SOCIETA’
DI SCIENZE
FARMACOLOGICHE
APPLICATE
SOCIETY FOR APPLIED
PHARMACOLOGICAL
SCIENCES
SSFAoggi
Notiziario di Medicina Farmaceutica
Ottobre 2013
numero
Bimestrale della Società di Scienze Farmacologiche Applicate
Fondata nel 1964
39
Lavorare in tempi di crisi
Sommario:
Non lavorare in questo periodo di crisi economica è purtroppo abbastanza frequente, ed è
1 certamente il male peggiore. Tuttavia, quest'editoriale è rivolto a chi, come me, il lavoro in
una Pharma o CRO fortunatamente lo ha ancora.
Piero Sensi
2 Fermiamoci un momento a riflettere: come si lavora oggi? Intendo dire: da qualche anno,
da quando è iniziata la crisi internazionale. A mio parere si lavora male, troppa pressione,
Master Bicocca
4 troppa intensità, non si ha mai il tempo di leggere, di pensare, di meditare. Siamo diventati
tutti schiavi delle "deadlines", scadenze spesso non realistiche, urgenze che molto spesso
Master Quality Systems
6
urgenti non sono, sollecitazioni inutili che costringono molti di noi a lavorare senza pause
Alex Mescheder
8 fino a tarda sera, fine settimana spesso compresi. Ricordo una massima latina che diceva
"Non multa sed multum" cioè non molte cose ma molto bene: oggi accade esattamente il
XIII Congresso SSFA
9 contrario. Non approfondiamo più gli argomenti perché non c'è tempo, quello che accade
la mattina è già superato la sera da molti altri impegni sopraggiunti all'ultimo minuto. Non
Carlo Alberto Redi
10 c'è più tempo per fare programmi non dico nel medio termine ma neppure nei giorni a
seguire. Quali sono le conseguenze? Principalmente due, a mio modo di vedere: la demoBMJ
13 tivazione e la frustrazione del personale - il patrimonio più importante delle aziende che
come tale dovrebbe essere salvaguardato - e l'abbassamento della qualità a vantaggio
Il regolamento europeo
14 della quantità. Mi domando a chi giovi questo stato di cose. Al profitto delle Aziende e
delle CRO? Forse, nel breve-medio termine: ma, a lungo andare, credo che raccogliere
The Lancet
17 ed analizzare dati clinici di scarsa qualità non possa far bene né alle aziende né agli sperimentatori, né ai pazienti. Occorre rallentare i ritmi per lavorare meglio, sapersi fermare a
Dispositivi medici
18 riflettere ed a raccogliere le idee; bisogna tornare ad incontrarsi ed è necessario saper
ascoltare con attenzione le opinioni degli altri. Non si può stare tutto il giorno davanti al
Gennaio 2014 : elezioni SSFA 19 proprio pc, il lavoro non può essersi praticamente ridotto a questo. Oggi comunichiamo
con tutto il mondo in tempo reale, ma non riusciamo più a stringere la mano a chi si trova
ADR
20 a due passi da noi. A me tutto ciò sembra assurdo e paradossale.
Dobbiamo attendere la ripresa economica per assistere ad un cambiamento? Quanto sta
Piccoli ma cattivi….
22 incidendo il difficile periodo che stiamo vivendo sulla nostra attività professionale cioè sul
modo in cui svolgiamo le nostre attività?
Master Napoli
22 Non so rispondere a queste e ad altre domande.
Rimedi, purtroppo, non ne conosco ma ritengo utile richiamare la vostra attenzione di letNews on clinical trials
23
tori di SSFAoggi, perché mi farebbe piacere ricevere l'opinione di qualcuno di voi. Grazie.
Seminari, Corsi e Congressi
24
Marco Romano
Editoriale
ESTATE QUIZ :
LA SOLUZIONE
Cari Soci, ecco la soluzione del Sudoku dell’estate.
Ben 17 Soci hanno inviato la soluzione esatta (il numero 3 nella casella in
alto a destra). I tre vincitori sono risultati Chiara Guarnieri, Audenzia Ferraro
e Sandro Carducci: le loro risposte esatte sono arrivate rispettivamente il
giorno 20 agosto alle ore 15,41, il 20 agosto alle ore 16,09 ed il 21 agosto
alle ore 11,22. I tre soci sono stati avvisati, e riceveranno un buono da 30
euro delle librerie Feltrinelli.
Visto il successo di questa iniziativa, nel prossimo numero pubblicheremo
un Sudoku di Natale: sarà un po’ più difficile.
Preparatevi!
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Anno VII numero 39
Pagina 2
PIERO SENSI
In un caldo giorno dello scorso agosto, in una Milano ferragostana ed assolata,
in punta di piedi, quasi a non disturbare, ci ha lasciati il prof Piero Sensi. Lasciatemi dire che con la sua scomparsa si scrive la parola fine alla gloriosa epopea
dell’Industria farmaceutica italiana: quell’Industria con la I maiuscola che fu capace di ritagliarsi un importante spazio internazionale. Mi riferisco alla Lepetit,
alla Farmitalia, alla Carlo Erba, alla Sclavo, a tante altre realtà, a volte grandi e
multinazionali, a volte di medie dimensioni, che dal dopoguerra e fino agli anni
’80 diedero lustro alla ricerca farmaceutica italiana. Piero Sensi è stato uno dei
principali artefici di questo successo: il suo ruolo in Lepetit è stato determinante
non solo nella scoperta della rifampicina, ma nell’organizzare i laboratori di ricerca della Bovisa, dove ho avuto la fortuna di muovere i miei primi passi nel mondo farmaceutico. Ricordo come fosse ieri il mio primo giorno in Lepetit: lunedì 8 settembre 1975.
Venivo da Roma, dall’Università, e mi sentivo un po’ spaesato nell’arrivare in un ufficio e non in corsia, nell’ indossare giacca e
cravatta e non il camice bianco. E ricordo che a metà mattina lui mi fece chiamare per darmi il benvenuto, e per dirmi che
l’azienda si aspettava molto da me. Rimasi colpito dalla signorilità di questo gesto: il mio capo (il caro Ermanno Robotti) era infatti
a Firenze, al congresso organizzato da SSFA che vide la nascita di IFAPP. Ed allora Piero Sensi si preoccupò di volermi dare il
suo personale benvenuto! Capii subito di essere arrivato al posto giusto, dove i valori importanti non erano solo quelli scientifici,
ma anche quelli umani. Molti sono gli aneddoti che costellano la vita dei grandi uomini, ed alcuni sono riportati nell’intervista che
gli feci qualche anno fa. Ma uno mi colpì particolarmente. Quando chiesi a Piero Sensi come mai lasciò Napoli per venire a Milano, lui mi raccontò che un giorno sua madre tornò dalla spesa quotidiana, con un mazzo di verdure incartato in una pagina di
giornale. Ebbene, proprio in quella pagina era pubblicato un annuncio di ricerca di personale per un chimico industriale: Piero
Sensi rispose e…… La scomparsa di un grande uomo lascia un vuoto incolmabile: ho pensato che la migliore maniera per onorarlo, e ricordarlo ai lettori di SSFAoggi, fosse quella di ripubblicare l’intervista che gli feci nel 2009, pubblicata nel numero 14 di
SSFAoggi. Ecco dunque cosa mi raccontò Piero Sensi …..
Domenico Criscuolo
LA SCOPERTA DELLA RIFAMPICINA
Cinquanta anni fa, nei laboratori Lepetit di Milano, un team di ricercatori guidato da Piero Sensi scopriva la rifampicina, un
antibiotico che ha segnato una svolta nella terapia della tubercolosi. Fu una scoperta storica che non solo premiò la ricerca
italiana, ma diede per alcuni decenni un impulso alla ricerca farmaceutica in Italia. Qualche settimana fa, il comune di Milano
ha voluto ricordare questo evento con una manifestazione nel corso della quale Piero Sensi ha ricevuto una medaglia.
SSFAoggi ha incontrato Piero Sensi, per farsi raccontare le varie tappe, alcune poco note, di questa avvincente storia.
Incontriamo Piero Sensi nella sua casa
di Milano, non lontana dalla sede SSFA:
il suo studio è pieno di foto ricordo di
eventi scientifici, di molte attestazioni al
merito che provengono da tutti gli angoli
del pianeta. In mezzo campeggia il
brevetto della rifampicina, la scoperta
che ha reso Piero Sensi e la Lepetit
famosi nel mondo.
piedi un importante gruppo di ricercatori.
SSFAoggi : Cosa era la Lepetit di 50
anni fa?
PS : La storia dell’azienda inizia nel
1868, quando Roberto Giorgio Lepetit,
un chimico francese, aprì in Piemonte
una fabbrica di tannino e altri coloranti.
L’impresa si chiamava Ledoga (dalle
iniziali dei cognomi dei tre soci fondatori)
SSFAoggi : Ci piacerebbe sapere qualcosa dei suoi primi passi professionali:
come è arrivato alla Lepetit?
PS : Ho studiato chimica industriale
all’Università di Napoli. Ma, subito dopo
la laurea, ho fatto le valigie e sono
arrivato a Milano: già 50 anni fa la ricerca industriale era concentrata a Milano.
Ho iniziato a lavorare in Montecatini, ma
dopo un anno passai alla Lepetit,
interessato dalla proposta di mettere in
Formula della rifampicina
ed ebbe molto successo, anche grazie a
nuovi procedimenti di estrazione. Il figlio
Roberto allargò gli interessi aziendali ai
prodotti farmacologici: il successo arrivò
con la nevralteina, un analgesicoantipiretico usato per oltre mezzo secolo
e che nel 1905 fu il primo prodotto italiano di sintesi chimica ad avere un brevetto negli USA. Per dare maggiore impulso
alla ricerca farmacologica, nel 1929
nacque una società indipendente, la
Lepetit. E’ opportuno ricordare che in
quel periodo la ricerca farmaceutica non
era particolarmente incentivata in Italia
(e fino al 1978 una legge italiana vietava
il brevetto dei farmaci!): quindi la Lepetit si occupò principalmente di sviluppo di
processi. E nel 1949, con la messa a
punto di una nuova ed economica sintesi
del cloramfenicolo, la Lepetit divenne il
primo produttore mondiale di questo
Anno VII numero 39
(Continua da pagina 2)
antibiotico. Visti questi successi, nei
primi anni ’50 venne creato a Milano il
reparto “ Fermentazione e Prodotti Naturali “, e me ne venne affidata la direzione.
SSFAoggi : …e la rifampicina?
PS : In laboratorio avevamo l’abitudine
di portare campioni di terreno al ritorno
dalle vacanze. Nel 1957, da un campione di terreno raccolto vicino a St. Raphael (Francia), venne isolato un organismo
classificato inizialmente come Streptomyces mediterranei. Questo microrganismo produceva sostanze antibatteriche
dotate di notevole attività: successive
analisi furono in grado di identificare ben
cinque diverse sostanze, chiamate
“rifamicina A, B, C, D, E”.
SSFAoggi : …come mai questo nome?
PS : capire cosa ci fosse in quei brodi di
fermentazione fu un’ impresa molto
lunga e complessa. In quegli anni stava
avendo molto successo un film giallo
francese (Rififì), il cui finale era assolutamente imprevedibile.
Ecco che nacque l’idea di trasformare il
nome del film: da Rififì a Rifamicina
SSFAoggi : e poi? Come siete arrivati
alla rifampicina?
PS : La strada fu molto lunga e complessa. Dalle cinque rifamicine venne selezionata la B che, anche se inizialmente
scartata perché poco attiva, era invece
facilmente purificabile e cristallizzabile,
non presentava resistenza crociata con
gli antibiotici noti, ed infine aveva una
tossicità molto bassa. Ma la struttura
chimica della rifamicina rimaneva un
quiz senza soluzione! Nel 1963 Vladimir
Prelog, che al politecnico di Zurigo stava
facendo i primi studi con un nuovo apparecchio, lo spettrometro di massa, fu
finalmente in grado di descrivere la
formula chimica del prodotto. E qui mi
piace ricordare un piccolo aneddoto:
quando Prelog presentò i suoi risultati
alla Lepetit, concluse la sua presentazione con queste parole “Piero Sensi
pensa che Dio ha creato la rifamicina
per il bene della Lepetit, ma io penso
che essa fu creata per dimostrare
l’importanza dello spettrometro di massa
nella definizione di strutture chimiche
complesse!”
SSFAoggi : è più coinvolgente di un
Pagina 3
romanzo giallo! E poi cosa successe?
PS : Nacque allora l’idea di introdurre
qualche modifica chimica alla struttura
naturale, per migliorarne l’efficacia.
Sempre nel 1963, Lepetit firmò un accordo di collaborazione con CIBA
(Chemical Industries of Basel): a seguito
di questo accordo, nuovo impulso venne
dato alle ricerche sui derivati semisintetici, che culminarono con la selezione del
candidato più promettente: la rifampicina.
Chimicamente si tratta di 3-[[(4-Methyl-1piperazynil)imino]methyl]rifamycina SV :
anche i non chimici possono immaginare
la complessità della struttura chimica.
SSFAoggi : e a cosa serve?
PS : Da subito la rifampicina si fece apprezzare per le sue eccezionali proprietà
terapeutiche, in particolare per la tubercolosi e la lebbra, due fra le infezioni da
micobatteri più difficili da curare.
SSFAoggi : La ricerca continuò in
Lepetit?
PS : Ma certamente! Per dirla in poche
parole, dopo la rifampicina fummo in
grado di sviluppare la rifapentina, un
derivato con migliori proprietà farmacocinetiche che poteva permettere una
terapia intermittente. E poi ci dedicammo
anche ad altri filoni, scoprendo altri
antibiotici di nuove classi come la ramoplanina, la teicoplanina, la dalbavancina.
SSFAoggi : Oggi la Lepetit non esiste
più: ci può raccontare cosa è successo?
PS: Nel 1964 la famiglia Lepetit vendette
la società al gigante chimico statunitense Dow. Inizialmente questo cambio di
management non ebbe alcun impatto,
poiché Dow non aveva alcuna competenza nel settore farmaceutico. Ma nel
1980 Dow acquisto l’azienda farmaceutica statunitense Merrell, e lentamente in
centro di potere venne trasferito negli
USA, a Cincinnati. Il centro di ricerche
della Bovisa, che per decenni rappresentò la punta di diamante della ricerca
farmaceutica italiana, venne chiuso, e
solo la ricerca sugli antibiotici venne
mantenuta, ma trasferendola nel centro
ricerche di Gerenzano (che negli anni
precedenti era stato il centro degli studi
di tossicologia animale), sotto il nome di
Lepetit Research Centre di Gerenzano
(LRCG). Il capitolo finale venne scritto
nel 1995, quando Hoechst acquisì tutta
Il brevetto USA
la parte farmaceutica di Dow, compreso
quindi il LCRG. Poco dopo, Hoechst
decise che il LCRG non era di importanza strategica. Il centro fu oggetto di un
management buy-out, e cambiò nome in
Biosearch Italia: con questo passaggio,
in nome Lepetit sparisce definitivamente
dal panorama della ricerca farmaceutica
italiana: ha lasciato grandi farmaci, a
testimonianza del valore delle sue ricerche e degli uomini che le hanno ideate e
sviluppate.
SSFAoggi: ….e, se posso aggiungere
una nota personale, vorrei dire che la
scomparsa del centro Ricerche Lepetit
ha lasciato grandi rimpianti! Ho avuto la
fortuna di lavorare il Lepetit per dieci
anni, dal 1975 al 1985. Ricordo ancora
l’entusiasmo, l’innovazione e la carica
emotiva dei ricercatori che hanno fatto
grande questa azienda. Un’atmosfera
che non ho mai più ritrovato, e che fa
parte dei miei ricordi più cari. Peccato
aver perso questo patrimonio!
A cura di Domenico Criscuolo
Anno VII numero 39
Pagina 4
MASTER BICOCCA :
ANALISI SUI PRIMI QUATTRO ANNI
Nel corso dei primi mesi del 2013 è stata
condotta un’indagine sugli studenti del
Master di Secondo Livello in Ricerca e
Sviluppo Preclinico e Clinico dei Farmaci
dell’Università di Milano-Bicocca, riguardo al grado di soddisfazione verso il
corso di studi ed allo sviluppo professionale post-diploma. La finalità del Master
è quella di fornire una completa formazione interdisciplinare su tutti gli aspetti
scientifici, normativi, etici, organizzativi,
promozionali dello sviluppo di un nuovo
farmaco. L’indagine, promossa dal prof.
Vittorio Locatelli, coordinatore del
Master, e dal prof. Antonio Torsello, docente del medesimo corso di studi, è
risposto in 72 (56 femmine).
Il questionario era diviso in 2 sezioni: la
prima ha indagato la situazione lavorativa mentre la seconda ha raccolto valutazioni sull’edizione del Master frequentata.
Al momento della compilazione, l’88%
ha dichiarato di stare attualmente lavorando, dei quali il 70% con contratto a
tempo indeterminato o come libero professionista, con una percentuale di soddisfatti della propria situazione lavorativa
compresa tra il 70% (contratti a tempo
determinato) e l’80% (contratti a tempo
indeterminato).
La metà dei rispondenti ha indicato co-
richiede di darne maggior spazio. In particolare, viene chiesto di dare più risalto
ad esercitazioni riguardanti la pianificazione e gestione degli studi clinici. Al
contrario, viene suggerito di ridurre parzialmente lo spazio dedicato ai primi 4
moduli riguardanti la ricerca preclinica,
ritenuti importanti ma poco collegati allo
sviluppo di competenze pratiche, a causa principalmente delle scarse prospettive occupazionali nel settore.
Inoltre, é interessante vedere come le
valutazioni degli aspetti di supporto alla
didattica (quali i quiz di verifica a fine
lezione, la possibilità di scaricare le diapositive e le registrazioni delle lezioni,
stata condotta dal dott. Claudio Greco
(ricercatore presso l’Università MilanoBicocca), insieme ai dott. Demis Basso
(Libera Università di Bolzano) e Giancarlo Perrone, entrambi psicologi ed esperti
nella progettazione e gestione di indagini basate su questionari, e nell’analisi
dei relativi risultati.
Con la somministrazione del questionario agli ex-studenti, il Consiglio Direttivo
del Master ha inteso colmare la lacuna
rappresentata dall’assenza di dati aggiornati riguardanti la valutazione a medio e lungo termine degli effetti lavorativi
del Master sulle carriere dei partecipanti.
Tale lavoro ha consentito quindi di tracciare un quadro della situazione, sia per
fare il punto dopo il primo quadriennio,
sia per programmare in modo più adeguato le edizioni future.
Tutti i 125 partecipanti (dei quali 96 femmine) alle prime 4 edizioni del Master
sono stati contattati per la partecipazione a questa indagine: via e-mail è stato
spedito loro il questionario, a cui hanno
me aspetto migliore del Master la notevole completezza del programma didattico, mentre in secondo luogo sono state
indicate le possibilità lavorative che esso
offre: un’ottima connessione con le aziende, gli stage effettuati in aziende
multinazionali, e il conseguente aumento
di probabilità di trovare lavoro successivamente. Tra gli aspetti da migliorare,
invece, sono stati indicati i contenuti dei
moduli (alcuni temi erano ridondanti, altri
non collegati logicamente al modulo, altri
ancora erano trattati troppo teoricamente) ed aspetti organizzativi (legati alla
definizione e gestione dell’orario). Tuttavia, è indicativo riportare che i commenti
sugli aspetti negativi, pur espressamente richiesti, sono stati meno della metà
rispetto a quelli positivi.
Rispetto all’organizzazione didattica, i
moduli maggiormente apprezzati sono
stati quelli legati alla gestione ed analisi
di dati in studi clinici, e quelli legati agli
aspetti etici, legali e regolatori: sono stati
citati per la loro utilità e generalmente si
ed averne svolte una parte in inglese)
siano stati considerati positivamente da
una percentuale mediamente superiore
all’80%, confermando che gli interventi
operati nel corso degli anni su questi
aspetti sono stati ben accettati dai fruitori.
Più della metà (65%) degli ex-studenti
ha indicato che conseguire il Master è
stato utile per ottenere il lavoro, ma la
percentuale si alza all’88% quando si
giudica l’utilità delle conoscenze acquisite. Infine, ben 36 soggetti (di cui 7 tra i 9
attualmente occupati che hanno partecipato alla prima edizione) mantengono
rapporti di interazione professionale con
colleghi che hanno frequentato il Master
nel medesimo anno. Si può quindi affermare che il Master rappresenta anche
un’occasione importante per “fare rete”
nell’ambiente della ricerca clinica.
Per quanto riguarda lo stage, una parte
dei rispondenti (20%) ha indicato di a(Continua a pagina 5)
Anno VII numero 39
(Continua da pagina 4)
verlo frequentato presso l’azienda per la
quale stava già lavorando, mentre il 50%
dei rimanenti ha avuto bisogno di un
solo colloquio per trovarlo. Indipendentemente da questo, lo stage è stato indicato da molti ex-studenti come
un’esperienza sia formativa, sia utile per
trovare lavoro (65%). I miglioramenti
suggeriti per gli stage sono riassumibili
in due categorie: incrementare l’offerta
di stage all’estero ed introdurre un verifica a posteriori delle esperienze di stage
degli studenti. Quest’ultima proposta
essenzialmente mirerebbe a selezionare
e premiare le aziende che offrono esperienze effettivamente formative.
Pagina 5
stionari compilati su cui l’analisi si è basata (circa il 60% del totale degli studenti) ed il riscontro molto costruttivo dato
alle domande a risposta aperta hanno
consentito di ottenere informazioni qualitative e quantitative di buona qualità
sulle varie questioni oggetto di indagine.
Gli intervistati hanno espresso un notevole grado di soddisfazione verso gli
aspetti chiave del Master. Inoltre, hanno
fornito un riscontro positivo sugli ultimi
cambiamenti apportati e suggerimenti
dettagliati sulle iniziative che potrebbero
essere intraprese per favorire un ulteriore incremento della qualità ed utilità del
Master.
In conclusione, il buon numero di que-
Ovviamente, le informazioni presentate
in questo articolo sono solo un riassunto
Demis Basso è ricercatore in psicologia
generale presso la Libera Università di
Bolzano, e co-fondatore del Centro di
Neuroscienze
Cognitive
Applicate
(Roma). Svolge attività di ricerca su Pianificazione visuo-spaziale e Problemsolving, Memoria di lavoro, Memoria prospettica, Corteccia prefrontale e funzioni
esecutive, Metodologia di ricerca e valutazione dell'apprendimento. Ha pubblicato articoli su riviste internazionali.
Claudio Greco è ricercatore presso il
Dipartimento di Scienze dell’Ambiente e
del Territorio e di Scienze della Terra
dell’Università di Milano-Bicocca. Ha conseguito la laurea in Biotecnologie, il Dottorato di Ricerca in Scienze Chimiche ed
il Master di II livello in Ricerca e Sviluppo
Preclinico e Clinico dei Farmaci presso
l’Università Milano-Bicocca. E’ docente
del corso di laurea in Scienze e Tecnologie Chimiche presso il medesimo Ateneo.
[email protected]
dei dati raccolti, al fine di comporre un
quadro il più possibile chiaro ed organico della situazione del Master, e rappresentare le diverse voci che hanno voluto
dare una valutazione sulla loro esperienza.
Il valore conoscitivo del lavoro è molto
alto soprattutto perché non offre solo
una visione all’interno del Master, ma
confronta sia i dati delle diverse edizioni
sia i dati sull’esito della preparazione
offerta sull’occupazione.
Demis Basso
Claudio Greco
Giancarlo Perrone
Giancarlo Perrone, Psicologo e Psicoterapeuta, è membro dell'Equipe Prevenzione del Dipartimento Dipendenze
dell'ASL di Monza e Brianza, si occupa di
prevenzione e degli aspetti emotivi legati
sia al disagio che al benessere psicologico della persona. E' esperto nella progettazione e attivazione di laboratori esperienziali psicoeducativi per adulti, sulle
emozioni e la genitorialità. Collabora,
inoltre, con la Libera Università di Bolzano in cui è cultore della materia in psicologia clinica presso la facoltà di Scienze
della Formazione.
Anno VII numero 39
Pagina 6
Master on Quality Systems – GXP and ISO
(second edition)
The need for an exhaustive course covering all of the major quality systems
with a potential to be profitably applied in
life science, health and environmental
protection and production activities
paved the way to the first edition of the
post-doc Master on Quality Systems –
GXP and ISO promoted by M. M. Brunetti and S. Carioli and held in 2012. As
it was well received by participants, a
decision was made of organizing the
second edition in 2013 adopting basically the same approach as for the first
one. The implementation of fit-forpurpose quality systems is nowadays of
paramount importance to attach credibility to experimental information generated in the context of whatever research,
development, production and control
activities. In the complex world of today,
experimental data play a crucial role in
the decision-making process. In turn,
experimental information should be
mandatorily supported by documented
evidence to be valid, credible, and comparable. This is all the more true in times
of fast change, when rapidity of decision
and reliability of information are both of
prime importance and neither of them
should prevail at the expense of the
other.
For the time being, several quality
systems have been set up, the scope of
which significantly differs from each
other and depends primarily on the specific needs of the organisation planning
to implement one or more of such systems. Most of them were developed,
established, and consolidated over the
past few decades and span all possible
fields of activities, from the protection of
human health and the environment to
the improvement of products and services. In this regard, the major quality
systems available to date can be traced
back to the following: i) Good Laboratory
Practice (GLP), a holistic set of rules
applicable to all preclinical health and
environmental safety studies required by
regulations for the purpose of registering
or licensing new chemicals; ii) Good
Clinical Practice (GCP), internationally
acknowledged ethical and scientific criteria to be complied with when designing, performing, recording and reporting
clinical trials on human subjects; iii)
Good Clinical Laboratory Practice
(GCLP), a standard intended to be primarily used by facilities where analysis
and assessment of samples generated
during clinical trials are carried out; iv)
Good Manufacturing Practice (GMP),
the purpose of which is to ensure uniformity among the various lots of substances during the production process
and their compliance with the characteristics reported in the technical dossier
for marketing authorization; v) Good
Distribution Practice (GDP), a system
worked out to warrant that pharmaceuticals are safely stored, transported, and
handled under adequate conditions; vi)
Good Pharmacovigilance Practice
(GPvP), a system devised to prevent,
detect, understand and assess adverse
effects caused by the use of pharmaceuticals; vii) ISO Standards, quality norms
established to govern the activities of an
organisation so as to improve its efficacy
and efficiency and to meet the needs of
the client.
In this scenario, the Principles of
GLP play a key role as they were conceived more than thirty years ago and
soon gave rise to a very effective quality
system which greatly inspired the establishment and development of other systems as those mentioned above. No
wonder, therefore, that the Principles of
GLP have the lion’s share in this Master.
They aim at providing safe data on new
chemicals so as to allow for a sound
assessment of the benefit-to-risk ratio
well before their production and commercialization. Unless specifically exempted by national legislation, such
principles apply to all preclinical health
and environmental safety studies required by regulations on new chemicals
as undertaken by Test Facilities (TFs)
for the purpose of registering or licensing pharmaceuticals, pesticides, food
and feed additives, cosmetic products,
veterinary drug products and similar
products and for the regulation of industrial chemicals. The principles of GLP
can be considered a management tool
addressing the responsibility of and requirements for the TF organisation and
personnel and govern the conditions for
establishing, running, and maintaining
test systems, receipt, handling, sampling, characterization and storage of
test and reference substances, Standard
Operating Procedures (SOPs), performance of studies, reporting of results and
storage, retention and retrieval of records and materials
Four independent functions are foreseen for a TF by the Principles of GLP,
namely, the TF Management (TFM), the
Study Director (SD), the Quality Assurance (QA), and the Archivist. The major
responsibilities of the TFM are to ensure
that a sufficient number of qualified personnel, appropriate facilities, equipment,
and materials are available for the timely
and proper conduct of the study and that
a Quality Assurance Programme (QAP)
with designated personnel is in place.
Furthermore, the TFM must ensure the
availability of SOPs, their approval, the
maintenance of historical files of all
SOPs and of a master schedule, documented approval of the study plan by the
SD and the availability of the study plan
to the QA. In turn, the SD has the responsibility for the overall conduct of the
study and for the issue of the Final Report (FR). The study plan and any
amendments to the study plan must be
approved by the SD by dated signature,
including the delegated phases of the
study (if any). The SD should also ensure that the QA receives a copy of the
study plan and any amendments in a
timely manner, that the current version
of the study plan, amendments and
SOPs are available to study personnel,
that all raw data generated are fully
documented and recorded and that computerized systems used in the study are
validated. The SD is required to establish effective communication with the QA
during the conduct of the study.
(Continua a pagina 7)
Anno VII numero 39
(Continua da pagina 6)
Finally, after completion of the study, the
SD should ensure that archiving of study
plan, FR, raw data, and supporting material is duly accomplished. It must be
Pagina 7
at the European Commission (EC), during the session of June 7, 2013, with a
presentation entitled Good Laboratory
Practice in the European Union. Mr.
Schmahl obtained a Master’s Degree in
Dr. Maik Schmahl
informal meetings of European Union
(EU) GLP Monitoring Authorities (MAs)
on technical issues. The task of the EC
in the area of GLP is to ensure the correct application of the two GLP Directives (Directive 2004/9/EC and Directive
2004/10/EC, both of 11 February 2004)
throughout the EU, to co-ordinate the
activities of the GLP MAs of the MSs, to
maintain contacts between the EU GLP
WG and the EU’s Receiving Authorities
(RAs) and to represent the EU at the
OECD.
The talk of Mr. Schmahl illustrated, in
particular, the history of GLP in the EU,
the importance of the mutual recognition
of test data in the international marketing
of chemicals, the role of the European
Commission (EC) inside and outside the
EU and the importance of constructive
contacts between GLP MAs and the
relevant RAs and European Agencies.
The active participation of Mr. Schmahl
in the Master on Quality Systems
showed the effective impact of GLP legislation not only in the EU, but also at
the international level and was very well
received by students.
underlined that the dated signature of
the FR by the SD indicates acceptance
of responsibility for the validity of the
data and the extent to which the study
complies with the Principles of GLP.
In view of the importance gained by
GLP over the decades, no wonder that
about one fifth of all the lectures of the
Master were centred on this quality system. Its degree of implementation in the
Member States (MSs) of the European
Union is therefore an issue of the utmost
significance. This theme was thoroughly
expounded by Mr. Maik Schmahl, Team
Leader for Specific Chemicals and GLP
Business Administration/Economics at
Cologne University (Germany) in 1991,
then worked in the private sector
(chemicals and press) until 1994, when
he joined the EC in Brussels. Since July
2001, he has been working in the
Chemicals Unit of the Enterprise and
Industry Directorate General of the EC,
with specific responsibilities for the drafting and management of legislation on
explosives, pyrotechnic articles, detergents and GLP, as well as for environmental policy questions. He regularly
organises and chairs the EU GLP Working Group (WG) meetings as well as the
Maria Mercede Brunetti
Sergio Caroli
MARIA MERCEDE BRUNETTI holds a degree in
Biological Sciences and is specialised in General
Pathology. She was biologist at the Central Clinical Pathology Laboratory in the S. Camillo hospital (Rome) and at a private Clinical Pathology
Laboratory. Currently she is head of the Quality
Assurance & GXP Compliance at the Research
Toxicology Center, RTC. She is an active member
of the Italian Quality Assurance Group – GIQAR(responsible for the GLP group, Italian representative to OECD Discussion group on GLP, congress/meeting organisation).
SERGIO CAROLI graduated in Chemistry in
1968 (“La Sapienza” University, Rome). Since
then he was a member of the permanent staff of
the National Health Institute (Istituto Superiore di
Sanità, ISS). He was appointed Research Director in 1983 and retired in 2010. He was the delegate for Italy at the Working Group for Good
Laboratory Practice (GLP) of the Organisation for
Economic Co-operation and Development
(OECD); member of the National Board for GLP
of the Health Ministry; member of the Scientific
Committee of the ISS; National Correspondent of
the International Register of Potentially Toxic
Substances (IRPTC) of the United Nations Environmental Programme (UNEP); member of the
National Board for Research in Antarctica; member of the Research Project on Depleted Uranium
of the Defence Ministry; member of the Steering
Committee of the Analytical Chemistry Division of
the Italian Chemical Society; member of the Editorial Board of several national and international
scientific journals. He authored about 400 scientific papers and is the editor of seven books.
Anno VII numero 39
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Interview to Axel Mescheder, M.D.
Dr. Axel Mescheder is the President of
the German Association of Pharmaceutical Medicine (DGPharMed). In collaboration with IFAPP the DGPharMed organizes the 17th International Conference in
Pharmaceutical Medicine, to be held in
Berlin on March 20th and 21st, 2014. I
contacted him for an interview to offer
our readers the opportunity to get better
knowledge of the German scenario, and
a deeper insight into the forthcoming
conference.
DC: Many thanks, Axel, for your time.
Could we start with some information
about the German Association of Pharmaceutical Medicine?
AM: The DGPharMed was founded 40
years ago by colleagues who intended
to foster the close collaboration and the
exchange of experience within pharmaceutical professionals. Over the years
the DGPharMed has developed a strong
focus on education, training, conferences and symposia which address upto-date topics of pharmaceutical medicine and drug development. Thanks to
our very active members the society has
been constantly growing with more than
1400 active members in 2013. We will
host the 30th Annual Conference in
spring 2014 in Berlin which this year will
be presented together with the 17th
IFAPP ICPM.
DC: Considering the various aspects of
drug development, the Italian associations years ago decided to operate in
working groups (like Pharmaceutical
Medicine, Drug Safety, Quality Assurance and so on). How do you operate in
your association?
AM:
The DGPharMed has a structure that
allows to focus on the current needs of
the members as well as to attract pharmaceutical professionals to join the association. We organize national conferences on specific topics, e.g. safety,
regulatory, clinical trials, ethics or audits
& inspections. In addition our
annual conference provides
a wider overview on current
topics and offers a forum to
discuss with experts and
colleagues. These meetings
are well attended with recently > 250 participants offering an excellent opportunity to build and cultivate
networks efficiently. In addition, we introduced focus
groups for Drug Safety/ Pharmacovigilance and Clinical
Development. We also already have more applications
for additional focus groups.
In case of urgent topics, e.g.
implementation of a new reimbursement
assessment
system in the German market, we flexibly launch working groups to provide guidance for our members. On
the regional level we offer
meetings to address and
discuss current topics with
invited speakers. These meetings are
open to members and potential new
members.
Within our executive committee we have
specific areas of responsibility allocated
to individual members to cover the new
opportunities as well, e.g. media management & communication, training &
education, national & international contacts and others. This set-up enables us
to act & react highly flexible and efficiently.
DC: Do you hold regular meetings with
German Regulators, Clinical Investigators and Ethics Committee? Do you interact easily with them?
AM:
One of our main areas of interest is the
close and honest communication with
the various stakeholders. We strictly stay
away from any commercial link or business lobbying. In our meetings we aim
for fair and adequate statements and
discussion by the relevant stakeholders.
Obviously this helped to establish a
trustful atmosphere and we therefore
enjoy a high level of acceptance within
the stakeholder groups. Due to long lasting fruitful joint events the open and
trustworthy interaction is further growing.
DC: Clinical research in Germany is
doing very well. You are now the second
country, after the USA, for number of
clinical trials. Is there any secret in this
remarkable performance?
AM:
I don’t know if there is a single specific
secret to this success. It is our perception that we have a large group of highly
qualified and motivated individuals contributing to drug development. This includes relevant groups, not only in pharmaceutical industry but also in academia, authorities, service providers, ethic
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Anno VII numero 39
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committees and other stakeholders. A
lot of the previous administrative hurdles
have been adapted to allow a faster and
more efficient launch and executing of
clinical research in our country. The
overall quality of data seems to be appreciated by sponsors and the costs are
competitive. We at DGPharMed aim to
support all these positive trends with our
continuous efforts.
DC: …and now, let’s talk about ICPM
2014. What do you expect from this conference? The conference title is “Smart
development for better drugs”. Do you
believe there is room to improve our
processes?
AM:
We are excited to host this outstanding
international conference in the vibrant
city of Berlin. The Organizing and Scientific Committees are currently preparing
Pagina 9
for a remarkable programme involving
highly recognized individuals as speakers and chairpersons. “Smart development for better drugs” to us means addressing the challenges of a rapidly
changing, globalizing environment in
drug development and market conditions. Taken together with evolving new
targeted therapies we belief that there is
a need to gather the experts from
around the world to pave the road for the
development of safe, effective and commercially viable drugs. We aim for key
notes talks to address the challenges of
today and providing prospects for the
next decade. This will be supported by
presentations and discussions reflecting
on recent changes in regulations and
increased requirements in Drug Safety/
Pharmacovigilance.
To
further
strengthen “smart drug development” we
need to ensure professional training for
young scientists and doctors and both
IFAPP and DGPharMed will continue
their efforts to support this goal and will
present an update at the conference.
DC: Dear Axel, I am sure that our readers have now a much better understanding of the German world of clinical research, and many of them will consider
to join ICPM 2014. Many thanks for your
time and your interest to have a dialogue
with us.
A cura di Domenico Criscuolo
Il 31 marzo - 1 aprile 2014 si svolgerà a Roma il XIII Congresso Nazionale SSFA, nel corso del quale celebreremo il 50° anniversario della
nascita di SSFA, fondata nel 1964.
Il titolo del Congresso è “I 50 anni di SSFA e la ricerca in Italia” ed i
temi trattati saranno:
Nuovo regolamento Europeo;
Immagine dell’industria farmaceutica;
Crisi finanziaria e suo impatto sulla ricerca;
50 anni di SSFA;
Il punto sulla sperimentazione animale;
Quali prospettive di lavoro per nuove figure professionali nella ricerca clinica?
Prospettive della ricerca clinica in Italia;
Risk management in
pratica.
Segnate queste due date:
vi aspettiamo numerosi!
Roma, Casa dell’Architettura
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SSFAoggi incontra…..il prof. Carlo Alberto Redi
Incontriamo il professor Carlo Alberto
Redi nel bel chiostro che ospita l’animata
caffetteria dell’Università di Pavia. Il nostro interlocutore è laureato in Scienze
Biologiche (1972) ed è stato professore
incaricato di Embriologia a Pavia (1975).
Dal 1990 è Professore Ordinario di Zoologia e dal 1994 al 1997 è stato Direttore
del Dipartimento di Biologia Animale,
sempre presso l’Università pavese. Altri
incarichi lo hanno visto membro della
Commissione Nazionale di Studio
sull’Uso delle Cellule Staminali, presieduta da Renato Dulbecco (2000-2002),
Direttore Scientifico della Fondazione
IRCCS Policlinico San Matteo (20062010), membro del Comitato Nazionale
per la Biosicurezza, il Bioterrorismo e le
Scienze della Vita (2007-2012) e managing editor dell’European Journal of Histochemistry. Nel 2004 è tra i fondatori
dell’European Centre for Law, Science
and New Technologies con sede presso
l’Università di Pavia. E’ Accademico dei
Lincei, scienziato brillante e saggista
appassionato. La sua carriera è costellata di successi a livello internazionale e
testimonia un’instancabile propensione a
condividere metodi e risultati del suo
lavoro. Le sue più rilevanti conquiste
scientifiche sono nell’ambito della genomica funzionale, nel cui contesto ha studiato composizione ed organizzazione
della cromatina di spermatozoi ed oociti
nei mammiferi ed i meccanismi epigenetici della regolazione del genoma nel
corso delle prime fasi dello sviluppo embrionale e della riprogrammazione genetica dei nuclei somatici. Inoltre, ha dedicato particolare attenzione al rinnovo
delle cellule staminali sia germinali che
nell’adulto, in modelli animali di subfertilità determinata da patologie cromosomiche. E’ stato anche capo del gruppo di
ricerca (“Team Yana”) che, con il prof.
Ryuzo Yanagimachi (Honolulu, Hawaii),
ha partecipato alla clonazione, da cellule
adulte, di Cumulina, il primo topo ad essere clonato. Alcuni tra i suoi risultati più
brillanti sono la determinazione dei tempi
di sostituzione delle protamine nel corso
della formazione del pronucleo maschile,
lo sviluppo di un modello molecolare di
fusione Robertsoniana (fusione, a livello
dei centromeri, di due cromosomi acrocentrici) ed il ritrovamento di una nuova
popolazione di topi Robertsoniani a Seveso. Il prof. Redi è un fiume in piena,
passa agevolmente da problemi scientifici a tematiche di bioetica, dalla storia
della scienza alle politiche di sviluppo e
promozione della scienza. Nel corso
della nostra intervista, il prof. Redi si
destreggia abilmente tra molti concetti
complessi della biologia classica e di
quella più avanzata, usando termini
scientifici, ma comprensibili anche ad un
vasto pubblico. La nostra intervista è
focalizzata, soprattutto, su temi di frontiera della ricerca biologica e biotecnologia,
in particolare sulle istanze sollevate dalla
sperimentazione animale, sulla sua utilità
ed eticità e sulle reazioni che suscita nel
contesto sociale, ma sfiora anche aspetti
di politica, promozione e finanziamento
della scienza.
Professor Redi, che cosa pensa delle
contestazioni alla sperimentazione
animale in Italia? Nonostante che la
vivisezione sia una pratica abbandonata
da un secolo, da qualche anno gli animalisti cercano di impedire, o di interferire,
in vario modo, con la sperimentazione
animale. Ultimamente, i loro interventi, la
loro propaganda, la loro presenza nel
mondo politico-amministrativo, e persino
nelle Università, hanno raggiunto livelli
preoccupanti. Queste interferenze hanno
già provocato seri danni alla ricerca biomedica e ne hanno fatto aumentare i
costi. Sembra, quindi, che sia giunto il
momento di prendere fermamente posizione al riguardo in tempi brevi e che il
mondo scientifico ne informi le Autorità
competenti.
Professore, non pensa che le tecniche
in vitro ed i sistemi informatici, che
hanno avuto uno sviluppo incredibile
negli ultimi decenni, potrebbero sostituirsi alla sperimentazione animale?
Oltre il 50% delle conoscenze scientifiche, in base alle quali un medico può
esercitare la sua professione, provengono dalla sperimentazione animale. La
notevole espansione delle ricerche biomediche, a livello cellulare e di biologia
molecolare, verificatesi negli ultimi decenni, non ha eliminato la necessità della
sperimentazione animale. Infatti, parte
delle informazioni acquisite dalla ricerca
in vitro sulle colture cellulari devono essere
verificate
nell’organo
e/o
nell’animale, prima di poter accedere alla
sperimentazione clinica sul volontario
sano e, poi, sul malato. Inoltre, molte
indicazioni sulla tossicologia di sostanze
chimiche usate in medicina e nelle varie
produzioni industriali, non possono essere definite senza ricorrere alla sperimentazione animale, come richiesto anche
dalla legislazione vigente. Infine, la simulazione modellistica può dare utili indicazioni, ma non può sostituire la sperimentazione diretta. Ciò non riguarda soltanto
lo sviluppo di nuovi farmaci, ma anche la
ricerca biomedica di base. Sarebbe opportuno chiedere agli animalisti se, quando si ammalano, si rivolgono ad un medico e assumono i farmaci loro prescritti.
Professor Redi, qual è la situazione
legislativa italiana ed europea riguardo la sperimentazione animale? Attualmente, la legge italiana vigente è il Decreto Legislativo 116 del 27/1/1992, ma,
entro il 2013, il Parlamento italiano dovrà
recepire la Direttiva Europea 2010/63.
Questa direttiva è stata studiata a lungo,
discussa in molte sedi istituzionali, politiche e scientifiche, anche in Italia, ed il
testo finale è un corretto compromesso
tra la necessità della sperimentazione
animale ed il rispetto dovuto agli animali.
La normativa europea dovrà, quindi, essere recepita dalla legislazione italiana e
si spera che ciò avverrà senza ulteriori
appesantimenti e restrizioni che pongano, ancora una volta, limiti non razionali
alla ricerca scientifica nel nostro Paese
ed alle sue ricadute, non solo scientifiche, ma anche economiche e sociali.
Siamo molto preoccupati, perché vari
indizi fanno temere che la direttiva europea verrà recepita in senso restrittivo e
penalizzante dal legislatore italiano, a
discapito del nostro progresso scientifico.
Che cosa si potrebbe fare, secondo
lei, per tentare di scongiurare questa
eventualità? E’ necessario combattere
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Anno VII numero 39
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la propaganda animalista che cerca di
fare pressione sulle Autorità, condizionandole ad una interpretazione restrittiva della legge; è necessario far conoscere
la
realtà
ed
impedire
l’interpretazione faziosa delle norme da
parte di certi funzionari delle Università e
delle Aziende Sanitarie Locali. Mi sembra che sia utile, inoltre, ribadire che le
interferenze non giustificate alla sperimentazione animale configurano il reato
di interruzione di pubblico servizio, per
effetto del blocco della ricerca scientifica
svolta dai ricercatori delle Università e
degli Enti pubblici di ricerca,
per i quali la ricerca è obbligo istituzionale continuativo,
come recita l’articolo 18 della
Legge 382/1990.
Nonostante tutto ciò, i ricercatori sembrano restii a
fare quest’opera di informazione degli organi politici
decisionali
e
dell’opinione pubblica che,
a loro volta, si guardano
bene dal coinvolgerli in un
dialogo sereno e produttivo…Da una parte vediamo
manifesti che ci invitano a
rispettare gli animali e a non
abbandonarli (giustissimo!),
oltre a non mangiarli e a non
usarli nella ricerca scientifica; dall’altra, sui giornali,
leggiamo una serie di dichiarazioni che ci preoccupano - in quanto
vengono da persone che hanno responsabilità a livello politico e, quindi, possono decidere del futuro del Paese - del
tipo: “Alchimie inutili per il progresso
della scienza” e “E’ ora di dire basta a
queste inutili crudeltà: non si può giocare con la genetica” (frasi pubblicate a
commento della clonazione di mammiferi). Nessuno si preoccupa di consultare
la comunità scientifica per sapere come
stanno veramente le cose. Inoltre, così
facendo, si inducono i cittadini ad allontanarsi dai temi della ricerca, e ciò è
gravissimo. Come insegna l’esperienza
statunitense,
solo
il
sostegno
dell’opinione pubblica assicura buoni
finanziamenti alla ricerca. Il differenziale
di investimento tra USA ed EU è 2.8%
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vs 1.9% (Italia 1.1%) del PIL e lo scarto
di interesse del cittadino americano da
quello europeo, per le questioni scientifiche, è 90% vs 48%. Questo è il vero
spread, del quale nessuno pare preoccuparsi! Non è solo un problema di risorse, è soprattutto un problema di cultura.
Un popolo intelligente investe in ricerca,
perché solo un paese che investe in
ricerca è in grado di promuovere occupazione e ricchezza. Purtroppo, non
sembra che questo sia il caso
dell’Italia…Se oggi è possibile affrontare, con terapie efficaci, tante patologie è
solo grazie alla sperimentazione anima-
le, e la tecnica del trasferimento nucleare, impiegata nella clonazione in zootecnia, è uno strumento indispensabile per
capire come si esprimono i geni.
Così torniamo alla centralità della
sperimentazione animale… Tutte le
conoscenze più avanzate in campo biomedico si fondano sulla sperimentazione
animale, basti pensare alla fisiologia,
all’anatomia, alla patologia ed al metabolismo, e questo è un dato fattuale che
non può essere disconosciuto da nessuno che abbia un minimo di cultura scientifica e di onestà intellettuale. Ogni giorno si registrano 1000 insuccessi, e 1000
animali che muoiono, ed alla fine 1 solo
successo, ma questo è il modo intrinseco con cui procede la ricerca, sia che si
occupi di genetica, di farmacologia, di
oncologia, che di cardiologia o di tossicologia. Sono stati messi a punto oltre
7500 modelli animali di patologie umane, grazie ai quali si può sperare di curare le corrispondenti patologie che affliggono l’umanità. Dovremmo rinunciare ad
impiegare questi animali? Non ci sono
alternative valide alla sperimentazione
sull’animale: è la storia della biologia e
della medicina che ce lo dice. Centinaia
di migliaia di persone, che sarebbero
morte, vivono oggi una vita normale
grazie al progresso delle tecnologie chirurgiche che hanno reso possibile il trapianto di organi ed alla scoperta di nuovi
farmaci antirigetto. Nulla di tutto
ciò sarebbe possibile senza la
ricerca sugli animali. Il primo ad
essere preoccupato per la salute degli animali è il ricercatore
stesso che vede, nel rispetto
rigoroso delle procedure di
stabulazione, dei protocolli sperimentali approvati dal Ministero e della famosa Regola delle
“3R” (che ci dice che ci
dev’essere umanità nell’uso
dell’animale), la vera garanzia
dell’attendibilità dei dati ottenuti. Tutti siamo convinti della
necessità di ridurre l’uso
dell’animale e, magari, ad arrivare a sostituirlo, ma ad oggi,
non risulta ancora possibile, se
davvero vogliamo salvaguardare, in primis, la salute
dell’Homo sapiens. Non dimentichiamo che i ricercatori impiegano,
già da tempo, tutti i metodi complementari (compresi i modelli matematici e le
colture cellulari) ed alternativi disponibili
all’uso dell’animale, purchè siano validati, col risultato che il ricorso all’animale
va riducendosi progressivamente. La
“Dichiarazione di Basilea” va in questa
direzione ed effettivamente passi avanti
sono stati fatti. Basti pensare che, pur
essendo aumentato il numero dei ricercatori e delle loro pubblicazioni scientifiche, il numero di animali usati nella ricerca scientifica è calato del 53% dai
primi anni ’50 ad oggi, grazie
all’innovazione tecnologica ed alle nuove linee guida dell’International Conference on Harmonization (ICH). Ma, nello
(Continua a pagina 12)
Anno VII numero 39
(Continua da pagina 11)
sviluppo delle conoscenze, c’è un momento in cui non si può procedere senza
ricorrere alla sperimentazione animale.
Come faccio a verificare se un farmaco
fa sanguinare lo stomaco? C’è qualcuno
che abbia il coraggio di fare la sperimentazione
direttamente
sull’uomo?
All’uomo si ricorre nel processo di ricerca e sviluppo di un farmaco, ma solo
dopo aver testato la nuova molecola su
modelli animali per valutarne tollerabilità,
sicurezza, tossicità ed efficacia. Se fosse coerente, chi contesta la sperimentazione animale dovrebbe rinunciare ad
assumere farmaci, a cominciare
dall’aspirina. Chi sta soffrendo, perché
non è stato fortunato alla roulette genetica, attende terapie e messaggi responsabili dai politici competenti. Negli USA,
nessun politico si sognerebbe di fare
affermazioni fuori luogo
sulla ricerca scientifica,
anzi si batte per dimostrare ai suoi elettori chi è più
abile a far giungere finanziamenti alla ricerca. Bill
Clinton e Al Gore, democratici, avevano avviato un
programma per raddoppiare, in 5 anni, i fondi pubblici per la ricerca biomedica;
l’amministrazione Bush,
repubblicana, ne ha preso atto ed ha
completato il programma. Questo tipo di
impegno porta consenso alla politica e
progresso ad una nazione.
Così, Professor Redi, siamo giunti
alle ricadute economiche e strategiche dei risultati della ricerca, quella
biomedica in particolare. Un semplice
esame comparato dei livelli di vita dei
Pagina 12
paesi ricchi e di quelli sottosviluppati
mostra chiaramente quanto convenga
investire in ricerca. La Spagna, in meno
di un decennio, ci ha surclassati grazie
agli investimenti che ha stanziato in ricerca. L’Irlanda ha fatto lo stesso, particolarmente nelle biotecnologie. Al confronto, drammatica è la situazione italiana. Nell’ordinamento giuridico attuale, la
libertà di ricerca e l’obbligo della Repubblica di promuoverla sono sanciti da ben
due articoli della Costituzione (art. 9 e
art. 33). Ma un’amnesia collettiva e prolungata nel tempo - visto che Quintino
Sella (1827-1884) è stato l’ultimo statista
ad investire seriamente in spese per la
ricerca - pare aver colpito i decisori politici ed i governi da allora succedutisi.
L’Italia investe in ricerca meno della metà degli altri Paesi europei. Si può fermare il declino del Paese solo con investi-
menti seri nella ricerca. La ricerca di
base e le applicazioni tecnologiche dei
saperi che ne derivano, oltre a nuove
conoscenze, portano alla società benefici culturali, economici e medici e si pongono come motore dell’evoluzione sociale ed economica dei Paesi avanzati.
Questa situazione è un dato fattuale
incontestabile, come lo è il fatto che la
ricerca finanziata pubblicamente porta
diversi tipi di contributi alla crescita economica e sociale di un Paese, esattamente ciò di cui ha bisogno l’Italia per
arrestare il proprio declino, in particolar
modo nel difficile momento storico che
stiamo vivendo. Ricordiamone alcuni: la
ricerca 1) espande le opportunità scientifiche e tecnologiche, rese disponibili alla
società ed alle imprese; 2) forma laureati
qualificati, per la cui preparazione le
imprese dovrebbero fare enormi investimenti; 3) crea nuove strumentazioni
scientifiche e metodologie innovative; 4)
crea reti di collaborazione scientifica e di
interazione sociale; 5) promuove, con le
Università che fanno da catalizzatore, la
nascita e lo sviluppo di nuove imprese
(start-up e spin-off), con agglomerati
regionali, nei quali la collaborazione tra
pubblico e privato porta allo sviluppo di
settori economicamente rilevanti, come
le biotecnologie, l’elettronica e le nanotecnologie; 6) contribuisce, con l’attività
brevettuale, all’arricchimento culturale
ed economico del Paese, affrancandolo
dalla dipendenza dai paesi concorrenti.
Concludendo, i fondi pubblici devono
essere investiti anzitutto in ricerca, in
particolare quella biomedica ed elettronica: i costi sociali delle patologie che ci
affliggono sono di gran lunga superiori a
quelli delle ricerche capaci di prevenirli.
Possiamo solo augurarci che, al più presto, anche nel nostro Paese si capisca,
finalmente, che investire nella ricerca
scientifica significa risparmiare, migliorando la qualità e la durata della vita!
Domenico Barone
Rita Bussi
Nota: L’intervista al Professore Redi è dell’8 luglio 2013. In data 31 luglio 2013, la Camera dei Deputati ha approvato una nuova legge il cui art. 13 introduce “Criteri di delega al Governo per il recepimento della direttiva 2010/63/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 settembre 2010, sulla protezione degli animali utilizzati a fini scientifici”. Purtroppo, il testo, già licenziato dal Senato nella scorsa legislatura, recepisce nella legislazione italiana la Direttiva Europea in termini più restrittivi, nonostante che da autorevoli voci scientifiche si fosse rivolto un accorato appello a non proseguire in tal senso, non ultimo da parte
dell’Accademia Nazionale dei Lincei. Mentre la Direttiva Europea pone dei limiti alla ricerca sui primati non umani, se ci sono
metodi alternativi, nel recepirla il Parlamento italiano legifera che si può fare, ma solo per la salute dell’uomo (?!): il significato è
oscuro, nella sua ambiguità è ideale per creare seri ostacoli alla ricerca nel nostro Paese. Inoltre, è fatto espresso divieto di allevare cani, gatti e primati non umani a fini sperimentali: vuol dire che, per fare ricerca, importeremo dall’estero animali di queste
specie? Sembra un po’ ipocrita…Ancora, la nuova legge italiana proibisce di fare ricerca sui tumori umani trapiantati nei roditori
e di studiare le droghe negli animali da esperimento (e dove si potranno studiare? nell’uomo?). E queste sono solo alcune perle…Non resta che sperare nei decreti attuativi che saranno emanati dal Governo.
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Pagina 13
Too much medicine; too little care
“Too much testing of well people and not enough care for the sick worsens health inequalities and drains professionalism, harming both those who need treatment and those who don’t.” Margaret McCartney.
BMJ 2013;346:f4247
A growing frustration in clinical medicine
is that we are now so busy managing the
proliferation
of
risk
factors,
“incidentalomas,” and the worried well
that we lack the time to care properly for
those who are seriously ill. As the definitions of common conditions such as diabetes and kidney disease have expanded and the categories and boundaries of mental disorders have grown, our
time and attention for the most worryingly ill, disturbed, and vulnerable patients has shrunk. Too much medicine is
harming both the sick and well. Much of
the growth in apparent illness has escaped public attention. One striking example is the tripling of the incidence of
thyroid cancer in the United States, Australia, and elsewhere between 1975 and
2012, during which time the death rate
did not change. This dramatic rise is
best explained by increased testing and
improved diagnostic tools, rather than a
real change in cancer incidence. It has
been described as an epidemic of diagnosis rather than a true epidemic. Similar “epidemics” have occurred in conditions where there has been active
screening, such as breast cancer and
prostate cancer. But perhaps the most
important expansion in illness has been
where disease definitions have changed
and the dividing line between normal
and abnormal has shifted. This has occurred with hypertension, diabetes, osteoporosis, high cholesterol, obesity, and
cognitive impairment. Small changes in
the boundaries can greatly expand the
proportion of the population labelled as
having disease. Of course, some newly
diagnosed and treated “patients” will
benefit, but others will experience the
adverse effects of unneeded treatment
and the anxiety and stigma caused by
disease labels. Given the consequences
and costs for healthcare and the impact
on patients, there has been far too little
discussion and debate of the pros and
cons of how we detect and define disease. To further the debate, this issue of
the BMJ includes the first in an intermittent series of analysis articles looking at
the risks and harms of overdiagnosis in
a broad range of common conditions.
The article on pulmonary embolism
shows how the introduction of a new
diagnostic technology, computed tomography pulmonary angiography, has
been associated with an 80% rise in the
detection of pulmonary emboli, many of
which, the authors argue, don’t need to
be found. The series is part of the BMJ’s
Too Much Medicine campaign. Future
articles will look at chronic kidney disease, dementia, attention deficit hyperactivity disorder, chronic obstructive pulmonary disease, depression, and thyroid
cancer, and we welcome suggestions for
other conditions to cover. The series
aims to promote understanding of how
and why the apparent prevalence of
disease has changed; the consequences for clinicians, patients, and policy makers; and how we might better
deal with the risks and harms of overdiagnosis. Articles will also look at the
limitations of the evidence for overdiagnosis and the research and policy
agenda. A key question is how disease
definitions are changed and by whom.
Currently, there are no agreed standards
for the constitution of panels that review
or alter the definitions of diseases, including the mix of expertise represented
and the methods to manage conflicts of
interest. Nor are there clear criteria for
when it is reasonable to change disease
definitions. Such criteria should be sensitive to the need to balance potential
health gains against the potential downsides of labelling, testing, and treating
many more people. The recent controversy over the changes from DSM-IV
(fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) to
DSM-5 illustrates the case for debating
internationally agreed processes. Meanwhile, what can clinicians do to minimise
overdiagnosis? Besides maintaining
healthy levels of scepticism about
changing thresholds for defining disease
and the use of “more sensitive” tests are
strategies that may help. Investigation
and screening should be selective and
targeted. Guidelines are not diktat, and
doctors should not order tests if they do
not think they will aid patient management. Performance incentives can perversely encourage overtesting and overtreatment. Unexpected abnormal findings should be considered within the
context of the full clinical picture, and in
most cases repeated or otherwise verified before a diagnosis is made or treatment considered. The approach advocated by Allen Frances, the former chair
of DSM-IV, of a stepped process of
problem formulation, watchful waiting,
minimal interventions, counselling, and,
finally, a definitive diagnosis if needed
has much merit. Unfortunately, a diagnostic label is sometimes needed for
reimbursement or referral. If such a label
is necessary, it should be chosen carefully and be subject to reconfirmation
and later review. Use the terms “raised
blood pressure” not “hypertension,”
“reduced
bone
thickness”
not
“osteoporosis,” and “reduced kidney
function” not “chronic kidney disease”
when talking with patients. Finally, we
need to get better at sharing uncertainty
with patients and the public about disease definitions and boundaries, the
risks and benefits of testing, and the
consequences of different management
and treatment options so that decision
making can be shared. Although we
hope that this new series will stimulate
debate about the growth in unhelpful
diagnosis and unnecessary treatment,
more is needed. With the inexorable
expansion in medical technologies, including imaging, biomarkers, genome
sequencing, and the “selling of sickness”
for commercial gain, action is needed on
many fronts, including education and
training, research, policy reform, and
advocacy. With the economic crisis and
the challenge of providing universal care
for all, it’s time to find ways to safely and
fairly wind back the harms of too much
medicine.
Anno VII numero 39
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IL REGOLAMENTO EUROPEO SUGLI STUDI CLINICI
La proposta di Regolamento Europeo e del Consiglio concernente la sperimentazione clinica
di medicinali per uso umano e che abroga la Direttiva 2001/20, ovvero: la montagna (di carta) ha partorito il topolino?
Scopo di questo articolo è commentare il
massiccio documento ma soprattutto
stimolare interventi da parte dei soci
SSFA e di tutti i lettori di SSFAoggi. Siamo infatti di fronte ad una proposta di
regolamento che parte dalla premessa
che la Direttiva 2001/20 (che verrebbe
eliminata e sostituita dal presente Regolamento) ha certamente introdotto importanti miglioramenti in materia di sicurezza e di validità etica delle sperimentazioni cliniche nell’UE, ma ha anche sollevato critiche fondate da tutte le parti coinvolte: pazienti, industria del farmaco e
ricercatori. Si riporta che il numero delle
domande di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche è diminuito del 25%
tra il 2007 ed il 2011 e che i costi di conduzione delle sperimentazioni sono aumentati: il personale di cui gli sponsor
industriali necessitano per gestire le
procedure di autorizzazione delle sperimentazioni è più che raddoppiato
(+107%) con aumenti più marcati per le
imprese di minori dimensioni. Per gli
sponsor non commerciali (è il caso degli
studi no-profit) la maggiorazione dei
costi amministrativi è stata pari al 98%
ed i premi assicurativi sono aumentati
dell’800% per gli sponsor industriali. Il
tempo medio di attesa per avviare una
sperimentazione clinica è aumentato del
90%, attestandosi a 152 giorni.
Gli stessi autori del regolamento riconoscono tuttavia che sarebbe errato attribuire questi problemi soltanto
alla introduzione della Direttiva 2001/20,
il cui scopo è stato armonizzare nei paesi UE le procedure della sperimentazione clinica rendendo obbligatoria
l’osservanza delle norme di GCP, così
recependo una esigenza la cui soluzione
non era rinviabile. In un mondo in cui si
andavano introducendo farmaci sempre
più efficaci ma sempre più costosi ed
anche potenzialmente pericolosi era
ovvio che si dovessero richiedere procedure certe e scientificamente corrette di
valutazione e la possibilità di verifica
indipendente ed accurata dei risultati. E’
chiaro che quando non esistevano GCP,
monitor, e audit, quando i protocolli si
riducevano ad una lettera al Chiar.mo
Professore o poco più, le CRF cartacee
(per non menzionare quelle elettroniche)
erano ancora di là da venire e dei comitati etici neanche si sentiva parlare, i
costi di una sperimentazione clinica erano molto limitati ed i tempi di esecuzione
molto più rapidi.
Qui sorge a mio avviso la prima
perplessità: al Capitolo 3 si dice che
“diversamente dalla Direttiva, il Regolamento non stabilisce quale organismo o
quali organismi all’interno di uno Stato
membro approvi (o no) una sperimentazione clinica. La proposta pertanto non
regolamenta né armonizza nel dettaglio
il funzionamento dei comitati etici né
impone una cooperazione sistematica a
livello operativo tra comitati etici nell’UE,
né limita l’ambito della valutazione dei
comitati etici agli aspetti puramente etici
(scienza ed etica sono inscindibili)”.
Quindi il Regolamento non si occupa
della composizione e delle funzioni dei
comitati etici (che infatti non vengono più
menzionati nel documento) o di altri organismi di controllo ma semplicemente,
poco più avanti, dice che “la proposta di
regolamento dispone tuttavia che qualsiasi domanda di autorizzazione a una
sperimentazione clinica vada valutata
congiuntamente da un numero ragionevole di persone indipendenti, che posseggano collettivamente le qualifiche e
l’esperienza necessarie in tutti i settori di
interesse, includendo il punto di vista dei
”non addetti ai lavori”: Credo che definizioni più generiche e meno scientifiche
non potessero essere immaginate: qual
è il numero ragionevole di persone?
Indipendenti da chi e da che cosa? Quali
debbono essere le qualifiche e
l’esperienza necessarie? Chi sono i non
addetti ai lavori? Con la Direttiva, la UE
ha stabilito che un protocollo debba essere sottoposto ad un comitato etico
indipendente e ad una autorità competente, lasciando ai singoli stati di stabilire
composizione ed operatività di queste
due strutture in aderenza a quanto previsto dalle norme di GCP, cosa che ciascun stato ha fatto con appositi strumenti di legge. Perché quindi non fare riferimento alla Direttiva? Perché questa deve essere abolita? Non era opportuno
ripetere quanto la Direttiva chiaramente
indicava?
La critica di fondo che il Regolamento porta alla Direttiva è di avere
costretto le parti interessate a programmare e condurre le sperimentazioni cliniche, incluse quelle multinazionali, sulla
base di un “mosaico” di 27 quadri nazionali risultanti dal recepimento nella legislazione degli Stati membri, mentre il
Regolamento, non necessitando di essere recepito con apposita legge dagli
Stati come le direttive, consentirebbe di
fare subito riferimento ad un unico quadro normativo.
In realtà, anche il Regolamento,
così come era stato nel caso della Direttiva, è ben lungi dal proporre un quadro
organico ma lascia ad ogni Stato membro molti compiti che non era possibile
normare con un unico atto causa le differenze nelle leggi nazionali.
Al cap. 3.14 il Regolamento
afferma infatti che esistono diversi aspetti di carattere intrinsecamente nazionale: ad esempio “gli aspetti legati al
“consenso informato” non rientrano nella
cooperazione tra gli Stati membri, ma
sono valutati individualmente da ciascuno Stato membro”. Ancora, “le norme
per stabilire chi sia il “rappresentante
legale” di un soggetto non in grado di
dare il proprio consenso informato
(omissis)
variano
notevolmente
all’interno della UE a seconda delle tradizioni e delle pratiche nazionali”. Un
argomento di grande importanza, considerata la grande frequenza degli studi
multinazionali è quello della responsabilità civile per danni subiti da un soggetto
in una sperimentazione clinica. Si afferma anche in questo caso che “tali norme
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sono profondamente radicate nel diritto
civile nazionale sulla responsabilità civile
del medico”. Questo limite è riaffermato
anche al punto 3.8 dove si dice che “Le
norme in materia di responsabilità civile
(intesa nella accezione di responsabilità
per danni arrecati al paziente) dipendono dalle leggi nazionali applicabili in materia e sono indipendenti dalla responsabilità di uno sponsor”.
La conclusione è quindi che
“mentre la normativa in materia di sperimentazioni cliniche e, in particolare, la
revisione della direttiva 2001/20, è compatibile con il principio di sussidiarietà, vi
sono limiti fissati dai trattati che devono
essere presi in considerazione”.
Alla base del nuovo Regolamento, come sottolineato anche dal prof.
Vincenzo Salvatore al recente Seminario
SSFA “Nuovi Orizzonti in Ricerca Clinica”, è il principio di proporzionalità, in
base al quale la disciplina, così come
l’onere assicurativo ed il contenuto
dell’informazione per il paziente, saranno differenziati in rapporto al rischio della sperimentazione. Si introduce infatti il
termine di “rischio aggiuntivo” che la
sperimentazione può presentare rispetto
al trattamento impiegato nella normale
pratica clinica per dare attuazione a tale
principio di proporzionalità. Nel caso che
la sperimentazione presenti effettivamente (il corsivo è nel testo del documento) un rischio aggiuntivo, la proposta
di regolamento impone allo sponsor di
garantire il risarcimento, mediante adeguata copertura assicurativa o attraverso un meccanismo d’indennizzo. Si propone poi che gli Stati membri istituiscano un meccanismo di indennizzo nazionale operante senza scopo di lucro.
Mi riesce difficile comprendere
questo concetto di rischio aggiuntivo sul
quale, d’altra parte, non vengono fornite
altre più approfondite spiegazioni. Che
nella sperimentazione clinica con nuove
sostanze medicinali possano essere
presenti rischi è cosa ovvia e ben presente a tutti gli attori coinvolti, tuttavia
l’ipotesi di rischio (necessariamente fondata sui dati preclinici e clinici disponibili)
va sempre in coppia con la presunzione
del beneficio ottenibile, talché si parla
infatti sempre di rapporto beneficio/
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rischio, mai di solo rischio, men che meno aggiuntivo. Solo qualora si presuma
che il beneficio superi il rischio la sperimentazione si fa: nessuno si sognerebbe di condurre una sperimentazione in
cui i potenziali rischi superino i benefici
attesi e, pertanto, sarebbe più corretto
parlare non di “rischio aggiuntivo” bensì
di rapporto beneficio/rischio atteso superiore rispetto a quello della terapia corrente. E’ però ovvio che, specie nelle
fasi iniziali di sviluppo clinico, sia difficile
prevedere quale possa essere un rischio
“aggiuntivo”, specie ora che si moltiplicano i farmaci biotecnologici i cui effetti
indesiderati sono spesso problematici da
predire nell’uomo anche perché la sperimentazione animale non offre sicurezza
(vedi il celebre caso dell’incidente del
Nortwick Park Hospital nel 2006, in cui 4
volontari sani furono in pericolo di vita
dopo avere ricevuto un anticorpo monoclonale agonista stimolante le cellule T).
Anche negli studi di Fase I in volontari
sani la regola è che non debba esservi
alcuna presunzione di definito rischio ma
solo di quello che viene chiamato il
“minimal risk” cioè quell’imponderabile
possibilità di incorrere in un incidente
non prevedibile in base alle intenzioni ed
alle conoscenze disponibili e che è insita
in ogni nostra azione quotidiana (si pensi all’incidente d’auto, alla caduta accidentale).
Questo punto di vista è espresso anche dal deputato liberale greco
Theodoros
Skylakakis
nell’emendamento da lui proposto e riportato da Peter O’Donnell, esperto giornalista di cose sanitarie in un articolo
assai critico su Applied Clinical Trials di
aprile. “The principle of no medicine
without side-effects applies to all medicines, whether approved or bring tested.
A distinction between high-risk and lowrisk trials does not hold water ("idiom"
inglese per “non ha senso”) given the
absence of objective assessment criteria.”
Altrettanto perplessi lascia quindi al punto 46) del testo del Regolamento la seguente frase: “Nelle sperimentazioni
cliniche che utilizzino medicinali in fase
di sperimentazione non autorizzati, o in
cui il tipo di intervento pone un rischio
più che irrilevante (sic!) per la sicurezza
dei soggetti, è necessario assicurare un
risarcimento dei danni riconosciuti conformemente alle leggi applicabili”. Viene
ovviamente da chiedersi cosa sia un
rischio “più che irrilevante”: qual è la
definizione di irrilevanza? Quanto più
irrilevante? Chi stabilisce il grado di rilevanza o di irrilevanza che ovviamente
può grandemente variare da una patologia all’altra e non essere ancora ben
accertato prima della esecuzione dello
studio? La mente corre alla famosa barzelletta della ragazza che a domanda
risponde: “Sì, sono rimasta incinta, ma
soltanto un pochino”. Credo sarà molto
difficile che i comitati etici approvino un
protocollo con una trascurabile copertura assicurativa o con la sola copertura
relativa alla attività ospedaliera di routine
solo perché il promotore dichiara che a
suo giudizio lo studio non presenta effettivamente un rischio aggiuntivo. E se poi
accade qualcosa di imprevisto e si verifica un danno da risarcire adeguatamente
chi paga? Oppure lo sponsor dichiara
che il rischio è irrilevante: irrilevante per
chi? Per lo sponsor o per il paziente? Di
che tipo? Di che entità? Il problema è
che se il Regolamento dovesse passare
nella presente versione, nelle domande
di sperimentazione queste cose andranno indicate con precisione e già mi immagino i poveri sponsor alle prese con
le compagnie di assicurazione che vorranno dettagliatamente descritti i rischi
aggiuntivi effettivamente prevedibili! Che
poi se dovesse presentarsene uno che
non era stato previsto, la compagnia
potrebbe anche rifiutarsi di pagare.
Un discorso analogo si può fare
per l’altra novità introdotta dal Regolamento: le sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento. Si tratta di sperimentazioni che, come definito a pag. 28
del Regolamento, soddisfano le 3 seguenti condizioni: “a) i medicinali in fase
di sperimentazione sono autorizzati; b)
in base al protocollo della sperimentazione clinica, i medicinali in fase di sperimentazione sono utilizzati in conformità
alle
indicazioni
contenute
nell’autorizzazione all’immissione in
commercio o il loro impiego rientra in un
trattamento standard in qualsiasi Stato
membro interessato; c) le procedure
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diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi
minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in
qualsiasi Stato membro interessato.” Si
tratta in sostanza degli studi clinici di
fase IV, anche se non è chiaro al punto
b) cosa significhi che l’impiego del farmaco sperimentale rientra in un trattamento standard in qualsiasi Stato membro interessato. Anche se non ha l’AIC
in qualcuno dei paesi partecipanti? Nello
stesso regolamento si dichiara che si
vuole sostenere ed incentivare gli studi
No Profit gran parte dei quali sono infatti
condotti con farmaci e procedure che
corrispondono ai suesposti 3 criteri. Anche questa distinzione tra basso ed alto
livello di intervento è stata fortemente
criticata da un altro parlamentare europeo, la danese Margrete Auken: “Low
intervention does not necessarily mean
risk free. Unexpected adverse effects
can happen and subjects must be compensated in these cases. Therefore the
sponsor shall ensure that compensation
is provided for all clinical trials”.
L’art. 30 del Capo V si occupa
delle sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci “che non hanno dato, o non
hanno rifiutato di dare, il proprio consenso informato prima che insorgesse la
loro incapacità”. Anche in questo caso,
tanto per cambiare, alcune condizioni
che debbono essere soddisfatte suscitano forti perplessità. La b) ad esempio
stabilisce che “il soggetto incapace ha
ricevuto sufficienti informazioni, commisurate alla sua capacità di comprensione, in merito alla sperimentazione, ai
rischi e ai benefici”. Ma se il soggetto è
incapace, quali informazioni possono
definirsi “sufficienti”? Se lo sono, vuol
dire che il soggetto non è incapace a
meno che trattisi di informazioni del tutto
insufficienti
ma
corrispondenti
all’incapacità del soggetto!. Analogamente, l’art. c) afferma che “lo sperimentatore tiene conto del desiderio esplicito
di un soggetto incapace in grado di formarsi un’opinione propria e di valutare
tali informazioni, al fine di rifiutare la
partecipazione o ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento”.
Ma se il soggetto è definito come inca-
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pace, per definizione non è in grado di
formarsi una valida opinione e di valutare in modo attendibile le informazioni
ricevute, altrimenti non si vede che bisogno avrebbe di un legale rappresentante
che decida per lui (art a).
La maggiore novità introdotta
dal Regolamento è comunque rappresentata dal Portale Unico. La domanda
di autorizzazione a condurre una sperimentazione clinica, preparata in conformità ad un modello armonizzato, va presentata ad un “portale unico”, gratuito
per gli sponsor, collegato alla banca dati
UE e gestito dalla Commissione Europea. Verrà elaborato un meccanismo
“chiaro” di designazione dello “Stato
membro relatore” e si afferma che si farà
una chiara distinzione tra “tra gli aspetti
in relazione ai quali gli Stati membri cooperano nell’ambito della valutazione e gli
aspetti di carattere intrinsecamente etico
o nazionale/locale sui quali la valutazione è effettuata individualmente da ciascun Stato membro”. Frase che sembra
anticipare che le cose non cambieranno
rispetto alla situazione attuale: vi sarà sì
(almeno si spera) una cooperazione tra
stati nella valutazione scientifica dello
studio ma ciascun stato potrà anche,
come avviene già oggi, sollevare problemi legati a particolari aspetti di tipo etico
o legale di carattere nazionale.
Al Capo II vengono poi dettagliate le procedure di autorizzazione alla
sperimentazione clinica attraverso il Portale. Lo sponsor propone uno Stato
membro relatore ed entro 6 giorni questo notifica allo sponsor la conformità o
meno della domanda al regolamento e
se la sperimentazione è a basso livello
di intervento ove così dichiarato dallo
sponsor. Nel caso lo stato relatore riscontri incompletezze nella domanda o
che la sperimentazione non rientri nel
campo di applicazione del Regolamento
o non sia a basso livello di intervento, lo
Stato membro relatore ne informa lo
sponsor attraverso il portale e stabilisce
un termine massimo di 6 giorni entro cui
lo sponsor può presentare le proprie
osservazioni o completare la domanda.
Se entro 3 giorni dalla ricezione delle
osservazioni o della domanda completa
lo Stato relatore proposto non dà notifica
allo sponsor della avvenuta ricezione si
considera che la sperimentazione clinica
proposta rientra nel campo di applicazione del Regolamento ed è a basso
livello di intervento. Non si specifica se
trattasi di giorni lavorativi o di calendario
e comunque i termini appaiono estremamente ristretti ove si consideri che in
caso di sperimentazioni internazionali
condotte da multinazionali è necessario
sottoporre obiezioni e relative risposte
alle funzioni centrali, magari localizzate
in Pennsylvania o in Indiana e che anche con i potenti mezzi oggi offerti
dall’elettronica potrebbe essere veramente difficile rientrare nei tempi richiesti. Lo Stato membro relatore valuta la
domanda tenendo conto di tutta una
serie di elementi dettagliati all’art. 6 del
Capo II e prepara una relazione divisa in
due parti. Qui ha inizio un’altra bigiollica
di termini di risposta, di valutazioni, di
chiarimenti di 3, 6, 10, 25, 30 e via così
con i giorni, differenziati per basso o non
basso livello di intervento che saranno
croce e delizia dei comitati etici e delle
autorità competenti, o come verranno
chiamati questi organismi.
Mi viene da dire che appare
chiaro come importanti documenti vengano dati da scrivere a funzionari a Strasburgo o a Bruxelles, assisi nelle loro
ben remunerate poltrone, certo espertissimi in diritto civile, penale, internazionale o societario ma che non hanno mai
visto un protocollo di uno studio clinico e
men che meno hanno mai avuto a che
fare con una domanda di autorizzazione
ad una sperimentazione internazionale e
con i mille problemi che sorgono tra
sponsor e comitati etici o autorità regolatorie.
Vi sarebbero altri punti che
meriterebbero commenti e chiarimenti,
ma ciò comporterebbe di occupare un
intero numero di SSFAoggi. Il testo è
anche infarcito di errori di traduzione, il
che dimostra ulteriormente la scarsa
conoscenza del settore di chi ha allestito
la versione italiana. Tra gli strafalcioni
più rimarchevoli vi è “serious”, sempre
tradotto come “grave” mentre anche chi
ha una minima conoscenza della terminologia della sperimentazione clinica sa
che “grave” corrisponde a “severe” cioè
designa l’intensità dell’effetto avverso
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mentre “serious” identifica una delle 5
evenienze che sono appunto contraddistinte da tale aggettivo (morte, pericolo
di vita, ospedalizzazione, ed altro) come
correttamente indicato nella versione
inglese. Analogamente, SUSAR viene
tradotto “sospetto grave effetto collaterale negativo inatteso” anziché “sospetta
reazione avversa seria inattesa”, usando
il termine “effetto collaterale”, ormai bandito dal vocabolario scientifico ed utilizzato solo sui giornali quotidiani ed anco-
The Lancet
ra in modo improprio l’aggettivo “grave”.
Che il documento sia ampiamente da rivedere e correggere è dimostrato dall’elevato numero di emendamenti che sono stati presentati dai diversi paesi: 731, poi accorpati in 290.
Anche la SSFA ha contribuito fornendo
ad AIFA un elenco dei punti che necessitano di essere corretti. Tra gli emendamenti già preannunciati vi è la reintroduzione dei compiti e della composizione
dei comitati etici, inspiegabilmente spariti
dall’attuale testo. Insomma, una monta-
Heart disease in Europe
Cardiovascular disease is one of
Europe's biggest killers—causing almost
half of all deaths—yet a study published
in the European Heart Journal provides
some encouraging news: coronary heart
disease mortality in the European Union
(EU) has significantly decreased in
nearly all countries since the early
1980s, in both men and women. Importantly, despite fears that increases in
diabetes and obesity might be beginning
to offset the beneficial effect of improved
treatment and reduced smoking rates on
coronary heart disease mortality, the
study provided no evidence to suggest
that the mortality rate decrease was beginning to slow or reverse across the
EU. Analysis of mortality trends in
younger people (aged <45 years)—an
important indicator for future public
health—showed that recent decreases in
heart disease mortality were generally
as great or greater than overall and earlier decreases. However, among the
positive results are some concerning
trends in individual countries. Although
the UK had, alongside Denmark, Malta,
the Netherlands, and Sweden, one of
the largest decreases in coronary heart
disease mortality between 1980 and
2009, the results suggest this decrease
might be plateauing. When the sexes
were assessed separately, mortality in
men in Romania was shown to have
significantly increased, and in several
other countries the decrease in mortality
gna di carta (114 pagine nella versione
italiana) ha partorito un topolino? Indubbiamente, in mano a un paio di esperti
della materia, il tutto poteva essere condensato in una trentina di pagine, eliminando inutili ripetizioni ed errori, lunghe
frasi di significato assai incerto e chiarendo meglio molti concetti. Vedremo
adesso la nuova versione emendata.
Intanto, tra i lettori è aperta la caccia alle
bufale (in senso figurato, mi raccomando!).
Luciano M. Fuccella
was small and non-significant. Coronary
heart disease mortality seems to have
begun to significantly increase in
younger populations in Greece and
Lithuania, where overall rates of major
risk factors such as smoking and obesity
are relatively high, possibly explaining
some of the between-country disparities
in mortality. The overall results largely
reflect the great strides made in treatment, but, as the investigators of this
study acknowledge, mortality rates alone
do not provide a complete picture; the
focus should also be on reduction of
incidence of disease, by improvement of
primary prevention and management of
risk factors. The good news should
serve as encouragement that research
efforts have been worthwhile, but must
not lead to complacency.
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DISPOSITIVI MEDICI:
NUOVI SCENARI NORMATIVI E RUOLO DELL’ORGANISMO NOTIFICATO
Il 15 luglio 2013 si è svolto a Milano,
presso l’Auditorium Bayer, il secondo
seminario del Gruppo di lavoro
“Dispositivi Medici”. L’incontro è stato
organizzato al fine di fornire un aggiornamento sulle normative di prossima
emanazione che prevedono, tra l’altro,
un
rafforzamento
del
ruolo
dell’Organismo Notificato (ON). Infatti,
l’Unione Europea ha ravvisato, in seguito al recente caso di frode relativo alle
protesi mammarie, la necessità di adeguare e uniformare le normative che
regolano il settore dei Dispositivi Medici
(DM) per garantire la tutela dei pazienti e
assicurare la disponibilità di DM sicuri,
efficaci e innovativi.
A tal proposito, il Consiglio d’Europa ha
promosso la Convenzione Medicrime
quale primo strumento internazionale
che prevede sia la punibilità della contraffazione dei prodotti medicali (DM,
farmaci, materiali, principi attivi ed eccipienti utilizzati nella fabbricazione di
questi prodotti) e di reati simili al fine di
proteggere la salute pubblica sia la cooperazione internazionale in materia penale tra gli Stati sottoscrittori.
La prima relazione, presentata da Valentina Celada, ha riguardato il regolamento
europeo in via di definizione sui DM e
DMIA (Dispositivi Medici Impiantabili
Attivi), sottolineando le principali novità e
l’impatto che queste avranno sulle aziende. In particolare, il campo di applicazione della prossima normativa sarà
ampliato andando a comprendere le
cellule umane non vitali e le apparecchiature con finalità estetiche che, quindi, dovranno soddisfare i requisiti richiesti per i DM. Altra importante novità concerne i maggiori requisiti, obblighi e
competenze scientifiche richiesti non
solo per il fabbricante e il mandatario ma
anche per l’importatore ed il distributore
(figure attualmente non disciplinate).
Saranno, inoltre, introdotte due nuove
regole di classificazione per i DM che
passeranno così da 19 a 21; verranno
imposte nuove regole per la tracciabilità
dei DM (Sistema UDI: Unique Devices
Identification), e maggiormente dettagliati i requisiti e i compiti degli ON. Infi-
ne per i dati clinici saranno richieste procedure più in linea con quelle dei farmaci e verrà istituito il portale europeo di
vigilanza.
Lucia Beinat ha quindi illustrato il prossimo regolamento sui Dispositivi Medico–
Diagnostici in Vitro (IVD). La relatrice ha
sottolineato che sul mercato sono presenti circa 40.000 IVD e che l’Italia è il
terzo Paese produttore in Europa. Il regolamento presenta nuove classi di rischio per gli IVD (A: low risk, ad es. test
per il colesterolo; B: medium risk, ad es.
test di gravidanza;
C: medium-high
risk, ad es. test
per la trisomia 21;
D: high risk, ad
es. test per HIV),
prevedendo
l’intervento
dell’ON
per
l’apposizione del
marchio CE in
relazione
alla
classe di rischio
(per la classe A
non è richiesto).
Importanti novità
riguarderanno le
sperimentazioni cliniche: saranno previsti, infatti, non solo studi osservazionali
ma anche veri e propri studi interventistici i cui risultati saranno utilizzati per la
gestione terapeutica del paziente
(companion test).
La terza relazione è stata presentata dal
dottor Mario Gennari, Auditor consulente
per l’ON DEKRA Testing and Certification, che ha illustrato, alla luce della normativa in vigore, il ruolo ed i criteri per la
designazione dell’ON (indipendenza,
competenza, risorse, formazione e assicurazione per la responsabilità civile).
Sono stati, inoltre, descritti i compiti svolti dall’ON per la marcatura CE di un dispositivo, le procedure attuate nel corso
delle verifiche e le responsabilità. In merito alle novità di prossima emanazione,
è stato sottolineato che sarà rafforzato il
ruolo dell’ON che potrà effettuare audit a
sorpresa presso i fabbricanti e che il
personale ispettivo dell’ON dovrà alter-
narsi periodicamente nelle attività di
verifica successive al rilascio del marchio CE. Questa relazione ha suscitato
notevole interesse da parte dei partecipanti che hanno posto numerose domande al relatore.
Infine, l’avvocato Claudia Raccagni, del
GdL Affari Legali, ha illustrato l’impianto
della Convenzione Medicrime che, alla
data del seminario, era stata sottoscritta
da 22 Paesi (19 appartenenti al Consiglio d’Europa) e ratificata soltanto da
uno (Ucraina). La Convenzione consen-
tirà l’introduzione di norme penali a seguito delle quali le forze di polizia, le
autorità regolatorie e le dogane dei Paesi del Consiglio d’Europa si scambieranno informazioni e collaboreranno tramite
Interpol ed Europol. La Convenzione
prevede i reati di fabbricazione di prodotti medicali contraffatti, fornitura o promozione, anche via internet, e traffico di
prodotti medicali contraffatti, falsificazione di documentazione cartacea o online
relativa ai prodotti medicali. La convenzione entrerà in vigore quando sarà ratificata da almeno 5 Stati sottoscrittori, di
cui almeno 3 appartenenti al Consiglio
d'Europa.
Il GdL Dispositivi Medici ringrazia Bayer
che, ancora una volta, ha messo a disposizione la propria sede per ospitare il
seminario e la segreteria SSFA per la
preziosa
assistenza
fornita
nell’organizzazione dell’evento.
Carla Turriziani
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GENNAIO 2014
ELEZIONI PER IL RINNOVO DEL CONSIGLIO SSFA
Caro Socio,
nel Dicembre 2013 scadrà il mandato triennale dell’attuale Consiglio SSFA. Nel Marzo
2014 si terrà l’Assemblea dei Soci, ed in tale occasione avranno anche luogo le votazioni per
l’elezione dei Membri del Consiglio e dei Revisori dei Conti.
I Soci che non potranno essere presenti, hanno la possibilità di esprimere le proprie
preferenze con il voto postale, richiedendo in segreteria il materiale necessario per la votazione.
Nel caso volessi proporre la tua candidatura, ti chiediamo di volerlo comunicare entro il
31 Ottobre 2013, specificando l’area di attività nella quale operi e se intendi candidarti come
Consigliere o come Revisore dei Conti.
Ti ricordo che, in base allo Statuto, possono candidarsi e partecipare alle
votazioni solo i Soci in regola con il pagamento della quota associativa.
Per verificare la propria posizione i Soci possono rivolgersi alla Segreteria, Lunedì Mercoledì - Venerdì dalle ore 09.00 alle ore 13.00 (mail: [email protected], tel. 02.29536444,
fax. 02.89058506).
Le candidature potranno essere inviate per lettera (SSFA, Viale Abruzzi 32, 20131 Milano)
o per fax o per mail.
Vorrei chiederti di preparare una breve presentazione di te stesso(massimo 100 parole),
utilizzando il modulo presente sul nostro sito, con accenni a ciò che intendi portare alla SSFA
con la tua eventuale elezione ed una foto, in modo da farti conoscere dai Soci.
Cordiali saluti.
Il Presidente
Gianni De Crescenzo
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PPI E REAZIONI DA IPERSENSIBILITA’ AI FARMACI IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI
PROTON PUMP INHIBITORS ARE ASSOCIATED WITH HYPERSENSITIVITY REACTIONS TO DRUGS IN HOSPITALIZED PATIENTS: A NESTED CASE-CONTROL IN A RETROSPECTIVE COHORT STUDY
Ramírez E, Cabañas R, Laserna LS, et al. Clin Exp Allergy 2013; 43:344-52
Il rischio relativo di insorgenza di reazioni di ipersensibilità ai farmaci durante l'ospedalizzazione nei pazienti trattati con inibitori
della pompa protonica rispetto a quelli non trattati nel periodo di studio è risultato significativo, anche dopo aggiustamento per
fattori confondenti.
CONTESTO Indagini precedenti hanno mostrato che la soppressione dell'acidità gastrica con farmaci antiacidi può promuovere
reazioni allergiche alle proteine alimentari sensibili all'acidità. Non sono disponibili dati riguardanti l’ipotesi che i farmaci antiacidi
possano promuovere reazioni di ipersensibilità ai farmaci. L'inibizione più potente e più durevole della secrezione gastrica è fornita dagli inibitori di pompa protonica (PPI). Si è ipotizzato che la soppressione acida gastrica con inibitori della pompa protonica
possa essere causa di reazioni di ipersensibilità durante il ricovero in ospedale.
OBIETTIVO Valutare il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità ai farmaci durante il ricovero di pazienti trattati con inibitori
della pompa protonica e identificare altri fattori connessi.
METODI E’ stato condotto uno studio caso-controllo retrospettivo innestato in uno studio di coorte su pazienti ospedalizzati da
settembre 2008 a dicembre 2010 (70.771 ricoveri) utilizzando il registro dei casi di interconsultazione al Dipartimento di Allergologia (161 casi confermati di reazioni di ipersensibilità ai farmaci). In totale, 318 controlli sono stati appaiati per primo farmaco
sospettato di reazione di ipersensibilità, tempo di ricovero, età, sesso e reparto di ospedalizzazione.
RISULTATI Il rischio relativo di insorgenza di reazioni di ipersensibilità ai farmaci durante l'ospedalizzazione dei pazienti trattati
con inibitori della pompa protonica rispetto a quelli non trattati nel periodo di studio era significativo (RR 3,97; IC 95% 1,97-8,29).
Dopo aver aggiustato per i fattori confondenti nel caso-controllo innestato, l'uso di inibitori della pompa protonica persisteva come fattore predisponente (OR 4,35; 2-9,45). La storia personale di allergia ai farmaci e un tempo lungo di ricovero in ospedale
erano altri fattori predisponenti di reazioni di ipersensibilità. Il rischio di sviluppare una reazione di ipersensibilità ai farmaci durante il trattamento con PPI era del 3,7% al giorno. Il rischio per le reazioni immediate o accelerate era 1,706 (p=0,003) volte
superiore a quello per le reazioni ritardate.
CONCLUSIONI Nei pazienti ospedalizzati, l'uso di inibitori della pompa protonica è associato ad un aumento significativo del
rischio di reazioni di ipersensibilità, insieme a una storia personale di allergia a farmaci e a un tempo prolungato di ricovero in
ospedale.
A cura di Raimondo Russo
FANS COME CAUSA DI DANNO RENALE ACUTO NEI BAMBINI
NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS ARE AN IMPORTANT CAUSE OF ACUTE KIDNEY INJURY IN
CHILDREN
Misurac JM, Knoderer CA, Leiser JD, et al. J Pediatr, pubblicato on line il 26 gennaio 2013
Questo è fino ad oggi il più grande studio che supporta il ruolo dei FANS come causa comune di danno renale acuto nei bambini.
OBIETTIVO Caratterizzare il danno renale acuto (acute kidney injury, AKI) associato a farmaci anti-infiammatori non steroidei
(FANS) nei bambini.
DISEGNO E’ stata condotta una revisione retrospettiva delle cartelle di bambini con diagnosi di AKI attraverso l'utilizzo dei codici
diagnostici 584,5 o 584,9 dell’International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9) dal gennaio 1999 al giugno 2010.
Le cartelle cliniche sono state riviste per confermare la diagnosi di AKI e quantificare la somministrazione di FANS. Sono stati
usati i criteri RIFLE pediatrici per codificare l’AKI. I pazienti non venivano classificati come aventi un AKI associato a FANS se
riportavano una diagnosi che spiegasse lo sviluppo di AKI o condizioni cliniche concomitanti che predisponessero al danno renale.
RISULTATI I pazienti (n=1015) sono stati identificati attraverso la classificazione ICD-9. Ventuno bambini mostravano dati clinici,
di laboratorio e radiografici che suggerivano una necrosi tubulare acuta associata a FANS e in 6 bambini i dati suggerivano una
nefrite interstiziale acuta associata a FANS, rappresentando il 2,7% (27 su 1015) della coorte totale con AKI e il 6,6% se si escludono i pazienti complessi con AKI multifattoriale. I bambini con AKI associato a FANS avevano una età mediana (range) di
14,7 anni (0,5-17,7 anni); 4 pazienti (15%) avevano meno di 5 anni. Quindici (75%) dei 20 bambini per i quali erano disponibili le
dosi dei FANS, avevano ricevuto i farmaci entro i limiti di dosaggio raccomandato. I pazienti al di sotto dei 5 anni avevano più
probabilità di richiedere la dialisi (100% vs 0%; p<0,001), il ricovero in unità di terapia intensiva (75% vs 9%; p=0,013) e avevano
un permanenza in ospedale di maggior durata (mediana 10 vs 7 giorni; p=0,037).
CONCLUSIONI L’AKI associato a FANS rappresentava il 2,7% dei casi di AKI in questa popolazione pediatrica. L’AKI in genere
si verificava dopo la somministrazione di FANS correttamente dosati. I bambini più piccoli con AKI associato a FANS possono
mostrare un aumento della gravità della malattia.
A cura di Raimondo Russo
Anno VII numero 39
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ELEMENTI CHIAVE NEI SEGNALI DI ADR DA INTERAZIONI TRA FARMACI
KEY
ELEMENTS
IN
ADVERSE
DRUG
Strandell J, Norén GN, Hägg S. Drug Safety 2013; 36:63-70
INTERACTION
SAFETY
SIGNALS
La revisione retrospettiva di tre segnali di interazione farmacologica avversa ha consentito di individuare due elementi che spesso rafforzano il sospetto che l'ADR sia dovuto ad una interazione tra farmaci, ovvero un periodo relativamente breve di tempo
dall'inizio del trattamento con il farmaco precipitante l'interazione e lo sviluppo di ADR, e una risoluzione tempestiva della reazione dopo la sospensione del farmaco senza modifiche alla terapia sottostante.
CONTESTO Una gran parte delle potenziali interazioni tra farmaci sono note da studi pre-autorizzazione, ma le reazioni avverse
da farmaci (ADR) dovute a interazioni (interazioni avverse) sono spesso individuate per la prima volta attraverso un'attenta sorveglianza nella pratica clinica. I singoli case report di sicurezza (ICSR) sono raccolti direttamente presso ampie popolazioni di
pazienti e consentono l'individuazione di gruppi di segnalazioni simili. Lo screening sistematico delle interazioni avverse da farmaco negli ICSR richiede una comprensione di quali informazioni su tali relazioni possano essere indicative di interazioni avverse.
OBIETTIVO L'obiettivo dello studio era quello di identificare quali delle informazioni riportate potesse supportare l'identificazione
di segnali di sicurezza in termini di interazione farmacologica nelle raccolte di ICSR.
METODI Sono stati riconsiderati e valutati tre segnali di sicurezza precedentemente pubblicati di sospette interazioni avverse. A
tal fine, sono state estratte dal WHO Global Database ICSR (VigiBaseTM) 137 segnalazioni relative a questi segnali e sono stati
ottenuti dai centri nazionali di farmacovigilanza i corrispondenti report originali. A ciascuno di questi report sono stati applicati i
criteri di un punteggio operativo per l'analisi della causalità delle interazioni farmacologiche nei casi clinici, la Drug Interaction
Probability Scale (DIPS), con l'obiettivo di individuare le informazioni di supporto disponibili negli ICSR. Per tre elementi DIPS
(plausibilità temporale, risoluzione della ADR dopo aver interrotto il farmaco che ha indotto l'interazione senza variazioni nella
terapia farmacologica basale (dechallenge positivo) e cause alternative di reazione) sono state anche confrontate la quantità di
informazioni in VigiBaseTM e nei report originali, in campi a testo libero e strutturati.
RISULTATI Gli elementi DIPS più comunemente presenti nei report a supporto di un segnale di interazione farmacologica avversa erano: la plausibilità temporale (50 segnalazioni, 36%) e il dechallenge positivo (8 segnalazioni, 6%). Sono state rilevate cause alternative per la reazione avversa osservata in 72 (53%) report. Sono state trovate differenze limitate tra VigiBaseTM e le
segnalazioni originali per i dati strutturati, anche se era disponibile una notevole quantità di informazioni aggiuntive in campi a
testo libero nei report originali.
CONCLUSIONI Le informazioni su plausibilità temporale e risoluzione della reazione avversa all’interruzione del farmaco sospettato di aver indotto l'interazione possono essere un elemento utile per identificare sospette interazioni avverse dai ICSR. Di questi, la plausibilità temporale è di gran lunga l'elemento più comunemente riportato nei tre segnali studiati qui. L’analisi ha anche
dimostrato l'importanza di condividere e analizzare le informazioni disponibili nei campi a testo libero, dove spesso sono riportati
i dati clinici, come quelli di cui sopra, insieme alla gravità dell'evento e a cambiamenti nel dosaggio della terapia.
A cura di Raimondo Russo
Performance of Pharmacovigilance Signal-Detection Algorithms for the FDA Adverse
Event Reporting System.
Harpaz R, Dumouchel W, Lependu P, Bauer-Mehren A, Ryan P, Shah NH
Clin Pharmacol Ther Feb 2013;
Abstract
Signal-detection algorithms (SDAs) are recognized as vital tools in pharmacovigilance. However, their performance characteristics are generally unknown. By leveraging a unique gold standard recently made public by the Observational Medical Outcomes
Partnership (OMOP) and by conducting a unique systematic evaluation, we provide new insights into the diagnostic potential and
characteristics of SDAs that are routinely applied to the US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (AERS). We find that SDAs can attain reasonable predictive accuracy in signaling adverse events. Two performance
classes emerge, indicating that the class of approaches that address confounding and masking effects benefits safety surveillance. Our study shows that not all events are equally detectable, suggesting that specific events might be monitored more effectively using other data sources. We provide performance guidelines for several operating scenarios to inform the trade-off between sensitivity and specificity for specific use cases. We also propose an approach and demonstrate its application in identifying optimal signaling thresholds, given specific misclassification tolerances. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2013); advance online publication 10 April 2013. doi:10.1038/clpt.2013.24.
A cura di Raimondo Russo
Anno VII numero 39
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PICCOLI MA CATTIVI
L’aspetto consueto della forma vegetativa di un lievito è una cellula rotonda od
ovale solitamente con diametro di 3- 6
micron. La riproduzione asessuale dei
lieviti avviene attraverso un processo
detto di gemmazione, l’estrusione dal
corpo della cellula madre (dopo divisione mitotica) di una piccola appendice
(gemma) che, staccatasi dalla madre, dà
origine ad una cellula di lievito. L’aspetto
unicellulare dei lieviti si rinviene in quelle
colture che si sviluppano in condizioni
normali di temperatura, areazione, pressione ed umidità; in ambienti meno favorevoli, ad esempio quando c’è scarsità di
ossigeno come negli strati più profondi
dei terreni di coltura, i lieviti possono
originare strutture specializzate chiamate pseudoife o clamidospore. Oltre alla
riproduzione asessuale, alcuni lieviti
possiedono anche una riproduzione sessuale che si verifica mediante fusione di
due cellule distinte, divisione meiotica
del nucleo, formazione di un sacculo o
asco all’interno nel quale vengono prodotte e conservate le spore sessuali.
Tipico esempio è quello di Saccharomyces. Il genere Candida, microrganismo
appartenente al Phylum Ascomycota,
ordine Saccharomycetales, famiglia delle Cryptococcaceae: contiene approssimativamente 200 specie. Tale numero
però non è immutabile. Sono ubiquitarie
(sono state trovate su molte piante e
nella flora normale del tratto intestinale e
sulle membrane cutanee degli esseri
umani). Le diverse specie appartenenti
al genere Candida sono i
principali responsabili di
infezioni fungine nell’uomo,
generalmente
commensali:
infatti vivono
nel 80% della popolazione umana senza
effetti dannosi, ma possono diventare
capaci di svolgere un’azione invasiva e
dunque patogena qualora si indeboliscano le difese immunitarie dell’ospite, provocando varie manifestazioni cliniche
che vanno dalle numerose forme superficiali, come la candidosi orale, a quelle
sistemiche come la candidemia. Tutte le
specie del genere Candida formano in
terreno solido colonie di colore bianco e
di consistenza cremosa. Lo sviluppo in
forma di pseudo micelio, in terreno colturale povero ed a temperatura di incubazione di 25°C, è evidenziato dalla comparsa, nello spessore dell’agar, di un
alone opaco e sfrangiato al contorno
delle colonie. Molte specie di Candida,
fra cui le specie patogene, si trovano
normalmente presenti nelle cavità naturali dell’uomo. Trattandosi di funghi opportunisti, le Candide provocano affezioni morbose quando nei soggetti si istaurano condizioni predisponenti, in particolare di immunodeficienza. Candida albicans è la specie di più frequente isolamento clinico seguita dalla C. parapsilosis e da altre specie (C. Krusei, C. tropi-
calis, C. stellatoidea, C. pseudotropicalis) di riconosciuta anche se sporadica
patogenicità. Nel campo farmaceutico
ed in particolare laboratoristico il genere
Candida, ed in particolare la specie
C.albicans, viene utilizzata, insieme a
St. aureus, E. coli, P. aeruginosa, S.
enteridis, A. niger, per la messa a punto
dei metodi di ricerca della carica microbica per i prodotti non sterili (nei quali
l’inoculo deve essere dai 10 a 100 microrganismi) e sterili, nelle prove per
saggiare l’efficacia dei conservanti effettuate attraverso il test di challenge (dove
ogni grammo di prodotto viene messo a
contatto con 106 o 10 5 microrganismi).
L’importanza di una tale conoscenza è
determinata dal fatto che oltre ad essere
un rischio per i prodotti farmaceutici in
termini di perdita di caratteristiche chimico-fisiche, e quindi degradazione del
principio attivo, rappresenta un rischio
anche per gli operatori esposti ad ambienti contaminati da lieviti, poiché possono avere conseguenze sanitarie di
vasta portata.
Giovanni Abramo
1) Dallera M., et al. Contaminazione da miceti in
ambiente ospedaliero, Pbi n.200
2) Polsinelli M., De Felice M. Et al., Microbiologia,
1993
3) Mazza P., et al., Microbiologia Farmaceutica,
1998.
4) Liguori G., et al. Metodi fenotipici e molecolari
nella diagnostica delle candidosi, Biologi italiani,
n4 , 2007.
MASTER UNIVERSITA’ NAPOLI
Siamo lieti di comunicare a tutti i Soci, ed in modo particolare a chi vive nell’Italia del Sud, che è stato pubblicato sul sito
www.unina2.it, nella sessione Concorsi Gare e Bandi, il bando per il Master di II livello in "Farmacovigilanza, Farmacoepidemiologia ed Attività Regolatorie".
SSFA ha dato il patrocinio a questa iniziativa, riconoscendo non solo l’ottimo
livello dell’offerta formativa, ma anche le competenze del corpo dei docenti.
Anno VII numero 39
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NEWS ON CLINICAL TRIALS
INFLUENZA
Sanofi Pasteur reported data from Phase II and Phase III trials for its investigational quadrivalent influenza vaccine (QIV). Three trials were conducted to evaluate the safety and the immune response to
the quadrivalent influenza vaccine; a Phase II study of 570 adults 18 years of age and older, a Phase
III study in an elderly population of 675 people of 65 year of age and older, and a Phase III pediatric
study of 4,347 children 6 months through 8 years of age. All three studies were randomized, activecontrolled, three arms, and multicenter with participants randomized to receive investigational QIV containing strains from both B lineages or trivalent influenza vaccine (TIV). Each study vaccine contained
15 mcg influenza virus antigen per strain per 0.5 mL dose (7.5 mcg influenza virus antigen per 0.25 mL
dose). Children six months through 35 months of age received the 0.25 mL dose, whereas children three years through eight
years of age, adults, and elderly received 0.5 mL dose. Children six months through eight years of age received one or two doses
administered four weeks apart. The objective of the studies included demonstration of non-inferiority of antibody responses to
each influenza strain in QIV compared with responses to each respective strain in the TIV comparators. Additional objectives of
the Phase III study were to demonstrate superiority of antibody responses to each B strain in QIV compared with antibody titers
following vaccination with the TIV that did not contain the corresponding B strain. In the trials, non-inferiority criteria were met for
all four strains in QIV compared with the two control TIV formulation in 35 of 36 analyses in adults, elderly and children.
MULTIPLE SCLEROSIS
Receptos administered its selective differentiated sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulator RPC1063 to the first
patient in a Phase II/III study. RPC1063 exhibits picomolar potency and is effective in rodent models of both multiple sclerosis
(MS) and inflammatory bowel disease (IBD), and possesses an excellent safety profile in non-clinical toxicology studies. The
Phase II portion of RPC01-201 is a randomized, double-blind comparison of two doses of RPC1063 to placebo in patients with
relapsing multiple sclerosis (RMS). The primary objective is to demonstrate the clinical efficacy of RPC1063 compared to placebo
by showing a reduction in the cumulative number of total gadolinium enhancing lesions by MRI from week 12 to 24 of treatment.
The Phase III portion is a randomized, double-blind, double-dummy comparison of RPC1063 to an active control in patients with
RMS. Patients will receive one of two doses of RPC1063 or interferon beta-1a (Avonex) 30 mcg intramuscular weekly injections
for at least two years. The primary objective will be to assess whether RPC1063 is superior to IFN beta-1a in reducing the rate of
relapse at 24 months in patients with RMS. More than 1,100 patients are planned to be treated in total.
ALZHEIMER’S DISEASE
EnVivo Pharmaceuticals presented results from its Phase IIb trial of EVP-6124, an alpha-7 agonist, in patients with Alzheimer’s
disease. The six month, double-blind, placebo-controlled study enrolled 409 patients and evaluated three doses of EVP-6124
taken once per day - 0.3 mg, 1.0 mg, and 2.0 mg – against placebo. Initial results demonstrated that the 2.0 mg dose of EVP6124 met both trial primary endpoints, with positive effects on cognition (p = 0.0189), as measured with ADAS-Cog-13 and clinical function (p = 0.253) as measured by the Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes. It also showed results across several
secondary endpoints of other cognitive and clinical measures and was generally safe and well-tolerated over the six-month period
of the trial.
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
Neuraltus Pharmaceuticals reported data from a Phase II study of NP001 in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
NP001 is a small molecule that may lower the levels of activated cytotoxic macrophages in people with ALS, reducing inflammation and further injury to the motor nerves. Study efficacy results demonstrated positive trends in slowing the rate of disease progression, ranging from 13 to 19% in multiple parameters of benefit. The multicenter, double-blind, placebo-controlled study enrolled 136 patients with ALS. Patients were randomized to receive either placebo or 1 mg/kg, or 2 mg/kg intravenous infusion of
NP001 over a period of six months, followed by a six-month follow-up period. The study was designed to evaluate the change in
slope of the ALS Functional Rating Score Revised (ALSFRS-R), as well as change from baseline in ALSFRS-R through six
months, a joint rank analysis of change of ALSFRS-R adjusted for mortality, and changes in readily measured peripheral inflammation biomarkers. Post hoc analyses showed a dose response to NP001 having no progression of their disease during the sixmonth dosing period. This is approximately 2.5 times as compared in the placebo group. Results from the study demonstrated
benefit for the 2 mg/kg cohort in the primary end-point of change in slope of ALAFRS-R, and in the secondary end-points of
change from baseline in ALSFRS-R through six months and a joint rank analysis of change of ALSFRS-R adjusted for mortality.
A cura di Domenico Barone
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Il Gruppo di Lavoro SSFA “Farmacoeconomia & Market Access” invita tutti i Soci al prossimo
seminario sul tema “ Come preparare un buon dossier HTA”.
Il seminario si svolgerà a Milano il giorno 14 ottobre 2013, e sarà il primo di una nuova
serie di incontri di aggiornamento.
Il Gruppo di Lavoro si è infatti arricchito di nuovi Soci volenterosi, e vi inviterà a numerose
prossime iniziative: tutti i dettagli sul sito SSFA.
RISK BASED MONITORING & STATISTICAL AND DATA ISSUES IN REGULATORY
SUBMISSIONS
Il V CONGRESSO BIAS si svolgerà a Milano i giorni 24 e 25 ottobre 2013 presso l’Università Bicocca.
Quest’anno le giornate saranno dedicate al “Risk-based monitoring” e alle “Statistical and Data issues in regulatory
submissions”. Risk-Based è la strategia attualmente consigliata da FDA, EMA e MHRA per le attività di monitoraggio. Il monitoraggio si può focalizzare su Centri ad alto rischio individuati tramite analisi statistiche centralizzate e
una revisione continua dei dati. Questo richiede una stretta e continua collaborazione tra Data Managers, Statistici
e Clinical Monitors. Condividere esperienze tra aziende può ridurre il rischio di rifiuti da parte delle agenzie regolatorie durante la sottomissione per una nuova terapia. Saranno presentati diversi casi riguardanti problematiche di
carattere statistico e di sottomissione dati.
A nome del Comitato Scientifico, Vi invitiamo fin d'ora a considerare l'opportunità di partecipare e a promuovere
l'iniziativa all'interno della vostra società.
A volte ritornano……..
XV corso base sulla
sperimentazione clinica
Varenna, 12-14 novembre 2013
Il 20-21 marzo 2014 si svolgerà a Berlino il 17° Congresso
Mondiale ICPM (International Conference on Pharmaceutical
Medicine), organizzato congiuntamente da IFAPP e da
DGPharMed (la SSFA tedesca, vedere intervista a pagina 8).
Il motto del Congresso è “Smart development for better
drugs” ed i temi trattati saranno:
Globalization of high impact clinical research;
The new EU regulation for clinical trials;
Global scope regulations in PV;
Clinical outcome assessments;
Global education in pharmaceutical medicine;
New collaborative models for the pharma industry;
Outlook 2015 and beyond;
Intellectual property around the world;
Impact of health care systems on the quality of care;
Hot regulatory topics: inspections.
Il corso di Varenna, un classico del programma formativo SSFA, ritorna a novembre con la quindicesima
edizione. Oltre trecento studenti possono confermare
sia del valore del corso, sia del suo continuo aggiornamento alle regole e procedure di un mondo che cambia
in continuazione. Il quindicesimo corso, diretto da Luciano M. Fuccella, è stato rivisto ed aggiornato nel
programma e nei docenti. Iscrivetevi subito, oppure
fate iscrivere i vostri colleghi più giovani! I posti sono
solamente 30: sono previste agevolazioni per le prime
iscrizioni, e per iscrizioni multiple dalla stessa azienda.
Programma dettagliato ed altre informazioni sono sul sito
Arrivederci a Varenna.
www.icpm2014.com
Hanno collaborato a questo numero:
Giovanni Abramo - [email protected]
Domenico Barone - [email protected]
Maria Mercede Brunetti - [email protected]
Rita Bussi - [email protected]
Sergio Caroli - [email protected]
Domenico Criscuolo - [email protected]
Francesco De Tomasi - [email protected]
Luciano M. Fuccella - [email protected]
Marco Romano - [email protected]
Raimondo Russo - [email protected]
Carla Turriziani - [email protected]
CONSIGLIO DIRETTIVO
Presidente: Gianni De Crescenzo Vice—presidente: Marco Romano Segretario: Luigi Godi Tesoriere: Anna Piccolboni
Consiglieri: Rossana Benetti, Salvatore Bianco, Simona Colazzo, Marco Corsi, Domenico Criscuolo, Giovanni Fiori, GiovanBattista Leproux
Direttore Responsabile: Domenico Criscuolo Comitato editoriale: Giovanni Abramo, Domenico Criscuolo, Gianni De Crescenzo, Francesco De Tomasi, Luciano M. Fuccella, Marco Romano
Segreteria editoriale: Sabrina Lucioni Segreteria Organizzativa: Viale Abruzzi 32—20131 MILANO Tel. 02-29536444 Fax. 02-89058506 E-mail [email protected]
SSFA oggi
Stampa: MEDIA PRINT, Livorno
Registrazione del Tribunale di Milano, N. 319 del 14/05/2007
“Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - DCB PRATO” Numero progressivo 39 Periodicità: bimestrale
WWW.SSFA.IT

Valutazione dei dispositivi medici - Studio Legale Associato Calleri

SSFAoggi - Agosto 2013

italians: l`editoria che va oltre confine

leggi INVITO in PDF - Verdi del Trentino

master elenco partecipanti

Scarica la Brochure - Almed - Università Cattolica del Sacro Cuore

Locandina - Auxilium

SSFAoggi - Aprile 2013

∞ REGOLAMENTO ∞ - ASD SpeedPass

Master en formacion del Profesorado de Education Secundaria

http://www.iss.it/publ/anna/2008/4/444395.pdf

Municipio Zona Urbanistica Ex VII A Ex VII A Ex

Lezione 10.: Sperimentazioni cliniche

Even More Easy Pop Melodies: Correlates With Book 3