SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole PATOLOGIA IN PILLOLE Nr. 86 L. Mazzucchelli, M. Maffei Fig. 1 Storia clinica Una donna di 53 anni conosciuta per gastrite atrofica di tipo autoimmune si sottopone a controllo endoscopico della mucosa gastrica nel contesto di un programma di screening. Si reperta mucosa gastrica corpale di aspetto atrofico ed una lesione polipoide di 810 mm a livello della regione antrocorpale. L’esame istologico della mucosa gastrica corpale mostra atrofia importante senza displasia (Figura 1) mentre il polipo antro-corpale consiste in una proliferazione di cellule di aspetto epiteliale, ordinate in nidi e travate, senza significative atipie e senza figure mitotiche (Figure 2 e 3). Gli esami immunoistochimici per cromogranina (Figure 4 e 5) evidenziano la presenza di cellule neuroendocrine nella mucosa gastrica atrofica nonché differenziazione neuroendocrina della lesione polipoide. Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5 Indica la diagnosi corretta a b c d e Iperplasia lineare di cellule neuroendocrine Iperplasia nodulare di cellule neuroendocrine Displasia di cellule neuroendocrine Tumore neuroendocrino ben differenziato Carcinoma neuroendocrino 79 FEBBRAIO 2014 TRIBUNA MEDICA TICINESE 63 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole Diagnosi differenziale Tumore neuroendocrino ben differenziato (Tipo I, associato ad iperplasia lineare di cellule neuroendocrine nel contesto di gastrite di tipo autoimmune) Commento La proliferazione iperplastica o neoplastica di cellule neuroendocrine nello stomaco è un evento abbastanza frequente e spesso di riscontro incidentale a seguito di una gastroscopia. La diagnosi anatomo-patologica corretta, l’utilizzo di una classificazione e terminologia di queste lesioni comune e riconosciuta internazionalmente e l’inquadramento clinico sono le premesse per la gestione corretta dei pazienti. Esiste una grande varietà di cellule neuroendocrine diffusamente distribuite nella mucosa gastrica. Le cellule enterocromaffini-simili (enterochromaffin-like, ECL) ne costituiscono la maggior parte, sono localizzate principalmente negli aspetti intermedi e profondi delle ghiandole della mucosa gastrica corpale e producono istamina. Le cellule secernenti gastrina (cellule G) sono invece particolarmente numerose nella regione del collo delle ghiandole antrali. La gastrina modula la secrezione acida (HCl) delle cellule parietali della mucosa gastrica corpale tramite due meccanismi: quello diretto agisce sulla produzione acida delle cellule parietali stimolando il recettore colecistochinina B, mentre il meccanismo indiretto stimola il medesimo recettore di membrana delle cellule ECL favorendo la secrezione di istamina che a sua volta stimola la secrezione acida delle cellule parietali agendo tramite il recettore della istamina di tipo 2. Oltre alle cellule ECL e G che hanno rilevanza clinica, le cellule neuroendocrine della mucosa gastrica comprendono le cellule D che producono serotonina, le cellule A responsabili per la secrezione di glucagone nonchè le cellule entrocromaffi- 64 TRIBUNA MEDICA TICINESE Tipo I II III Associazione clinica Gastrite autoimmune MEN-1, ZES Sporadico Predilezione sesso Donne (71%) Nessuna Uomini (74%) Età media (anni) 63 50 55 Localizzazione Corpo/fondo Corpo/fondo Antro/corpo/fondo Distribuzione Multicentrico Multicentrico Isolato % di NET gastrici 70%-80% 6%-10% 15%-20% Gastrina sierica Elevata Elevata Normale Cellule ECL Iperplastiche Iperplastiche Normali Dimensioni Piccole: 77% Intermedie: < 1 cm, 97%< 1,5 cm tra 1-2 cm Grandi: diametro medio 3,2 cm Metastasi linfonodali 5%-10% 30% 55% Metastasi epatiche 2%-5% 10% 22%-75% Conta mitotica Solitamente <2/10HPF Solitamente <2/10 HPF Solitamente 2-20/10 HPF Indice ki67 Solitamente < 2% Solitamente <2% Solitamente 3%-20% Grado (WHO 2010) G1 G1 G2 Tab. 1: Tipi di tumore neuroendocrino dello stomaco. (NET: neuroendocrine tumor, ECL: enterochromaffin-like, MEN: multiple endocrine neoplasia, ZES: Zollinger-Ellison Syndrome, HPF:high-power field, WHO: World Health Organization). Tabella tratta e modificata da Cockburn et al. ni e le cellule X (dette anche cellule P/D o A-simili) che secernono rispettivamente serotonina e grelina. La rilevanza clinica delle cellule neurondocrine dello stomaco è limitata essenzialmente a tre situazioni. La prima e più semplice è il riscontro di un tumore neuroendocrino (neuroendocrine tumor, NET) della mucosa gastrica di aspetto polipoide, il cosiddetto carcinoide secondo la vecchia nomenclatura. La seconda situazione si presenta nella valutazione di atrofia della mucosa gastrica, spesso associata a iperplasia oppure displasia di cellule neuroendocrine. Infine, l’utilizzo di inibitori della pompa protonica (IPP) 79 GENNAIO 2014 in approssimativamente un terzo della popolazione residente in paesi industrializzati ha causato una vera e propria endemia di ipergastrinemia, endemia che secondo alcuni studi potrebbe comportare un aumento di neoplasie gastriche di tipo neuroendocrino. A fronte di un tumore neuroendocrino della mucosa gastrica è importante stabilire se si tratti di un tumore insorto nel contesto di una gastrite corpale atrofica (tipo I), di un tumore associato a sindrome di Zollinger-Ellison (ZES), di una sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 1 oppure SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole WHO 2010 Grado Indice mitotico/10 HPF Indice ki67 (%) NET G1 <2 ≤2 NET G2 2-20 3-20 NEC G3 >20 >20 NET: Neuroendocrine tumor; NEC: Neuroendocrine carcinoma; HPF: High Power Field; WHO World health Organization Tab. 2: Classificazione WHO 2010 dei tumori neuroendocrini Fig. 6: (da Cockburn et al) Proliferazioni di cellule ECL evidenziate con analisi immunoistochimiche per cromogranina. A: l’ iperplasia lineare è definita da almeno due gruppi lineari di 5 cellule disposte alla base delle ghiandole gastriche. B:l’iperplasia nodulare consiste di aggregati di almeno 5 cellule di diametro inferiore a 150 µm. C: l’iperplasia adenomatoide è definita da un aggregato di almeno 5 noduli. D: la displasia di cellule neuroendocrine è definita dalla fusione di noduli e da perdita della membrana basale oppure da aggregati maggiori di 150 µm di diametro. iperparatiroidismo (tipo II) o infine di un tumore neuroendocrino sporadico (tipo III, vedi anche Tabella 1). I NET di tipo I costituiscono il 70-80% dei NET gastrici. Essi insorgono nel contesto di ipergastrinemia secondaria ad atrofia e scomparsa delle cellule parietali responsabili della secrezione acida nel corpo/fondo gastrico. In questo contesto è quindi importante valutare la mucosa gastrica corpale non neoplastica per escludere o confermare la presenza di una gastrite atrofica. I NET di tipo I sono ben differenziati, spesso 79 FEBBRAIO 2014 multicentrici, di piccole dimensioni, con infiltrazione limitata alla mucosa gastrica e in genere con prognosi favorevole. I NET di tipo II sono più rari (5-8% dei NET gastrici) e vengono solitamente diagnosticati nel corso di accertamenti per ZES oppure MEN-1. La mucosa gastrica corpale si presenta in questi pazienti come ipertrofica con allungamento dei corpi ghiandolari, senza significativa flogosi. I NET sporadici costituiscono circa il 20% dei NET gastrici e sono più spesso diagnosticati quando diventano sintomatici a causa delle dimensioni, di sanguinamenti dovuti ad erosione della mucosa oppure in presenza di stadi avanzati con metastasi. La mucosa gastrica corpale circostante è di regola di aspetto istologico normale. La classificazione OMS/WHO dei tumori del tratto gastrointestinale pubblicata nel 2010 sottolinea l’importanza di aspetti morfologici e dell’indice di proliferazione per stabilire il grado di differenziazione di un NET. L’indice di proliferazione include la conta delle figure mitotiche e/o la proliferazione determinata dal numero di cellule neoplastiche con espressione nucleare di ki67, una proteina che viene espressa solo durante la replicazione cellulare (Tabella 2). Nella pratica quotidiana le analisi immunoistochimiche per ki67 rivestono un ruolo importante soprattutto perché il numero di cellule neoplastiche presenti nelle piccole biopsie gastriche è spesso insufficiente per valutare il numero di figure mitotiche, in quanto ne servirebbero almeno 500-2000. L’atrofia della mucosa gastrica è caratterizzata dalla presenza di fibrosi o tessuto connettivo in sostituzione di ghiandole gastriche oppure da alterazioni metaplastiche di tipo intestinale o pilorico. L’atrofia metaplastica o nonmetaplastica può essere multifocale e coinvolgere la mucosa antrale e corpale oppure limitarsi al corpo/fondo gastrico. Nel primo caso, l’atrofia è TRIBUNA MEDICA TICINESE 65 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole spesso secondaria ad infezione da Helicobacter e, in questa situazione, una proliferazione di cellule neuroendocrine è estremamente rara. Nel secondo caso, il coinvolgimento esclusivo del corpo gastrico è virtualmente sinonimo di gastrite di tipo autoimmune. La scomparsa delle cellule parietali secernenti HCl comporta uno stato ipergastrinemico che a sua volta stimola la proliferazione delle cellule ECL. Nella mucosa gastrica corpale possono quindi essere osservate uno spettro di lesioni proliferative delle cellule neuroendocrine che spaziano dalla semplice iperplasia al franco NET (Figura 6). Le iperplasie di tipo semplice, lineare, micronodulare oppure adenomatoide hanno un basso potenziale di progressione in NET mentre la displasia definita dalla fusione di micronoduli oppure dalle dimensioni di un nodulo maggiori di 150 µm possono progredire in neoplasie invasive. Proliferazioni di cellule neuroendocrine di diametro maggiore di 500 µm sono per definizione classificate come NET e, indipendentemente se di riscontro incidentale oppure se identificate come polipi all’esame endoscopico, necessitano di ulteriori accertamenti. Il tasso di gastrina sierica è generalmente inferiore a 150 pg/ml. Valori molto alti (> 400 pg/ml) sono suggestivi per ZES oppure gastrite atrofica in stadio avanzato quando il corpo gastrico ha perso quasi la totalità delle cellule parietali e le cellule G cercano inutilmente di stimolare la secrezione di HCl liberando grandi quantità di gastrina. Nella maggior parte di pazienti in trattamento prolungato con IPP si osserva un lieve rialzo della gastrina. Nel 20-25% dei pazienti tuttavia, il rialzo di gastrina è moderato, da 200 a 400 pg/ml, e in una piccola frazione di questi ultimi può addirittura superare i 400 pg/ml. Alcuni pazienti sviluppano un’iperplasia delle cellule ECL, di solito di tipo lineare e 66 TRIBUNA MEDICA TICINESE raramente micronodulare. La presenza di NET in pazienti in trattamento con IPP ha sollevato discussioni a proposito di un possibile rischio di sviluppare neoplasie gastriche neuroendocrine, rischio che tuttavia appare pressoché nullo se si considera che l’incidenza di NET gastrici non è aumentata a fronte di milioni di pazienti trattati in tutto il mondo con IPP. In conclusione, la valutazione di proliferazioni di cellule neuroendocrine gastriche richiede un approccio integrato clinico-patologico. L’endoscopista deve campionare non solo lesioni della mucosa macroscopicamente visibili ma anche la mucosa gastrica antrale e corpale non neoplastica, possibilmente con due prelievi per ogni topografia da inviare separatamente in patologia. L’anatomo patologo, oltre agli aspetti morfologici, utilizza tecniche immunoistochimiche per valutare estensione e dimensioni di lesioni iperplastiche o displastiche delle cellule neuroendocrine (cromogranina e sinaptofisina) oppure per stabilire in piccole biopsie il grado di differenziazione di un NET (ki67). Infine, per una classificazione adeguata di un NET, l’anatomo patologo deve esprimersi sull’estensione ed il grado di atrofia della mucosa gastrica con particolare attenzione a escludere oppure confermare la presenza di una gastrite atrofica di tipo autoimmune. Decorso Nel materiale di exeresi endoscopica, in esiti di pregressa biopsia diagnostica, viene ancora repertato un residuo tumorale di 0.2 cm, limitato alla mucosa. I margini di exeresi sono indenni. Si decide di procedere con sorveglianza endoscopica regolare. La gastroscopia effettuata a 6 mesi di distanza non mostra né recidiva locale né altre lesioni sospette per NET. Si decide quindi di pianificare un controllo endoscopico regolare ogni 2 anni. 79 GENNAIO 2014 Prof. Dr. med. Luca Mazzucchelli Direttore Istituto Cantonale di patologia 6600 Locarno Dr. med. Massimo Maffei Medico Caposervizio Ospedale Regionale di Lugano Civico e Italiano Bibliografia Cockburn AN et al. Neuroendocrine proliferations of the stomach: a pragmatic approach for the perplexed pathologist. Adv Anat Pathol 2013, 20:148-157 Solcia E et al. Natural history, clinicopathologic classification and prognosis of gastric ECL cell tumors. Yale J Biol Med 1998, 71:285-290
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