14/05/2014 Farmaci Ipolipidemizzanti F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Sono farmaci regolatori del metabolismo e/o della sintesi lipidica. L’effetto finale corrisponde ad una diminuzione dei livelli ematici di lipidi. I lipidi più importanti sono: O • Colesterolo (in forma libera o esterificata) • Trigliceridi • Fosfolipidi H2C CH H2C O C O CO-R' O C R R'' O La scarsa/nulla solubilità in ambiente acquoso ne richiede il trasporto nel torrente ematico attraverso lipoproteine che legano i lipidi mediante interazioni non covalenti. A seconda della frazione di lipidi trasportati si distinguono: • HDL (lipoproteine ad alta densità) • LDL (lipoproteine a bassa densità) • VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) • Chilomicroni (trasporto trigliceridi) Le lipoproteine, oltre al trasporto sistemico, conducono il colesterolo in eccesso al metabolismo epatico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti Livelli ematici elevati di lipidi sono direttamente correlabili all’accrescimento delle placche ateromasiche che, a loro volta, possono ridurre/annullare il flusso ematico provocando eventi patologici che vanno dall’ischemia all’infarto. Nel caso dell’infarto del miocardio si osserva una relazione diretta tra l’incidenza ed il rapporto colesterolo totale (CT) / HDL: ܴ݅‫ ݋݄݅ܿݏ‬ൌ ሾ‫ܶܥ‬ሿ ൌ‫ݔ‬ ሾ‫ܮܦܪ‬ሿ x <= 3: rischio basso 5 <= x >= 3: rischio medio x >= 13: rischio elevato F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Classificazione Antilipogenici Inibiscono la sintesi dei trigliceridi e del colesterolo a livello epatico: Fibrati, Statine Antilipolitici Inibiscono la lipolisi a livello del tessuto adiposo con conseguente riduzione dei livelli di acidi grassi superiori necessari alla sintesi epatica dei trigliceridi: Acido nicotinico e derivati Lipoproteinolitici Inibiscono la biosintesi delle apoproteine che fungono da supporto nella formazione delle lipoproteine: Destrotiroxina Sequestranti Stimolano la trasformazione del colesterolo in acidi biliari o limitano l’assorbimento dei grassi a livello intestinale: Colestiramina, Probucolo, Resine a scambio ionico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: Fibrati CH3 Cl O C O COOC2H5 Cl CH3 C O CH3 CH3 Clofibrato CH3 COOCH CH3 Fenofibrato O Cl C CH3 CNH(CH2)2 O C CH3 CH3 COOH O C COOH CH3 Cl Cl Benzafibrato Ciprofibrato CH3 • CH3 O (CH2 )3 C CH3 H3C Inibiscono il metabolismo e l’incorporazione negli adipociti del piruvato e del glucosio. COOH • Inibiscono la biosintesi del colesterolo (enzimi HMG-CoA) Genfibrozil • Aumentano il catabolismo di VLDL e LDL F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: sintesi del Clofibrato F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: sintesi del Ciprofibrato F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: sintesi del Genfibrozil F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: Statine Inibitori del HMG-CoA reduttasi agiscono mimando la porzione carbossi terminale dell’CoA I Generazione Mevastina (R=H) Lovastatina (R=CH3) Simvastatina Pravastatina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: Statine II Generazione Cerivastatina Fluvastatina O III Generazione OH HO HO F N Atorvastatina Rosuvastatina N N O S O F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: Sintesi della Fluvastatina DIBAL: diisobutilalluminio idruro F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti Antilipogenici: Sintesi della Rosuvastatina HMPA: esametil fosforo ammide DIBAL: diisobutilalluminio idruro mCPBA: ac. m-cloro perbenzoico TPAP: tetraetilammonio perrutenato F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Antilipolitici O OH N+ OAc. Nicotinico Ac. Ossiniacico Ac. Omonicotinico Alcol Nicotinico Inibitori della lipolisi, con riduzione del rilascio di acidi grassi liberi al fegato Nicametano Ciclonicato Riduzione della sintesi dei trigliceridi e del trasporto delle VLDL contenenti trigliceridi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 14/05/2014 Farmaci ipolipidemizzanti Lipoproteinolitici L’enantiomero destrogiro dell’ormone tiroideo. L’inversione del centro chirale abolisce l’attività tiroidea sistemica ma mantiene gli effetti sul metabolismo lipidico: Aumenta il metabolismo delle LDL Destrotiroxina Aumenta l’ossidazione del colesterolo ad acidi biliari Aumenta l’eliminazione diretta del colesterolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci ipolipidemizzanti Sequestranti CH H2C HC CH2 CH CH2 CH2N+(CH3)3Cl- n Colestipolo Colestiramina Probucolo Ezetimibide Limitano l’assorbimento intestinale di colesterolo. Il Probucolo presenta anche azione antiossidante F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8