Farmaci per la disfunzione erettile

13/05/2014
Farmaci per la disfunzione
erettile
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci per la disfunzione erettile
ACh
A
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1
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Farmaci per la disfunzione erettile
Meccanismo d’azione della PDE5
O
H2N
O
N
HN
N
Zn/PDE5
N
OH
H2O
N
HN
H2N
N
N
OH
O
O
O
P O
O-
cGMP
O
OH
O
HO P OO
GMP
Il bersaglio terapeutico è rappresentato dall’inibizione della PDE5 cui consegue
un accumulo di cGMP.
Solo nei pazienti resistenti trovano impiego (iniezione intracavernosa!!):
Fentolamina, Prostaglandina E1, Papaverina e suoi analoghi (questi ultimi
presentano azione mista)
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Farmaci per la disfunzione erettile
Inibitori in uso
Sildenafil
(Viagra®)
Vardenafil
R
O
R
N
CH3
O
N
N
O
R
O
N
H
Tadalafil
(Cialis®)
R
O
O
O
Papaverina (R=Me)
Etaverina (R=Et)
Papaverolina (R=H)
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Farmaci per la disfunzione erettile
Analogie con il substrato endogeno
Sildenafil
(Viagra®)
N
Vardenafil
CH3
N
O
N
H
Tadalafil
(Cialis®)
Papaverina
O
O
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QSAR dei derivati pirazolo-pirimidinonici
Definizione del biciclo a partire
dallo Zaprinast
Effetti della N-metilazione
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819-1824
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Farmaci per la disfunzione erettile
QSAR dei derivati pirazolo-pirimidinonici
Effetti della sostituzione in orto sul gruppo fenilico
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819-1824
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Farmaci per la disfunzione erettile
QSAR dei derivati pirazolo-pirimidinonici
Effetti della sostituzione in meta sul gruppo
fenilico
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819-1824
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Farmaci per la disfunzione erettile
Ricognizione molecolare del (c)GMP
PDB: 1T9S
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Ricognizione molecolare del Sildenafil
PDB: 2H42
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Ricognizione molecolare del Vardenafil
PDB: 3B2R
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Ricognizione molecolare del Tadalafil
PDB: 1UDU
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Ricognizione molecolare della Papaverina
PDB: 3IAK
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Allineamento cristallografico dei ligandi
Vardenafil
Sildenafil
GMP
GMP
Tadalafil
Papaverina
GMP
GMP
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Sintesi del Sildenafil e del Vardenafil
O
O
N
OEt
NH
O
N
N
HNO3/H2SO4
NHOH
N
SnCl2
N
NH2
O
NH2 O
N
N
Et
O
O
NH
NaOH
O
O
H
N
N
N
Et
NH2
NO2 O
Et
NH2OH
Cl
Cl
O
N
NH
N
NO2 O
O
N
N
SOCl2
NO2 O
N
NaOH/H2O
O
N
O-
O
OEt
OH
O
N
N
O
N
N
N
OEt (CH3)2SO4
NH2NH2
N
N
N
O
R
ClSO3H
N
Et
N
NH
O
Et
NH
O
N
S
O2
SO3H
R
N
Sildenafil (R=Me); Vardenafil (R=Et)
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Farmaci per la disfunzione erettile
Sintesi del Tadalafil
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Sintesi della Papaverina
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Farmaci gastroenterici
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica
La secrezione acida viene stimolata con
vari meccanismi:
•
Istamina sui recettori H2 (vedi farmaci
antistaminici)
•
Gastrina sui recettori per la
colecistochinina (CCK2)
•
Acetilcolina sui recettori muscarinici
M3
La pompa protonica ATPasi dipendente
raccoglie gli stimoli e può
rappresentare il punto di attacco
ideale di farmaci che riducono
l’ipersecrezione
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica
Le gastrine sono polipeptidi che stimolano la secrezione del succo gastrico e la secrezione
pancreatica. La produzione è regolata dal rilascio di ACh seguente l’assunzione del cibo. Sono
note forme a 34, 17 e 14 residui. La prima è, verosimilmente il precursore della seconda che è,
tra l’altro, la forma maggiormente presente nell’uomo:
N Terminale
C Terminale
pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica
La pentagastrina è un «polipeptide» gastrina-mimetico i cui 4 residui C-terminali sono identici a
quelli della gastrina 17:
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: antagonisti della gastrina
CI 988
R = CH2CH2CO2H
PD 136450
R = CH=CHCO2H
(Parke-Davis 1991)
LY-262691
(Lilly 1991)
L-365260
(Merck 1989)
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica
L'ulcera peptica può essere trattata anche con farmaci capaci di regolare la secrezione di
HCl dalle cellule parietali, che secernono una soluzione isotonica di HCl con un pH < 1.
La produzione di HCl nel lume del canalicolo ha come conseguenza la produzione di
bicarbonato (HCO3-) nel sangue venoso che lascia lo stomaco.
Pertanto durante la secrezione gastrica il sangue venoso ha un pH maggiore del sangue
arterioso e questo si riflette in un aumento del pH nelle urine.
Omeprazolo: ASTRA-ZENECA
Losec, 1988 - Europa
Prilosec, 1990 - USA
L'Omeprazolo, una base debole con pKa = 3.97, blocca la pompa protonica H+/K+ ATPdipendente (probabilmente in modo irreversibile). E' inattivo a pH 7, ma diventa
attivo a pH < 3. L'Omeprazolo viene somministrato per via orale in soluzione
tamponata o in capsule rivestite. Una dose giornaliera produce un effetto antisecretivo
per due o tre giorni. Gli effetti collaterali sono rari e di lieve entità.
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica
1972
Si parte da una tioamide ad attività antivirale. Essa è epatotossica ed
inoltre, come effetto collaterale, inibisce la secrezione gastrica.
1973-4
Per eliminare l'epatotossicità attraverso variazioni sistematiche dei
vari componenti si arriva ad una nuova serie di composti.
Gli studi di metabolismo portano al Timoprazolo che possiede
come effetto collaterale il blocco della captazione di iodio da parte
della tiroide.
1977
Si perviene al Picoprazolo composto grazie al quale si è scoperto il
meccanismo d'azione della H+/K+-ATPasi. Si ha una completa
separazione degli effetti farmacologici.
1979
Scoperta dell’Omeprazolo, composto potente e stabile da un punto
di vista chimico. Agisce da un profarmaco.
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica
Il meccanismo di attivazione dell’omeprazolo
si compie in ambiente acido (< 3) all’interno del
canalicolo secretorio della cellula parietale.
In questo ambiente esso si trasforma in un inibitore
irreversibile che si lega al gruppo sulfidrilico delle
cisteine per formare un legame covalente S-S.
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica
Tra tutti i derivati dell’Omeprazolo studiati
per alcuni anni dai ricercatori della Astra,
l’unico a dimostrarsi clinicamente superiore
è risultato l’Esomeprazolo [enantionero
(S) dell’Omeprazolo], che possiede un
migliore profilo metabolico.
Inoltre, non interagendo con l’isoforma
CYP2C19, l’eutomero dà luogo a una
minore variabilità interindividuale della
risposta.
Il farmaco antiulcera Omeprazolo è stato
commercializzato dall'Astra (ora Astra
Zeneca) in forma racemica negli Stati Uniti
nel 1995. Il brevetto sul racemato è
scaduto nel 2002.
Il suo (S)-enantiomero, Esomeprazolo, è
stato brevettato separatamente ed è stato
commercializzato in Europa nel Luglio 2000
e negli Stati Uniti alla fine del 2000.
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica
Lansoprazolo
(Lansox, Limpidex,
Zoton)
Probabilmente è un
inibitore reversibile
(interviene il
glutatione)
Pantoprazolo
(1994)
(Pantecta, Pantopan,
Peptazol)
Esomeprazolo
Magnesium (2002)
(Esopral, Nexium,
Lucen 20 e 40, Axagon)
Sodio
Rabeprazolo
(Pariet, 1997)
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Farmaci gastroenterici
Modulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica
Sintesi dell’Omeprazolo
L’omeprazolo è chirale:
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Farmaci gastroenterici
Inibitori della pompa protonica
Sintesi dell’Esomeprazolo
Ossidazione asimmetrica
1. Bioossidazione con vari
microorganismi (e.e. > 99%)
es. Penicillum frequentans
BPFC 386, Brevibacterium
praffinoliticum ATCC 21195.
2. Ossidazione di Sharpless:
Titanio isopropossido, cumene
idroperossido, dietil D-tartrato.
acido m-clorperbenzoico
Riduzione enantioselettiva
Bioriduzione con Rhodobacter
capsulatus DSM 938: (-)/(+) =
85:15
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Farmaci gastroenterici
Stimolanti la motilità
Farmaco antiemetico di prima scelta in caso di
nausea e vomito associati a ritardato svuotamento
gastrico, o di emicrania, reflusso gastrico, ulcera, e
inoltre nella preparazione a interventi chirurgici, per
ridurre nausea e vomito postoperatori, e in
associazione ai chemioterapici.
La sua azione consiste in una regolazione della
peristalsi gastrointestinale: migliora la coordinazione
antroduodenale e accelera lo svuotamento gastrico,
aumenta il tono dello sfintere esofageo inferiore
riducendo il reflusso gastroesofageo, inibisce il
riflesso del vomito.
Questi effetti dipendono da una azione antagonista a
livello dei recettori dopaminergici D2 del tronco
encefalico.
Metoclopramide
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Farmaci gastroenterici
Stimolanti la motilità
Derivato del benzimidazolo caratterizzato sia
da proprietà procinetiche che antiemetiche,
incrementa il tono dello sfintere esofageo ed
inibisce il rilasciamento gastrico.
N
E’ un antagonista dei recettori dopaminergici
localizzati nell’ipofisi anteriore e, poichè
penetra limitatamente nel SNC, la sua attività
è confinata a livello periferico ed i suoi effetti
antiemetici sono inferiori a quelli della
metoclopramide.
NH
O
N
N
O
Vi si ricorre in caso di nausea e vomito con
ritardato svuotamento gastrico, ulcera
peptica ed ernia iatale.
Cl
N
H
Domperidone
Viene spesso associato ai chemioterapici.
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Farmaci gastroenterici
Inibitori della motilità intestinale (antidiarroici)
Difenossilato (Lomotil)
Loperamide (Imodium)
Sono farmaci nati sullo scaffold dei prodotti di semplificazione
molecolare degli oppioidi. Essi agiscono sui recettori oppioidi
dell'intestino causando una riduzione della motilità intestinale.
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Farmaci antitussivi
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Farmaci antitussivi
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Farmaci antitussivi
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Farmaci antitussivi
FARMACI ANTITUSSIVI
Centrali
Inibiscono o sopprimono il
riflesso tussigeno deprimendo il
centro bulbare della tosse o
centri
superiori
ad
esso
correlati.
Periferici
Via afferente
Via efferente
stimolo alla tosse tramite meccanismo
analgesico o anestetico sulla mucosa
delle vie aeree, con rilassamento della
muscolatura liscia bronchiale.
Secrezioni più facilmente
espettorabili e migliore
efficacia del meccanismo
della tosse.
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Farmaci antitussivi
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Farmaci antitussivi
Farmaci protussivi
Un errore che spesso viene commesso nel trattamento della tosse, è la sua sedazione
sistematica. La terapia protussiva trova indicazione in tutti quei casi dove la tosse svolge
una funzione utile e deve essere quindi aiutata: essa va riservata a pazienti con tosse
produttiva, nei quali l’uso di sedativi sarebbe controproducente in quanto non farebbe
altro che favorire il ristagno dei secreti. L’uso di questi farmaci è indicato nel trattamento
di patologie caratterizzate da abbondante produzione di muco (bronchiectasie) o da
difficoltà di espettorazione (fibrosi cistica) nelle quali l’efficacia della tosse necessita di
essere incrementata.
Farmaci attivi sul sistema mucociliare
Sebbene alcuni studi, eseguiti in vitro ed in vivo, abbiano dimostrato l’efficacia di alcuni
di questi farmaci sul sistema mucociliare, non esistono ancora studi convincenti che ne
dimostrino un reale effetto antitosse. Questi farmaci agiscono determinando uno o più
dei seguenti effetti:
•
•
•
•
facilitazione dell’espettorazione;
riduzione della produzione del muco;
modificazione delle caratteristiche reologiche del muco;
aumento della clearance mucocillare attraverso la stimolazione diretta delle ciglia
dell’epitelio bronchiale.
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Farmaci antitussivi
La funzione di allontanare la secrezione mucosa è affidata alle ciglia vibratili
dell'epitelio ciliato e al riflesso della tosse; sebbene non innervate le cellule ciliate sembrano
possedere b-recettori la cui attivazione stimola la secrezione. Gli espettoranti aumentando il
muco inducono lo stimolo fisiologico della tosse e quindi l'eliminazione forzata del secreto dalle
vie respiratorie; agiscono con meccanismi irritanti sulle mucose bronchiali stimolando la
vasodilatazione e la secrezione della componente liquida del muco. Non usare in associazione a
bechici perché è pericoloso stimolare la secrezione e contemporaneamente sedare il centro della
tosse.
•
IPECACUANANINA (da Ipecacuana, Rubiaceae)
•
ACIDO POLIGALICO e SENEGINA (da Poligala senega, Poligaliaceae)
•
OLII ESSENZIALI: favoriscono la vasodilatazione e quindi l'aumento della componente
liquida del muco (l' del volume facilita l'espettorazione)
•
EUCALIPTOLO e EUCALIPTENE (da Eucalipto, Mirtaceae)
•
TIMOLO (da Timo, Labiate)
•
PINENE e CANFENE (da Pino, Pinacee)
•
FISOSTIGMINA
•
SAMBUCO
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Farmaci antitussivi
Glicerolo Iodinato
E stato dimostrato che il glicerolo iodinato (o iodopropilene glicerolo), riduce in maniera
significativa la produzione di muco e la tosse in pazienti asmatici ed in pazienti affetti da
bronchite cronica. Questo farmaco, tuttavia, è stato rimosso dal mercato per il potenziale effetto
carcinogenetico e sostituito dalla Guaifenesina che, però, non produce risultati altrettanto
efficaci.
Guaiamesal
L’estere guaiacolico dell’acido acetilsalicilico (Guaiamesal), in pazienti affetti da bronchite
cronica, ha dimostrato un’efficace azione antitussigena associata ad un’azione fluidificante per
incremento della componente sol
Derivati della cisteina
I derivati della cisteina (metilcisteina, acetilcisteina, carbocisteina), la bromessina e l’ambrossolo
sono utilizzati frequentemente allo scopo di modificare le caratteristiche reologiche delle
secrezioni. Tuttavia, i dati riguardo l’efficacia di questi farmaci come antitussigeni non sono
conclusivi.
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Farmaci broncospasmolitici
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Farmaci broncospasmolitici
ANTICOLINERGICI
AGONISTI β2
ADRENERGICI
BRONCODILATATORI
ANTIINFIAMMATORI
Steroidei e der.
Cromoglicano
METILXANTINE
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: i corticosteroidi
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: i corticosteroidi
CBG
CBG
S
IP
S
HSP70
GR IP
HSP70
S
GR
HSP90
HSP90
Gli steroidi glucocorticoidi entrano
nella cellula, interagiscono con il
recettore dei glucocorticoidi per
modificarne la conformazione
(GR), inducono la traslocazione
del GR nel nucleo e attivano la
trascrizione dei geni bersaglio,
con la conseguente alterazione
della funzione cellulare.
nucleo
S
GR
S
GR
Trascrizione
GRE GRE
gene
citoplasma
CBG: globulina di legame dei
corticosteroidi
HSP90: proteina dello shock
termico di 90 kDa
HSP70: proteina dello shock
termico di 70 kDa
GRE: elementi di risposta ai
glucocorticoidi
proteina
Funzione cellulare alterata
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: i corticosteroidi
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: biosintesi dei corticosteroidi
P450SCC
3β-HSD
P45017α
P45021
P450aldo
P45011β
enzima di scissione della catena laterale del colesterolo
3β-idrossi-steroide deidrogenasi
steroide 17α-idrossilasi
steroide 21-idrossilasi
aldosterone sintetasi
steroide 11β-idrossilasi
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: principali corticosteroidi
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: SAR corticosteroidi
Necessario per l’attività di
glucocorticoide, ma non
per quella mineralattiva
OH
HO
HO
L’introduzione di un doppio
legame aumenta l’attività
glucocorticoide
O
C
A
O
Essenziali per l’attività
glucocotricoide e
mineralcorticoide
B
D
H
H
Assolutamente
essenziale per l’attività di
mineralcorticoide, ma
non per quella di
glucocorticoide
Potenza ottimale per l’attività
glucocorticoide
L’introduzione di un atomo di fluoro
potenzia l’attività glucocorticoide e
mineralcorticoide ed è correlata ad
un effetto elettron-attrattore sul
vicino gruppo 11β-ossidrilico.
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: sodio cromoglicato
NaOOC
O
O
O
OCH2CHCH2O
COONa
O
OH
Sintetizzato nel tentativo di migliorare l’attività broncodilatatrice della chellina, un
cromone derivato dalla pianta Amni Visnaga, utilizzata dagli antichi Egizi per le sue
proprietà spasmolitiche.
Sebbene privo delle proprietà broncodilatatrici della chellina, il sodio cromoglicato
inibisce il broncospasmo antigene indotto e la secrezione di istamina e di altri
autacoidi dalle mast-cellule sensibilizzate.
Somministrato per via inalatoria, comporta una riduzione dell’iperreattività bronchiale
e della broncocostrizione.
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Farmaci broncospasmolitici
Agenti antiinfiammatori: Nedocromil
CH2CH3
NaOOC
CH2CH2CH3
N
O
O
O
COONa
Classificato come cromone, il nedocromil agisce con lo stesso meccanismo del sodio
cromoglicato, presentando, rispetto ad esso, proprietà chimiche e biologiche molto
simili.
Somministrato per via inalatoria, risulta più efficace del sodio cromoglicato in modelli
animali e in studi umani.
E’ approvato per l’uso in pazienti asmatici con età superiore a 12 anni, mentre il sodio
cromoglicato è approvato per tutte le fasce di età.
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