Analgesici narcotici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Classificazione Sostanze endogene Oppiodi o morfino-simili (dinorfine, encefaline, endorfine) Sostanze esogene (di origine naturale, sintetiche o semisintetiche) • Oppiacei: sostanze presenti nell’oppio con differente attività farmacologica • Oppio: lattice ottenuto mediante incisone di capsule non mature di Papaver somniferum. • Oppio contiene alcaloidi: Morfina, Codeina, Tebaina, Papaverina e Noscapina. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 Analgesici narcotici Recettori oppioidi Esistono diversi tipi di recettori oppioidi classificati con lettere greche (δ, κ, μ e σ). Sono recettori accoppiati a proteine G. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Recettori oppioidi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 Analgesici narcotici Oppioidi endogeni: Endorfine Leu5-encefalina H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COO- Met5-encefalina H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COO- β -Neoendorfina 9 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-COO- α-Neoendorfina 10 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys-COO- Dinorfina B 13 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr-COO- Dinorfina A 17 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-COO- F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici SAR Endorfine Metionina Tirosina O H2N O Glicina H N N H O Glicina N H H N O OH O Fenilalanina S Met-Encefalina OH CH3 Met-encefalina: 3 volte più attiva di Leu-encefalina. Leucina Tirosina O H2N Glicina N H H N O O Glicina N H H N O Fenilalanina OH La tirosina in posizione 1: essenziale per l’attività Assenza di OH fenolico: perdita di attività oppioide Sostituzione L-Tyr con DTyr: perdita di attività O OH CH3 ligandi selettivi di recettore δ ed affini su recettori µ. Degradate da peptidasi centrali e periferiche. CH3 Leu-Encefalina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 Analgesici narcotici Meccanismo d’azione Blocco della liberazione di mediatori algogeni (sostanza P) sulle terminazioni presinaptiche Attivazione di neuroni dei centri sopraspinali con impulsi inibitori sulle cellule delle corna posteriori Soppressione diretta dei potenziali eccitatori Recettori oppioidi β endorfine δ κ β endorfine dinorfine β endorfine µ δ1, δ2 κ1, κ2, κ3 µ1 µ2 Stimolazione Gi Apertura Canali K+ Chiusura Canali Ca2+ Stimolazione Gi Apertura Canali K+ Analgesia spinale Analgesia spinale Analgesia sopraspinale Dipendenza fisica Sedazione Euforia Depressione respiratoria Miosi σ encefaline Interazione con recettori NMDA Disforia Allucinazioni F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici ALCALOIDI PIÙ IMPORTANTI CONTENUTI NELL’OPPIO: strutture fenantreniche e isochinoliniche HO CH3 CH3 CH3 N N N O Morfina OH O H3CO O H3CO OH Codeina H3CO OCH3 Tebaina O N N O H3CO CH2 CH3 O O OCH3 OCH3 Papaverina H3CO OCH3 O Noscapina (Narcotina) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 Analgesici narcotici Relazione struttura attività Morfina B 17 D N H 10 A 1 9 16 H R 11 15 C 8 14 R 12 2 13 7 S 3 HO 4 R E O S 6 5 H OH Morfina Agonista recettori µ Elementi di interazione noti: 1. Configurazione (S) del C13 2. N basico -> Asp (elettrostatico) 3. Regione planare -> Tyr (π-π) 4. OH -> Ser (HBond) 5. Sottostruttura fenilpropil amminica 9 e Tossicologica II F. Ortuso – Chimica Farmaceutica Analgesici narcotici Modello di interazione con i recettori µ A: sito anionico B: superficie piana (accomodamento di un nucleo aromatico) C: depressione per gli atomi C-15 e C-16 dell’anello piperidinico D: sito lipofilo E: sito per il sostituente all’azoto amminico eventualmente protonabile (ammine terziarie) e orientabile F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 Analgesici narcotici HO Relazione struttura attività O OH N 1) Esterificazione o eterificazione di OH in 3: deprime azione analgesica O (Codeina) Naloxone 2) Esterificazione o Eterificazione di OH in 6: aumenta attività analgesica (Oripavina) 3) Modificazione di entrambi gli OH in 3 e in 6: deprime attività analgesica (Tebaina). È un’eccezione l’Eroina che è 2-3 volte più attiva della Morfina perché più liposolubile poi viene idrolizzata a Morfina e esplica il suo effetto 4) Ossidazione di OH in 6: aumenta attività analgesica (4-5 volte) purchè non sia presente il doppio legame (Idromorfone) Idromorfone 5) Rimozione di OH in 6: aumenta attività analgesica (circa 10 volte) 6) Idrogenazione del doppio legame: aumenta attività analgesica 7) Introduzione di un OH in 14 aumenta attività analgesica (ossimorfone). Contemporaneamente aumento di tossicità ed un accorciamento della durata di azione 8) Metilazione in C5 ed ossidazione di OH in 6 aumenta attività analgesica. (5-metidiidromorfone) 9) N-alchil derivati della nor-morfina sono attivi (-CH3) come Agonisti e Ossimorfone con gruppi ingombranti sono Antagonisti (Naloxone) 10) Sostituzione su anello aromatico: deprime attività HO 11) Quaternizzazione di N o apertura anello piperidinico: perdita di attività O 14 12) Insaturazioni a due atomi di carbonio: N CH3 6 riduzione attività H3CO 13) Ponte etilenico fra C6 e C14: Maggiore attività 5-Metil HO CH3 analgesica (etorfina) diidromorfone CH2CH2CH3 Etorfina Codeina Oripavina Tebaina Eroina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Relazione quantitativa struttura attività Composto Ossidrile C3 fenolico Ossidrile C6 alcolico Doppio legame (-CH=CH-) Tipo di Modificazione -OCH3 (Codeina) 15 -OCH2CH3 (Etilmorfina) 10 -OCH3 (Eterocodeina) 500 -C=O (Morfinone) 37 -CH2CH2 (Diidromorfina) 120 N-H (Nor-morfina) 5 N-CH2CH2C6H5 (N-fenetilmorfina) Gruppo basico (-NCH3) Attività analgesica (morfina = 100) N-CH2CH2CH3 N-CH2CH=CH2 (Nalorfina) N-CH2CH=C(CH3)2 1400 Inversione di attività Ossidrile fenolico ed alcolico -OCOCH3 (Eroina) 500 Doppio legame ed OH alcolico -CHOH -> C=O (diidromorfone) -OH -> H (diidrodesossimorfina) 600 1000 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 Analgesici narcotici Derivati della morfina e della codeina e i 14- Ossi-Derivati • • Al fine di esaltare l’effetto analgesico della morfina o dissociarlo dall’effetto stupefacente sono sintetizzati i derivati della morfina e della codeina. Se si effettua una riduzione del doppio legame C7-C8 con contemporanea ossidazione di OH in C6, sia nella morfina che nella codeina, si ottengono potenti analgesici. HO HO O O HO O N CH3 OH N CH3 HO N CH3 O Morfina O Idromorfone Ossimorfone 10 volte più attivo della morfina, utilizzato nella terapia del dolore neoplastico,. Attivo per os H3CO H3CO H3CO O O O HO O O Codeina N CH3 N CH3 N CH3 OH Ossicodone Idrocodone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Sintesi dell’Ossimorfone e dell’Ossicodone Tebaina Ossicodone Ossimorfone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 Analgesici narcotici 14- Ossi-derivati - Antagonisti La conversione dell’agonista negli antagonisti avviene trattando l’ossimorfone con: • BrCN (sost CH3 -> CN) • H2O idrolisi e decarbossilazione • Bromo alchilazione dell’azoto HO Agonista O OH N CH3 O HO O OH O N CH2CH=CH2 O Naloxone Nel caso della Nalbufina si tratta successivamente con LiAlH4 HO Ossimorfone OH N CH2 HO HO Antagonista O Nalbufina Antagonista µ Agonista κ OH N CH2 O Naltrexone Antagonista F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Antagonisti Oppiodi: Sintesi della Nalorfina (N-allilmorfina) Sintetizzata nel 1942 Azione mista Antagonizza la depressione respiratoria indotta da oppioidi antagonista competitivo sui recettori µ e svolge azione analgesica come agonista dei recettori k. Nalorfina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 Analgesici narcotici Antagonisti: modello Snyder ANT: Centro antagonista legante (lipofilo); AG: Centro agonista legante ANT ANT E E A A N N CH3 Na + OH D D H O HO O O HO OH AG AG -CH3 -(CH2)4-CH3 -(CH2)5-CH3 -(CH2)2-Ph -CH2-CHCH2 H2C -(CH2)3-CH3 H2C -CH2-CCH -CH2-CH(CH3)2 Agonisti Antagonisti F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici H3CO Complicazione molecolare: derivati Oripavinici HO O N CH3 O H3CO N CH3 Tebaina H3CO Oripavina HO HO O 14 HO O O H3CO N CH3 6 H3CO HO 14 Analgesico più potente della morfina, ma basso indice terapeutico provoca depressione respiratoria. Uso veterinario HO N CH2 6 Etorfina N CH2 6 CH3 CH2CH2CH3 14 CH3 CH3 H3CO Diprenorfina HO CH3 C(CH3)3 Buprenorfina AGONISTA PARZIALE µ; ANTAGONISTA κ. Provoca minore depressione respiratoria e può essere utilizzata per ridurre le crisi d’astinenza Ha attività ANTAGONISTA maggiore della della Nalorfina ed è 5 volte più potente del Naloxone. Usata per la cura delle tossicodipendenze F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 Analgesici narcotici Complicazione molecolare: derivati Oripavinici Tebaina: Lead Compound di derivati semisintetici I derivati oripavinici si originano dall’addizione di dienofili al sistema della tebaina e dell’oripavina, mediante reazione di Diels-Alder. Presentano profilo farmacologico simile alla morfina e potenza elevata. Maggiore potenza dovuta all’alta lipofilia ed alla formazione di un ponte etilenico con un sito liofilo addizionale presente sul recettore oppioide. • Tali prodotti di complicazione molecolare di morfina sono più rigidi ed interagiscono con recettori analgesici in maniera più selettiva (minori effetti tossici). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Sintesi Etorfina, Diprenorfina, Buprenorfina Tebaina Diprenorfina R = -CH3 Buprenorfina R = -t-C4H9 Etorfina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 Analgesici narcotici Semplificazioni molecolari della morfina HO HO O N CH3 R3 N R N R1 HO R2 Morfina X Morfinano Benzomorfano (Levorfanolo) (Pentazocina) N R X N R R Fenilpiperidina Fenilpropanolamina (Meperidino-analoghi) (Metadone ed analoghi) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Morfinani: Stereochimica Sono derivati tetraciclici della Morfina della quale vengono mantenuti i tre anelli dello scheletro del fenantrene, eliminando: a) l'anello E, b) la funzione alcolica al C-6 c) l'insaturazione olefinica. La struttura risultante possiede 3 centri stereogenici: il morfinano correlato alla morfina ha configurazione assoluta (9R), (13S), (14R). Considerata la restrizione geometrica causata dalla condensazione tra gli anelli B e D (la cui posizione è fissata) sono possibili 4 stereoisomeri (due miscele racemiche di diastereoisomeri): B/C cis e D/C trans => Morfinani B/C trans e D/C cis => Isomorfinani • • Il racemorfano viene introdotto in terapia in forma racemica; esso viene risolto in due enantiomeri ottici. L’isomero levogiro è attivo, il levorfanolo. H3CO HO H H H Levorfanolo N CH3 H La presenza di un ossidrile in 3 origina due antipodi ottici: 1) Levorfanolo enantiomero (-): attività analgesica anche per os. 2) Destrorfano enantiomero (+): antitussivo. Dalla modifica di questo si è ottenuto il Destrometorfano: antitussivo come la codeina ma con minori effetti collaterali N CH3 Destrometorfano F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 Analgesici narcotici Morfinani: Stereochimica R1 Agonisti R1 = OH R2 = CH3 Levorfanolo (6 volte + potente della morfina) Agonisti parziali R1 = OH R2 = H2C-CH=CH2 Levallorfano R1 = OH R2 = H2C-Ciclopropile Ciclorfano R1 = OH R2 = Butorfanolo H N R2 H H3CO Antitussivo R1 = OCH3 R2 = CH3 Destrometorfano H H N CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Morfinani: sintesi del Racemorfano e dei suoi analoghi RX R R R H2 R H3PO4 R F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 Analgesici narcotici Derivati benzomorfanici Metazocina La cis-metazocina racemica ha attività antinocicettiva pari alla morfina. La corrispondente forma racemica trans ha una maggiore attività analgesica. A B N R La (-)- pentazocina è utilizzata come analgesico, presenta deboli proprietà antagoniste sui recettori m e k. Pentazocina Fenazocina Ciclazocina R= CH2CH=C(CH3)2 Agonista - potente della morfina R= CH2-CH2-C6H5 Agonista + potente della morfina e meno tossico R= CH2-ciclopropile Agonista parziale. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Derivati Benzomorfanici: sintesi della Pentazocina, della Fenazocina e della Ciclazocina Pentazocina Fenazocina Ciclazocina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 Analgesici narcotici Derivati Arilpiperidinici Conservano solamente gli anelli A e D della nomenclatura originaria della Morfina. Il prototipo di questa classe di composti è la Meperidina o Petidina, scoperta casualmente nel 1939 nel corso dell'esame delle proprietà spasmolitiche di una serie di analoghi strutturali dell'atropina. La Meperidina (Dolantin, Demerol) è un agonista dei recettori µ, con un profilo farmacologico simile a quello della morfina. Viene somministrata per via orale , sottocutanea, intramuscolare, rettale, endovenosa. Ha un onset di circa 10 min. (somministrazione sc o im) con una durata d'azione di 3-5 h. La dipendenza si instaura più lentamente rispetto alla morfina. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Derivati Arilpiperidinici: considerazioni conformazionali Nonostante la disposizione assiale del gruppo fenilico sia sfavorita dal punto di vista energetico, la conformazione A della Meperidina è quella corrispondente alla forma attiva perché si ha la massima sovrapposizione con la struttura della Morfina. A Erel = 0.7 kcal/mol assiale B Erel = 0.0 kcal/mol equatoriale F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 Analgesici narcotici Derivati Arilpiperidinici: relazione struttura attività Le proprietà analgesiche di tali composti morfino-simili sono legate alla presenza: a) di un atomo di azoto basico posto ad una distanza pari a due atomi di carbonio da un carbonio quaternario; b) di un anello aromatico legato al carbonio quaternario: tale sostituente può assumere una disposizione assiale, come nel caso della morfina (situazione energeticamente sfavorita), oppure equatoriale; c) le sostituzioni sull'anello aromatico (eccetto il 3-OH ) portano in genere a una riduzione dell'attività; d) l'unica modifica favorevole del gruppo estereo della meperidina è l'inversione della funzione esterea; e) lo spostamento dei gruppi aromatico e/o estereo dalla posizione 4 porta sempre a diminuzione o perdita di attività. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Derivati Arilpiperidinici ed Arilpropilamminici OH OH Et EtO EtO O EtO Et O N O N O Meperidina N O Chetobemidone N O N α/β Prodina Bemidone Etoeptazepina Cl EtO Ph O N (CH2)2 N Anileridina CON(CH3)2 EtO H3C(H2C)2 Ph HO (CH2)2 Loperamide O N (CH2)3 Piminodina Profadol Ph O Et N O Et 4 Ph N N COOEt 2 N Fentanil (CH2)2 5 3 N Carfentanil (CH2)2 1 6 N O 7 Metadone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 Analgesici narcotici Derivati Arilpiperidinici: Sintesi della Meperidina A B 2 O OH Cl Cl POCl3 CH2-NH2 H2C N H2C N H2C OH +N CH2-CN Cl Ph 2 NaNH2 HN COOEt H2/Pd Normeperidina Ph 1) CH2O 2) H2 H2C Ph 1) NaOH/H2O N 2) EtOH/H2SO4 H2C N CN COOEt Ph N COOEt Meperidina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Derivati Arilpiperidinici: Sintesi del Chetobemidone OCH3 OCH3 OCH3 CN CH3N[(CH2)2Cl]2 H2C CH3CH2MgBr COCH2CH3 CN N N OH HBr (conc.) COCH2CH3 Chetobemidone N F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 Analgesici narcotici Derivati Arilpropilamminici: Sintesi del Metadone Cl2/hv KCN Br2/hv AlCl3 CN CH3 CH2-Cl CH2-CN CH-CN Metadone COCH2CH3 Cl CH3CH2MgBr CN N Metadone nitrile N COCH2CH3 Isometadone N N+Cl- Br CH3CH2MgBr CN N Isometadone nitrile N F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analgesici narcotici Endorfine – Morfina – Meperidina: Modello farmacoforico riassuntivo Il confronto tra le endorfine e la morfina rivela un’ottima sovrapposizione con il sito T quello della tirosina, che corrisponde all’ossidrile fenolico. Quello con la meperidina è analogo al sito P, quello della fenilalanina, che corrisponde ai derivati aromarici della serie meperidino-simile. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17