Analgesici non narcotici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici Patologie sistemiche • • • • • Artrite reumatoide Febbre reumatica Reumatismo molle Spondlite anchilosante Osteoartrite Patologie della pelle • • • • Psoriasi Eczema Eritemadermatosi Lupus eritematoso F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 Analgesici non narcotici Infiammazione: reazione topica nei confronti di stimoli di natura biologica, chimica e fisica. I mediatori dell’infiammazione sono: l’istamina, la bradichinina, gli eicosanoidi ed i leucotrieni. Gli analgesici per le loro effetti sono denominati Analgesico-antipiretici, Antiflogistici, Antireumatici, Antalgici, Antinevralgici, Antiinfluenzali Chimicamente si dividono in: a) Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) b) Farmaci antiinfiammatori steroidei Le due classi di farmaci intervengono sul metabolismo dell’acido arachidonico a livelli diversi (COX-1, 2 per i FANS e LOX per gli steroidei) e con effetti diversi (l’azione che nel caso degli steroidei può essere immunosoppressiva a seconda del dosaggio). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici CH 3 CH 3 N CH 3 CH 3 O O P O O P O OOC OH O OOC R O N CH 3 CH 3 O Fosfolipasi A2 + R-COOH Ac. Arachidonico OOC R' R' Fasfatidilcolina 8 11 Antiinfiammatori steroidei 5 COOH CH 3 14 Antiinfiammatori non steroidei Ac. Arachidonico (20:2:6) 5-Lipossigenasi (via dei leucotrieni) Ciclossigenasi (via dei prostanoidi) OOH 9 COOH 5 COOH O CH 3 O CH 3 11 HPETE 15 HOO HO 11 9 7 O COOH CH 3 14 COOH O O CH 3 HO Leucotrieni PGG2 Perossidasi PGH2 Prostaglandine - Prostacicline - Tromboxani F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 Analgesici non narcotici Antiinfiammatori non steroidei HO O COOH COOH CH 3 O HO CH 3 HO PGD2 PGD2-sintasi PGH2 HO PGE2 PGE2-sintasi COOH HO O COOH CH 3 HO HO CH 3 HO PGF2α HO TX-sintasi PGI2 (prostaciclina) OH COOH O COOH Idrolasi CH 3 O CH 3 HO HO O HO TXA2 TXB2 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Isoforme delle ciclossigenasi (COX) Flower e Vane per primi ipotizzarono l’esistenza di due isozimi con attività perossidasica / cicloossigenasica. (Nature, 1972, 240, 410-411) La conferma sperimentale arrivò da Xie. (PNAS, 1991, 88, 2692-2692) La COX-1, definita come la forma costitutiva, è espressa nel tratto gastrointestinale dove produce prostaglandine ad azione citoprotettiva (regolazione della secrezione e del tempo di svuotamento gastrico). La COX-2, definita come inducibile, ha localizzazione nella zona di infiammazione. È indotta da citochine infiammatorie (IL-1 e IL-2) e da fattori di crescita (TNF-α e altri). Viene invece inibita da citochine antiinfiammatorie (IL-4, IL-10, IL-13 e glucocorticoidi). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 Analgesici non narcotici: FANS Nel sito attivo la COX-1 porta due ILE in posizione 434 e 523, mentre la COX-2 presenta due VAL. La differenza corrisponde ad appena un metile che però è in grado di ridurre sensibilmente (circa 25%) lo spazio utile all’interno del sito attivo della COX-1 (316 Å3) rispetto a quello della COX-2 (394 Å3). Altra differenza riguarda la HIS 513 che è una ARG nella COX-2 Studi di mutagenesi sitodiretta invertendo gli amminoacidi delle posizioni 434 e 523 delle due COX hanno rivelato che è possibile trasformare funzionalmente l’una isoforma nell’altra. In particolare la posizione 523 risulta determinante per la funzione differenziale. Bertolini et al. Pharmacol.Res. 2001, 44, 437-450 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 Analgesici non narcotici: FANS Cox1 Cox2 Rappresentazione cartoon dei modelli PDB 3N8X (COX-1) e 6COX (COX-2) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Allineamento 3D tra le due isoforme della COX F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 Analgesici non narcotici: FANS Rappresentazione surface e slab surface del modelli PDB 3N8X F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Ruolo della Ile523 nella definizione del sito di legame della COX-1 O H2N Ile OH O OH H2N Val F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 Analgesici non narcotici: FANS F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Meccanismo d’azione: ad eccezione dell’acido acetilsalicilico, che acetila la Ser530, tutti i FANS sono inibitori reversibili delle COX. Classificazione Analgesici ed antipiretici con azione antiflogistica marcata - Derivati dell’acido salicilico - Derivati dell’acido antranilico - Derivati dell’acido arilacetico -Derivati dell’acido arilpropionico - Derivati del pirazolidin-3,5-dione - Derivati dell’ oxicam Analgesici ed antipiretici con scarsa azione antiflogistica -Derivati dell’anilina e Derivati pirazolonici Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido salicilico COOH OH COOH O O Ac. Salicilico O Ac. Acetilsalicilico CONH2 COOCH3 OH OH Salicilammide Salicilato di metile O OH O NH O COOH O F Benorilato Ac. Salicilsalicilico F Diflunisal F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido salicilico Semisintesi dell’acido salicilico CH2OH idrolisi O(C6H11O5) salicina CH2OH oss. COOH OH OH alcool salicilico acido salicilico Sintesi dell’acido acetilsalicilico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido salicilico Sintesi del Diflunisal F F H2 F 1) Diazotazione 2) Sandmeyer F NO2 NH2 F F Kolbe F COOH F OH OH DIFLUNISALE F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido antranilico COOH R NH R3 R1 R2 O CH2OH O OH NH R R1 R2 R3 R4 R5 C CH3 CH3 H - - Ac. Mefenamico Derivato C H CF3 H - - Ac. Flufenamico C Cl CH3 Cl - - Ac. Meclofenamico C CH3 Cl H - - Ac. Befenamico N H CF3 H - - Ac. Niflumico N CH3 Cl H - - Clonixina - - - - Cl H Glafenina - - - - H CF3 Floctafenina COOH N R4 R5 N H Ac. Efenamico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido antranilico Sintesi dell’Ac. Mefenamico COOH NH2 COOH CH3 Cu + NH Cl CH 3 CH 3 CH3 acido mefenamico Sintesi della Glafenina Cl H2N Cu + CO N Cl NH OCH2 OH -HCl COOCH2 CHOH Cl CH CH2OH N CH2OH F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico CH2COOR H3CO CH2COOH H3CO C2H5 N CH3 N Etodolac OCH2CH2CH2N(CH3)2 N CH2 Bendazac benzadac O Cinametacina Indometacina Acemetacina Ossametacina OCH2COOH N H C2H5 N CH2COOH O O Cl R= -H R= -CH2COOH R= -NHOH CH3 N N CH2 benzidamina Benzidamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico: prodotti di semplificazione molecolare CH2COOH H3CO CH2COOH H3C H3C Cl CH3 N CH2COOH N O O CH2COOH N O CH3 H3C CH2COOH N CH3 Cl Indometacina Tolmetin CH2COOH CH2COOH O Cl Cl O N O Cl Clopirac Cl CH2COOH NH Cl Zomepirac N CH2COOH S COOH Cl Diclofenac Alclofenac Fenclofenac Fentiazac Ketorolac Ibufenac F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Sintesi dell’Indometacina H3CO H3CO O OH HO H3CO HO Fisher NH2 H HO N N N H H O H3CO H3CO HO O H HCl/CH3OH H N O O N N H H N H O H CH2COOH H3CO CH2COOH H3CO H3CO CH2COOtBut tButOH NH H Cl N H N NH2 N H -NH3 ZnCl2 N H H COCl CH2COOtBut H3CO CH2COOH H3CO ∆ N N NaH O O Indometacina Cl Cl F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Sintesi del Sulindac F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Attivazione metabolica del Sulindac CH2COOH F CH2COOH F CH3 CH3 riduzione H O S H ossidazione SULINDAC (inattivo) S CH2COOH F CH3 CH2COOH F attivo CH3 CH3 CH2OH H OH O O O S inattivo (metabolita minore) S inattivo CH3 CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Sintesi del Diclofenac (sodico) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Sintesi dell’Aclofenac F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Sintesi dell’Ibufenac F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilacetico Sintesi del Tolmetin F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilpropionico Ibuprofene Chetoprofene Fenprofene Suprofene Cicloprofene Carprofene Naprossene Benozaprofene Flurbiprofene F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilpropionico Sintesi dell’Ibuprofene a) b) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilpropionico Sintesi del Chetoprofene F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilpropionico Sintesi del Naprossene COCH3 ClCOCH3 S C NH HCl / H2O N AlCl3 H3CO H2 C S8, O Idrolisi H3CO H3CO Willgerodt - Kindler Friedel-Crafts O CH2COOH CH2COOH H3CO SOCl2 CH2COCl CH3OH H3CO H3CO CH3 OH- CH3I H3CO NaH CH3 CHCOOCH3 CH2COOCH3 H3CO CHCOOH H3CO F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’acido arilpropionico Sintesi del Suprofene F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati pirazolonici N N N N O Fenazone (Antipirina) Aminopirina N O Aminofenazone (Piramidone) Nifenazone R N N O R = -CH(CH3)2 Propifenazone R = -CH2CH2CH2CH3 Mofebutazone R = -NHCH2SO3Na Sulfamipirina R = -N(CH3)CH2SO3Na Dipirione (Novalgina) Aminopropilone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17 Analgesici non narcotici: FANS Derivati pirazolonici Sintesi dell’Antipirina, dell’Aminopirina e dell’Aminofenazone Antipirina Aminofenazone Aminopirina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati pirazolidin 3, 5 dionici Fenilbutazone Ossifenbutazone Metabolita attivo del Fenilbutazone Sulfinipirazone Acidi per tautomeria cheto-enolica O N N O HO Feprazone Azapropazone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 18 Analgesici non narcotici: FANS Derivati pirazolidin 3, 5 dionici Sintesi del Fenilbutazone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’Anilina (e del p-ammino fenolo) Acetanilide Paracetamolo Metabolita meno tossico dell’Acetanilide Fenacetina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 19 Analgesici non narcotici: FANS Derivati dell’Anilina (e del p-ammino fenolo) Sintesi della Fenacetina e del Paracetamolo Fenacetina Paracetamolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Derivati Oxicam Tenoxicam Cinnoxicam Droxicam F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 20 Analgesici non narcotici: FANS Derivati Oxicam Sintesi del Piroxicam, dell’Isoxicam e del Sudoxicam F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 Solfonammidi O COOH S HN O NH O F Cl NO2 Flosulide Nimesulide Etoricoxib O Coxib – Derivati diarilici vicinali O S O Lumiracoxib Na + NH2 CH3 N O S O CH3 O O N O Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib sodico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 21 Analgesici non narcotici: FANS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 Sintesi del Celecoxib F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: FANS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 derivati da FANS noti Indometacina L-761066 L-748780 RS-57067 Zomepirac RS-1048934 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 22 Analgesici non narcotici: FANS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 derivati da FANS noti Ac. acetilsalicilico APHS [o-(acetossifenil)eptin-2-il]solfuro Analgesici ad azione preferenziale, selettiva COX-2 + 5LOX S-2474 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 23
© Copyright 2024 Paperzz
