EFFETTO DEI FARMACI SUL MOVIMENTO ORTODONTICO SOCIETA’ ITALIANA DI TECNICA BIDIMENSIONALE (SITEBI) Dott.ssa T. Giancotti, Dott.ssa L. Iacopini, Dott.ssa R. Naccari INDICE 1. INTRODUZIONE 2. MOVIMENTO ORTODONTICO 3. OSTEOCLASTI 4. STIMOLATORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA 5. INIBITORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA 6. EFFETTI FARMACOLOGICI 7. CONCLUSIONI 8. BIBLIOGRAFIA 1. INTRODUZIONE Il rimodellamento osseo è un processo, controllato fisiologicamente, che si basa sulla continua rimozione di osso (riassorbimento) mediata dagli osteoclasti (OCs), seguita dalla sintesi di nuova matrice ossea (apposizione) e dalla sua successiva mineralizzazione da parte degli osteoblasti (Frost, 1973). Tale processo si verifica, in condizioni fisiologiche, ininterrottamente lungo l’intera struttura ossea e per tutta la vita e ha come scopo il mantenimento di un’adeguata massa ossea e la normale maturazione dello scheletro. In odontoiatria, l’eruzione dentale ed il movimento ortodontico dipendono proprio dal preciso equilibrio fra le attività di apposizione e di riassorbimento; la tipologia di quest’ultimo differenzia il movimento dentale fisiologico da quello ortodontico. L’applicazione di una forza provoca un riassorbimento dell’osso alveolare dalla sua superficie endostale. E’ noto che forze leggere determinano un riassorbimento ed un rimodellamento indolore cosiddetto “frontale”, mentre forze pesanti e persistenti provocano dolore e ialinizzazione, cioè perdita di cellule dall’area del legamento parodontale (PDL) in seguito a necrosi sterile (Rygh, 1989) determinando il cosiddetto riassorbimento “sottominante”. Questo danno tessutale impedisce ulteriori movimenti fino a che non sia avvenuta la ripopolazione cellulare del PDL e l’osso endostale non sia stato rimosso dagli OCs: come risultato, il movimento dentale raggiunge un plateau (lag phase) che nell'uomo è circa di 10-20 giorni (Reitan, 1967; Ten Cate, 1998) Figura 1. Figura 1: Fasi dello spostamento dentale a seguito dell’applicazione di una forza ortodontica moderata (da Tomas M. Graber, Robert L. Vanarsdall “Orthodontics: current principles and techniques. – 2nd ed.) Al contrario, il movimento dentale fisiologico si ha sempre in seguito ad un riassorbimento della parete ossea contigua al legamento parodontale, quindi “frontale”. Un argomento di grande interesse per la ricerca ortodontica è quello di trovare una soluzione per evitare il raggiungimento del periodo di plateau ed ottenere così un movimento dentale il più lineare possibile. La soluzione potrebbe essere nel prevenire il fenomeno della ialinizzazione, senza ricorrere all’uso di forze molto basse (al di sotto di quelle che determinano il collasso delle arteriole) difficili da controllare, ma regolando le attivazioni ortodontiche in base ai tempi biologici di formazione e attivazione degli OCs. Con cognizione di causa, potremmo usare citochine, ormoni ed altri approcci per alterare il ciclo di vita degli OCs in modo da ottenere un aumento significativo dell’efficienza del movimento ortodontico. 2. MOVIMENTO ORTODONTICO L’applicazione di una forza su un dente determina una variazione di flusso ematico a livello del PDL che, nello specifico, diminuisce nelle zone di compressione, mentre è uguale o aumentato nelle zone di tensione. Da esperimenti eseguiti su animali, è stato osservato come variano le sequenze biologiche a seconda che si applichi una forza leggera o pesante (Giannelly, 1969). Applicando una forza leggera e continua si verifica una diminuzione del flusso ematico nel giro di pochi secondi. Dopo poche ore questa variazione di ossigeno induce un’attività cellulare diversa e si riscontra un aumento di adenosinmonofosfato ciclico (cAMP) e guanosinmonofosfato ciclico (cGMP), (Davidovitch e Shanfield, 1975). Fattori chimici, immagazzinati nelle terminazioni nervose, come la sostanza P (SP), il peptide relativo al gene della calcitonina (CGRP) e il peptide vasoattivo intestinale (VIP) vengono rilasciati nello spazio parodontale ed agiscono sulle cellule ossee direttamente o tramite i loro effetti sul sistema vascolare (Lerner et al., 2000). Essi, infatti, causano una vasodilatazione che sfocia in un’infiammazione caratterizzata da stravaso di plasma e migrazione di leucociti, linfociti, macrofagi e proteine nei tessuti extravascolari (Rygh et al., 1886). Ne consegue un aumento della concentrazione di PGs (in particolare quelle della serie E) (Yamasaki et al., 1980,1982,1983,1984; Hirsch et al., 1981), di citochine infiammatorie quali le interleuchine (IL-1α, IL-1β, IL-6), di TNF-α (che potenzia l’effetto dell’IL-1, aumenta le PGE2, le collagenasi ed il numero di OCs), di linfochine, come l’IFN-γ che inibisce l’IL-1 e di altri fattori chemiotattaci quali il M-CSF (Lekic and McCulloch, 1996). 3. OSTEOCLASTI Gli OCs sono cellule giganti multinucleate (solitamente 2-10 nuclei) che appaiono spesso accolte in fossette scavate sulla superficie delle trabecole ossee, definite lacune di Howship (che si formano proprio per l’azione erosiva degli stessi). Derivano dalla cellula staminale emopoietica ed il loro precursore immediato appartiene alla linea dei monociti-macrofagi (Burger et al., 1982; Baron et al., 1986; Kurihara et al., 1990). Figura 2 Figura 2: Osteoclastogenesi. Il processo che ne regola sia la differenziazione che l’attivazione coinvolge cellule già presenti nell’osso, tra cui una grande varietà di ormoni, citochine e fattori di crescita. Si è cercato di capire, nell’ambito del movimento ortodontico, quanti degli OCs presenti nel sito di compressione derivino dall’attivazione di cellule già presenti nel PDL al momento di applicazione della forza e quanti, invece, dalla proliferazione nei tessuti ematopoietici in seguito all’applicazione della forza. In uno studio di cinematica cellulare si è visto come queste cellule arrivino in due ondate successive: nella prima un numero di OCs minimo sembra derivare da una popolazione locale, mentre una quantità più consistente arriva in un secondo tempo dal flusso ematico (Robert e Ferguson, 1989). Informazioni ottenute in base a studi in vivo sui ratti dimostrano che, nel movimento ortodontico, il reclutamento di preosteoclasti sembra essere più importante della stimolazione di OCs residenti (King et al., 1991a). Infatti in seguito ad una prima applicazione della forza, un primo gruppo di OCs non compare prima di 3-4 giorni (picco di “espansione” degli OCs); questo intervallo di tempo riflette la complicata serie di eventi necessari alla loro formazione (Vignery e Baron, 1978; Tran Van et al., 1982; King et al., 1991b; Uy et al., 1995). Inoltre, l’aumento transitorio della concentrazione di IL-1 (potente stimolatore della divisione delle cellule staminali) nell’osso alveolare, precedendo di vari giorni l’incremento della popolazione osteoclastica, sottolinea l’importanza del reclutamento di precursori (Hughes e King, 1998). La comparsa degli osteoclasti in siti specifici è l’evento indispensabile e necessario perché avvenga il rimodellamento osseo (Frost, 1985). La superficie degli OCs attivi, sul versante rivolto verso la matrice in riassorbimento, presenta un caratteristico orletto striato costituito da microvilli molto irregolari che corrisponde alla regione dove vengono trasportati gli ioni e secreti gli enzimi proteolitici sintetizzati. La presenza nelle fessure tra i microvilli, ma mai all’interno delle cellule, di particelle minerali (cristalli di apatite) derivanti dalla lisi dell’osso, in presenza di un ambiente acido e talora anche di microfibrille di collagene, fa dell’orletto striato il sito di riassorbimento dei costituenti sia organici che inorganici dell’osso (Sasaki et al., 1989). 4. STIMOLATORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA Agiscono indirettamente attraverso la modulazione dell’interazione fra osteoblasti e OCs. 4.1 Interleuchina 1 L’interleuchina 1 (IL-1) è una citochina prodotta dai monociti-macrofagi, dalle cellule stromali-midollari e dagli stessi OCs. E’ uno dei più potenti stimolatori del riassorbimento osseo (attività osteoclastica) sia in vitro che in vivo, ma può influenzarne anche la neoapposizione (attività osteoblastica). I dati dimostrano che essa può agire a qualunque livello della differenziazione osteoclastica (Uy et al., 1995, Teixeira et al., 2010). Stimola la produzione di PG, di altre citochine quali IL-2 e l’attivazione ed il reclutamento di altre cellule del sistema immunitario. 4.2 Interleuchina 6 L’interleuchina 6 (IL-6) è prodotta da molte cellule nel microambiente osseo, incluse le cellule stromali/midollari, i monociti-macrofagi, gli OCs e gli osteoblasti. Sembra che stimoli gli OCs indirettamente attraverso effetti autocrini sugli osteoblasti, piuttosto che stimolare gli OCs direttamente. Infatti viene secreta in risposta a ormoni osteopetropici come il paratormone (PTH) e la vitamina D3, di cui ne potenzia gli effetti e che, a loro volta, ne stimolano la produzione da parte degli osteoblasti (Ohsaki et al., 1992). 4.3 Ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei sono raccomandati nel trattamento di ipotiroidismo e utilizzati dopo tiroidectomia in terapia sostitutiva. La somministrazione di Tiroxina aumenta il rimodellamento osseo, l’attività di riassorbimento osseo con riduzione della densità ossea. Effetti sul tessuto osseo possono essere correlati all’aumento di produzione di interleuchina 1 (IL-1B), indotta dagli ormoni tiroidei a bassa concentrazione e formazione di osteoclasti e riassorbimento osseo legati alla produzione di citochine. Aumenta la velocità del movimento ortodontico in pazienti sottoposti a tale farmaco (Shirazi M. et al. 1999). 4.4 Corticosteroidi L'effetto principale dei corticosteroidi sul tessuto osseo è l'inibizione diretta della funzione osteoblastica con una conseguente diminuzione della formazione di tessuto osseo ed inibizione dell’assorbimento intestinale di calcio. Aumentano quindi la velocità di movimento dei denti e, nei casi di ridotta formazione di nuovo osso, diminuiscono la stabilità dentale o del trattamento ortodontico in generale (Kalia S. et al. 2004). Se utilizzati per lunghi periodi, l'effetto collaterale principale che ne deriva è l'osteoporosi. È stato dimostrato in modelli animali che con l'osteoporosi la velocità di movimento dentale attiva è maggiore, ma ovviamente anche la stabilità a lungo termine è minore in quanto non c’è neoformazione ossea. In questi casi, quindi, è necessario un periodo di contenzione molto più lungo. 4.5 Paratormone Il paratormone (PTH) è un peptide prodotto dalle ghiandole paratiroidee, importante per la regolazione dell’equilibrio calcio/fosfati che presiede partecipando ai meccanismi di controllo della calcemia e al mantenimento del trofismo osseo. Fa aumentare il numero degli OCs, l’estensione dei microvilli, stimola la sintesi e la liberazione di enzimi lisosomiali da parte degli OCs, determina la comparsa di cavità di riassorbimento nell’osso con conseguente liberazione di calcio ed aumento del suo quantitativo nel plasma. E' stato inoltre dimostrato che OCs isolati non riassorbono l’osso in presenza di PTH, ma solo se alla coltura vengono aggiunti osteoblasti (McSheehy e Chambers, 1986). La cellula bersaglio principale del PTH, infatti, sembra essere proprio l’osteoblasto che esprime sulla sua membrana il recettore del PTH e della PTHrP, il PTHR1. Un più rapido movimento dentale è stato osservato in ratti trattati con PTH, somministrato sistemicamente o localmente (Soma et al 1999). 4.6 Prostaglandine Le prostaglandine (PG) sono sostanze fisiologicamente presenti nell’organismo umano, dotate di molteplici azioni biologiche, soprattutto di mediazione locale della risposta cellulare nei riguardi dei più differenti stimoli. In ambito ortodontico, le PG vengono rilasciate in risposta a stress meccanici e stimolano il riassorbimento osseo da parte di osteoclasti (determinando un aumento della permeabilità di membrana al calcio) attivando l’adenilciclasi che induce un aumento intracellulare di cAMP. L’AMP ciclico è una sostanza chiave per l’attività di molti ormoni e farmaci. Davidovich ne riporta l’aumento nell’osso alveolare di gatti trattati ortodonticamente in qualità di secondo messaggero intracellulare del rimodellamento osseo (Davidovich Z. 1979; Davidovich Z. et al 1975; Davidovich Z.et al. 1976). L’aumento di cAMP stimola nuovamente il rilascio di PG che sembra essere regolato da un meccanismo a feed-back e probabilmente inibiscono l’attività di cAMP al di sopra di una certa concentrazione. Le PG promuovono il riassorbimento osseo non solo aumentando la quantità e la dimensione degli osteoclasti e quindi stimolando la differenziazione di cellule totipotenti in osteoclasti attivi, ma anche stimolando l’attivazione di osteoclasti già esistenti. (Reitan K. 1957; Dowsett M. et al. 1976). Si è visto che l’iniezione locale di prostaglandine determina una velocità di movimento ortodontico quasi raddoppiata (da 1,6 volte a 2 volte maggiore rispetto al controllo), ma non sono stati valutati gli effetti a livello radicolare (Yamasaky et al, 1984). Uno studio in vivo rivela che con la somministrazione sistemica di PG, rispetto all’iniezione locale, vi è un maggiore effetto di riassorbimento ed il numero di osteoclasti aumenta significativamente. Nella somministrazione locale i maggiori svantaggi riguardano il dolore provocato dall’iniezione e la macanza di continuità dell’azione farmacologica a causa dell’effetto di vasodilatazione periferica. Nella somministrazione sistemica, più efficiente, si assiste ad una rapida inattivazione delle Pg nel polmone dalla circolazione polmonare, irritazioni locali e flebiti. Se gli svantaggi ed i problemi tecnici verranno superati, le PG potranno essere delle sostanze audiuvanti per la terapia ortodontica, ma gli studi recenti in questa direzione sono ancora scarsi (Lee W, 1990). 4.7 Vitamina D La vitamina D è un ormone steroideo coinvolto nel mantenimento dell’omeostasi del calcio attraverso la promozione del riassorbimento del calcio dall’intestino e la mobilizzazione dei minerali dall’osso (esistono specifici recettori in molti organi e tessuti bersaglio). Il suo metabolita più attivo è il Calcitriolo (1,25(OH)2D3) che esplica la sua azione attivando DNA ed RNA all’interno di cellule bersaglio per produrre proteine ed enzimi che possono essere utilizzati nel processo di riassorbimento osseo. La vitamina D3 è coinvolta anche nel processo di differenziazione di osteoclasti dai precursori monociti e può produrre questi effetti con una dose minore rispetto ad altri ormoni come le PG (Kurihara et al., 1990). Ricerche confermano che dopo 21 giorni di iniezione settimanale di vitamina D il movimento dentale aumenta di circa il 60% senza alcuna evidenza a livello biochimico o microscopico di danni a carico del legamento parodontale o della superficie radicolare. Microscopicamente 6 ore dopo la somministrazione di1,25 (OH)2D3si evidenzia un flusso di osteoclasti mononucleati: questo richiamo più rapido del normale di cellule addette al riassorbimento potrebbe spiegare la riduzione della lag-phase e l’aumento nell’entità del movimento dentale. Inoltre la somministrazione di vitamina D non modifica il livello serico di calcio né l’attività di fosfatasi (Collins MK. et al. 1988; Takano-Yamamoto T. et al. 1992). Comparando gli effetti di somministrazioni locali di vitamina D e di PGE2, Kale et al. hanno riscontrato un aumento della rapidità del movimento dentale molto simile e clinicamente significativo. Con la somministrazione di PG è stato evidenziato un aumento dell’attività osteoclastica nettamente superiore, mentre con la somministrazione di vitamina D il numero di osteoblasti sulla superficie esterna dell’alveolo è maggiore. Gli autori hanno messo in evidenza che la vitamina D è più efficace nel modulare il turnover osseo favorendo l’associazione e quindi un maggiore equilibrio tra riassorbimento ed apposizione durante il movimento ortodontico (Kale S. et al, 2004). 4.8 Leucotrieni Sono prodotti di conversione dell’acido arachidonico e sono implicati nella mediazione della risposta infiammatoria. Mediano diversi passaggi nella cascata di eventi che conduce al rimodellamento osseo e quindi al movimento dentale perché determinano un’aumentata mobilizzazione del calcio intracellulare. L’inibizione della sintesi di leucotrieni determina un’inibizione del movimento dentale. In uno studio del 1989 in vivo su ratti i leucotrieni sono stati proposti come le PG per l’accelerazione del movimento ortodontico (Mohammed AH. et al. 1989). 5. INIBITORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA Al contrario degli stimolatori dell’attività osteoclastica sopra descritti, la maggior parte degli inibitori agisce direttamente sugli OCs. 5.1 Fattore di crescita trasformante beta Il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) è un potente inibitore delle cellule osteoclastiche, modulandone la migrazione, la differenziazione e l’attività riassorbitiva (Chenu et al., 1988). Probabilmente è uno dei fattori chiave coinvolti nella formazione di osso in seguito al riassorbimento. Infatti, è secreto sia dagli OCs che dagli osteoblasti, e può agire come un fattore autocrino stimolando la formazione di osso tramite un aumento della chemiotassi, della proliferazione e della differenziazione degli osteoblasti (Mundy 1991). 5.2 Fluoruri Il fluoruro è un oligoelemento in grado di inibire l'attività osteoclastica e di ridurre il numero di osteoclasti attivi. Aumenta la massa ossea e la densità minerale e, a causa di queste azioni scheletriche, è stato utilizzato nel trattamento delle malattie metaboliche dell'osso, come l'osteoporosi. Anche un trattamento della carie molto attivo con fluoruro di sodio in corso di trattamento ortodontico può ritardare il movimento ed aumentare la durata della terapia (Hellsing E. et al 1991). 5.3 Interferone gamma L’interferone gamma (IFN-γ) è un potente inibitore del riassorbimento osseo in vitro (Gowen e Mundy, 1986) e in vivo, dove provoca una diminuzione della concentrazione di calcio nel plasma (Tohkin et al., 1994). 5.4 Interleuchina 4 L’interleuchina 4 (IL-4) è prodotta dalle cellule T attivate e ha effetti sia a livello immunologico che ematopoietico. Essa agisce non solo inibendo il riassorbimento osseo, ma anche la formazione (Lewis et al., 1993). 5.5 Interleuchina 18 L’interleuchina 18 (IL-18), anche chiamata fattore inducente l’interferone, inibisce la formazione degli OCs in vitro, indipendentemente dalla sua capacità di indurre l’IFN-γ. 5.6 Steroidi sessuali L’estrogeno è uno dei maggiori inibitori della formazione osteoclastica promovendone la morte per apoptosi (Hughes et al., 1996). La sua deficienza è la causa principale dell’osteoporosi post-menopausa. Con l’ovariectomia si ha un marcato aumento del riassorbimento osseo. Sia gli osteoblasti che gli OCs possiedono i recettori dell’estrogeno. Il meccanismo in seguito al quale una deficienza di estrogeno aumenta i turnover osseo non è ancora del tutto chiaro, ma sembrano implicati in questo processo l’IL-6, l’IL-1 ed il TNF-α (Roodman, 1999). 5.7 Calcitonina Ormone secreto dalle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. La sua azione ormonale, antagonista a quella del PTH, consiste nella diminuzione sia del calcio che del fosfato plasmatici, soprattutto per inibizione del riassorbimento dell’osso. I recettori della calcitonina (CTR) sono espressi sia sui precursori osteoclastici che sugli OCs maturi (Lee et al., 1995). Agisce sugli OCs attraverso un meccanismo dipendente dalla proteina chinasi A che porta ad una rapida distruzione dei cerci di actina dell’orletto striato e alla morte per apoptosi (Susuki et al., 1996). 5.8 Relaxina Noto come ormone della gravidanza, è rilasciato poco prima che la nascita del bambino per consentire l'allargamento del canale uterino per il parto. Madan e colleghi hanno dimostrato che la somministrazione di relaxina potrebbe accelerare le prime fasi del movimento ortodontico nei ratti (Madan MS et al. 2007). Iniezioni gengivali di Relaxina sono state utilizzate per alleviare la memoria di rotazione nei tessuti connettivi degli incisivi laterali mascellari che erano stati ortodonticamente deruotati (Stewart et al.). Nel 2000, Nicozis e colleghi hanno suggerito che quest'ormone possa essere utilizzato come adiuvante alla terapia ortodontica, durante o dopo il movimento dei denti, per la promozione della stabilità, per un rapido rimodellamento del tessuto gengivale durante la chiusura degli spazi estrattivi, per l'espansione ortopedica del palato in pazienti adulti, dopo la chirurgia ortognatica. 6. EFFETTI FARMACOLOGICI Nella pratica ortodontica il movimento indesiderato dei denti di ancoraggio in corso di trattamento e la recidiva dei denti spostati meccanicamente al termine del trattamento stesso, rappresentano la causa principale d’insuccesso. Dal momento che entrambi i movimenti dentali indesiderati sono strettamente associati con il rimodellamento dell’osso alveolare e con l’attività osteoclastica, la possibilità di poter interferire con il riassorbimento osseo, riducendolo o inibendolo tramite agenti chimici, potrebbe essere un concreto mezzo biologico che rende non solo più semplice, sicuro ed efficace il sistema di forze utilizzato, ma anche più rapido il trattamento ortodontico. Nel corso degli ultimi decenni, la ricerca ortodontica ha visto lo sviluppo di due principali approcci farmacologici aventi lo scopo di controllare il riassorbimento mediato dagli osteoclasti. 1) Il primo ha avuto come obiettivo quello di interferire con i fattori coinvolti nell’attivazione degli OCs, usando agenti come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Punto di partenza è stata la considerazione che le PGs possiedono un ruolo importante nella cascata dei segnali che determinano il movimento dentale, dal momento che molti studi hanno dimostrato che la produzione di PGs, mediata dalla ciclo-ossigenasi 2 (COX-2), via citochine proinfiammatorie (i.e. TNFα e IL-1β), aumenta l’attività riassorbitiva nelle cellule del legamento parodontale (Yamasaki et al., 1980; Yamasaki, 1983; Saito et al., 1991). Molti lavori in vivo hanno dimostrato che iniezioni locali di PGE1 e di PGE2 accelerano il movimento ortodontico (Yamasaki et al., 1982; 1984; Lee, 1990; Leiker et al., 1995; Sekhavat et al., 2002). In conseguenza di ciò, si è pensato che gli inibitori delle PGs potessero bloccare il movimento dentale. I farmaci che hanno la capacità di interferire con il metabolismo delle prostaglandine appartengono a due categorie: (A) corticosteroidi e antinfiammatori non steroidei (FANS) che interferiscono nella sintesi delle PGs; (B) altri agenti che hanno un’azione mista, agonista e antagonista, su diversi tipi di PGs. Effettivamente, si è visto che i FANS (di cui l’indometacina è il farmaco più potente e viene utilizzata nel trattamento dell’artrite), riducono il riassorbimento dell’osso alveolare e, quindi, il movimento dentale (Chumbley et al., 1986; Williams et al., 1988; Mohammed et al., 1989; Votta e Bertolini, 1994; Giunta et al., 1995; Kehoe et al., 1996). L’inibizione della ciclo-ossigenasi da parte dell’indometacina riduce, ma non elimina il riassorbimento dell’osso alveolare; ciò significa che, probabilmente, in questo processo entrano in gioco meccanismi dipendenti e indipendenti dalla sintesi delle PGs (Lasfargues e Saffar, 1992; Wong et al., 1992). Verosimilmente, alcuni stadi dello sviluppo osteoclastico sono PGdipendenti e altri no, in quanto l’indometacina inibisce il reclutamento dei precursori mononucleari, ma non ha effetto sugli OCs residenti (Zhou et al., 1997). Inoltre, sembra che questo farmaco abbia un effetto stimolante sugli odontoclasti, causando un aumento del riassorbimento radicolare (Lasfargues e Saffar, 1993; Zhou et al., 1997). Inibitore di PG molto debole, il paracetamolo possiede invece effetti antinfiammatori significativi. Non ha alcun effetto sul tasso di movimento dei denti nei conigli sottoposti a movimento ortodontico, per cui sembra sembra essere il farmaco di I° scelta per alleviare il dolore ortodontico (Roche JJ. et al, 1997; Reza S. et al. 2009; Felix de Carlo J, 2006; Carmen G. et al 2009). 2) Il secondo approccio, è stato di inibire direttamente la funzionalità degli OCs, utilizzando agenti che influissero sulla loro sopravvivenza. Le citochine, ad esempio, che aumentano l’attività osteoclastica, lo fanno in parte incrementandone la durata della vita; altri fattori invece che ne inibiscono l’attività, oltre a bloccare la formazione di osteoclasti ed il riassorbimento osseo, sembra che inducano la loro morte per apoptosi (Roodman et al., 1999). L’apoptosi, è, infatti, il meccanismo principale tramite il quale le cellule sono rimosse dai tessuti non solo fisiologicamente (Hughes et al., 1996) ma anche farmacologicamente (Hughes et al., 1995). Recentemente, è stato dimostrato che la bafilomicina A1 e la concanamicina A, antibiotici appartenenti alla classe dei macrolidi, agiscono direttamente sugli osteoclasti in vitro ed in vivo con un meccanismo d’azione che, bloccandone le pompe a protoni, ne induce la morte per apoptosi in una maniera dose-dipendente (Okahashi et al., 1997; Chung et al., 1999; Sasaki et al., 2000). Studi in vivo su ratti hanno dimostrato che la somministrazione, topica o sistemica, di un’altra classe di farmaci, i bifosfonati, può effettivamente ridurre l’ampiezza del movimento ortodontico (i.e. aumento di ancoraggio), del riassorbimento radicolare durante, della recidiva dopo il trattamento (Adachi et al., 1994; Igarashi et al., 1994; Igarashi et al., 1996; Kim et al., 1999) e della perdita di osso alveolare, sia in seguito ad interventi chirurgici che per parodontopatia (Yaffe et al., 1997; Yaffe et al., 1999; Yaffe et al., 2000; Lee et al., 2001). I bisfosfonati sono gli analoghi sintetici dei pirofosfati che si legano all’idrossiapatite nell’osso e presentano, quindi, un’alta affinità per i tessuti calcificati (Fleisch et al., 1970). Questi farmaci, potenti inibitori del riassorbimento osseo e largamente utilizzati nella cura dell’osteoporosi (Fleisch, 1993), dell’ipercalcemia maligna e del morbo di Paget (Fleisch, 1991), sembrano agire, probabilmente anch’essi in maniera dosedipendente, inducendo l’apoptosi negli OCs (Hughes et al., 1995). 7. CONCLUSIONI Il pregio della revisione è quello di non avere limitato l’indagine a farmaci che agiscono più o meno direttamente sui tessuti ossei, ma di averla estesa ai medicinali più comuni (come analgesici e antinfiammatori) che spesso sono utilizzati dai pazienti in modo continuativo anche senza prescrizione medica. Bisogna premettere che, anche se la maggior parte degli studi entrati a far parte della revisione sono stati condotti su animali, riteniamo che il loro rigore e la somma dei risultati consentono di trarre comunque alcune conclusioni estendibili all’uomo. Da questi risultati, quindi, si può concludere che i corticosteroidi, l’ormone paratiroideo, la tiroxina e gli eicosanoidi favoriscono il movimento ortodontico, mentre gli estrogeni lo riducono. Risulta, inoltre, che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno il potere di diminuire il movimento ortodontico, mentre alcuni antinfiammatori e analgesici di altra classe (come il paracetamolo), hanno dimostrato di non interferire in alcun modo con esso. Anche gli integratori della dieta possono avere effetti sul movimento previsto dall’ortodontista: la vitamina D3, per esempio, ha dimostrato di stimolare il movimento ortodontico, mentre il calcio ne provoca una riduzione. Dal momento che il numero dei pazienti che utilizzano farmaci regolarmente (soprattutto quelli che non richiedono una prescrizione medica) è in continua crescita, ne consegue che anche gli ortodontisti sono sempre più spesso alle prese con questa categoria di persone, solo che a volte non lo sanno. Sarebbe opportuno, pertanto, chiedere sempre al paziente se stia assumendo farmaci e quali, soprattutto se si ha l’impressione che il trattamento non stia raggiungendo i risultati previsti, nei tempi preventivati. Sebbene le indicazioni utilizzabili nella pratica siano ancora poche, riteniamo possa essere un buon consiglio quello di utilizzare il paracetamolo come analgesico, in quanto non ha mostrato alcuna interazione con il movimento ortodontico. “Medication effects on the rate of orthodontic tooth movement: A systematic literature review” Am J Orthod Dentofacial Orthop 2009;135(2):139-40. 8. BIBLIOGRAFIA Adachi H, Igarashi K, Mitani H, Shinoda H (1994). Effects of topical administration of a bisphosphonate (risedronate) on orthodontic tooth movements in rats. J Dent Res 73:1478-1484. Baron R, Neff L, Van PT, Nefussi JR, Vignery A (1986). Kinetic and cytochemical identification of osteoclast precursors and their differentiation into multinucleated osteoclasts. 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