) και φωσφολιπίδια (50%) Το πρωτεϊνικό τμήμα τους αποτελείται βασικά από απολιποπρωτεΐνες (κυρίως Apo ΑI, Apo ΑII και Apo Ε) και από κάποια ένζυμα (π.χ φωσφολιπάση) Διαδραματίζουν τον κεντρικότερο ρόλο στη συνολική διαδικασία του μεταβολισμού της χοληστερόλης και των λιποπρωτεϊνών ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ HDL Ο μεταβολισμός των HDL αποσκοπεί κυρίως στη μεταφορά λιπιδίων (χοληστερόλης) από τα κύτταρα των εξωηπατικών ιστών στα κύτταρα του ήπατος μέσα από μια διαδικασία που καλείται «αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης» ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΗΠΑΡ ΡΟΛΟΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ HDL Η «αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης» αποτελεί διεργασία ύψιστης σημασίας για τα περισσότερα κύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού διότι αποτελεί για τα κύτταρα αυτά τη βασικότερη οδό αποβολής της περίσσειας χοληστερόλης και διασφαλίζει τη διατήρηση της ομοιοστασίας τους και το αδιατάρακτο της λειτουργίας τους. HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ Ειδικότερα αναφέρεται η απομάκρυνση της χοληστερόλης από το αρτηριακό τοίχωμα και ο αντιαθηρογόνος ρόλος των HDL (προστατευτική δράση έναντι της αθηροσκλήρυνσης) ΡΟΛΟΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ HDL Επιπλέον οι HDL φαίνεται ότι έχουν και αντιθρομβωτική δράση: Επιδρώντας σταθεροποιητικά στο μόριο της πρoστακυκλίνης (PGL2) η οποία όπως είναι γνωστό δρα ανταγωνιστικά στη θρομβοξάνη ( TxA2) ώστε: αναστέλλουν την προσκόλληση και τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων προκαλούν αγγειοδιαστολή αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος και την ενδοκυττάρια επί αυτών συσσώρευση λιπιδίων Επιδρούν αρνητικά στην ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης του αίματος ΡΟΛΟΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ HDL Επίσης οι HDL: Ελαττώνουν την πρόσληψη των LDL από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων ανταγωνιζόμενες τη σύνδεση των LDL με τους υποδοχείς των κυττάρων αυτών Επιδρούν ανασταλτικά στην υπεροξείδωση των λιπιδίων και στο σχηματισμό «ελευθέρων ριζών» που κατά τα τελευταία ερευνητικά δεδομένα ενοχοποιούνται για πλήθος παθολογικών καταστάσεων ΥΠΟΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ HDL Τα σωματίδια των διαχωρίζονται σε κριτήρια: HDL που κυκλοφορούν στο πλάσμα υποκλάσματα με βάση διάφορα Με βάση την πυκνότητα τους Με βάση το μέγεθος τους Με βάση το φορτίο και την ηλεκτροφορητική τους κινητικότητα Με βάση τη συγκέντρωση της Apo E Με βάση τη συγκέντρωση της Apo AI και της Apo AII Διαγνωστική σημασία ???? ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΗ (α): Lp(a) Με τον όρο Lp(a) χαρακτηρίζεται μία ομάδα λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων ετερογενών ως προς το μέγεθος και την πυκνότητα τους. ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΗ (α): Lp(a) Μοιάζει πολύ με την LDL με την οποία εμφανίζει δομικές ομοιότητες αλλά και βασικές δομικές διαφορές. ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΗ (α): Lp(a) Τα υψηλά επίπεδα της Lp(a) στο πλάσμα αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και μάλιστα πρόωρη. Τα επίπεδά της πρέπει να προσδιορίζονται τουλάχιστον στα άτομα εκείνα που εμφανίζουν κληρονομικό ιστορικό πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου. ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Πρόκειται για το πρωτεϊνικό τμήμα των λιποπρωτεϊνών Βρίσκονται στην επιφάνεια του λιποπρωτεϊνικού σωματιδίου και αποτελούν βασικό του δομικό στοιχείο Συμμετέχουν στις μεταβολικές διεργασίες των λιποπρωτεϊνών κυρίως ως ενεργοποιητές ή ως αναστολείς των εμπλεκομένων ενζύμων Λειτουργούν ως σύνδεσμοι των λιποπρωτεϊνών με τους κυτταρικούς υποδοχείς Κατά κανόνα ανταλλάσσονται μεταξύ των λιποπρωτεϊνών Συντίθενται κυρίως στο ήπαρ και στο έντερο και λιγότερο σε άλλους ιστούς ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Οι πληροφορίες για την παραγωγή τους βρίσκονται κωδικοποιημένες σε συγκεκριμένα γονίδια κάποιων χρωμοσωμάτων (π.χ 1,2,3,6 κ.τ.λ) Παρατηρούνται διάφορες ισομορφές τους που αποτελούν αντικείμενο της σύγχρονης μοριακής έρευνας κυρίως σε σχέση με τα καρδιαγγειακά νοσήματα Ταξινομούνται σε κύριες ομάδες: π.χ A, B, C, D, E, F, G κ.τ.λ Οι κύριες ομάδες χωρίζονται σε υποομάδες: π.χ ΑΙ, ΑΙΙ κ.τ.λ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ Α (Apo A) Είναι η βασική απολιποπρωτεΐνη της HDL Υπάρχουν 3 κύριες υποομάδες της: Apo AI Apo AII Apo AIV Apo AI Προάγει τη μεταφορά της ελεύθερης χοληστερόλης από τα κύτταρα στις HDL (ασκεί αντιαθηρογόνο δράση) Έχει αντιοξειδωτική δράση στις LDL ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ B (Apo B) Υπάρχουν 2 κύριες υποομάδες της: Apo B100 Apo B48 Apo B100 Εκκρίνεται με τις VLDL και ακολουθεί τη μεταβολική τους πορεία Αποτελεί, τελικά, την κύρια απολιποπρωτεΐνη των LDL Τα αυξημένα επίπεδά της στο πλάσμα θεωρούνται παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη αθηροσκλήρυνσης ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ C (Apo C) Υπάρχουν τρεις κύριες μορφές: οι CI, CII & CIII Η Apo CΙΙ είναι ενεργοποιητής και η Apo CΙΙΙ είναι αναστολέας του ενζύμου λιποπρωτεϊνική λιπάση Ο λόγος των συγκεντρώσεων Apo CΙΙ/ Apo CΙΙΙ στην επιφάνεια των τριγλυκεριδοφόρων λιποπρωτεϊνών έχει κλινική σημασία διότι καθορίζει την ταχύτητα της λιπόλυσης των τριγλυκεριδίων σε ελεύθερα λιπαρά οξέα ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ Ε (Apo Ε) Λειτουργεί ως «απολιποπρωτεΐνη μεσολαβητής» αποτελώντας έναν πολύ σημαντικό παράγοντα του καταβολισμού των λιποπρωτεϊνών στο ήπαρ και λιγότερο σε άλλους ιστούς, των οποίων τα κύτταρα φέρουν Apo E υποδοχείς Κάθε διαταραχή στη δομή ή στη λειτουργία της επηρεάζει «το φαινόμενο της απόσυρσης των λιποπρωτεϊνών» από την κυκλοφορία και μοιραία έχει επιπτώσεις στη συγκέντρωση των λιπιδίων στο πλάσμα Παρουσιάζει πολυμορφισμό. Οι τρεις πιο κοινές ισομορφές της είναι: η Ε2, η Ε3 και η Ε4. Τα τελευταία χρόνια μελετάται πολύ έντονα ο ρόλος κάποιων ισομορφών της στην νευροβιολογία (η Ε4 φαίνεται ότι ενέχεται στην παθογένεια της νόσου του Alzheimer) PLAC TEST Μέτρηση των επιπέδων του ενζύμου Lp-PLA2 (λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2) Το συγκεκριμένο ένζυμο: έχει ειδικότητα στη φλεγμονή των αγγείων χωρίς να επηρεάζεται από τη συστηματική φλεγμονή (λοιμώξεις, παχυσαρκία κ.τ.λ) όπως συμβαίνει με άλλους δείκτες φλεγμονής (π. χ hs - CRP) Έχει εντοπιστεί μέσα στις ευάλωτες – εύθραυστες αθηρωματικές πλάκες τις ιδιαίτερα επίφοβες για πρόκληση καρδιαγγειακού συμβάματος Από τις μέχρι τώρα μελέτες φαίνεται ότι ασθενείς με παθολογική τιμή PLAC TEST διατρέχουν πολλαπλάσιο κίνδυνο σε σύγκριση με τους έχοντες φυσιολογική τιμή (τιμές αναφοράς <200 mg/ml) ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ ΓΝΩΣΤΟΥΣ??? «ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» ΟΡΙΣΜΟΣ «Δυσλιπιδαιμίες χαρακτηρίζονται οι διαταραχές (ποσοτικές ή ποιοτικές) των λιποπρωτεϊνών». (λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων) Εργαστηριακά εκφράζονται με ποικιλία μεταβολών τουλάχιστον ως προς το «βασικό λιπιδαιμικό προφίλ» CHOL – TRIG – HDL – LDL ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ ΚΑΤΑ FREDRICKSON «βασίζεται στη διαφορετική ηλεκτροφορητική κινητικότητα των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος» διακρίνει 6 τύπους υπερλιποπρωτεϊναιμιών 1 Τύπος Ι: 1 4 Τύπος ΙIΙ: 4 2 Τύπος ΙIa: 2 5 Τύπος ΙV: 5 3 Τύπος ΙIβ: 3 6 Τύπος V: 6 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΤΑ FREDRICKSON ΤΥΠΟΣ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΛΙΠΙΔΙΑ Ι ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ TRIG & CHOL ΙΙα LDL CHOL ΙΙβ VLDL & LDL CHOL & TRIG ΙΙΙ IDL TRIG & CHOL ΙV VLDL TRIG V ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ & VLDL TRIG & CHOL ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΤΑ FREDRICKSON ΤΕΙΝΕΙ ΝΑ ΕΓΚΑΤΑΛΕΙΦΘΕΙ Διότι: Δεν αποτελεί «αιτιολογική» διαγνωστική ταξινόμηση Δεν λαμβάνει καθόλου υπόψη τις HDL (ούτε τις απολιποπρωτεΐνες) Δεν ταξινομεί τους ασθενείς «προγνωστικά» «ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» διακρίνονται Πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμιες «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Οι σημαντικότερες είναι οι παρακάτω: Α. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ Β. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΙΚΤΗ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Γ. ΠΟΛΥΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ Δ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΧΥΛΟΜΙΚΡΟΝΑΙΜΙΑ Ε. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΔΥΣΒΗΤΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΑΙΜΙΑ ΣΤ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Z. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΟΑΛΦΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΑ Η. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΟΒΗΤΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΑ Θ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΑΛΦΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΑΙΜΙΑ «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Α. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ Είναι η πιο συχνή γενετική μεταβολική διαταραχή. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Χαρακτηρίζεται από ελαττωματική λειτουργία των LDL υποδοχέων. Κλινικά παρατηρούνται τενόντια ξανθώματα (π.χ αχίλλειος τένοντας) αλλά και ξανθελάσματα στα βλέφαρα και γεροντότοξα στους κερατοειδείς. Εργαστηριακά διαπιστώνονται υψηλά επίπεδα ολικής χοληστερόλης και LDL στο περιφερικό αίμα. (συχνά από τη γέννηση στο αίμα του ομφάλιου λώρου) «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Β. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΙΚΤΗ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Αρκετά συχνή διαταραχή. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Χαρακτηρίζεται από φαινοτυπικό πολυμορφισμό. CHOL LDL CHOL TRIG Συχνά στον ίδιο ασθενή μεταβάλεται η φαινοτυπική έκφραση της νόσου στη διάρκεια του χρόνου χωρίς λογική εξήγηση (π.χ κάποιας μορφής θεραπεία). TRIG «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Γ. ΠΟΛΥΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ Είναι ο πιο συχνός τύπος πρωτοπαθούς δυσλιπιδαιμίας στο γενικό πληθυσμό. Υποστηρίζεται ότι αποτελεί αποτέλεσμα πολύπλοκης αλληλεπίδρασης πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Εργαστηριακά χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα ολικής χοληστερόλης και LDL στο περιφερικό αίμα. «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Δ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΧΥΛΟΜΙΚΡΟΝΑΙΜΙΑ Πρόκειται για σπάνια γενετική μεταβολική διαταραχή. Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολύ υψηλών συγκεντρώσεων τριγλυκεριδίων πλάσματος νηστείας (>1000 mg/dl) που οφείλεται στη συσώρευση χυλομικρών (χυλομικροναιμία) (εικόνα γαλακτώδους πλάσματος και ζώνη χυλομικρών στο υπερκείμενο του πλάσματος κατόπιν ολονύκτιας παραμονής στο ψυγείο). Η κύρια υποκείμενη διαταραχή αφορά ανεπάρκεια ή πλήρη απουσία του ενζύμου λιποπρωτεινική λιπάση (LPA) που είναι απαραίτητη για τον καταβολισμό των τριγλυκεριδίων των χυλομικρών και σπανιότερα αφορά ανεπάρκεια ή πλήρη απουσία της Αpo CII που λειτουργεί διεγερτικά στην ενεργοποίηση της LPA. «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Δ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΧΥΛΟΜΙΚΡΟΝΑΙΜΙΑ Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως από την παιδική ηλικία με επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας που κλινικά εκδηλώνονται με κοιλιακό άλγος. άλλα χαρακτηριστικά κλινικά γνωρίσματα της είναι: εμφάνιση εξανθηματικών ξανθωμάτων ωχρότητα οφθαλμικού βυθού στην οφθαλμοσκόπηση «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Ε. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΔΥΣΒΗΤΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΑΙΜΙΑ Γενετική διαταραχή του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών που κατά κανόνα εκδηλώνεται μετά την ηλικία των 20 ετών. CHOL Οι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. TRIG Βασικό κλινικό διαγνωστικό χαρακτηριστικό αποτελούν τα ταινιοειδή ξανθώματα των παλαμών και τα οζώδη ξανθώματα. Βασικό εργαστηριακό διαγνωστικό χαρακτηριστικό αποτελεί η ευρεία σωρευτική ζώνη στην β και προ β περιοχή (κατά την ηλεκτροφόρηση των λιποπρωπρωτεϊνών) που αντιστοιχεί κυρίως σε IDL. «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Ε. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΔΥΣΒΗΤΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΑΙΜΙΑ Γνωρίζουμε ότι οι IDL φυσιολογικά αποσύρονται από την κυκλοφορία μέσω του ήπατος. Για να προσληφθούν από το ήπαρ θα πρέπει να συνδεθούν με κατάλληλους ηπατικούς υποδοχείς. Στη διαδικασία σύνδεσης συμμετέχει καθοριστικά η Apo E που φέρουν οι IDL. Έχει αποδειχθεί μοριακά ότι η εν λόγω διαταραχή είναι αποτέλεσμα ελαττωματικής Apo E Κάποια άλλη διαταραχή Παχυσαρκία Αλκοολισμός Σ.Δ Υποθυρεοειδισμός «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» ΣΤ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Είναι σχετικά συχνή διαταραχή. Εργαστηριακά διαπιστώνονται υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (και ελαττωμένη HDL). Η παθογένεια δεν είναι γνωστή πιθανότατα οφείλεται σε γενετικά ετερογενείς διαταραχές. «ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» ΣΤ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΟΑΛΦΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΑ • Χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα και χαμηλά επίπεδα Αpo AI (γενετική διαταραχή) ΣΤ. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ HDL ΥΠΟΒΗΤΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΑ Χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα και χαμηλά επίπεδα Αpo Β100 (γενετική διαταραχή) LDL ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ Σχεδόν στο σύνολο των περιπτώσεων πρωτοπαθούς δυσλιπιδαιμίας αναγνωρίζεται κάποιο γενετικό υπόστρωμα. Η ακριβής διάγνωση της γενετικής διαταραχής απαιτεί τη χρησιμοποίηση πολύπλοκων διαγνωστικών μεθόδων για τον προσδιορισμό των μεταλλαγέντων γονιδίων που δύσκολα επιτυγχάνεται. Οι διαγνωστικές πληροφορίες για τον κάθε τύπο δυσλιπιδαιμίας προέρχονται από το οικογενειακό ιστορικό (οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας) τη φυσική εξέταση και τον προσδιορισμό των λιπιδίων και απολιποπρωτεϊνών του ορού. (τις απλές καθημερινές εξετάσεις ρουτίνας). «ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» Η διαταραχή στο λιπιδαιμικό προφίλ είναι απότοκη κάποιας άλλης πρωτοπαθούς νόσου ή κατάστασης ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ (ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ, ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING) ΚΥΗΣΗ ΛΗΨΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ, ΦΑΙΝΟΘΕΙΖΙΝΕΣ, ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ,ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ) ΝΕΦΡΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ (Χ.Ν.Α, ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ) ΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ (ΗΠΑΤΩΜΑ) ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΑΛΚΟΟΛΙΣΜΟΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ (ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ) ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ (Σ.Ε.Λ) «ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ» ΕΡΩΤΗΣΗ Γιατί οι δυσλιπιδαιμίες απασχολούν την ιατρική κοινότητα? ΑΠΑΝΤΗΣΗ Διότι είναι τεκμηριωμένο ότι αποτελούν πολύ σημαντικό παράγοντα κινδύνου στη διαδικασία της αθηρωμάτωσης. Βιβλιογραφικά ενοχοποιούνται ως σημαντική αιτία θνησιμότητας παγκοσμίως κυρίως μέσω της αύξησης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. ΕΞΑΙΡΕΣΗ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΑΛΦΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΑΙΜΙΑ Χαρακτηρίζεται από μεμονωμένη αύξηση της HDL χοληστερόλης ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ Ο προσδιορισμός των βασικών λιπιδίων (CHOL, TRIG) των λιποπρωτεϊνών (HDL, LDL) των απολιπρωτεϊνών (Apo AI, Apo B100 κ.τ.λ) aλλά και της Lp(a) πραγματοποιείται τα τελευταία χρόνια στην καθημερινή εργαστηριακή πρακτική (ρουτίνα) και διενεργείται με συμβατικές και προσιτές πλέον μεθοδολογίες σε πλήρως αυτοματοποιημένα αναλυτικά συστήματα. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ Με μεθοδολογίες που ξεφεύγουν από τη φιλοσοφία λειτουργίας ενός εργαστηρίου ρουτίνας μπορούν να προσδιοριστούν: Τα διάφορα λιπαρά οξέα Τα φωσφολιπίδια Τα υποκλάσματα των λιποπρωτεϊνών Κάποια εμπλεκόμενα στο μεταβολισμό των λιπιδίων ένζυμα Η ποσοτική έκφραση κάποιων εμπλεκόμενων κυτταρικών υποδοχέων Απαιτούνται συνθήκες ενός οργανωμένου ερευνητικού εργαστηρίου με κατάλληλη υποδομή και αντίστοιχο κόστος. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΤΙΜΕΣ * ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΟΡΟΥ: 140 – 200 mg/dl ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΟΡΟΥ: 10 – 160 mg/dl HDL LDL Apo AΙ: Apo AΙΙ: Apo B100: Άνδρες Γυναίκες Άνδρες Γυναίκες 35 45 – 135 125 – 55 mg/dl 65 mg/dl 175 mg/dl 165 mg/dl Άνδρες 115 - 190 mg/dl Γυναίκες 108 – 225 mg/dl Άνδρες & Γυναίκες 21 – 53 mg/dl Άνδρες 17 – 160 mg/dl Γυναίκες 60 – 150 mg/dl Απολιποπρωτεΐνη (α): Λευκοί Μαύροι 0 – 60 0 – 70 mg/dl mg/dl * ΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ (διαρκώς αναθεωρούνται) ΜΕΤΡΗΣΗ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Ο υπολογισμός των επιπέδων της LDL χοληστερόλης πρέπει να διενεργείται άμεσα και όχι υπολογιστικά Αν δεν υπάρχει η δυνατότητα άμεσου υπολογισμού της μπορεί ενδεικτικά να χρησιμοποιηθεί ο έμμεσος υπολογισμός της από τη γνωστή εξίσωση: LDL χοληστερόλη = ολική χοληστερόλη – [HDL χοληστερόλη+τριγλυκερίδια/5] με την προϋπόθεση ότι τα επίπεδα τριγλυκεριδίων <400 mg/dL αλλιώς ο υπολογισμός είναι τελείως αναξιόπιστος. «ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ» Για την οριστική τεκμηρίωση της θα πρέπει να γίνουν επανειλημμένες μετρήσεις μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 2 μηνών και με απόσταση μεταξύ τους τουλάχιστον μιας εβδομάδας διατηρώντας τις ίδιες προαναλυτικές και αναλυτικές συνθήκες ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΠΡΟΚΥΠΤΟΥΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΕΧΟΥΝ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ – ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΑΞΙΑ 1 Ολική χοληστερόλη / HDL χοληστερόλη 2 LDL χοληστερόλη / HDL χοληστερόλη 3 Αpo B / Αpo AΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Σύμφωνα με τη μελέτη FRAMINGHAM, η προγνωστική αξία όσον αφορά την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου στους άνδρες του λόγου ολική χοληστερόλη / HDL χοληστερόλη είναι μεγαλύτερη σε σύγκριση με τον κάθε παράγοντα ξεχωριστά. Πολύ καλός προγνωστικός δείκτης για καρδιαγγειακό σύμβαμα (έφραγμα μυοκαρδίου) (μελέτη INTERHEART) θεωρείται ο λόγος Αpo B / Αpo AΙ (όσο πιο ψηλός είναι τόσο μεγαλύτερος και ο κίνδυνος) (Τα επίπεδα της ΑpoB και της ΑpoAΙ είναι πολύ καλοί δείκτες του αριθμού των αθηρογόνων και των αντιαθηρογόνων σωματιδίων αντίστοιχα) LDL HDL ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ
© Copyright 2024 Paperzz
