Malattia di Gaucher

Malattia di Gaucher e altre
Malattie da accumulo lisosomiale
Maria Alice Donati
Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie
AOU “Anna Meyer” Firenze
QUANTO TEMPO DALL’ESORDIO ALLA DIAGNOSI?
MALATTIA RARA
•
< 1 ANNO 
50% CASI
1-5 ANNI 
35% CASI
> 5 ANNI

DIETA
15% CASI
TERAPIA
• VITAMINE
• FARMACI
• TRAPIANTO D’ORGANO/MIDOLLO
• ENZIMATICA SOSTITUTIVA
• TERAPIA GENICA
IMPORTANTE
DIAGNOSI PRECOCE
TERAPIA SPECIFICA
EVITARE TERAPIE/ESAMI INUTILI
MALATTIE EREDITARIE
CONSIGLIO GENETICO
DIAGNOSI PRENATALE
 CERCARE ALTRE MANIFESTAZIONI
ESEGUIRE ESAMI SEMPLICI/BASSO COSTO
David
genitori non consanguinei. Un fratello in buona salute
A 3 ANNI: Ricovero per orticaria SPLENOMEGALIA
DAI 7 ANNI: Dolori articolari ginocchio bilateralmente
“DOLORI di CRESCITA”
REUMATOLOGO
A 9 ANNI E 2 MESI: h 125 cm ( 15° perc) p 28 Kg (50° perc)
MILZA 12cm sotto l’arco costale
FEGATO 3 cm sotto l’arco costale
NON SEGNI NEUROLOGICI
ANEMIA, PIASTRINOPENIA
RICOVERO ONCOEMATOLOGIA
RX TORACE: non alterazioni
infezione ?
STRISCIO MIDOLLARE: C. di GAUCHER
b-GLUCOSIDASI: LEUCOCITI 1 nM/mg/h (v.n. 8-15)
FIBROBLASTI 4.7 nM/mg/h (v.n. 44-165)
M. di GAUCHER TIPO I
POSSIBILE ANALISI SU SPOT DI SANGUE in LC-MS/MS
TRA ESORDIO
E DIAGNOSI
6 ANNI
La Malattia di Gaucher
• Una delle più comuni malattie da
accumulo lisosomiale
• Prima Malattia con disponibilità di ERT
Ceramide
+
Glucosio
Glucocerebroside
Glucocerebrosidasi
•Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher)
•Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e
talvolta precocemente letale
Malattia di Gaucher
• E’ un disordine panetnico
• La prevalenza nella popolazione 1:40.000
• La prevalenza negli Ebrei Ashkenazi è di circa
1:450-800, prevalenza di portatore di 1:18
• La prevalenza di portatore stimata in Europa è di 1:100
La Malattia di Gaucher: organi ed apparati coinvolti
Osso
Patologie
Scheletriche
Milza
Macrofagi
Midollo
osseo
Macrofagi del
tessuto
Anemia
Trombocitopenia
Splenomegalia
Polmone
Fegato
Cellule di Kupffer
Epatomegalia
Osso
Macrofagi
alveolari
Osteoclasti
Patologie
Scheletriche
 Disfunzione
Ipertensione polmonare
Pneumopatia interstiziale
progressiva, multisistemica, multiorgano
Sottotipi della malattia di Gaucher
La malattia di Gaucher è caratterizzata da un ampio
spettro di variabilità fenotipica, da forme lievi a forme
ad esordio più precoce e sintomatologia più grave
Tipo 1










94%
Splenomegalia
Epatomegalia
Malattia ossea
Trombocitopenia
Anemia
Ritardo di crescita
Ecchimosi/emorragie
Affaticamento
Crisi/dolori ossei
Dolore addominale
Tipo 3
 Progressivo
Tipo 2
5%
coivolgimento
neurologico
 Aprassia oculomotoria
 Anemia
 Trombocitopenia
 Visceromegalia
 Malattia ossea
 Grave
1%
insorgenza precoce
 Strabismo
 Opistotono
 Visceromegalia grave
 Ritardo di crescita
 Cachessia
 Exitus precoce
Malattia di Gaucher: manifestazioni
cliniche
Caratteristica
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Prevalenza
1/50.000 (Panetnica)
1/450 (Ebrei Ashkenazi)
1/100.000
(Panetnica)
1/100.000
(Panetnica)
Età all’insorgenza
Qualunque
Prima infanzia
Infanzia
Aspettativa di vita
Da 6 a 80 anni
~ 2 anni
Da 2 a 60 anni
Malattia primaria CNS
–
+3
Da + 1 a + 3
Epatosplenomegalia
Da + 1 a + 3
+2
Da + 1 a + 3
Anomalie ematologiche
Da + 1 a + 3
+3
Da + 1 a + 3
Alterazioni scheletriche
Da – a + 3
–
Da – a + 3
CNS = sistema nervoso centrale; – = assente; + 1 = leggera; + 2 = moderata; + 3 = grave
MALATTIA DI GAUCHER
DIAGNOSI CLINICA
•  milza  fegato
•  milza  piastrine
• Ricorrenti dolori
ossei
• RX: lesioni ossee
• Scarso
accrescimento
• Diatesi emorragica
COMUNI DIAGNOSI ERRATE
• LINFOMA
• LEUCEMIA
• DISCOAGULOPATIE
•
•
•
•
OSTEOMIELITE
LEGG-CALVÉ-PERTHES
A. REUMATOIDE
“DOLORI DI CRESCITA”
MALATTIA DI GAUCHER
ORGANOMEGALIA
Splenomegalia 95%bambini
• Splenomegalia importante
può interferire con intake
alimenti
• Infarto Splenico
Epatomegalia 87%bambini
Massiva splenomegalia in paziente GD
Im fornita cortesemente dal Dr Derralynn Hughes
• Elevate transaminasi
• cirrosi
• varici esofagee
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
MALATTIA DI GAUCHER
ALTERAZIONI EMATOLOGICHE
• Trombocitopenia 50%
• Anemia 40%
• Leucopenia
• secondariamente:
• Fatica
• Frequenti infezioni
• Tendenza al
sanguinamento e ematomi
• Severa ipossiemia tissutale
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
ANISOPOICHILOCITOSI
MALATTIA DI GAUCHER
ALTERAZIONI SCHELETRICHE
75%GD1- 81% bambini ICGG
• Osteonecrosi, necrosi avascolare
• Crisi ossee, talora con febbre 9%
• Dolore osseo 27%
• Osteopenia/osteoporosi
• Compressione Spinale
• Deformità a fiasca di Erlenmeyer
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
2. Pastores GM, et al. Semin Hematol 2004;41(Suppl 5):4−14.
3. Biegstraaten M, et al. J Inherit Metab Dis 2008;31:337−49.
MALATTIA DI GAUCHER
ALTERAZIONE CRESCITA
Ritardo di crescita
• Alterata/ritardata crescita 34%
• Alterata/ritardata maturazione
ossea
• Ritardo sviluppo puberale
Paziente con Gaucher disease type 1
1. Kauli R, et al. Isr Med Assoc J 2000;2:158−63.
Kauli R et al. Delayed growth and puberty in patients with Gaucher Disease type: 1: Natural history and effect
of splenectomy and/or enzyme replacement therapy. Israeli Medical Association Journal, 2002; 2: 158−163.
Copyright the Israeli Medical Association. Image reproduced with permission.
MALATTIA DI GAUCHER
ALTRE MANIFESTAZIONI
• Pulmonari
• Infiltrazione di cellule di Gaucher
–Può portare a:
• ipertensione polmonare
• Severa ipossia
• In pazienti con malattia da lungo periodo , a distanza:2
–
–
–
–
–
Malattia linfoproliferativa
Malattia di Parkinson
Complicanze gravidiche, morte fetale
Malattia Cardiaca
Malattia Renale
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
2. Mehta A. Eur J Intern Med 2006;17:S2−5.
TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA
(ERT)
fornire EV l’enzima ricombinante in grande quantità
Imiglucerasi (Cerezyme)
Velacerase (Vipril)
b-Agalsidasi (Fabrazyme)
a-Agalsidasi (Replagal)
ERT ev NON PASSA BARRIERA EE
→ Malattia di Gaucher
Malattia di Fabry
Laronidasi (Aldurazyme) → MPS I
Galsulfase (Naglazyme) → MPS VI
rhGAA (Myozyme) → M. di Pompe
Idusulfase (Elaprase) → MPS II
Elosulfase (Vimizim) → MPS IV
M. di GAUCHER
Imiglucerase
FDA 1991
TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)
L’obiettivo è di fornire l’enzima carente
degradazione del materiale accumulato nei vari organi
•
prevenzione di ulteriore deposito
RISPOSTA TERAPIA ENZIMATICA
SOSTITUTIVA (ERT)
Malattia di Gaucher
Pretrattamento
8 anni e 8 mesi
Post-trattamento
dopo 2 anni
IMIGLUCERASI
Pretrattamento
14 anni
Post-trattamento
dopo 13 mesi
RISPOSTA A TERAPIA ENZIMATICA
IN GAUCHER
CAMBIAMENTI SCHELETRICI
• Cambiamenti lenti – da
2 a 3 anni
• Miglioramento
sintomatologia
dolorosa da 4 a 6 mesi
• No miglioramento
nella maggior parte
delle fratture
pretrattamento
Post-trattamento
ERT (imiglucerase)
Impatto su sintomatologia
• ERT è indicata in GD tipo 1 e tipo 3
• Rapido miglioramento
anemia e piastrinopenia
Altezza normale può essere
raggiunta in bambini con
alterazione crescita
Significativa riduzione
epato-splenomegalia
Riduzione del dolore e crisi ossee e
miglioramento delle alterazioni ossee
Migliora SF-36 scores
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
2. Pastores GM, et al. Semin Hematol 2004;41(Suppl5):4−14.
3. Damiano AM, et al. Qual Life Res 1998;7:373−86.
4. Pastores GM, et al. J Inherit Metab Dis 2003;26:641−5
5. Weinreb NJ, et al. Am J Med 2002;113:112−9.
Gestione individualizzata
 Eterogeneità della malattia di Gaucher ERT:
◦ Coinvolgimento d’organo variabile
IMIGLUCERASE
◦ Velocità di progressione della patologia
VELAGLUCERASE ALFA
 I fenotipi variano all’interno dello stesso genotipo
 Dosaggio personalizzato secondo le necessità del paziente
 Terapia individualizzata, in base a:
◦ Età
◦ Coinvolgimento d’organo o apparato
◦ Severità della malattia
 L’adeguamento del dosaggio dipende da:
◦
◦
◦
◦
Valutazione della risposta alla terapia
Stato di salute generale
QoL
Raggiungimento degli obiettivi terapeutici
INIBITORI DI SUBSTRATO
RIDURRE LA QUANTITÀ DI GLICOSFINGOLIPIDI SINTETIZZATI
Inibitori biosintesi glicosfingolipidi (NB-DNJ, DGJ): Gaucher, Fabry, Sandhoff, TaySachs, Niemann-Pick tipo C
NB-DNJ e DGJ sono imino zuccheri,
inibiscono la prima fase della biosintesi dei
glicosfingolipidi, ovvero il trasferimento di glucosio alla ceramide con formazione della
glucosilceramide (GlcCer)
•In associazione ad ERT
alte dosi in Gaucher III
•Soggetti che rifiutano ERT
Malattia di Gaucher
un continuum fenotipico
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Manifestazioni neurologiche
Asintomatico
Malattia scheletrica
Malattia viscerale
coinvolgimento neurologico
Manifestazioni parkinsoniane
Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache
Idrope fetale
Ittiosi congenita
Degenerazione neurologica progressiva
Epilessia mioclonica
Movimenti oculari rallentati
ESAMI DI “ROUTINE”
EMOCROMO
ALT AST
ESAMI “METABOLICI”
DOSAGGI ENZIMATICI:
GBA,CHITOTRIOSIDASI
STRISCIO MIDOLLO
ANALISI GENETICO-MOLECOLARE
GENE GBA
M. di Gaucher tipo II
ACUTA NEURONOPATICA
ESORDIO INFANZIA
EXITUS 2 ANNI DI VITA
Normale alla nascita
Ipertono-opistotono a 8 mesi
Epatosplenomegalia
Anemia Hb 7,3
Trombocitopenia
ALT 160 UI, AST 297 UI
regressione p-m
Strabismo,alterazione
movimenti oculari
Scarso accrescimento
Striscio midollo: NDN
Betaglucosidasi DBS: 0, leucociti 0,3 nM/mg/h (vn 4,8-14)
analisi gene GBA
M. di Niemann-Pick Tipo B
STRISCIO MIDOLLARE: C. di GAUCHER
ATTIVITA’ b-GLUCOSIDASI: LEUCOCITI 1 nM/mg/h (v.n. 8-15)
FIBROBLASTI 4.7 nM/mg/h (v.n. 44-165)
Cellule pseudoGAUCHER:
Mieloma multiplo, leucemia mieloide cr. , micobatteriosi,
Mielodisplasia-s. mielodisplasiche
DIAGNOSI :
DOSAGGIO ENZIMATICO
Beta-glucosidasi
LEUCOCITI
FIBROBLASTI
SPOT SANGUE
DOSAGGIO ENZIMATICO
NUOVI METODI SU SPOT DI SANGUE
FLUORIMETRICO
Chamoles et al. 2002
Gaucher and Niemann Pick disease-enzymatic
diagnosis in dried blood spots on filter paper:
retrospective diagnoses in newborn screening
cards.
Clin Chim Acta 317, 191-7
LC-MS/MS
M.
M.
M.
M.
M.
di
di
di
di
di
Fabry
Gaucher
Krabbe
Niemann Pick A/B
Pompe
SPOT SANGUE ESSICCATO (DBS)
VANTAGGI:
PICCOLA QUANTITA’ DI SANGUE
(3-4 SPOT; 1 SPOT~ 20ml)

IMPORTANTE CORRETTA ESECUZIONE SPOT
FRONTE
RETRO
SPOT INSUFFICIENTE
FALSO POSITIVO
SPOT SPESSO
FALSO NEGATIVO
SPEDIZIONE A DISTANZA SENZA PARTICOLARI ACCORGIMENTI
ENZIMI LISOSOMIALI STABILI
SPOT SANGUE ESSICCATO (DBS)
VANTAGGI:
PICCOLA QUANTITA’ DI SANGUE

IMPORTANTE CORRETTA ESECUZIONE SPOT
ENZIMI LISOSOMIALI STABILI
SPEDIZIONE FACILE A DISTANZA
DOSAGGIO ENZIMI LISOSOMIALI
su SPOT
LC-MS/MS E’ UNA TECNICA:
VELOCE: 1-2 min/campione
SENSIBILE: pochi ml di sangue
QUANTITATIVA: misurazione del prodotto enzimatico
SPECIFICA: ciascun prodotto ha differente m/z
ANALISI “MULTIPLA”
FLUORIMETRIA:
< SPECIFICITA’
NO ESAMI “MULTIPLI”
> POSSIBILITA’ FALSI NEGATIVI
Pz.
Gaucher
Gaucher-IS
Gaucher-P
LC-MS/MS MISURA LA QUANTITÀ DI PRODOTTO
Controllo
Gaucher-IS
PZ
GBA
Leuociti
(nM/mg/h)
Vn 4.8-14
GBA
Spot MS/MS
(µM/L/h)
Vn 2.2-47.4
AA
1,6
1,14
LA
1,9
0,05
L’ATTIVITA’ ENZIMATICA RESIDUA NON CORRELA CON IL FENOTIPO
Chitotriosidasi
Enzima responsabile dell’idrolisi della chitina, polimero di
β 1,4 N-acetilglucosamina
E’ espressa nei fagociti (inclusi macrofagi e neutrofili)
E’ massivamente prodotta dalle cellule d’accumulo ed è
direttamente proporzionale ai livelli di glucosilceramide
Può essere elevata in pz. Gaucher fino a 1000 volte
L’attività è bassa in soggetti portatori di polimorfismi 24bp
dup e G102S della chitotriosidasi
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
Chitotriosidasi
Marker aspecifico
•
Altre malattie d’accumulo lisosomiale (LSD)
•
Leishmaniosi viscerale
•
Infezione da M. leprae
•
Malaria
•
Artrite reumatoide
•
Sclerosi multipla
•
Sarcoidosi
•
Thalassemia
•
Aterosclerosi
•
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
PARC/CCL18
Marker alternativo per elevata frequenza deficit di chitotriosidasi
Chemochina prodotta dalle cellule di Gaucher del polmone
I suoi livelli aumentano da 10 a 40 volte nei pz sintomatici
Può essere dosata su plasma ed urine
TRAP
FOSFATASI ACIDA TARTRATO-RESISTENTE
E’ AUMENTATA in PZ Gaucher
ESAME FACILMENTE DISPONIBILE in LABORATORI
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
Background per lo sviluppo
dell’algoritmo diagnostico
→ Identificare
precocemente i segni/sintomi
più frequenti in popolazione pediatrica
(Kaplan P. et al Arch Pediatr Adolesc Med 2006)
→ evitare
invasivi
procedure ed esami non necessari e/o
(es aspirato / biopsia del midollo d’osso)
possibilità di misurare - in ogni ambiente clinico - i vari
segni/sintomi e i parametri di laboratorio individuati
→
Di Rocco et al. Pediatric Blood & Cancer 2014
→ 887
BAMBINI con M.
di Gaucher di tipo 1
→ SINTOMATOLOGIA COMUNE:
splenomegalia
ecchimosi / sanguinamento
ritardo nella crescita e sviluppo
puberale
Algoritmo diagnostico popolazione pediatrica
GBA
SPOT:
48 ore
Di Rocco et al. Pediatric Blood & Cancer 2014
Algoritmo diagnostico in soggetti Ashkenazim
(frequenza della malattia
di Gaucher 1:800; neoplasie del sistema emopoietico 1:2500)
Splenomegalia?
Splenectomia?
Dosaggio
enzimatico
SI
Ulteriori dati anamnestici
suggestivi di m. di Gaucher
NO
•
•
•
•
↓PLT
Diatesi emofilica
↑ferritina costante con N
%saturazione
Transferrina
↑indici infiammatori
SI ≥ 1
Dosaggio β-glucosidasi su
leucociti o su DBS
•Storia di litiasi biliare
•Dolori addominali
•Dolore osseo
•Piastrinopenia associata alla
gravidanza
•Protratta emorragia post-partum
•Iperferritinemia
•↓colesterolo
•Noduli splenici
•gammopatia
GBA
SPOT :
70 euro
Am J Hematol. 2011 January ; 86(1): 110–115. doi:10.1002/ajh.21888
Algoritmo diagnostico in soggetti non Ashkenazim
(frequenza della malattia di Gaucher 1:40000-100000; neoplasie del sistema emopoietico 1: 40000100000)
Splenomegalia?
NO
Splenectomia?
Dosaggio
GBA
enzimatico
SPOT
Splenomegalia non associata
ad ipertensione portale
PLT<150000 +/- dolore osseo
+/- MGUS/poligammopatia in
pz<30 anni
Escludere neoplasie
Ricerca cellule di Gaucher su
aspirato midollare
No cellule
di Gaucher
No
neoplasie
Cellule di
Gaucher
Dosaggio β-glucosidasi su
leucociti
PLT<150000
+ anemia
+/o dolore
osseo
+/o MGUS
Ulteriori dati anamnestici suggestivi
di diagnosi di m. di Gaucher
•Storia di litiasi biliare
•Dolori addominali
•Dolore osseo
•Piastrinopenia associata alla
gravidanza
•Protratta emorragia post-partum
•Iperferritinemia
•↓colesterolo
•Noduli splenici
•gammopatia
GBA
SPOT:
48 ore
Am J Hematol. 2011 January ; 86(1): 110–115.
doi:10.1002/ajh.21888
Malattia di Gaucher: diagnosi
IMPORTANTE per la diagnosi è il dosaggio attività enzimatica
La diagnosi enzimatica non distingue i tre fenotipi
Non c’è correlazione tra attività enzimatica residua in
vitro e fenotipo clinico
Il test enzimatico non è attendibile per eterozigote
IMPORTANTE ANALISI MOLECOLARE
Identificazione certa eterozigote
Diagnosi prenatale
Famiglia A.
Malattia di Gaucher
I
II
L444P
c.1265_1319del55/
c.1265_1319del55/N3
70S
III
c.1265_1319del55/
L444P
MALATTIA
RARA!!!!!
DIAGNOSI MOLECOLARE gene GBA
Sono circa 300 le mutazioni note gene
4 MUTAZIONI COMUNI
NON STRETTA Correlazione genotipo-fenotipo
Il genotipo non predice il decorso:
variabilità intrafamiliare nell’espressione clinica di malattia
L’allele N370S si associa con GD1
Report recenti di coinvolgimento neurologico in eterozigoti composti con N370S
L444P/L444P alto rischio di fenotipo severo
Il genotipo [D409H]/[D409H] si associa al fenotipo
con coinvolgimento cardiaco e aprassia oculomotoria
MALATTIA di FABRY
ACROPARESTESIE
ESORDIO
ETA’ PEDIATRICA/ADOLESCENZA
DOLORE URENTE-PARESTESIE
inizia alle mani e ai piedi
e irradia prossimalmente
CRISI DI FABRY
DOLORE ACUTO LANCINANTE accompagnato
da ASTENIA,
FEBBRICOLA, ARTRALGIE
DURATA DA POCHI MINUTI A SETTIMANE
Ramaswami et al. Acta Paediatr 2006;95:85-92
B.G.
21.3.1979
Dai 2aa FEBBRE RICORRENTE  TONSILLECTOMIA
Dai 3aa CRISI DOLOROSE “BRUCIORE”AI PIEDI
SPESSO + FEBBRE ( Dai 15a DOLORE ANCHE ALLE MANI)
COMPARSA LESIONI CUTANEE
Dai 10aa MIALGIE E DOLORI ARTICOLARI
A 16aa DIAGNOSI di ARTRITE REUMATOIDE
 TERAPIA STEROIDEA
CRISI DOLOROSE “MUSCOLARI”
DIAGNOSI SOSPETTATE
- M. RENDU-OSLER-WEBER
- CONNETTIVITE
- MALATTIA REUMATOLOGICA
- MALATTIA AUTOIMMUNE
- MIOPATIA
ESEGUITA BIOPSIA MUSCOLO-CUTANEA
A 28aa SOSPETTA MALATTIA di FABRY
Luglio 2007 ANGIOCHERATOMA DIFFUSO
FACIES EVOCATIVA
TORTUOSITA’ VASI CONGIUNTIVALI-RETINICI
PROTEINURIA (750mg/24h; vn<150)
MICROALBUMINURIA (173mg/L; vn0-25)
aGALATTOSIDASI leucociti 0.9nmol/mg/h (vn 20-65)
ANALISI MOLECOLARE GENE GLA
mutazione nuova c.1A>G (p.Met1Val)
TRA ESORDIO
E DIAGNOSI
MALATTIA di FABRY
25 ANNI
ERT
MADRE E NONNA MATERNA SINTOMATICHE
ACROPARESTESIE -CARDIOMIOPATIA
TRA ESORDIO E DIAGNOSI
BG 28 ANNI
MADRE 38 ANNI
NONNA 55 ANNI
RICERCA DI ALTRI SEGNI CLINICI
NONNA MATERNA: PROTEINURIA
ALT.CORNEALI
MADRE : CARDIOMIOPATIA
ALT.CORNEALI
a-GALATTOSIDASI leucociti NELLA NORMA
ANALISI MOLECOLARE GENE GLA:
mutazione c.1A>G (p.Met1Val)
MALATTIA DI FABRY
trasmissione X-linked,coinvolge il metabolismo dei glicosfingolipidi
causata dal deficit primario dell’enzima a-GALATTOSIDASI A (a-GAL) A)
GLA Gene
locus Xq22
X Chromosome
1:40.000 MASCHI
Studio pilota screening neonatale: 1:3.100
Spada M. AmJHumGenet 2006;79(1):31-4
VARIANTE CARDIACA
Ipertrofia ventricolare
sinistra, cardiomiopatia ad
esordio tardivo
fenotipo
Attività enzimatica
residua a-Gal A
ETEROGENEITA’
CLINICA
FENOTIPO CLASSICO
Angiocheratoma, acroparestesie
ipoidrosi, disfunzioni renali
opacità corneali, stroke
CLASSICO
LIEVE
<10%
<1%
“VARIANTI”
MALATTIA di FABRY
Ictus giovanile
Cornea verticillata
Cardiomiopatia
Broncopneumopatia
Insufficienza renale
Angiocheratomi
Disturbi gastrointestinali
SNP
Acroparestesie
MALATTIA di FABRY
ADOLESCENZA
MANIFESTAZIONI GASTROINTESTINALI
ANGIOCHERATOMI
STANCABILITA’
INTERESSAMENTO RENALE:
PROTEINURIA
MALATTIA di FABRY
ANGIOCHERATOMA
ACCUMULO di SFINGOLIPIDI IN CELLULE ENDOTELALI
e MUSCOLATURA LISCIA DEI PICCOLI VASI DERMA
 TELEANGECTASIE - PICCOLI ANGIOMI SUPERFICIALI
(ANGIOCHERATOMI)
EPOCA COMPARSA 5-13 ANNI
SEDE:
GLUTEI, COSCE, REGIONE INGUINALE,
PENE-SCROTO, DORSO, MUCOSA ORALE
ADULTO
MALATTIA di FABRY
INSUFFICIENZA RENALE
COMPLICANZE NEUROLOGICHE
MANIFESTAZIONI CEREBROVASCOLARI
CARDIOMIOPATIA
SORDITA’, TINNITO
SEGNI e SINTOMI di MALATTIA di FABRY
- MALATTIA
MULTISISTEMICA PROGRESSIVA
- MASCHI E FEMMINE POSSONO ESSERE AFFETTI
- MOLTI SEGNI E SINTOMI ESORDISCONO DURANTE L’INFANZIA O
ADOLESCENZA
- I MASCHI PRESENTANO GENERALMENTE MANIFESTAZIONI
PIÙ
GRAVI DELLE FEMMINE
- LE FEMMINE SVILUPPANO SEGNI E SINTOMI 5-10 ANNI PIÙ
TARDI
DEI MASCHI
- PAZIENTI CON MALATTIA DI FABRY HANNO UN AUMENTATO
RISCHIO DI MORTE PER MALATTIE RENALI,
CARDIOVASCOLARI O
CEREBROVASCOLARI
1. Mehta & Ginsberg, Acta Paediatr 2005;94 (Suppl 447);24–7
2. Colombi et al., Helv Med Acta 1967;34:67–83
3. MacDermot et al., J Med Genet 2001;38:750–60
4. MacDermot et al., J Med Genet 2001;38:769–75
MALATTIA di FABRY
352 PAZIENTI PEDIATRICI
- ESORDIO SINTOMI
ETA’ mediana: 6 aa MASCHI
9 aa FEMMINE
- SINTOMO PIU’ FREQUENTE
ACROPARESTESIE
59% MASCHI (età 7aa)
41% FEMMINE (età 9aa)
- SINTOMI GASTROINTESTINALI in 18%
ETA’ mediana:
5 aa MASCHI
9,5 aa FEMMINE
- PESO e ALTEZZA:
< 50 perc. nei MASCHI
> 50 perc. nelle FEMMINE
Hopkin RJ et al. Fabry Registry 2008
Misdiagnosi in molti Pazienti Fabry
• IMPORTANTE ANALISI DNA
•
I
II
III
1
1
Misdiagnoses of patients in FOS1
50
Percentage of misdiagnoses
(%)
• OLTRE il 25% dei pazienti
DIAGNOSI ERRATA INIZIALE
• In maschi:α-galactosidasi
assente o molto bassa
• Molte Femmine hanno
α-galactosidasi in range normale
33
55
44
1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.
2. Mehta. Hosp Med 2002;63:347–50.
4
2 2 33
5
5
66 77
99
10
10
3. Barbey
et al. Curr Med Chem Cardiovasc
Haematol
Agents882004;2:277–86.
4. Gupta et al. Medicine 2005;84:261–8.
1
1
? 22
33
30
20
10
0
IMPORTANTE analisi pedigree
22
40
66
11
11
MALATTIA di FABRY
Esordio manifestazioni cliniche
Linhart et al. Heart 2007;93:528-35 modif.
Ictus
Proteinuria,
insufficienza renale
Cardiomiopatia
Angiocheratomi,
ipoidrosi
Acroparestesie e
febbre ricorrenti
0
Età
10
20
Età alla prima
visita medica
per segni o
sintomi della malattia
di Fabry
30
Età al momento della
diagnosi definitiva di
malattia di Fabry
40+
50+
MALATTIA di FABRY in FEMMINE
IN FEMMINE PORTATRICI DI MUTAZIONE GENE GLA ALTA PREVALENZA DI
SINTOMI E SEGNI CLINICAMENTE RILEVANTI
16 anni
30 anni
37 anni
Ries et al., Eur J Pediatr 2003;162:767–
72
MALATTIA di FABRY
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
SISTEMA NERVOSO PERIFERICO
• Neuropatia periferica
- Tipicamente interessa le piccole fibre
- Alterata sudorazione
- Insensibilità alla temperatura
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
• Manifestazioni cerebrovascolari
- Stroke
- Attacchi ischemici transitori
• Epilessia
• Alterazioni sostanza bianca RM Encefalo
• Alterazioni psichiatriche/cognitive
Mehta & Ginsberg, Acta Paediatr 2005;94 (Suppl 447):24–7
MALATTIA di FABRY- Malattia renale cronica
RIDUZIONE DELLA VELOCITA’ di
FILTRAZIONE GLOMERULARE
PROTEINURIA
ALTERAZIONI TUBULARI
SCLEROSI GLOMERULARE
ATROFIA TUBULARE
FIBROSI INTERSTIZIALE
INSUFFICIENZA RENALE
MALATTIA di FABRY
ANALISI ECOCARDIOGRAFICA
• Identificazione di un aspetto “a binario” del
contorno endocardico delle camere ventricolari
Cardiomiopatia di Fabry
Cardiomiopatia ipertrofica
Multidisciplinary Approach to
Diagnosis
• Fabry patients may be seen by many different specialists before a
diagnosis is made1,2
Nephrologists 14%
Geneticists 10%
Other 51%
Paediatricians 8%
Dermatologists 7%
Family doctors 5%
Cardiologists 5%
1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.
2. Data in Beck. In: Mehta et al. (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.
MUCOPOLISACCARIDOSI
EPATOSPLENOMEGALIA
TESSUTO CONNETTIVO ALTERATO
ERNIE OMBELICALI E INGUINALI
Spesso uno dei primi segni clinici in MPS I
COLONNA VERTEBRALE
NELLA MPS I
Vertebre
 ovoidali
 a becco ‘scalloping’
quindi:
 deformità sagittale
e instabilità
 deformità assiale
e instabilità
 compresione midollare
e delle radici nervose
12 mesi
•
•
•
•
•
ALTERAZIONI SCHELETRICHE
Deformità del rachide
Gibbo
Displasia delle anche
Bassa statura
Rigidità articolari
MUCOPOLISACCARIDOSI
ALTERAZIONI RADIOLOGICHE
SCHELETRICHE
DISOSTOSI MULTIPLA
MUCOPOLISACCARIDOSI I
ETEROGENEITA’ CLINICA
MPS I
3 aa
10 aa
30 aa
INTERESSAMENTO OSTEOARTICOLARE
ACCUMULO PROGRESSIVO di GAG
A LIVELLO SINOVIALE
OSSEO
TESSUTI PERIARTICOLARI
RIGIDITÀ ARTICOLARE E CONTRATTURE
DOLORE ARTICOLARE
DEFORMITÀ SCHELETRICHE
DEFICIT FUNZIONALE
SINDROME DEL TUNNEL CARPALE
DITO (POLLICE) A SCATTO
MPS I LIEVE
5 anni
MANIFESTAZIONI
MULTISISTEMICHE
 Sistema nervoso centrale
 Apparato ORL
 Polmoni e alte vie aeree
 Sistema cardiovascolare
 Fegato
 Milza
 Apparato osteo-articolare
ETEROGENEITA’ NELLA SINDROME
DI HURLER-SCHEIE
• GRAVI
ANOMALIE ARTICOLARI
• GRAVI
ANOMALIE ARTICOLARI
• MODERATA
ANOMALIA ARTICOLARE
• TRACHEOTOMIA PER OSTRUZIONE
• ASSENZA DI APNEA NEL SONNO
• GRAVE APNEA DEL SONNO
DELLE VIE AEREE
• MODESTO INGROSSAMENTO EPATICO
• MASSIVO INGROSSAMENTO EPATICO
• MODERATO INGROSSAMENTO EPATICO
17 ANNI
12 ANNI
22 ANNI
D.D. ARTRITE GIOVANILE
3Y
RIGIDITÀ AD UN DITO
24 Y
PIEDE EQUINO
PAZIENTE MPS I CON FENOTIPO MENO GRAVE
31 Y
DISPLASIA FEMORALE
INCAPACITA’ A CAMMINARE
42 Y
“ARTRITE REUMATOIDE “
TONSILLECTOMIA
35 Y PROGESSIVA SORDITÀ
24 Y DISTURBI CORNEALI
42 Y
OPACITÀ CORNEALE
DIAGNOSI DI MPS I
SORDITÀ 53 Y
CECITÀ 53 Y
35 Y
VALVULOPATIA
SOSTITUZIONE DELLE VALVOLE 42 Y
0
3
6
INIZIO DI ALDURAZYME
4Y
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 53 55
PROGRESSIONE DI MALATTIA
FORMA ATTENUATA
3 anni
24 aa.
31 aa.
54 aa.
MPS I SCHEIE
Esordio: dopo la 2nd decade
• opacità corneale
• artropatia
• valvulopatia
• normale aspettativa di vita
• normale QI
Complicanze:
• oculare
• carpal tunnel
• cardiaco
• interessamento articolare
Diagnosi di Mucopolisaccaridosi
Segni Clinici
Laboratorio specialistico
(1) Dosaggio Quantitativo di GAGs urinari (URINE 24h)
(2) Elettroforesi qualitativa dei GAGs
Dosaggio enzimatico su spot di sangue
intero, leucociti, fibroblasti
Diagnosi
Diagnosi
Prenatale
DNA
Consulenza
Genetica
MPS I: TERAPIA
TERAPIA SINTOMATICA
TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO/DI CELLULE
STAMINALI (BMT/HSCT) MPS I GRAVE
(PAZIENTI ETA’< 2,5 ANNI e Q.I.>70 )
•TERAPIA
ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)
LARONIDASE approvato FDA-EMEA 2003
IMPORTANTE LA DIAGNOSI PRECOCE

•
MAGGIORE EFFICACIA TERAPIA
MUCOPOLISACCARIDOSI I Hurler
IN FASE MOLTO PRECOCE
SEGNI GLINICI MENO EVIDENTI
10 MESI
22 MESI
39 MESI
SCREENING NEONATALE
IMPORTANTE IN MPS IH
ETEROGENEITA’ in MPS I
FORMA LIEVE
FORMA GRAVE
INIZIO TERAPIA IN FASE PRESINTOMATICA
MODIFICA LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA
IN DIAGNOSI DA SCREENING NEONATALE
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA?
NON E’ SEMPRE POSSIBILE “PREDIRE” IL FENOTIPO
PROGRAMMA di SCREENING NEONATALE PILOTA LC-MS/MS per MALATTIE da
ACCUMULO LISOSOMIALE: M. di POMPE, M. di FABRY, MUCOPOLISACCARIDOSI I
3 ANNI: circa 111000 neonati
Consenso informato
Analisi in LC- MS/MS
GAA, GLA, IDUA + enzima di controllo
GAA, α- glucosidasi
(POMPE)
GLA, α-galattosidasi
(FABRY)
TESTS di CONFERMA
ATTESI:
16- 40 affetti
m. FABRY 14-35
m. POMPE 4-12
MPS I
3
IDUA, α-iduronidasi
(MPS I)
DIAGNOSI SOSPETTATE
DEFICIT IMMUNITARIO
EPATOPATIA
INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS
CELIACHIA
FIBROSI CISTICA
DISTROFIA MIOTONICA
TRA ESORDIO
E DIAGNOSI
8 ANNI
NOTARE ASPETTO
DELLA BOCCA
NEL SOGGETTO
AFFETTO
IPERTRANSAMINASEMIA PERSISTENTE
AST 221UI/L, ALT 208UI/L
ALT 208
AST 126
AST 451
ALT 98
AST 185
ALT 127
NON PENSARE SOLO AL FEGATO!!!!!!
MUSCOLO???? CREATINKINASI????
MAGGIO 2014 6 ANNI:
IPERTRANSAMINASEMIA
AST 126 ALT 98
DH EPATOLOGIA
AST 185 ALT 127
CK 807
EMG:NELLA NORMA
NON SINTOMATOLOGIA
MUSCOLARE
DOSAGGIO ENZIMATICO a-GLUCOSIDASI
DBS:: 0
ANALISI MOLECOLARE
M. Di POMPE
Grazie….
180
140
120
100
80
Inizio ERT
Novembre 2003
60
40
20
20
13
20
09
20
07
20
05
20
03
20
01
0
19
99
Giorni ricovero in ospedale
160
POMPE AD ESORDIO TARDIVO: DOPO ERT NON INFEZIONI RESPIRATORIE
CON NECESSITA’ DI RICOVERO
MALATTIA DI POMPE ESORDIO GIOVANILE
INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI
IPERTRANSAMINASEMIA
IPERCKEMIA
Anno Nascita 2003
7mesi: RICOVERO PER FEBBRE: AST 95UI/L ALT 79UI/L CK 271UI/L
DEAMBULAZIONE AUTONOMA A 14 MESI
EPATOMEGALIA
INFEZIONI RICORRENTI STUDIO IMMUNOLOGICO NORMALE
PERSISTENTE IPERTRANSAMINASEMIA
IPERCKEMIA
EMG: MOLTO LIEVE SOFFERENZA MUSCOLARE
a–GLUCOSIDASI ACIDA
su LINFOCITI
a–GLUCOSIDASI ACIDA
su FIBROBLASTI
(vn 21.4  6.2 mmol/mg/h )
(vn 64.4  22.9 mmol/mg/h)
1
12
ANALISI MOLECOLARE
GENE a–GLUCOSIDASI
ACIDA GAA
c.-32-13T>G
c.236_246del
EMG: SOFFERENZA MIOPATICA/SCARICHE MIOTONICHE

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