MODULO 2: infiammazione e immunità innata Lezione 2-10: -mediatori chimici dell’infiammazione • mediatori di origine cellulare -tipi morfologici dell’infiammazione acuta • infiammazione sierosa • infiammazione fibrinosa • infiammazione suppurativa o purulenta • ulcere -esiti dell’infiammazione acuta Dott.ssa Chiara Porta: [email protected] Tel 0321-375883 Mediatori di derivazione cellulare • Amine vasoa+ve (vasodilatazione e aumento della permeabilità) • Fa9ore a+vante le piastrine (A+vazione piastrinica, vasocostrizione e broncocostrizione. Potenzia sintesi di eicosanoidi e altri mediatori infiammazione) • citochine (IL-‐1, TNF, IL-‐6) chemochine (a+vazione e reclutamento) (reclutamento, homing, angiogenesi, sviluppo, sopravvivenza ecc.) • ossido nitrico NO endoteliale (vasodilatazione e rido9a adesione di leucociI e piastrine) vs NO fagociIco (NOS= citotossicità) • radicali liberi dell’ossigeno (O lesioni endoteliali e danno Issutale) .-‐ . 2 , H2O2, OH uccisione dei microbi fagocitaI , • cosItuenI lisosomiali dei leucociI (azione anI-‐microbica, a+vazione dei mediatori plasmaIci, danno tessutale) • neuropepIdi (Sostanza P e neurochinina: trasmissione di segnali dolorosi, pressione sanguigna, aumento permeabilità vascolare, sImolazione della secrezione di cellule endocrine) • MetaboliI dell’acido arachidonico infiammazione e emostasi Cos2tuen2 lisosomiali dei leucoci2 Neutrofili, monociI e macrofagi contengono granuli (lisosomi) responsabili della degradazione dei microbi nei fagolisosomi che possono anche essere rilasciaI nello spazio extracellulare Neutrofili: granuli primari o azzurrofili, secondari o specifici e terziari • Granuli primari: A+vità microbicida (Mieloperossidasi, Azzurrocidina, Defensine, Lisozima, BPI) idrolasi acide, proteasi neutre (elastasi, Proteinasi 3, Catepsina G) • Granuli secondari: A+vità ba9eriostaIca/ba9ericida (la9oferrina, proteina legante B12, Catelicidine, ) a+vità catabolica (Collagenasi GelaInasi, Elastasi, Istaminasi) a+vatore del plasminogeno • Granuli terziari (gelaInasi) Monoci2/macrofagi: idrolasi acide, collagenasi, elastasi, fosfolipasi, a+vatore del plasminogeno (infiammazione cronica) Meccanismi: -‐rigurgito durante l’inges2one (se il vacuolo fagociIco fonde con il lisosoma prima che il fagosoma sia completamente chiuso) -‐fagocitosi ostacolata (es. immunocomplessi depositaI su superfici pia9e come quella della membrana basale glomerulare) -‐rilascio citotossico (se la sostanza fagocitata (critalli urato) danneggia la membrana del fagolisosoma) -‐esocitosi (granuli secondari di neutrofili) sistema di inibitori delle proteasi nel siero (alpha2-‐macroglobulina) e nei tessuI (alpha1-‐anItripsina) Neuropep2di Sostanza P e neurochinina A sono prodo+ dal sistema nervoso centrale e periferico sostengono sia le genesi che a propagazione della risposta infiammatoria Sostanza P rilasciata sopra9u9o dalle fibre nervose che innervano il polmone e il tra9o gastrointesInale sImola : • trasmissione di segnali dolorosi • vasodilatazione, ipotensione • permeabilità vascolare • secrezione delle cellule endocrine Metaboli2 dell’acido arachidonico (eicosanoidi) via ciclossigenasica When cells are acIvated by diverse sImuli, their membrane lipids are rapidly remodeled to generate biologically acIve lipid mediators that serve as intracellular or extracellular signals to affect a variety of biologic processes, including inflamma2on and hemostasis. These lipid mediators are thought of as autocoids, or short-‐range hormones that are formed rapidly, exert their effects locally, and then either decay spontaneously or are destroyed enzymaIcally. acIvated by stress or various sImuli, as eg. C5a) cytoplasmic Ca2+ from dietary sources or by conversion from the essenIal fa9y acid linoleic acid endotelio COX-‐1 is responsible for the produc1on of prostaglandins that are involved in inflamma1on but also serve a homeosta1c func1on (e.g., fluid and electrolyte balance in the kidneys, cytoprotecIon in the gastrointesInal tract). In contrast, COX-‐2 s1mulates the produc1on of the prostaglandins that are involved in inflammatory reac1ons. piastrine A thromboxane-‐prostacyclin imbalance has been implicated as an early event in thrombus formaIon in coronary and cerebral blood vessels. The prostaglandins induce vasodilaIon and increase vasculare permeability (edema) are also involved in the pathogenesis of pain and fever in inflammaIon. PGE2 is hyperalgesic in that it makes the skin hypersensiIve to painful sImuli. Metaboli2 dell’acido arachidonico (eicosanoidi) HPETE= acido idroperossieicosatetranoico via lipossigenasica HETE acido idrossieicosatretranoico enzima predominante nei netrofili LTB4 is a potent chemotacIc agent and acIvator of neutrophil funcIonal responses, such as aggregaIon and adhesion of leukocytes to venular endothelium, generaIon of oxygen free radicals, and release of lysosomal enzymes molto più potenI dell’istamina! piastrine i livelli di leucotrieni e lipossine sono inversamente correla2 . lipossine = regolatori nega2vi endogeni dell’azione dei leucotrieni (risoluzione della risposta infiammatoria) LIPOSSINE: biosintesi transcellulare AcIvated neutrophils generate LTB4 from arachidonic acid-‐derived LTA4 by the acIon of 5-‐ lipoxygenase, but they do not possess LTC4-‐synthase acIvity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-‐derived LTA4 Metaboli2 dell’acido arachidonico (eicosanoidi) inibizione della trascrizione dei geni per fosfolipasi A2, COX-‐2, IL-‐1, TNF, iNOS…. inibizione della produzione di X leucotrieni o antagonisI dei loro rece9ori per il tra9amento dell’asma ACTION Vasoconstric2on METABOLITE Thromboxane A2, leukotrienes C4, D4, E4 Vasodila2on PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 Increased vascular permeability Leukotrienes C4, D4, E4 Chemotaxis, leukocyte adhesion Leukotriene B4, HETE, lipoxins Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) NSAIDs have three major pharmacologically desirable actions, all of which result mainly from the inhibition of arachidonic acid cyclooxygenase in inflammatory cells (the COX-2 isoenzyme), and the resultant decrease in prostanoid synthesis. They are: • An anti-inflammatory action: the decrease in vasodilator prostaglandins (PGE2, prostacyclin) means less vasodilatation and, indirectly, less oedema. Accumulation of inflammatory cells is not reduced. • An analgesic effect: decreased prostaglandin generation means less sensitisation of nociceptive nerve endings to inflammatory mediators such as bradykinin and 5-hydroxytryptamine. Relief of headache is probably a result of decreased prostaglandin-mediated vasodilatation. • An antipyretic effect: this is partly owing to a decrease in the mediator prostaglandin (which is generated in response to the inflammatory pyrogen interleukin-1) that is responsible for elevating the hypothalamic set-point for temperature control, thus causing fever. Some important examples are aspirin, ibuprofen, naproxen, indometacin, piroxicam, paracetamol. Newer agents with more selective inhibition of COX-2 (and thus fewer adverse effects on the gastrointesinal tract) are celecoxib and rofecoxib. Mediatori chimici dell’infiammazione Azioni sorgente -‐ istamina vasodilatazione á permeabilità vascolare MastociI, piastrine, basofili -‐ serotonina vasodilatazione, á permeabilità vascolare Piastrine, cellule neuroendocrine (GI) Monossido di azoto vasodilatazione, â aggregazione piastrinica e adesione leucociI danni Issutali Cellule endoteliali, fagociI Neuropep2di (es. sostanza P) segnali dolorifici vasodilatazione á permeabilità vascolare Fibre nervose (polmone e GI) Amine vasoaXve: Proteasi plasma2che fegato -‐ cascata della coagulazione coagulazione e infiammazione (trombina) -‐ sistema fibrinoliIco dissoluzione della fibrina e infiammazione (plasmina) -‐ cascata delle chinine á permeabilità vascolare dolore -‐ cascata del complemento lisi patogeni, opsonizzazione, chemiotassi á permeabilità vascolare Mediatori chimici dell’infiammazione Mediato da Azioni -‐ leucotrieni (leucociI, Neutrofili) 5-‐lipossigenasi vasocostrizione broncospasmo á permeabilità chemiotassi -‐lipossine (neutrofili + piastrine) 12-‐lipossigenasi AnI-‐infiammatorie (inibiscono chemiotassi dei neutrofili) -‐ prostaglandine (PGE2, PGD2, PGF2a) (mastociI, macrofagi, endotelio) ciclossigenasi vasodilatazione á sensibilità al dolore febbre -‐ prostaciclina (PGI2) (endotelio) ciclossigenasi vasodilatazione â aggregazione piastrinica -‐ trombossano (TXA2) (piastrine) ciclossigenasi vasocostrizione aggregazione piastrinica PAF (fagociI, piastrine, basofili, mastociI cell. endoteliali) Fosfolipasi A2 aggregazione piastrinica chemiotassi vaso e broncocostrizione Metaboli2 dell’acido arachidonico Role of Mediators in Different Reac2ons of Inflamma2on Vasodila2on Prostaglandins (PGI2, PGE2) Nitric oxide Vasoac2ve amines (Histamine) Increased vascular permeability Vasoac2ve amines C3a and C5a (through libera2ng amines) Bradykinin Leukotrienes C4, D4, E4 PAF Substance P Chemotaxis, leukocyte recruitment and ac2va2on C5a, C3a Leukotriene B4 Chemokines IL-‐1, TNF Bacterial products Fever IL-‐1, TNF Prostaglandins Pain Prostaglandins Bradykinin Substance P Tissue damage Oxygen metabolites, Nitric oxide Neutrophil and macrophage lysosomal enzymes Tipi morfologici dell’infiammazione acuta 1. Infiammazione. sierosa Accumulo di liquidi sierosi con scarso contenuto proteico. Derivazione plasmaIca, secreto dalle cellule mesoteliali (versamento pleurico, pericardico, peritoneale). Es. vescica da usIone o da infezione virale. Immagine a basso ingrandimento di una sezione trasversale di una vescica cutanea che mostra l’epidermide separata dal derma da una raccolta locale di essudato sieroso 2. Infiammazione fibrinosa lesioni più gravi che causano un cospicuo aumento della permeabilità vascolare o la presenza di uno sImolo pro-‐coagulante nell’intersIzio portano alla fuoriuscita di fibrinogeno, alla conseguente formazione e accumulo di fibrina. Risoluzione = l’essudato fibrinoso viene rimosso (fibrinolisi + fagocitosi dei detriI da parte dei macrofagi) Cicatrizzazione: la fibrina sImola proliferazione dei fibroblasI, produzione di collagene e vasi sanguigni. trasformazione dell’essudato fibrinoso in tessuto cicatriziale = organizzazione (restrizione della funzione cardiaca) Pericardite Fibrinosa A, Deposi2 di fibrina sul pericardio B, una trama rosa di essudato fibrinoso (A) ricopre la superficie del pericardio (P) A fibrinous exudate is characterisIc of inflammaIon in the lining of body caviIes, such as the meninges, pericardium and pleura 3. Infiammazione. Suppura2va Essudato purulento (pus) fa9o di neutrofili, cellule necroIche e liquidi. Provocata da alcuni ba9eri quali gli stafilococchi (de+ piogeni = pus). formazione di ascesso: raccolta di liquido infiammatorio purulento all’interno di uno spazio confinato (tessuto o organo) • focolaio necroIco (leucociI e cellule del tessuto) circondata da una zona ricca di neutrofili. la zona circostante l’ascesso è cara9erizzatada vasodilatazione e proliferazione di cellule parenchimali e fibroblasI (riparazione) dipende dalla disseminazione profonda di ba9eri piogeni in un tessuto es. appendiciI acute A) Ascesso ba^erico so^ocutaneo con raccolta di pus B) l’ascesso con2ene neutrofili, edema e detri2 cellulari 4. Ulcere Lesione locale di una superficie di un organo o di un tessuto, prodo9asi per distacco di tessuto infiammatorio e necroIco Ulcere si formano quando necrosi Issutale e infiammazione sono localizzate vicino o sulla superficie di un tessuto • Mucosa del cavo orale, Stomaco, IntesIno, Tra9o genito-‐urinario • infiammazione so9ocutanea degli arI inferiori nelle persone anziane con problemi circolatori The morphology of an ulcer. A, A chronic duodenal ulcer. B, Low-power cross-section of a duodenal ulcer crater with an acute inflammatory exudate in the base. Systemic Effects of Inflamma2on i livelli delle citochine infiammatorie primarie definiscono le manifestazioni locali e/o sistemiche dell’infiammazione acuta • • • • • • Febbre anorexia, somnolence, and malaise, probably because of the acIons of cytokines on brain cells Proteine di fase acuta (PCR, SAP = opsonizzazione e a+vazione del complemento, fibrinogeno = accumuli di eritrociI da cui aumento della VES ) Leucocitosi (Neutrophilia, lymphocytosis, eosinophilia) Certain infecIons (typhoid fever and infecIons caused by viruses, ricke9siae, and certain protozoa) are associated with a decreased number of circulaIng white cells (Leucopenia ) aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, diminuzione della sudorazione (ridirezionamento del flusso dal le9o vascolare cutaneo a quello profondo) Sindrome da insufficienza respiratoria dell’adulto (ARDS) danno endoteliale mediato da neutrofili porta all’accumulo di liquidi negli spazi aerei shock se+co: ipoperfusione sistemica (ipotensione, diminuzione della gi9ata cardiaca, coagulazione intravascolare disseminata) ipossia cellulare, insufficienza mulIorgano (cervello, cuore, polmoni, reni, surreni e tra9o gastroenterico) Meccanismi di es2nzione della risposta infiammatoria acuta -‐Mediatori dell’infiammazione hanno emivita breve (sono prodo+ rapidamente solo per il tempo in cui lo sImolo persiste) -‐Dopo fagocitosi, neutrofili vanno rapidamente incontro ad apoptosi e vengono ingeriI dai macrofagi -‐IL-‐10, TGFβ, -‐Asse Ipotalamo-‐ipofisi-‐surrene: Citochine Ipofisi ACTH surrene glucocorticoidi -‐cambiamento del metabolismo dell’acido arachidonico: leucotrieni infiammatori lipossine anI-‐infiammatori Even2 associa2 alla risoluzione della risposta infiammatoria acuta • return to normal vascular permeability (1) • drainage of edema fluid and proteins into lymphaIcs (2) or by pinocytosis into macrophages (3) • phagocytosis of apoptoIc neutrophils and (4) • phagocytosis of necroIc debris (5) and disposal of macrophages (6). • Macrophages also produce growth factors that iniIate the subsequent process of repair. macrophages play a central role in resolu2on Outcomes of acute inflamma2on: resolu2on, healing by fibrosis, or chronic inflamma2on Resolu5on is the usual outcome when the injury is limited or short-‐lived or when there has been li9le Issue destrucIon and the damaged parenchymal cells can regenerate. ResoluIon involves neutraliza2on or spontaneous decay of the chemical mediators, with subsequent return of normal vascular permeability, cessa2on of leukocy2c infiltra2on, death of neutrophils (largely by apoptosis), and finally removal of edema fluid and protein, leukocytes, foreign agents, and necroIc debris from the site. LymphaIcs and phagocytes play a role in these events Healing by connec1ve 1ssue replacement (fibrosis). This occurs aoer substanIal Issue destrucIon, when the inflammatory injury involves 2ssues that are incapable of regenera2on, or when there is abundant fibrin exudaIon. When the fibrinous exudate in Issue or serous caviIes (pleura, peritoneum) cannot be adequately cleared, connecIve Issue grows into the area of exudate, converIng it into a mass of fibrous Issue-‐a process also called organiza1on. In many pyogenic infecIons there may be intense neutrophil infiltraIon and liquefacIon of Issues, leading to pus formaIon. The destroyed Issue is resorbed and eventually replaced by fibrosis. Progression of the Issue response to chronic inflamma5on. This may follow acute inflammaIon, or the response may be chronic almost from the onset. Acute to chronic transiIon occurs when the acute inflammatory response cannot be resolved, owing either to the persistence of the injurious agent or to some interference with the normal process of healing. For example, bacterial infec2on of the lung may begin as a focus of acute inflamma2on (pneumonia), but its failure to resolve may lead to extensive 2ssue destruc2on and forma2on of a cavity in which the inflamma2on con2nues to smolder, leading eventually to a chronic lung abscess. Another example of chronic inflammaIon with a persisIng sImulus is pepIc ulcer of the duodenum or stomach. PepIc ulcers may persist for months or years and, as discussed below, are manifested by both acute and chronic inflammatory reacIons.
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