Le anemie CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE LINFOPOIESI CELLULA STAMINALE MIELOIDE CFU-GEMM COLONIE GRANULOCITOMACROFAGICHE CFU-GM LINEA ERITROIDE BFU-E MEGACARIOCITI CFU-Me GLOBULI ROSSI PIASTRINE CFU-M MACROFAGI CFU-G GRANULOCITI ERITROCITA • • Cellula priva di nucleo, disco biconcavo, vita media 120gg. Membrana lipoproteica deformabile (per attraversare un capillare diventa elissoidale) Proteine di membrana: -proteine integrali: glicoforine (sedi di determinanti antigenici) -proteine del citoscheletro (impalcatura e deformabilità) • Il citoplasma contiene emoglobina in soluzione. Trasporta O2 CO2 • Metabolismo: -mantiene l’integrità di membrana utilizzando ATP (glicolisi anaerobia) -mantiene il ferro allo stato ferroso (Fe++) -protegge l’emoglobina dalla denaturazione ossidativa, mantenendola in soluzione STRUTTURA DELLA EMOGLOBINA ERITROPOIESI • • • • Caduta della tensione di ossigeno (emolisi, emorragie,ipossia da alta montagna) L’ipossia stimola la sintesi di HIF-1 α (hypoxia inducible factor-1-α) che induce l’attivazione del Gene che codifica per EPO EPO attraverso recettore transmembrana attiva JAK-2 (tirosinchinasi citoplasmatica) ed una cascata di eventi fosforilativi che determinano sopravvivenza, proliferazione e differenziazione cellulare. Eritropoiesi inefficace: 10-15% fisiologica eritrocateresi • • • Il globulo rosso invecchiato esprime nuovi antigeni a cui si legano anticorpi e vengono distrutti dai macrofagi Emoglobina: eme+globina Eme perde il ferro , l’anello tetrapirrolico viene aperto e trasformato in bilirubina che legata all’albumina va al fegato ANEMIA: riduzione della quantità di emoglobina • • • • . Hb g/dl: concentrazione della emoglobina (influenzata dal volume plasmatico, poco attendibile in gravidanza, in caso di disidratazione o emorragie). Anemia Hb<11.5 g/dl nella donna, Hb<12,5 g/dl nell’uomo. N di globuli rossi : non attendibile, aumenta nella talassemia Ematocrito % MCV volume corpuscolare medio >100µ3 macrocitosi (Ht/GR) <80µ3 microcitosi MCHC g/dl concentrazione emoglobinica corpuscolare media(Hb/Ht) . MCH pg contenuto emoglobinico corpuscolare medio (Hb/GR) <27 ipocromia . Reticolociti: 5-20 per 1000 GR Osservare lo striscio • • • • • • • • • • • Anisocitosi e anisocromia (RDW: red cell distribution width) Poichilocitosi (forme bizzarre) Sferocitosi Ellissocitosi Schistocitosi (emazie frammentate) Cellule a bersaglio (βthal) Policromatofilia (residui nucleinici) Corpi di Jolly o anelli di Cabot residui nucleari in eritrociti maturi Punteggiatura basofila Siderociti Corpi di Heinz (granulazioni grossolane vicino alla membrana, precipitati di emoglobina) Esami del midollo • Aspirato midollare • Biopsia ossea ELLISSOCITI EMAZIE A BERSAGLIO SCHISTOCITI MECCANISMO PATOGENETICO DELL’ANEMIA • • • • • Difetto di formazione degli eritroblasti (aplasia) Eritropoiesi inefficace (carenze vitaminiche), diseritropoiesi Ridotta sintesi della emoglobina Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (emolisi) Perdita Classificazione delle anemie >patogenetica • Da difetto di produzione (aplasia, diseritropoiesi, ridotta sintesi Hb) • Da accelerata distruzione (emolisi o perdita) >morfologica • Normocitica, normocromica • Microcitica, ipocromica • Macrocitica, normocromica SINTOMATOLOGIA • • • • • • • • • • Astenia Pallore cutaneo e mucoso Vertigine, lipotimia e sincope Crampi notturni Claudicatio intermittens Angina pectoris Dispnea da sforzo Tachicardia Acufeni Scompenso cardiocircolatorio ANEMIA APLASTICA (APLASIA MIDOLLARE) Pancitopenia del sangue periferico con ipocellularità del midollo osseo, da difetto primitivo o secondario dei progenitori ematopoietici di tutte le linee • COSTITUZIONALE • ACQUISITA ANEMIA APLASTICA COSTITUZIONALE PREDISPOSIZIONE CONGENITA ALL’ANEMIA • ANEMIA DI FANCONI (autosomica recessiva, fragilità cromosomica, aplasia radiale, anomalie renali,ritardo mentale, microftalmia, microcefalia, deficit staturale, l’aplasia può insorgere a 5-10 aa) • • ANEMIA APLASTICA FAMILIARE DISCHERATOSI CONGENITA (iperpigmentazione cutanea, unghie distrofiche, leucoplachia delle mucose, pancitopenia causa di morte) • SINDROME DI SHWACHMAN-DIAMOND (lipomatosi del pancreas con insuff.pancreatica, sisostosi ossea, torace carenato, ritardo psicomotorio, ittiosi cutanea, anomalie ematologiche sino all’aplasia midollare o LMA) ANEMIA APLASTICA ACQUISITA • • IDIOPATICA SECONDARIA A > farmaci chemioterapici > radiazioni > agenti chimici e tossine > infezioni virali (parvovirus) APLASIA MIDOLLARE SEVERA Criteri • Piastrine <20.000 • Neutrofili<500 • Reticolociti<1% CLINICA • Anemia • Neutropenia: infezioni • Piastrinopenia: emorragie DIAGNOSI • • • • • • anamnesi Emocromo con reticolociti Es. virologici Aspirato midollare Biopsia ossea Clone PNH DIAGNOSI DIFFERENZIALE delle citopenie Metastasi midollari da neoplasia solida, infiltrato midollare di neoplasia ematologica, mielodisplasia, ANEMIE DA RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI • Anemia di Diamond-Blackfan • Aplasia pura eritroide (eritroblastopenia acquisita) >assenza di eritroblasti nel midollo >reticolociti scarsi o assenti >anemia normocitica normocromica ANEMIA DI DIAMOND BLACKFAN • • • • EREDITARIA trasmissione autosomica dominante o recessiva Si manifesta nel primo anno di vita Si può associare a ad altre malformazioni (scheletriche, oculari, gonadiche, cardiache) o ritardo mentale Anemia severa APLASIA PURA ERITROIDE (eritroblastopenia acquisita) • • IDIOPATICA Associata a >timoma >LES >farmaci TERAPIA • • • • • Eliminare la causa Terapia della malattia di accompagnamento Trasfusioni e terapia ferrochelante Terapia immunosoppressiva Trapianto di midollo osseo ANEMIA DA INSUFFICIENZA RENALE • Patogenesi multifattoriale, ma prevalentemente da carenza di ERITOPOIETINA • Anemia normocitica normocromica, correlata al filtrato glomerulare • Possono coesistere deficit marziale o vitaminico • Diagnosi differenziale: -s.emolitico-uremica TERAPIA rHuEPO 80/120 U/Kg/ settimana in tre dosi Oppure darbopoietina Se necessario supporto marziale ANEMIA MEGALOBLASTICA carenza di vitamina B12 e/o acido folico -anemia macrocitica -basso numero di reticolociti -midollo ricchissimo di eritroblasti omocisteina 5-METIL THF VITB12 deossiuridina metionina THF deossiuridilato TIMIDILATO SINTETASI 5-10 Metilene THF Diidrofolato reduttasi diidrofolato timidilato DNA PATOGENESI • • Difetto nella sintesi del DNA Sproporzione fra sintesi di RNA, emoglobina e DNA per cui gli eritroblasti si ingrandiscono, non riescono a dividersi e muoiono o danno origine a eritrociti giganti CAUSE DI ANEMIA DA CARENZA DI VIT B12 • • . Insufficiente apporto dietetico (carne, latte, pesce, tuorlo d’uovo) Deficit di assorbimento: -deficit di fattore intrinseco -malassorbimento ileale -parassitosi intestinale, diverticolosi Farmaci ANEMIA PERNICIOSA: deficit del fattore intrinseco per causa autoimmune Si associa spesso ad altre patologie autoimmuni APCA e Ab anti fattore intrinseco presenti Istologia: infiltrazione plasmocellulare della parete gastrica ANEMIE PERNICIOSIFORMI CAUSE DI ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI • • INSUFFICIENTE APPORTO (anziani, alcolisti…) AUMENTATO FABBISOGNO gavidanza, allattamento, crescita, emolisi, eritropoiesi inefficace • MALASSORBIMENTO sprue tropicale, farmaci (difenilidantoina, barbiturici) • FARMACI (methotrexate, pirimetamina) Clinica della anemia da carenza di B12 • • • Segni e sintomi della anemia, caratteristica la cute giallastra (cera vecchia) Patologia gastrointestinale -glossite di Hunter: bruciori,ipoatrofia, parestesie,aftosi -diarrea e malassorbimento Patologia neurologica: danno delle fibre nervose periferiche, dei cordoni laterali e posteriori del midollo spinale. Andatura paretico spastica, iperreflessia LA ANEMIA DA CARENZA DI ACIDO FOLICO HA LO STESSO QUADRO MA NON PRESENTA SINTOMI NEUROLOGICI Esami di laboratorio • Anemia normocromica macrocitica (MCV anche >120), macroovalociti con anisopoichilocitosi • Neutrofili ipersegmentati e ridotti di numero • Piastrinopenia modesta • ASPIRATO MIDOLLARE: “midollo blu” ricco di megaloblasti con cromatina lassa, asincronia maturativa nucleo/citopasmatica • Carenza vitB12 e/o acido folico • Iperbilirubinemia indiretta • Aumento delle LDH E’indispensabile individuare la causa TERAPIA • • • Vitamina B12 per via parenterale 100µg/die per 7 gg, Mantenimento 1000µg ogni 30-90gg Acido folico per os 1-5mg die METABOLISMO DEL FERRO • ASSORBIMENTO -ferro emico(mioglobina, emoglobina): assorbimento diretto da parte delle cellule intestinali soprattutto del duodeno e digiuno -ferro non emico deve essere prima ridotto a livello gastrico allo stato ferroso . ELIMINAZIONE esfoliazione intestinale,sudore… sono sempre quantità molto piccole L’organismo ha un buon sistema di regolazione dell’assorbimento intestinale del ferro, ma NON ha meccanismi per eliminare il ferro in eccesso Normal body iron distribution and storage Utilization Duodenum (average, 1–2 mg per day) Transferrin Muscle (myoglobin) (300 mg) Storage iron Liver (1000 mg) Dietary iron Utilization Functional iron pool Transferrin Circulating erythrocytes (hemoglobin) (1800 mg) Sloughed mucosal cells Desquamation/menstruation Other blood loss (average, 1–2 mg per day) Bone marrow (300 mg) Reticuloendothelial macrophages (600 mg) Iron loss Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986–1995, Massachusetts Medical Society, with permission Hepcidin: a key iron regulator in humans Hepatocyte Tfr2 Fe Hepcidin Enterocyte Macrophage Fe Fleming and Sly, PNAS 2001; 28: 8160-8162 EPCIDINA • • • • • • • Peptide di 25 aa Sintetizzato da epatociti e macrofagi Dosabile nel siero e nell’urina Epcidina degrada la ferroportina, proteina transmembrana che consente la fuoriuscita del ferro dalle cellule intestinali e dai macrofagi Eccesso di epcidina= il ferro non viene assorbito dall’intestino Carenza di epcidina= molto ferro viene assorbito La sintesi di epcidina è regolata dalla quantità di ferro presente nell’organismo METABOLISMO DEL FERRO • • • • • TRANSFERRINA: trasporta il ferro nel sangue (dall’intestino, dai macrofagi, dell’emocateresi È prodotta dagli epatociti ( il contenuto di ferro fa feedback neg) Forme: apotranserrina, transferrina monoferrica e diferrica RECETTORE DELLA TRANSFERRINA: molecola presente sulla membrana delle cellule che lega la transferrina, il complesso viene internalizzato nella cellule, il ferro staccato e l’apotransferiina liberata FERRITINA ed EMOSIDERINA: depositi tissutali di ferro (nel fegato: epatociti e cell. di Kuppfer CAUSE DI SIDEROPENIA • • • • Carenza dietetica (vegetariani) Aumentato fabbisogno (gravidanza, allattamento, crescita) Malassorbimento (celiachia, acloridria, gastrectomia) PERDITE EMATICHE >donatori di sangue >metrorragie >perdite gastroenteriche(ernia iatale, varici esofagee, emorroidi, diverticosi, ulcera peptica, poliposi, colite ulcerosa, neoplasie, farmaci) bastano 15ml/die >ematuria >epistassi FISIOPATOLOGIA • • • Sideropenia latente Anemia microcitica sempre più marcata Ruolo del ferro in molti coenzimi: tutte le cellule ad elevato turnover sono interessate. CLINICA • • Sintomi dell’anemia, legati al tempo di insorgenza Sintomi della carenza di ferro >unghie fragili, desquamate, coilonichia >perdita di capelli >lingua liscia, arrossata, urente >stomatite angolare >disfagia >alterazioni del gusto >atrofia gastrica >riduzione della concentrazione, della memoria, labilità psichica DIAGNOSI • • • • • • Anemia microcitica Sideremia bassa transferrina alta Ferritina bassa Bassa saturazione della transferrina Recettore solubile della transferrina alto TERAPIA • Solfato ferroso per os per almeno sei mesi per reintegrare i depositi ANEMIA DA FLOGOSI CRONICA • • • • • • • Neoplasia o patologia infiammatoria cronica Incremento di epcidina, proteina di fase acuta Ridotto assorbimento intestinale di ferro Accumulo del ferro nei macrofagi Ridotta eritropoiesi anche per inibizione diretta da parte di citochine infiammatorie Ridotta produzione di eritropoietina Attivazione della emocateresi DIAGNOSI • • • • • • • Anemia normocitica Sideremia bassa Transferrina bassa Ferritina alta Alta saturazione della transferrina Insufficienza relativa di eritropoietina Reticolociti bassi emoglobina = tetramero di 4 catene globiniche + 4 gruppi eme eme eme eme eme Ferro++ + protoporfirina IX CATENE GLOBINICHE- GENETICA • Cromosoma 16: 2 copie gene codificante catene ζ 2 copie gene codificante catene α • Cromosoma 11: 1 copia gene per le catene ε 1 copia gene per le catene γ 1 copia gene per le catene δ 1 copia gene per le catene β prenatale nascita fegato sacco vitellino 3 mesi 6 mesi midollo osseo prenatale Gower 1 Gower 2 Portland HbH Hb Barts 2 2 2 2 2 4 4 nascita 3 mesi 6 mesi HbA: HbA1c: HbA2: HbF: 22 22(glic) 2 2 2 2 95% 3% 2% <1% - talassemia: difetto produzione catene globiniche eccesso catene globiniche HbA HbA2 HbF GENETICA DELLE TALASSEMIE sano /- trait talassemico -/- talassemia maior sano portatore silente trait talassemico trait talassemico malattia da HBH (4) --/-- idrope fetale con Hb Barts ( 4) VARIANTI GENETICHE • Il difetto è una mutazione puntiforme che interessa il gene nei punti di trascrizione o di traduzione. Ci sono almeno 200 difetti che aboliscono o riducono fortemente la sintesi delle catene HbF HbA HbA2 βo omozigote> tal major (Cooley) +++ + βo eterozigote> tal minor +++ + β+ omozigote> tal intermedia ++ ++ + β+ eterozigote> tal minor +++ + δβ talassemia Hb Lepore crossingover asimmetrico tra gene delle catene β e gene delle catene δ. Hb anti-lepore sono i prodotti reciproci HPFH (persistenza di emoglobina fetale): mancato switch perinatale F>A eccesso catene precipitazione catene ridotta quantita Hb per RBC (ipocromia) ridotta produzione RBC maturi (iporigenerazione) ridotta sopravvivenza RBC ipossia tessutale iperproduzione Epo corpi inclusi nei progenitori eritroidi eritropoiesi inefficace a livello midollare maturazione di pochi RBC difettosi sequestrazione splenica anisopoichilocitosi anemia trasfusioni splenomegalia ipersplenismo espansione emopoiesi aumentato assorbimento Fe deficit folati deformita’ ossea fratture emopoiesi extramidollare difettoso utilizzo Fe ittero calcoli biliari accumulo Fe emocromatosi cirrosi endocrinopatie cardiomiopatia TERAPIA • • • • Supporto trasfusionale cronico Ferrochelazione (desferoxamina, deferasirox, deferiprone) Monitoraggio endocrinologico, cardiaco, epatico, diabetologico, renale La Terapia corretta consente una lungo sopravvivenza IN ITALIA CI SONO ALCUNI NONNI AFFETTI DA THALASSEMIA MAIOR >TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO >DIAGNOSI PRENATALE >PRIMA DI TUTTO L’INFORMAZIONE Thal minor DIAGNOSI • • • • ANEMIA MICROCITICA ESCLUDERE CARENZA MARZIALE ELETTROFORESI DELLA EMOGLOBINA STUDIO GENOMICO Talassemia intermedia • • • • • Sviluppo fisico normale Anemia senza fabbisogno trasfusionale Reticolocitosi Epatosplenomegalia colelitiasi -talassemia eterozigote GENETICA DELLE TALASSEMIE sano /- trait talassemico -/- talassemia maior sano portatore silente trait talassemico trait talassemico malattia da HBH (4) --/-- idrope fetale con Hb Barts ( 4) -talassemia = difetto produzione catene globiniche eccesso produzione catene globiniche Nell’idrope fetale, non essendo prodotte catene alfa si formano tetrameri gamma Hb BARTS, che ha elevata affinità per l’ossigeno idrope fetale MALATTIA DA EMOGLOBINA H • HbH (β4) sintesi di catene α corrisponde al 30-60 % delle catene β • • Clinica simile alla talassemia maior Tipiche le crisi emolitiche dopo infezioni EMOGLOBINOPATIE • • Ereditarie Sintesi di globine STRUTTURALMENTE anomale, spesso sostituzione di un solo aminoacido per mutazione puntiforme, a volte di più aminoacidi, più raramente anomalie complesse tipo HbLepore • 400 varianti, solo 1/3 patologiche • Alabama β39 Gln > Lys QUADRI CLINICI • Alterata affinità per l’ossigeno • Formazione di HbM con metaemoglobina e cianosi • Emoglobine instabili, corpi di Heinz, emolisi • Formazione di tattoidi (HbS HbC) Emoglobinopatie da HbM • • • • • Singolo aa sostituito nella globina α o β Ossidazione irreversibile del ferro emico, metaemoglobina (emoglobina ferrica) insensibile a NaDHreduttasi Cianosi Solo eterozigote è compatibile con la vita Rara, è però la emoglobinopatia più importante in Giappone EMOGLOBINOPATIE DA EMOGLOBINE INSTABILI • • • • • • Omozigosi è incompatibile con la vita Hb precipita, forma i corpi di Heinz, che possono essere eliminati dalla milza, i globuli rossi vanno incontro ad emolisi 70 varianti Clinica variabile da lieve anemia a grave emolisi Elettroforesi Hb non sempre significativa Corpi di Heinz sono indicativi della diagnosi EMOGLOBINA S • • • HbS valina>ac.glutammico in posizione della catena β Quando la pressione parziale di ossigeno scende al di sotto di 5060 mmHg HbS abitualmente distribuita in modo cauale polimerizza formando fasci di fibre tubulari dette tattoidi a struttura solida, cristallina regolare, ciò determina la falcizzazione delle emazie Il fenomeno avviene se HbS>50% • ANEMIA FALCIFORME (SICKLE CELL DESEASE) omozigosi S (africa, nord america) • • Trait falcemico: eterozigosi S (caraibi) Microdrepanocitosi: eterozigosi S/βthal (calabria e sicilia) ANEMIA FALCIFORME QUADRO CLINICO • • • • • • • • • • • • • La falcizzazione inizialmente è reversibile Fenomeni vasocclusivi acuti e crisi dolorose (torace, addome, arti) Acute chest sindrome Dolore da crisi emolitica Sequestro splenico acuto Infarti cerebrali Infarti splenici atrofia splenica Aumentata sensibilità alle infezioni Infarti ossei, osteomielite, necrosi asettica del femore Ulcere atrofiche arti inf (caviglia e tibia) Priapismo Colelitiasi Cardiomegalia, scompenso, cuore polmonare cronico DIAGNOSI • • Test di falcizzazione su vetrino: incubare del sangue con metabisolfito di sodio sotto un coprioggetto sigillato Dosaggio HbS TERAPIA • • • • • IDROSSIUREA IDRATAZIONE TRASFUSIONI EMAZIE ERITROEXCHANGE ANTIDOLORIFICI EMOCATERESI • • • • • Il globulo rosso invecchiato viene smontato nella milza Il ferro viene incorporato nei depositi di ferritina Le globine vanno nel pool delle proteine L’eme viene convertito in bilirubina che legata all’albumina (bilirubina indiretta) viene portata al fegato dove viene coniugata ( bilirubina diretta) ed eliminata attraverso le vie biliari. La bilirubina indiretta non attraversa il filtro renale. Se si verifica una massiva distruzione di globuli rossi nel circolo (emolisi intravascolare) l’emoglobina libera si lega alla aptoglobina consumandola. L’emoglobina rimasta libera viene eliminata attraverso i reni (emoglobinuria) ANEMIA EMOLITICA • Acuta o cronica • Intravascolare o extravascolare ANEMIA EMOLITICA ACUTA • • • • Sintomi dell’anemia Dolori addominali (se intravascolare) Ittero scelrocutaneo Urine ipercromiche per emoglobinuria ( se intravascolare) ANEMIA EMOLITICA • • • • • • Anemia macrocitica, reticolocitosi Aumento LDH Consumo aptoglobina (se intravascolare) Aumento bilirubina indiretta Emoglobinuria ( se intravascolare) Possibile insufficienza renale acuta STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA - Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana: anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2 o della membrana stessa: banda 3. - Sferocitosi - Ellissocitosi - Ovalocitosi Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditaria Deficit di anchirina (>50%) Sostituzione aminoacidica Cambiamento di struttura e mutazioni nonsenso Difetti di splicing Delezioni geniche Traslocazioni bilanciate Deficit di spectrina Difetti della catena a (raro) Difetti della catena b (non comune) Anormalità (5%) della pallidina (proteina 4.2) Deficit della banda 3 (20%) Anormalità di spectrina Difetti della catena a (80%) Difetti della catena b (5%) Deficit di proteina 4.1 (15%) Ovalocitosi del Sud-Est dell’Asia Difetto della banda 3 (delezione di 9 aminoacidi alla giunzione dei domini citoplasmatico e transmembrana) SFEROCITOSI EREDITARIA - Più frequente difetto di membrana - Autosomica dominante nel 75% dei casi - Nel 25% casi autosomica recessiva o dominante a penetranza incompleta o neomutazione - Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o proteina 4.2 SFEROCITOSI EREDITARIA - Deficit di proteine determina perdita di coesione citoscheletro con strato lipidico soprastante - Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione di forma sferica - Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici. - Emolisi cronica. - Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta. SFEROCITOSI EREDITARIA QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO - Anemia di gravità variabile: da casi asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con dipendenza trasfusionale. -Reticolocitosi spiccata. - Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, LDH e urobilinogeno, aptoglobina. - Splenomegalia e calcolosi biliare. - Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati o infezione da parvovirus blocco temporaneo dell’ eritropoiesi con grave anemizzazione. SFEROCITOSI EREDITARIA DIAGNOSI - Segni di anemia emolitica iperrigenerativa normo-microcitica. - Morfologia eritrocitaria. - Ipersensibilità eritrocitaria alla lisi osmotica. - Analisi proteine di membrana SFEROCITOSI EREDITARIA TERAPIA SPLENECTOMIA: migliora nettamente la sopravvivenza eritrocitaria. Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata (aumenta rischio di sepsi da meningococco, pneumococco, hemophilus, soprattutto in età infantile). Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia grave, previa vaccinazione contro i suddetti batteri. ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI - Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi): determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravità - Difetti più frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK) DEFICIT G6PD - Due varianti normali principali: G6PD tipo B, più comune, G6PD tipo A, più frequente nelle popolazioni africane. - Molte altre varianti più rare, con attività normale o ridotta. - Varianti mutate più frequenti: G6PD A- e “tipo mediterraneo” codificano per enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente. - Deficit enzimatico più grave nel “tipo mediterraneo”. DEFICIT G6PD: GENETICA Gene per G6PD su cromosoma X Malattia recessiva, legata al sesso: - maschi emizigoti: sani o malati - femmine omozigoti (sane o malate) o eterozigoti (portatrici) DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz. DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO - Quadro di anemia emolitica normocitica ad insorgenza acuta, correlata all’ esposizione ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti con G6PD “tipo mediterraneo): Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni giorni. Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e insufficienza renale acuta. In rari casi, con deficit molto grave: anemia emolitica cronica. DEFICIT G6PD: DIAGNOSI - Esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica con reticolocitosi. - Dosaggio attività enzimatica: valore molto ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la crisi possibile valore normale dovuto a GR giovani sopravvissuti. ANTIGENI ERITROCITARI • POLISACCARIDICI • PROTEICI SISTEMA ABO ISOANTICORPI NATURALI IgM Ag proteici • • • • Sistema Rhesus: 3 loci ciascuno con due possibili alleli Dd Cc Ee variante Du (Ag debole che può immunizzare gli Rh neg) Kell (K) Duffy (Fy) Kidd (Jk) Non esistono anticorpi naturali anti D, si formano per immunizzazione. Gli anti D sono IgG e attraversano la placenta. I sistemi Kell, Duffy, Kidd sono responsabili di alloimmunizzazione nei politrasfusi ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE Le emazie vengono distrutte prematuramente da anticorpi diretti contro gli antigeni di membrana ALLOIMMUNIZZAZIONE: si producono anticorpi contro emazie di un altro organismo alloanticorpi (isoanticorpi ) AUTOIMMUNIZZAZIONE: si producono autoanticorpi in corso di infezioni, malattie neoplastiche soprattutto linfoproliferative o dopo assunzione di farmaci Il test di Coombs evidenzia anticorpi adesi (diretto) alle emazie o circolanti (indiretto) ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE DA ISOANTICORPI • REAZIONI EMOLITICHE POST-TRASFUSIONALI • MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO DA ISOIMMUNIZZAZIONE MATERNO FETALE REAZIONE EMOLITICA POSTTRASFUSIONALE • Grave emolisi dovuta a incompatibilità di gruppo • l’emolisi può essere ritardata qualaora si rasfonda sangue contenente anticorpi anti A o anti B ad alto titolo che determinano emolisi del ricevente • I pz politrasfusi possono immunizzarsi contro Ag minori CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI In base alle caratteristiche dell’auto-Ab •Ab caldi (IgG, IgA): optimum termico a 37 °C •Ab freddi (IgM): optimum termico a 4 °C •Ab misti: pantermici In base alla presenza o meno di mm. associate •Primitive •Secondarie -LES o altri disordini immunologici -mm. Linfoproliferative croniche (es. LLC) -infezioni (es. Mycoplasma Pn.) -farmaci (es. alfa-metil-dopa) ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE DA AUTOANTICORPI • • • ANEMIE DA ANTICORPI CALDI: -farmaci -pat.linfoproliferative, mielomi, altre neoplasie -infezioni -idiopatiche ANEMIE DA ANTICORPI FREDDI (crioagglutinine) MCHC>34 -idiopatiche -paraneoplastiche -parainfetive (mycoplasma) ANEMIE DA EMOLISINE BIFASICHE idiopatica o parainfettiva; IgG che si fissano alle basse temperature ma emolizzano a 37° (emolisina di Donath-Landsteiner) TERAPIA IN URGENZA DELLE AEA Corticosteroidi: prednisone 1-2 mg/Kg/die PO o EV Immunoglobuline ad alte dosi (in un secondo tempo associare altri immunosoppressori o considerare splenectomia) Plasmaferesi: da considerare solo nei casi particolarmente gravi e incontrollabili DIAGNOSI DI ANEMIA EMOLITICA • Anemia macrocitica • Aumento dei reticolociti • Iperbilirubinemia indiretta • Aptoglobina consumata ed emoglobinuria • Aumento LDH • TEST DI COOMBS DIRETTO E INDIRETTO >POS anemia immunoemolitica >NEG anemia emolitica non immune ANEMIE EMOLITICHE NON IMMUNI • • • • • • • • • • Talassemie (elettroforesi Hb) Emoglobinopatie (elettroforesi Hb) Sferocitosi (Resistenze osmotiche eritrociarie) Deficit enzimatici (G6PDH piruvato chinasi) Emoglobinuria parossistica notturna Porpora trombotica trombocitopenica (m. di Mosckowitz) Da sostanze chimiche o veleni (serpenti) per effetto tossico diretto Da ustioni o radiazioni Da trauma (marcia, valvole cardiache) Coagulazione intravascolare disseminata EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (pat. Clonale acquisita) • L'EPN è causata da mutazioni somatiche nel gene PIGA (Xp22.1), che codifica per una proteina che è coinvolta nella biosintesi del glicosilfosfatidilinositolo (GFI). La mutazione origina in una o in più cellule ematopoietiche e esita nella carenza (parziale o totale) delle proteine GPI ancorate alle membrane cellulari (le più importanti sono CD55 e CD59 • Crisi emolitiche acute intravascolari con emoglobinuria • Pancitopenia • Trombosi ricorrenti • Possibile aplasia o mielodisplasia TERAPIA Ab monoclonale (eculizumab) Trapianto di midollo S. Di Moschowitz Popora trombotica trombocitopenica I pazienti con PTT presentano un deficit congenito o acquisito della degradazione dei multimeri di vWillebrand ad opera di una metalloproteasi plasmatica, denominata ADAMTS 13 . Il deficit può essere secondario all’inibizione della proteasi daparte di anticorpi antiADAMTS 13 (forma idiopatica), o a difetti congeniti del gene corrispondente (forma familiare autosomica recessiva). PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA • Multimeri del fattore vonwillebrand che inducono la formazione di microtrombi piastrinici in tutto il microcircolo ed emolisi. • Segni neurologici transitori • Anemia microangiopatica e piastrinopenia da consumo • Iperbilirubinemia • Aptoglobina consumata • LDH alte • Emazie frammentate (schistociti) • Reticolociti alti • Emoglobinuria • Coombs NEGATIVO • possibile febbre e insuff. Renale (Sindrome Emolitico-Uremica) >ospedalizzazione immediata in centro con possibilità di plasmaferesi COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA • • • • • INR del PT e del PTT alti FIBRINOGENO consumato D-dimero alto Anemia emolitica Piastrine basse per consumo >paraneoplastica o parainfettiva. Ospedalizzazione immediata (tranne in caso di nota neoplasia terminale) • • • • • Hb 10, MCV 65, PLT 250.000 GB 4500 Anemia sideropenica o thalassemia minor Bilancio marziale: sideremia, transferrina, ferritina, saturazione transferrina Sideropenia> terapia marziale e ricerca delle cause Elettroforesi della emoglobina • • • • • • Hb 9, VGM 112, PLT 100.000 GB 3200 Carenza vitaminica, mielodisplasia, anemia emolitica Reticolociti: bassi mds o carenza B12/folati alti a. emolitica Vit B12, ac, folico, LDH Bil. Indiretta, LDH aptoglobina Se anemia emolitica: test di Coombs -POS a.immunoemolitica -NEG a.ereditaria emolisi tossica o meccanica • Hb 8, GB 1500, PLT 30.000 reticolociti 1/1000
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