Trombosi e simdrome metabolica 2014

Interrelationships between the four plasma
mediator systems triggered by activation
of factor XII (Hageman factor)
Note that thrombin induces inflammation by binding to protease-activated receptors
(principally PAR-1) on platelets, endothelium, smooth muscle cells, and other cells.
The clotting system is divided into two pathways that
converge, culminating in the activation of thrombin
and the formation of fibrin. The intrinsic clotting
pathway is a series of plasma proteins that can be
activated by Hageman factor (factor XII), a protein
synthesized by the liver that circulates in an inactive
form until it encounters collagen or basement
membrane or activated platelets (as occurs at the site
of endothelial injury).
Thrombin is the enzyme that cleaves circulating
soluble fibrinogen to generate an insoluble fibrin
clot and is the major coagulation protease. It binds to
receptors that are called protease-activated receptors
(PARs) because they bind multiple trypsin-like serine
proteases in addition to thrombin. These receptors are
seven-transmembrane G protein-coupled receptors that
are expressed on platelets, endothelial and smooth
muscle cells, and many other cell types. Engagement of
the so-called type 1 receptor (PAR-1) by proteases,
particularly thrombin, triggers several responses that
induce inflammation.
(prekallikrein activator)
(PAR-1)
Kininase
INCREASES: vascular permeability,
causes contraction of smooth muscle,
dilation of blood vessels, and pain
Intrinsic pathway: factor XII
Extrinsic pathway: tissue factor
At the same time that factor XIIa is inducing clotting, it
can also activate the fibrinolytic system. This cascade
counterbalances clotting by cleaving fibrin, thereby
solubilizing the fibrin clot. The fibrinolytic system
contributes to the vascular phenomena of inflammation
in several ways. Plasminogen activator (released
from endothelium, leukocytes, and other tissues)
cleaves plasminogen, a plasma protein that binds to
the evolving fibrin clot to generate plasmin, a
multifunctional protease. Plasmin is important in
lysing fibrin clots, but in the context of inflammation it
also cleaves C3 to produce C3 fragments, and it
degrades fibrin to form fibrin split products, which may
have permeability-inducing properties. Plasmin can also
activate Hageman factor, which can trigger multiple
cascades, amplifying the response.
L’emostasi può essere vista come una successione di
quattro eventi separati ma correlati
•
•
•
•
fase parietale,
fase endotelio-piastrinica;
fase plasmatica o della coagulazione;
fase trombo-dinamica.
Fase vascolare
• Vasocostrizione
(La contrazione attiva delle fibre muscolari circolari lisce in corrispondenza o a monte
della lesione di continuo è dovuta inizialmente ad un riflesso vasomotorio neurovegetativo e successivamente all’azione di sostanze liberate
dalle piastrine: serotonina, catecolamine e TXA2 (dotato di spiccata attività aggregante piastrinica e vasocostrittiva). La vasocostrizione riduce
transitoriamente l’intensità dell’emorragia e favorisce la marginazione delle piastrine).
• Risposta diretta delle cellule muscolari in
risposta al trauma
• Riflesso neurovegetativo
• Liberazione locale di sostanze
vasocostrittrici (endotelina, serotonina)
•
La lesione delle cellule endoteliali espone il tessuto connettivo sottoendoteliale altamente trombogenico, al quale le piastrine aderiscono con
cambiamento nella forma piastrinica e una reazione di esocitosi/degranulazione. I fattori che si liberano dai granuli piastrinici (ADP, TXA2,
serotonina ed altri) reclutano ulteriori piastrine che aggregano sopra le prime, così da formare il tappo piastrinico. Tale reazione piastrinica
avviene entro pochi minuti dalla lesione e, insieme alla vasocostrizione, costituisce la cosidetta emostasi primaria
Differentiation of hematopoietic cells
SCF, stem cell factor; Flt3L, Flt3 ligand; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor;
M-CSF, macrophage colony-stimulating factor; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor.
(mpl: recettore per la trombopoietina)
Fase endotelio-piastrinica
Adesione, aggregazione e
attivazione delle piastrine
Allorché un vaso sanguigno subisce una lesione di
continuo, il collageno della parete vasale viene a
contatto con il sangue che l’attraversa: le piastrine
aderiscono immediatamente alle fibrille del
collageno esposto nella breccia e sono stimolate a
contrarsi. Successivamente, altre piastrine presenti
nel flusso sanguigno aderiscono al primo strato e nel
tempo di circa un minuto viene a formarsi il
cosiddetto tappo emostatico piastrinico o primario,
che chiude la soluzione di continuo L’evento
iniziale è l’adesione delle piastrine al collageno Le
piastrine quando aderiscono al collageno
cambiano forma, si distendono su di esso e
perdono i granuli. A questo punto altre piastrine
presenti nel sangue che scorre aderiscono a quelle
che si sono già legate al collageno (conglutinazione),
formando un aggregato di piastrine. L’aggregato di
piastrine costituisce un tampone che impedisce
l’ulteriore perdita di sangue ed è propriamente un
trombo bianco.
1.Trombo Rosso: caratteristico delle vene, è
costituito da emazie inglobate in abbondante fibrina
2.Trombo Bianco: caratteristico delle arterie,
costituito da piastrine con poca fibrina
3.Trombo Misto: caratteristico del microcircolo,
(vasi ad intermedia velocità di flusso), costituito da
piastrine, emazie e fibrina.
Piastrine
•
•
•
•
•
•
Cellule discoidi anucleate
– Diametro 2-3 µm
– Vita media 9-12 gg
discoide → sfera spinosa
Livello normale: 150 000 – 400 000 /nl
– Piastrinopoiesi stimolata da trombopoietina, interleukina 11
Contengono actina
Membrana ricca di recettori (integrine) per:
– Collagene
– Fibronectina
– Fibrinogeno
– Laminina
– Von Willebrand
– Trombospondina
Granuli:
– Lisosomi
– Corpi densi o granuli δ (contengono calcio, serotonina (aggreg piastrinica), pirofosfato,
adenosin-difosfato e adenosin-trifosfato ) (stimolati da ADP, ATP, Ca++, serotonina)
– Granuli α (contengono differenti proteine quali il fibrinogeno, trombospondina (si lega a
fibrinogeno e favorisce aggregazione piastrinica), il fattore di crescita di derivazione
piastrinica, il fattore di von Willebrand, il fattore V, la fibronectina, la β-tromboglobulina
e il fattore neutralizzante l'eparina (fattore piastrinico 4). ) (stimolati da adesione e alcuni
fattori della coagulazione)
Attivatori:
– ADP, epinefrina, collageno, trombina, PAF (platelet activating factor), complessi Ab-Ag,
shear stress
Fase piastrinica
•
•
•
•
La lesione espone il sottoendotelio (collagene, proteoglicani,
fibronectina)
Adesione delle piastrine tramite integrine
– Stabilizzazione dell’adesione tramite fattore di von Willebrand
(vWF)
Cambiamento conformazione discoide → sfera spinosa , dovuto a:
– Polimerizzazione ATP-dipendente dell’actina
– Aumento di Ca++ e liberazione del contenuto dei granuli (ADP,
serotonina, fibrinogeno, trombina)
– Esternalizzazione di fosfatidilserina (PF3)
– Attivazione di fosfolipasi C (IP3→Ca++) e fosfolipasi A2
(→trombossano → aggregazione piastrinica)
Aggregazione delle piastrine
– Maggiormente stimolata da trombossano
– Esposizione di recettori per fibrinogeno e formazione di ponti
La fase di retrazione del coagulo è caratterizzata dalla cessione di acqua da parte del polimero di fibrina con il conseguente accorciamento
dello stesso. Questa fase richiede un dispendio di energia sotto forma di ATP che viene prodotta dalle piastrine stesse ed è denominata
metamorfosi viscosa.
FP3
Attività coagulante delle piastrine piu’ nota è definita come fattore piastrinico 3
(FP3) (fosfolipide di membrana). E’ associata a fosfolipidi di membrana caricati
negativamente che normalmente sono segregati sul versante interno della
membrana piastrinica, ma vengono esposti alla superficie piastrinica allorchè
queste vengono attivate. Il PF3 forma con i Ca++, il F IX ed il F VIII un
complesso capace di legare ed attivare il F Xe quindi con i Ca++, il F V ed il F Xa
un secondo complesso che lega la protrombina trasformandola in trombina.
Structure and function of factor VIII-von Willebrand
factor (vWF) complex
Factor VIII is synthesized in the liver and kidney, and vWF is made in endothelial cells and megakaryocytes. The two
associate to form a complex in the circulation. vWF is also present in the subendothelial matrix of normal blood vessels and the
alpha granules of platelets. Following endothelial injury, exposure of subendothelial vWF causes adhesion of platelets, primarily via
glycoprotein lb platelet receptor. Circulating vWF and vWF released from the alpha granules of activated platelets can bind
exposed subendothelial matrix, further contributing to platelet adhesion and activation. Activated platelets form hemostatic
aggregates; fibrinogen (and possibly vWF) participate in aggregation through bridging interactions with the platelet receptor
GpIIb/III. Factor VIII takes part in the coagulation cascade as a cofactor in the activation of factor X on the surface of
activated platelets.
VIA ESTRINSECA
VIA INTRINSECA
Nella via estrinseca abbiamo la formazione del
complesso TF-VIIa-Ca++: il Fattore Tissutale,
liberato a livello della lesione, funge da
recettore per il FVIIa ed in presenza del Ca++
forma un “complesso” attivando due reazioni:
Trasformazione del FIX in FIXa, che si
complessa con il FVIIIa – che viene dalla via
intrinseca – in presenza di fosfolipidi e Ca++. Il
fattore VIII non viene sintetizzato solo dal
fegato, ma anche a vari altri livelli.
Trasformazione del FX in FXa che si complessa
con il FVa, con i fosfolipidi e con il Ca++ (via
comune). Fattore Va è presente anche a livello
delle piastrine; è una pro-accelerina, che viene
espressa nella membrana piastrinica.
Ha inizio quando il sangue viene a contatto con
superfici cariche negativamente (collagene
subendoteliale per es.). Partecipano alla sua
determinazione i Fattori: XII Hageman, XI
Christmas, IX, VIII, fino all’attivazione del fattore
X.
La lesione espone
il sottoendotelio
(collagene,
proteoglicani,
fibronectina)
FP3)
Tissue Factor (TF)
ed altrimenti
indicato
come fattore III o
CD142
FP3: fattore piastrinico 3
VIA COMUNE
Trasformazione del FX in FXa che si
complessa con il FVa, con i fosfolipidi e
con il Ca++. Il complesso FXa-FVafosfolipidi-Ca++
è
anche
detto
protrombinasi,
perché
attiva
la
protrombina in trombina. La trombina
(serinoproteasi) trasforma il fibrinogeno
in fibrina solubile. La trombina agisce
anche sul fattore XIII attivandolo a
FXIIIa, che converte la fibrina solubile in
fibrina insolubile.
ACTION
METABOLITE
Vasoconstriction
Thromboxane A2, leukotrienes C4, D4, E4
Vasodilation
PGI2, PGE1, PGE2, PGD2
Increased vascular permeability
Leukotrienes C4, D4, E4
Chemotaxis, leukocyte adhesion
Leukotriene B4, HETE, lipoxins
fattore piastrinico 3 (FP3)
High Ratio: Thromboxane/Prostacicline
trombi
Fase trombo-dinamica
L’aumento nel plasma del contenuto in plasmina rappresenta un
meccanismo di difesa destinato a bilanciare il meccanismo di
coagulazione.
L’attivazione del plasminogeno richiede l’intervento di un attivatore
tessutale del plasminogeno (t-PA) e un attivatore del plasminogeno di
tipo urochinasico (u-PA), derivanti da precursori presenti nel sangue e
nei tessuti (endotelio dei vasi, leucociti, epiteli, mesoteli e cellule delle
membrane sinoviali).
Attivatori esogeni del plasminogeno possono essere alcuni prodotti
batterici, come la streptochinasi, la stafilochinasi, l’urochinasi e la saliva
di alcuni pipistrelli ematofagi (vampiri).
Con la dissoluzione e il riassorbimento del coagulo si avvia
contemporaneamente il processo di riparazione della ferita, al termine
del quale si ricostruisce lo strato di cellule endoteliali e la parete vasale
riacquista la sua normale struttura.
Emorragia
-Esterna o interna
-Interna: ematomi
a) petecchie (1-2 mm)
è una piccola manifestazione cutanea emorragica dovuta alla carenza di fattori intrinseci principali della coagulazione
b) porpora ( >3mm)
La porpora che si evidenzia a livello delle mucose gastriche e dell'apparato uro-genitale, o della cute, è dovuta
a un'alterazione della permeabilità vascolare che permette la fuoriuscita di piccole quantità di globuli rossi a causa della
diminuzione del numero delle piastrine. La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Il sistema immunitario
si rivolge contro piastrine e globuli rossi con anemia emolitica da microangiopatia. L'anemia comporta coagulazione con
eccessivo uso di piastrine.
c) ecchimosi (comunemente chiamato livido, è un tipo di contusione generalmente causata da impatto,
nella quale i capillari sottocutanei sono danneggiati, permettendo al sangue di diffondersi nei tessuti adiacenti. rosso blu
perche’ i GR vengono fagogitati dai macrofagi, poi blu verde perche’ l’emoglobina e’ covertita a bilirubina e poi giallo
marrone perche’ l’emoglobina diventa emosiderina);
d) grossi accumuli di sangue in alcune cavita’:
-emotorace-sangue nella pleura,
-emopericardio-sangue nel sacco pericardico etc..)
Diatesi emorragiche:
si identifica in un insieme di difetti “”minori”" del sistema emostatico,
quali la parziale carenza di uno o più fattori, la insufficiente produzione di
fibrinogeno, i difetti di degranulazione delle piastrine
•
Aumentata fragilità dei vasi (es.: scorbuto)
•
Carenza o disfunzione delle piastrine
•
Alterazione della coagulazione
•
Combinazione di queste cause
Test:
Disordini emorragici
-Tempo di sanguinamento: misura tempo in cui un’incisione (ferita) smette di
sanguinare. Valutazione in vivo della funzionalità piastrinica
-Conta piastrinica: su campione di sangue trattato con anticoagulanti (con contaglobuli)
-Tempo di protrombina: test che valuta la via intrinseca (fattore di Hageman mediata) e quella comune della coagulazione
-Tempo di protrombina parziale: Test che valuta la via estrinseca (tissue factor-mediata) e comune della coagulazione
-problemi vascolari (es Ehlers Danlos (difetto sintesi collagene),
telangiectasia emorragica ereditaria (displasia di capillari e venule: la dilatazione patologica e
l'aumento di numero dei capillari)
-infezioni, farmaci)
-piastrine: numero ridotto o disfunzionali (Glanzmann:sindrome emorragica autosomica
recessiva, che colpisce la linea megacariocitaria ed è caratterizzata dalla perdita dell'aggregazione piastrinica. Il difetto molecolare consiste in
una anomalia quantitativa e/o qualitativa dell'integrina aIIbb3. Questo recettore media il legame delle proteine di adesione, che assicurano la
formazione degli aggregati piastrinici e la formazione di trombi nei siti danneggiati dei vasi sanguigni.
Bernard-Soulier-insieme di disturbi a carattere autosomico recessivo o co-dominante riguardante le piastrine, in particolare il
recettore del fattore di von Willebrand della coagulazione, composto dalle glicoproteine gpIb, gpV e gpIX
storage pool-comprende un eterogeneo gruppo di disordini caratterizzati da un deficit nel contenuto dei granuli piastrinici
-difetto di coagulazione (emofilia A e B, malattia di von Willebrand):
malattia ereditaria dovuta ad un deficit del fattore VIII (A) o IX (B) della coagulazione. Entrambi I geni sono su cromosoma X
Malattia di Von Villebrand colpisce entrambi isessi
Difetto di aggregazione piastrinica
Difetto nei megacariociti
Difetti coagulativi piastrino-dipendenti
•
•
•
Anomalie congenite
– Sindrome di von Willebrand
– Sindrome di Bernard-Soulier: deficit del
recettore
Anomalie acquisite
– Trombocitopenia (basso livello di
piastrine)
– Distruzione delle piastrine circolanti:
leucemia, sindromi mieloproliferative,
eccesso di aspirina etc
Farmaci antipiastrinici:
– Aspirina (inibisce cicloossigenasi e
riduce trombossano)
– Effetto duraturo (piastrine non hanno
nucleo e non possono rigenerare gli
enzimi)
– Dipiramidolo (inibisce effetto di ADP)
La sindrome metabolica
Metabolic syndrome defined as:
upper body adiposity:
associato a anormalità metaboliche
diabete di tipo 2 e malattie cardiova
Prevalenza
(APT III definition)
Eckel, RH et al. The metabolic syndrome. Lancet 365: 1415, 2005
Il cluster delle “malattie metaboliche”
The mechanistic basis of the link between obesity and the
diseases listed on the right is poorly understood
compared with that of those listed on the left.
Hotamisligil, GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 444: 860, 2006
Ruolo degli adipociti nel bilancio energetico
Regolazione del food intake
Regolazione dell’omeostasi del glucosio
Rosen, ED et al. Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis. Nature 444: 847, 2006
peso
del bilancio energetico
BMI: Regolazione
(altezza)2
(obesità: patologia derivante da assunzione di calorie superior
Generazione di segnali efferenti
che regolano assunzione di cibo,
dispendio energetico
Nucleo arcuato: integra
segnali neuroumorali
adiponeptina
(Ileo e colon)
Leptina (gene diabete: op; topi op-/-): ormone da adipociti. Greco magro
Adiponectina: induce ossidazione di acidi grassi, determinando diminuzione della massa grassa
Adipociti producono citochine infiammatorie (IL-1, TNF, IL-6, IL-18) generando infiammazione. Alti livelli plasmatici di CRP
Ormoni lume intestinale (bloccanti a breve termine del pasto ): PYY, grelina, insulina, polipetide pancreatico.
Grelina aumenta assunzione del cibo: effetto oressizzante
Circuiti neuroumorali dell’ipotalamo che regolano il bilancio
energetico
Recettori per la melanocortina 3 e 4 (MC4R, anoressizzanti)
Ormone stimolante gli α-melanociti (α-MSH)
Recettori Y15 (oressizzanti)
Neuroni:
POMC (propiomelanocortina)
CART (trascritti regolati da cocaina
e anfetamine)
Neuroni contenenti NPY (neuropeptide Y)
e AgRP (peptide correlato alla proteina agouti)
Obesità,
sindrome metabolica
e cancro.
Basso HDL,
Steatosi epatica,
Calcolosi biliare
Sonnolenza
Osteoartrite
Adenocarcinoma esofago
Tiroide
Colon retto
Esempio dieta per il Diabete Mellito tipo 2
iperglicemia (>110 mg/dl), eventualmente accompagnata da iperinsulinemia ed iperlipidemia (VLDL - ipertrigliceridemia); ovviamente,
questo determina frequentemente sovrappeso, aggravamento
dell'ipertensione

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