27 Danni da farmaci e stomaco

27 Danni da farmaci e stomaco
FRANCESCO DI MARIO, ENZO IERARDI
OBIETTIVI DIDATTICI
✓✓ Apprendere dati anamnestici, obiettivi e iter diagnostico dei danni gastrici da farmaci.
✓✓ Individuare i principali farmaci che provocano danni
gastrici.
✓✓ Apprendere il meccanismo con cui i vari farmaci provocano i danni gastrici, i dosaggi e le vie di somministrazione legati alla gastrolesività.
✓✓ Apprendere infine quali sono i presidi terapeutici per la
prevenzione e la terapia dei danni gastrici da farmaci.
Introduzione
Diversi agenti chimici sono stati associati
all’insorgenza di danno a carico della mucosa gastrica e duodenale. Pertanto, una serie di
patologie viene raggruppata sotto il nome di
“gastropatie da farmaci”. Tale danno è oggettivato dal riscontro endoscopico di lesioni minime come l’iperemia fino a quadri di alterazioni
più marcate come erosioni e ulcerazioni. Clinicamente lo spettro dei sintomi può variare da
una sintomatologia dispeptica fino a un dolore
francamente di tipo ulceroso e a episodi clinici
drammatici quali emorragie digestive dovute al
sanguinamento di ulcere o di gastropatie erosive diffuse. Come l’endoscopia, anche l’istologia
può mostrare quadri caratterizzati da modesta
infiltrazione flogistica di tipo prevalentemente
polimorfonucleare o da iperplasia foveolare fino alla presenza di una flogosi più marcata o di
intensa congestione della mucosa. La diagnosi
si basa innanzi tutto sul sospetto clinico, in presenza di una correlazione temporale tra l’assunzione del farmaco e l’insorgenza dei segni della
gastropatia. Altre cause di gastropatia (Helicobacter pylori, anticorpi anti-cellule parietali e
reflusso biliare) devono essere escluse e il miglioramento che segue di solito la sospensione
del farmaco può essere un ulteriore elemento
per rafforzare la diagnosi.
Fisiopatologia
Il meccanismo fisiopatologico del danno gastrico da farmaci varia ovviamente a seconda
del farmaco coinvolto. Tuttavia, interviene in
tutti i casi un’alterazione della barriera mucosa
gastrica che normalmente protegge la parete
dello stomaco dai fattori aggressivi intraluminali, quali l’acido cloridrico e la pepsina. Pertanto, prima di illustrare i meccanismi d’azione dei
farmaci, è importante accennare brevemente a
quest’ ultima.
Gli elementi base della barriera mucosa gastrica sono: lo stato di muco che forma un “film”
sulla parete, un normale turnover dell’epitelio,
le prostaglandine (PG) e il microcircolo della lamina propria della mucosa. Il “film” mucoso che
si trova sulla parete della mucosa dello stomaco
è costituto da mucine neutre prodotte dalle cellule colonnari dell’epitelio, che sono evidenziabili con una positività all’acido periodico Schiff
che conferisce loro una tipica colorazione in
rosso. Il turnover epiteliale gastrico è dovuto a
un rapido rinnovamento delle cellule epiteliali,
che avviene nell’arco di cinque giorni circa. In
dettaglio, le cellule staminali risiedono nel colletto ghiandolare al confine tra le foveole e le
ghiandole gastriche e da questa sede migrano
verso la superficie libera andando incontro a
un processo di maturazione. Le cellule vecchie,
inefficaci ad esercitare una protezione valida,
vanno incontro a morte programmata a opera
delle cellule del sistema immunitario (apoptosi). Un turnover efficace è dato da un bilancio
equilibrato tra proliferazione e apoptosi. Le PG
sono sostanze essenziali per la barriera mucosa gastrica stimolando la produzione di muco
e bicarbonati, assicurando un adeguato flusso
ematico mucosale e regolando sistemi di riparazione e turnover cellulare. Il microcircolo
gastrico, infine, può essere compromesso, oltre
che da fattori locali, da malattie che alterano il
sistema circolatorio, quali il diabete mellito o
l’aterosclerosi.
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manuale di gastroenterologia 2013-2015
I farmaci principalmente coinvolti nella provocazione di un danno gastrico sono elencati
nella tabella 27.1.
Tabella 27.1
Principali farmaci gastrolesivi
FANS: Indometacina; Ketoprofene; Naproxene; Nimesulide; Ketorolac;
Piroxicam; Diflunisal; Ibuprofene; Paracetamolo (effetto molto
blando)
Cortisonici
Anticoagulanti (aumentano il rischio di sanguinamento di lesioni già
in atto): Eparina; Warfarin
Antiblastici
N-Bifosfonati
Antidepressivi
Antiaggreganti piastrinici
Farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS)
I FANS sono tra i farmaci più usati al mondo
secondo una stima dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per il trattamento dell’infiammazione e del dolore.
Inoltre, spesso l’assunzione non avviene sotto il controllo medico, ma per “automedicazione” da parte del paziente in special modo tra la
popolazione anziana. L’uso dei FANS si associa
a ben noti effetti collaterali sul sistema gastrointestinale quali dolore addominale, dispepsia,
gastrite e duodenite erosiva, ulcera gastrica e
duodenale, perforazione, emorragia, effetti che
a volte possono anche essere fatali.
La patogenesi del danno da FANS è legata a
una duplice azione: topica e sistemica.1
L’azione topica è correlata alla capacità di legare i fosfolipidi costituenti il muco che riveste
la superficie della mucosa gastrica, aumentando
così la permeabilità di tale strato con retrodiffusione degli ioni idrogeno (H+) e danno mucosale dovuto all’azione dell’acido intragastrico.
L’azione sistemica, invece, è determinata dall’inibizione delle ciclossigenasi (COX) enzimi responsabili della sintesi delle PG a partire dall’acido arachidonico. Esistono due varianti di questi
enzimi: COX-1 e COX-2. La prima rappresenta la
forma costitutiva, responsabile della sintesi delle
PG che, come già riportato, agiscono a livello gastrico stimolando la produzione di muco e bicarbonati, assicurando un adeguato flusso ematico
mucosale e regolando i sistemi di riparazione e
di turnover cellulare dell’epitelio. La COX-1 svol-
ge anche un ruolo importante sul flusso renale e
sulla normale funzione delle piastrine. La COX-2
è largamente inducibile dall’infiammazione e si
ritiene che stimoli la produzione di prostaglandine responsabili del dolore e dell’infiammazione.
I FANS inibiscono in maniera non selettiva
entrambi questi enzimi, sopprimendo la sintesi
di PG, che proteggono la mucosa gastrica e favorendo l’insorgenza di ulcera gastrica e/o duodenale a volte complicata con sanguinamento
dovuto all’inibizione sulla funzione piastrinica.
Tale azione è riscontrata anche dopo somministrazione parenterale di tali farmaci. Tra i vari
FANS usati l’ipobrufene e l’etodolac sono i meno tossici, mentre il ketoprofene e il piroxicam
sono quelli più tossici a livello gastrointestinale.
L’uso dei FANS che inibiscono selettivamente
la COX-2, sia quelli di prima generazione (celecoxib e rofecoxib) che quelli di seconda generazione (etoricoxib, valdecoxib, parecoxib e
lumiracoxib), si associa a una riduzione del rischio di ulcera. La base del meccanismo è che
inibendo preferenzialmente la COX-2 (i FANS?)
dovrebbero mantenere inalterato l’effetto antinfiammatorio dei FANS tradizionali con minor
tossicità gastrointestinale dovuto/a al risparmio
dell’azione sulla COX-1. I coxib, tuttavia, sono
controindicati in pazienti affetti da patologie vascolari perché lasciano inalterata la sintesi del
trombossano con aumento del rischio di trombosi. Il meccanismo d’azione del danno gastrico
indotto dai FANS è sintetizzato nella figura 27.1.
La prevenzione del danno gastrointestinale è
importante in quei pazienti che richiedono una
terapia a lungo termine con FANS.1 2 Per tale
scopo esistono varie opzioni; una può essere
Figura 27.1
Meccanismo d’azione del danno gastrico da FANS
FANS
Inibizione delle COX 1 e 2
Riduzione della produzione di PG.
Aumento della produzione di Leucotrieni e Tumor Necrosis Factor (TNF)
Aumento della espressione delle molecole di adesione con conseguente
aumento dell’adesione dei neutrofili all’endotelio vascolare
Riduzione del flusso mucosale
Rilascio di radicali liberi e proteasi
Formazione di erosioni e ulcere della mucosa
Capitolo 27. danni da farmaci e stomaco
rappresentata dall’utilizzo di inibitori selettivi
della COX-2, l’altra dalla somministrazione simultanea di FANS e inibitori di pompa protonica. È stato dimostrato che entrambe le opzioni rappresentano una strategia efficace volta a
ridurre il rischio di ospedalizzazione per eventi
acuti come emorragia o perforazione. Nel contesto dei FANS, l’aspirina, capostipite di questa
famiglia di sostanze, merita una trattazione a
parte per alcuni aspetti particolari.
Aspirina
Anche il meccanismo con cui l’aspirina espleta il danno gastrico è duplice; tuttavia solo uno
dei meccanismi, vale a dire l’azione di inibizione
non selettiva della COX, è uguale a quello degli
altri FANS. Il secondo effetto è legato alle proprietà chimiche del farmaco che, avendo un basso pK, a livello gastrico, dove è presente un pH
acido, si trova in forma dissociata e si comporta come un acido, favorendo la retrodiffusione
degli ioni H+ in aree di minor resistenza della
barriera mucosa. L’aspirina può causare ulcera
anche alla dose minima di 10 mg. L’uso prolungato dell’aspirina da sola anche con un dosaggio
al di sotto di 150 mg/die può aumentare il rischio
di complicanze gastrointestinali di 1,5-3 volte
rispetto alla popolazione che non usa questi
farmaci. Questo rischio aumenta ulteriormente
(fino a 5 volte) se all’aspirina si associa un FANS
non selettivo.3
Nei pazienti che richiedono terapia cronica con aspirina per la prevenzione di malattie
cardiovascolari è preferibile associare a tale
farmaco un inibitore di pompa. Dalle evidenze
della letteratura sembrerebbe che l’utilizzo di
questa terapia combinata appaia più sicuro, ai
fini di eventuali danni gastrici, di quella con altri
antiaggreganti piastrinici (ad esempio, clopidogrel). Infatti, gli inibitori di pompa protonica potrebbero interferire con l’assorbimento di questi
ultimi, riducendone, pertanto, oltre alla gastrolesività, anche l’efficacia. Tuttavia, tale interferenza non è uguale per tutti gli acido-inibitori,
per cui attualmente l’associazione è ammessa
nella pratica clinica per alcuni acido-inibitori
(ad esempio, pantoprazolo) e a dosaggio basso
(20 mg/die).
FANS ed Helicobacter Pylori
I FANS sono la seconda causa di malattia
peptica dopo l’Helicobacter pylori. Pertanto
numerosi studi sono stati rivolti all’uso di questi farmaci in soggetti affetti da gastrite cronica
attiva correlata alla presenza del batterio. I dati
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disponibili dimostrano che i pazienti eradicati
dall’infezione gastrica da Helicobacter pylori
hanno una riduzione dell’incidenza dei danni gastrici da FANS rispetto a quelli con l’infezione.
La riduzione comunque è inferiore a quella ottenuta quando i FANS sono associati agli inibitori
di pompa protonica. Sulla base di questi dati le
linee-guida internazionali ritengono appropriata
l’eradicazione dell’H. pylori, ove presente, in
soggetti che sono destinati a un uso prolungato
di FANS.
Altri farmaci gastrolesivi
La gamma dei farmaci potenzialmente gastrolesivi è riportata, come già riferito, nella tabella
27.1. Passiamo brevemente in rassegna i meccanismi d’azione di due categorie di farmaci gastrolesivi molto impiegati nella pratica clinica,
cioè gli N-bifosfonati e gli steroidi.
N-bifosfonati
La terapia orale con N-bifosfonati è impiegata nella prevenzione della riduzione della massa
ossea dovuta all’assenza di produzione di estrogeni nei soggetti di sesso femminile in menopausa fisiologica e/o chirurgica e in altre condizioni
associate a osteoporosi quali l’utilizzo cronico
di corticosteroidi.4 Gli N-bifosfonati sono responsabili dell’insorgenza di esofagiti, erosioni
e ulcere della mucosa gastrica e rallentano il
tempo di guarigione di lesioni presenti prima
del loro utilizzo.
Un recente studio ha evidenziato che l’effetto gastrolesivo, a differenza dei FANS, è dosedipendente per quanto concerne l’alendronato
e il palendronato. Questo studio è stato condotto in vitro applicando direttamente i farmaci
sulla superficie mucosa di un modello ex-vivo
di parete gastrica. La somministrazione topica
di 20-30 mg/ml di tali farmaci ha causato danno epiteliale (necrosi superficiale delle foveole
talora estesa ad alcune ghiandole), mentre l’applicazione di una dose minore 3 mg/ml non ha
determinato sostanziali alterazioni. Lo stesso
studio ha messo in luce come la patogenesi del
danno mucosale da N-bifosfonati sia indipendente dagli effetti che questi farmaci hanno sul
microcircolo.
L’uso di questi farmaci induce in vivo l’insorgenza di un danno istologico. Inoltre, non
esistono evidenze che gli N-bifosfonati abbiano
interazioni con le PG a differenza di ciò che è
stato riscontrato per i FANS.
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Steroidi
È noto da tempo che il trattamento con steroidi, largamente impiegato per vari scopi terapeutici, aumenta il rischio di sviluppo di lesioni
complicate da emorragie e perforazioni, a livello
del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale. Rimane, tuttavia, dubbia l’effettiva capacità di questi farmaci di dar luogo a lesioni de novo di tipo ulcerativo. È, invece, documentata la
loro capacità di ritardare la guarigione di lesioni
erosive causate da altri fattori. Per tali motivi è
preferibile somministrarli in monoterapia. Infatti, un recente studio documenta che una terapia
combinata con steroidi a dosi medio-basse associati a FANS a dosi elevate determina un significativo aumento del rischio di complicanze
gastrointestinali. Lo stesso studio, valutando gli
effetti del prednisone, steroide maggiormente
prescritto e indicato per il trattamento di una
vasta gamma di patologie (malattie infiammatorie croniche intestinali, broncopatie croniche
ostruttive, artriti, asma), sottolinea il fatto che
le complicanze gastrointestinali che derivano
dall’assunzione di tale farmaco sono uguali per
dosi comprese tra 10-30 mg e per dosi inferiori a
10 mg in pazienti di qualsiasi età anche se il sesso femminile risulterebbe più a rischio di quello
maschile.
Il rischio di danno gastrico da steroidi, a differenza di quello da FANS, cambia a seconda
della via di somministrazione. È maggiore se gli
steroidi vengono somministrati per via orale,
minore se somministrati per aerosol e ancora
minore se somministrato per via parenterale.
Per quanto concerne il meccanismo del danno gastrico da steroidi, essi possono aumentare
la secrezione di acido cloridrico, riducendo al
tempo stesso quella del muco che ha la funzione
di proteggere il tessuto gastrico. Questa seconda azione sarebbe mediata da una riduzione del
turnover epiteliale.5 Di conseguenza, la mucosa
di rivestimento può irritarsi, inducendo l’esacerbazione di ulcerazioni mucose.
Altri farmaci
Una potenziale gastrolesività va riconosciuta
a quei farmaci che interferiscono con la coagulazione quali gli antiaggreganti piastrinici (cui
abbiamo fatto cenno nel paragrafo dedicato
all’aspirina) e gli anticoagulanti, quali l’eparina
e il warfarin.
Un’altra categoria di farmaci gastrolesivi sono gli antidepressivi, in particolare gli inibitori
della ricaptazione della serotonina, come la
fluorexitina, che tra l’altro hanno il potere di potenziare l’azione gastrolesiva dei FANS.
Infine, non va trascurata la gastrolesività dei
farmaci antiblastici.
CONCETTI CHIAVE
✓✓ Di fronte a un paziente con sintomatologia dolorosa
riferita all’addome superiore, epigastralgia o emorragia
digestive, bisogna nell’anamnesi tenere in considerazione la possibilità di assunzione di farmaci gastrolesivi.
✓✓ I farmaci gastrolesivi più importanti sono i FANS: tali
farmaci hanno un affetto che non dipende né dal dosaggio, né dalla modalità di somministrazione.
✓✓ In presenza di un paziente candidato a fare uso cronico di FANS bisogna considerare un trattamento collaterale profilattico con inibitori della pompa protonica
e la necessità di eradicare l’H. pylori, se presente.
✓✓ Gli N-bifosfonati, gli steroidi, gli anti-coagulanti, gli
anti-depressivi e gli anti-blastici sono potenziali fattori patogenetici di danni gastrici de novo o di complicanze di lesioni pre-esistenti, per cui si raccomanda
un trattamento di profilassi con inibitori di pompa che,
tuttavia, deve essere valutato alla luce di possibili interazioni con assorbimento e/o azione del farmaco
gastrolesivo.
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