Terapia Antitrombotica NAO-AVK

RICERCA INNOVAZIONE E HTA
Terapia Antitrombotica NAO-AVK
Si ricorda che le informazioni maggiormente dettagliate e aggiornate sono contenute nelle schede
RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) di ogni singolo farmaco.
ATC - B01AE07 Antitrombotici – Inibitori diretti della Trombina -Dabigatran exetilato
PRADAXA*10CPS 75MG
PRADAXA*30CPS 75MG
PRADAXA*10CPS 110MG
PRADAXA*30CPS 110MG
PRADAXA*60CPS 110MG
PRADAXA*60CPS 150MG
Indicazioni terapeutiche
Dosaggio raccomandato
Farmacodinamica:
- forma attiva del p.a.
- meccanismo d’azione
Assorbimento
Biodisponibilità assoluta
Cinetica
Metabolismo e eliminazione
75 mg – 110 mg Ind A
Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti
a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.
110 mg -150 mg Ind B
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione
atriale non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di rischio:
• Precedente ictus, attacco ischemico transitorio
• Insufficienza cardiaca sintomatica, ≥ Classe 2 della classificazione della
New York Heart Association (NYHA)
• Età ≥ 75 anni
• diabete mellito, ipertensione.
110 mg -150 mg Ind C – ancora non contrattata AIFA
Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia
polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti
Ind A: 220 mg una volta al giorno – il trattamento deve iniziare entro 1-4
ore dalla fin dell’intervento e continuare per 10 gg (ginocchio), 28-35 gg
(anca)
Ind B: 150mg ogni 12 ore
Ind C: 150mg ogni 12 ore, successivamente al trattamento con
anticoagulante parenterale somm. per almeno 5 gg
Sono raccomandati aggiustamenti della dose per alcune categorie di
pazienti
Profarmaco, convertito per idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel
fegato
Inibizione diretta competitiva e reversibile della trombina libera, della
tromina legata a fibrina e dell’aggregazione delle piastrine indotta dalla
trombina
Via orale – indipendente dal cibo, che tuttavia rallenta il raggiungimento
della Cmax
6,5 % - Le cps NON possono essere aperte poiché la biodisponibilità orale
può aumentare al 75%
Legame PPL 35% - C max dopo 0,5 – 2 ore, emivita terminale a 12 -14 h
Eliminato principalmente immodificato nelle urine (85%)
Allegato 1_ rev0_10/10/2014_ Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale per la gestione della Fibrillazione Atriale – cod.
az.1523PDTA04
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Controindicazioni assolute
- Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti
- Grave compromissione renale – in caso di compromissione renale
moderata o lieve può essere necessario aggiustare la dose
- Sanguinamento clinicamente attivo
- Lesioni o altre condizioni che aumentino significativamente il rischio di
sanguinamento (ad es. neoplasie, interventi recenti a livello cerebrale,
spinale, oftalmico, varici, aneurismi, basso peso corporeo < 50 Kg,
interazione con farmaci- vedi oltre)
- Trattamento concomitante con altro anticoagulante (ENF; EBPM,
anticoagulanti orali
- Compromissione/malattia epatica
- Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina,
itraconazolo, dronedarone, tacrolimus
- Protesi valvolari che richiedano trattamento anticoagulante
- Gravidanza e allattamento
Interazioni farmacologiche
conosciute:
Aumentano il richio di sanguinamento: ASA, FANS, Clopidogrel, SSRI,
SNRI, altre sostanze che possono alterare l’emostasi
Aumentano le concentrazioni sieriche di dabigatran: atorvastatina,
verapamil, chinidina, amiodarone, dronedarone, itraconazolo, ciclosporina,
tacrolimus, claritromicina, eritromicina, ticagrelor, inibitori proteasi HIV
Tempo di scomparsa effetto
anticoagulante
Trattamenti antagonizzanti
possibili
Diminuiscono le concentrazioni sieriche di dabigatran: rifampicina, erba di
S. Gionvanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoina,
fenobarbital,
IPP, anti H2, Idrossidi Al-Mg diminuiscono la biodipobilità di dabigatran,
ma non sembrano ridurne l’efficacia
24 H
Non esistono trattamenti in grado di inattivare in modo rapido e affidabile
l’effetto di dabigatran
- in caso di complicanze emorragiche interrompere il trattamento, e
ricercare l’origine del sanguinamento
- mantenere una adeguata diuresi, il farmaco dato il basso legame con le
proteine plasmatiche èdilizzabile, ma l’esperienza clinica è limitata.
Allo studio un anticorpo monoclonale
Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa:
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/
Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Dabigatran:
75 MG
Classe A RRL
ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri
- distribuzione solamente attraverso la Farmacia Ospedaliera
110 MG
IndA. Classe A RRL
ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri - distribuzione soloamente attaverso la Farmacia
Ospedaliera
Ind B. Classe A RRL registro WEB AIFA specialisti dei centri autorizzati individuati dalle
Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione.
Ind C. ancora non contrattata AIFA
150 MG
Ind B Classe A RRL registro WEB AIFA gli specialisti dei centri autorizzati individuati dalle
Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione.
Ind C ancora non contrattata AIFA
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ATC - B01AF01 Antitrombotici – Inibitore diretto del fattore Xa - Rivaroxaban
XARELTO*5CPR 10MG RIV
XARELTO*10CPR 10MG RIV
XARELTO*30CPR 10MG RIV
XARELTO*42CPR 15MG
XARELTO*28CPR 20MG RIV
Indicazioni terapeutiche
Dosaggio raccomandato
Farmacodinamica:
- forma attiva del p.a.
- meccanismo d’azione
Assorbimento
Biodisponibilità assoluta
Cinetica
Metabolismo ed
eliminazione
Controindicazioni assolute
Ind A 10 mg:
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a
interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio
Ind B 15 mg e 20 mg:
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da
fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come
insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito,
pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.
Ind C 15 mg e 20 mg:
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare
(EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto.
Ind A: 10 mg una sola volta al giorno
Trattamento 2 settimane (ginocchio) o 5 settimane (anca)
Ind B e C: dal giorno 1 al 21: 15 mg due volte al giorno
Proseguire con 20 mg unica somministrazione al giorno
Sono raccomandati aggiustamenti della dose per alcune categorie di pazienti
Farmacologicamente attivo
Inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa: interrompe la via intrinseca
ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce la formazione di
trombina e di trombi.
Non inibisce la trombina e non è stato dimostrato effetto sulle piastrine
cpr 10 mg indipendentemente dai pasti
cpr da 15 mg e 20 mg, assumere ai pasti per ottenere la completa
biodisponibilità
66% a digiuno, fino al 100% ai pasti
C max 2-4 h
Legame Ppl: 92-95%
Emivita terminale 9h -12h > 75aa
1/3 dose escreta immodificata nelle urine
2/3 metabolizzati Cit P450 (CYP3A4 e CYP2J2) ed eliminati per via renale e
fecale
- Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti
- Lesioni o altre condizioni che aumentino significativamente il rischio di
sanguinamento (ad es. neoplasie, interventi recenti a livello cerebrale, spinale,
oftalmico, varici, aneurismi, basso peso corporeo < 50 Kg, interazione con
farmaci- vedi oltre)
- Trattamento concomitante con altro anticoagulante (ENF; EBPM,
anticoagulanti orali)
- Patologie epatiche ass. a coagulopatia e rischio emorragico
- Compromissione/malattia epatica
-Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina,
itraconazolo, dronedarone, tacrolimus
- Protesi valvolari che richiedano trattamento anticoagulante
- Gravidanza e allattamento
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Interazioni farmacologiche Aumentano il richio di sanguinamento: ASA, FANS, Clopidogrel, SSRI, SNRI,
altre sostanze che possono alterare l’emostasi
conosciute:
Farmaci che aumentano le conc. sieriche:
potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp - con antimicotici azolici
(ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo e posaconazolo) e
inibitori delle proteasi HIV, claritromicina, eritromicina, chinidina, ciclosporina,
tacrolimus.
Farmaci che diminuiscono le conc. sieriche:
potenti induttori del CYP3A4 rifampicina, erba di S. Giovanni (Hypericum
perforatum), carbamazepina, fenitoina e fenobarbital
24 H
Tempo di scomparsa
effetto anticoagulante
Trattamenti antagonizzanti Non esistono trattamenti in grado di inattivare in modo rapido e affidabile
l’effetto di rivaroxaban
possibili
- in caso di sovradosaggio può essere preso in considerazione l’uso di carbone
attivo per ridurre l’assorbimento
– in caso di complicanze emorragiche interrompere il trattamento, e ricercare
l’origine del sanguinamento
Allo studio un anticorpo monoclonale
Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa:
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/
Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Rivaroxaban:
10 MG
Classe A RRL
ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri
- distribuzione solamente attraverso la Farmacia Ospedaliera
15 e 20
MG
Ind B e C. Classe A RRL registro WEB AIFA specialisti dei centri autorizzati individuati dalle
Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione.
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ATC - B01AF01 Antitrombotici – Inibitore diretto del fattore Xa – Apixaban
ELIQUIS*10CPR 2,5MG RIV
ELIQUIS*20CPR 2,5MG RIV
ELIQUIS*60CPR 2,5MG RIV
ELIQUIS*60CPR 5MG RIV
Indicazioni terapeutiche
Dosaggio raccomandato
Farmacodinamica:
- forma attiva del p.a.
- meccanismo d’azione
Assorbimento
Biodisponibilità
Cinetica
Metabolismo ed
eliminazione
Controindicazioni assolute
Interazioni conosciute
Tempo di scomparsa
effetto anticoagulante
Ind A 2,5 mg- Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei
pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o
del ginocchio.
Ind B 2,5 mg e 5 mg- Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti
adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di
rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥75
anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe
NYHA ≥II).
Ind C 2,5 mg e 5 mg – ancora non contrattata AIFA
Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare
(EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti
Ind A: 2,5 mg due volte al giorno, per anca 32-38 gg, per ginocchio 10-14 gg
Ind B: 5 mg due volte al giorno
Farmacologicamente attivo
Inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa: inibisce il fattore Xa libero e
legato al coagulo e l’attività della protrombinasi.
indipendentemente dal cibo
50 %
C max 3-4 h
Legame Ppl: 87%
Emivita terminale 12h
27% escreta nelle urine
25% della dose ritrovate nelle feci come metaboliti- Cit P450 (CYP3A4 e
CYP2J2) ed eliminati per via renale e fecale
- Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti
- Sanguinamento clinicamente attivo
- Lesioni o altre condizioni che aumentino significativamente il rischio di
sanguinamento (ad es. neoplasie, interventi recenti a livello cerebrale, spinale,
oftalmico, varici, aneurismi, basso peso corporeo < 50 Kg, interazione con
farmaci- vedi oltre)
- Patologie epatiche gravi o ass. a coagulopatia e rischio emorragico
- Trattamento concomitante con altro anticoagulante (ENF; EBPM, anticoagulanti
orali
- Compromissione/malattia epatica
- Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina,
itraconazolo, dronedarone, tacrolimus
- Protesi valvolari che richiedano trattamento anticoagulante
- Gravidanza e allattamento
Farmaci che aumentano le conc. sieriche: potenti inibitori del CYP3A4 e della Pgp - con antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo,
fluconazolo e posaconazolo) e inibitori delle proteasi HIV, claritromicina,
eritromicina, chinidina, ciclosporina, tacrolimus.
Farmaci che diminuiscono le conc. sieriche: potenti induttori del CYP3A4
rifampicina, erba di S. Giovanni, carbamazepina, fenitoina e fenobarbital
FANS etc
24 H
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Trattamenti
antagonizzanti possibili
Non esistono trattamenti in grado di inattivare in modo rapido e affidabile l’effetto
di apixaban
- in caso di sovradosaggio può essere preso in considerazione l’uso di carbone
attivo per ridurre l’assorbimento
– in caso di complicanze emorragiche interrompere il trattamento, e ricercare
l’origine del sanguinamento
Allo studio un anticorpo monoclonale
Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa:
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/
Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Apixaxaban:
2,5 MG
Ind A. Classe A RRL
ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri
Ind B Classe A RRL registro WEB AIFA specialisti dei centri autorizzati individuati dalle
Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione.
2,5 e 5 MG
Ind C – ancora non contrattata AIFA
Tabella di sintesi e confronto caratteristiche dei NAO
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
Meccanismo d’azione
Inibitore diretto della
trombina.
Inibitore diretto del fattore FXa.
Dosaggio
• 150 mg ogni 12 ore
•
• 110 mg ogni 12 ore in casi
particolari.
•
Biodisponibilità
Profarmaco
Interazioni alimentari
T max
Emivita
6,5%
Si
No
0,5-2 ore
14-17 ore
Clearance renale
farmaco attivo
Controindicato con
Clearance creatinina
Dosaggio nell’IRC
Avvertenze
primi 21 gg trattamento:
15 mg ogni 12 ore
oltre, 20 mg/die unica
somministrazione.
APIXABAN
•
5 mg ogni 12 ore.
50%
No
No
1-3 ore
10-15 ore
85%
80-100% con il cibo
No
No
2-4 ore
-5 ore nel giovane
-11-13 ore nell’anziano
33%
< 30 ml/min.
<15 ml/min.
<15 ml/min.
NS
- Assorbimento ph dipend.
- Non aprire la capsula.
15 mg/die
Assumere con il cibo
5 o 2,5 mg/die
25%
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Interazioni farmacologiche - NAO
- Principali interazioni conosciute Metabolizzazione da parte del CYT P450: rivaroxaban >> apixaban>> dabigatran
DABIGATRAN
CONTROINDICATI
RIVAROXABAN
APIXABAN
Trattamento concomitante con:
- altro anticoagulante (ENF; EBPM, anticoagulanti orali, FANS e altri farmaci
che possano aumentare il rischio sanguinamento es. ticlopidina e clopidogrel)
- Ketoconazolo sistemico,Itraconazolo, Ciclosporina, Ritonavir,Dronedarone
- Tacrolimus.
Inibitori della P-gp e del CYT P450: Claritromicina, Amiodarone, Chinidina
Utilizzo con cautela x
Verapamil, Ticagrelor
aumento
concentrazione sieriche ____________________
Atorvastatina (Dabigatran).
dell’AO:
Utilizzo con cautela x
diminuzione
concentrazione sieriche
dell’AO:
Induttori della P-gp e del CYT P450: Fenobarbital, Carbamazepina, Iberico,
Fenitoina, Rifampicina
____________________
IPP, anti H2 e Idrossidi di Al e Mg (Dabigatran)
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ATC - B01AA03 Antitrombotici – Antagonisti della Vit K – Warfarin
COUMADIN*30CPR 5MG
Indicazioni terapeutiche
Dosaggio raccomandato
Farmacodinamica:
- forma attiva del p.a.
- meccanismo d’azione
Assorbimento
Biodisponibilità
Cinetica
Profilassi e terapia dell’embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della
tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione striale cronica, a protesi valvolari
cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto
miocardio acuto.
Profilassi del reinfarto
Il dosaggio varia secondo la risposta personale del paziente e le sue condizioni
cliniche. Si consiglia monitoraggio attento dei valori PT e INR
Farmacologicamente attivo
Inibizione della sintesi dei fattori della coagulazione Vit K dipendenti: II, VII, IX
e X oltre alle proteine anticoagulanti C ed S
Quasi completo
Elevata
C max 1-9 h
Legame Ppl: 97%
Induce l’effetto anticoagulante fra le 24 e le 72 ore
Via renale 60-90 % come metaboliti
Metabolismo ed
eliminazione
Controindicazioni assolute - Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti
- tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto
- Intervento chirurgico recente o previsto e procedure invasive che possano
causare sanguinamento (anche puntura lombare)
- Tendenze emorragiche o discrasie ematiche
- Deficit proteina C, poliartrite, ipertensione maligna
Interazioni conosciute
Molteplici, alcuni esempi nella tabella dedicata.
In generale
FARMACODINAMICHE:
- sinergismo: disordine dell’emostasi, ridotta produzione di fattori della
coagulazione
- antag. Competitivo: Vit K
- disfunzioni del controllo fisiologico Vit K
FARMACOCINETICHE:
- induzione enzimatica
- inibizione enzimatica
- interferenza con il legame con le Ppl
4-5 giorni
Tempo di scomparsa
effetto anticoagulante
Vitamina K
Trattamenti
antagonizzanti possibili
Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa:
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/
Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Warfarin: classe A RR
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Interazioni farmacologiche - Warfarin
- Principali interazioni conosciute Interazioni fra warfarin e antiinfettivi
Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento)
Altamente probabile
Probabile
Possibile
Altamente improbabile
Ciprofloxacina
Amoxicalvulanico
Amoxicillina
Cefamandolo
Cotrimossazolo
Azitromicina
Cloramfenicolo
Cafazolina
Eritromicina
Claritromicina
Gatifloxacina
Sulfisossazolo
Fluconazolo
Itraconazolo
Miconazolo(gel topico)
Isoniazide (600 mg>/die)
Levofloxacina
Ac. nalidissico
Metronidazolo
Ritonavir
Norfloxacina
Miconazolo (gel orale)
Tetracicline
Ofloxacina
Miconazolo (ovuli)
Saquinavir
Voriconazolo
Terbinafina
Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi)
Griseofulvina
Dicloxacillina
Nafcillina
Ritonavir
Ribavirina
Terbinafina
Cloxacillina
Nafcillina/Dicloxacillina
Teicoplanina
Rifampicina
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Interazioni fra warfarin e farmaci cardiovascolari
Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento)
Altamente probabile
Probabile
Possibile
Altamente improbabile
Amiodarone
Aspirina
Amiodarone (tossicosi)
Bezafibrato
Clofibrato
Fluvastatina
Disopiramide
Eparina
Diltiazem
Chinidina
Gemfibrozil
Tenofibrato
Simvastatina
Metolazone
Propafenone
Propranololo
Sulfinpirazone*
Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi)
Colestiramina
Telmisartan
Furosemide
* Effetto bifasico con inibizione tardiva
Interazioni fra warfarin e analgesici, antiinfiammatori ed immunologici
Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento)
Altamente probabile
Probabile
Possibile
Altamente improbabile
Fenilbutazone
Aspirina
Celecoxib*
Levamisolo
Piroxicam
Celecoxib*
Indometacina
Metilprednisolone
D-propossifene
Leflunomide
Nabumetone
Interferone
Propossifene
Paracetamolo
Sulindac
Tramadolo
Salicilati topici
Tolmetina
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Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi)
Mesalamina
Azatioprina
Sulfasalazina
* a seconda degli studi
Interazioni fra warfarin e farmaci del Sistema Nervoso Centrale
Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento)
Altamente probabile
Probabile
Possibile
Altamente improbabile
Alcool *
Disulfiram
Felbamato
Fluoxetina/diazepam
Citalopram
Fluvoxamina
Entacapone
Fenitoina**
Quetiapina
Sertralina
Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi)
Barbiturici
Clordiazepossido
Propofol
Carbamazepina
* se è presente anche una patologia epatica; ** bifasica con inibizione tardiva.
Interazioni fra warfarin e farmaci dell’apparato gastroenterico
Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento)
Altamente probabile
Probabile
Omeprazolo
Possibile
Altamente improbabile
Orlistat
Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi)
Alimentazione enterale
1.
Sucralfato
Hollbrook AM et al., Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Int Med
2005; 165: 1095-1106
(jamanetwork.com/data/Journals/INTEMED/12030/ira50005_1095_1106.pdf?resultClick=1)
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az. 1523PDTA04
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ATC - B01AA03 Antitrombotici – Antagonisti della Vit K – Acenocumarolo
SINTROM*20CPR 1MG
SINTROM*20CPR 4 MG
Indicazioni terapeutiche
Trattamento e prevenzione delle affezioni tromboemboliche
Dosaggio raccomandato
Il dosaggio varia secondo la risposta personale del paziente e le sue condizioni
cliniche. Si consiglia monitoraggio attento dei valori PT e INR
Farmacologicamente attivo
Farmacodinamica:
- forma attiva del p.a.
- meccanismo d’azione
Assorbimento
Biodisponibilità
Cinetica
Inibizione della sintesi dei fattori della coagulazione Vit K dipendenti: II, VII, IX
e X oltre alle proteine anticoagulanti C ed S
Quasi completo
Almeno 60%
C max 1-3 h
Legame Ppl: 98,7%
Ampiamente metabolizzato CYP1A2 e CYP219
T1/2 8-11 h
Metabolismo ed
eliminazione
Controindicazioni assolute - ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti
- pazienti incapaci scarsamente cooperanti senza adeguata sorveglianza
- tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto
- intervento chirurgico recente o previsto e procedure invasive che possano
causare sanguinamento (anche puntura lombare)
- tendenze emorragiche o discrasie ematiche
- insufficienza epatica grave, renale grave
- aumentata attività fibrinolitica post operatoria e nelle pancreatici acute
Interazioni conosciute
Tempo di scomparsa
effetto anticoagulante
Trattamenti
antagonizzanti possibili
Molteplici, alcuni esempi nella tabella dedicata.
In generale
FARMACODINAMICHE:
- sinergismo: disordine dell’emostasi, ridotta produzione di fattori della
coagulazione
- antag. Competitivo: Vit K
- disfunzioni del controllo fisiologico Vit K
FARMACOCINETICHE:
- induzione enzimatica
- inibizione enzimatica
- interferenza con il legame con le Ppl
4-5 giorni
Vitamina K
Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Acenocumarolo: classe A RR
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az. 1523PDTA04
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Interazioni farmacologiche - Acenocumarolo
- Principali interazioni conosciute –
Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento)
Eparina, inibitori dell'aggregazione piastrinica quali acido salicilico e suoi derivati
(es. acido acetilsalicilico, acido paraminosalicilico, diflunisal), clopidogrel, ticlopidina,
fenilbutazone o altri derivati pirazolonici (es: sulfinpirazone), altri FANS inclusi gli inibitori della
ciclossigenasi-2 (es.:celecoxib)
Interazione da tenere in considerazione (rischio di sanguinamento)
Allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (es. amiodarone, chinidina), antibiotici
(p.es. amossicillina, cefalosporine di seconda e terza generazione, cloramfenicolo, eritromicina,
fluorochinoloni, neomicina, tetracicline), cimetidina, disulfiram, acido etacrinico, fibrati (es.: acido
clofibrico), glucagone, derivati imidazolici (es. metronidazolo, anche localmente miconazolo),
paracetamolo, SSRI, statine, sulfonamidi, compreso co-trimoxazolo (sulfametoxazolo+trimetoprim),
sulfaniluree (quali tolbutamide e clorpropamide), ormoni tiroidei (compresa destrotirossina), tamoxifene,
tramadolo, inibitori di pompa protonica, attivatori del plasminogeno (es.: urochinasi, streptochinasi e
alteplasi), inibitori della trombina (es.: argatroben), agenti procinetici (es.: cisapride), antiacidi (es.:
magnesio idrossido) e viloxazina, vitamina E, corticosteroidi (ad es. metilprednisolone, prednisone) e
inibitori del CYP2C9.
Interazione con farmaci che possono diminuire l’effetto anticoagulante
Aminoglutetimide, farmaci antineoplastici (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturici (es.: fenobarbital),
carbamazepina, colestiramina (vedere paragrafo 4.9), inibitori dell’HIV proteasi (es.: ritonavir,
nelfinavir), griseofulvina, contraccettivi orali, rifampicina e “Erba di san Giovanni” ”Hypericum
perforatum” (quest’interazione e stata descritta con warfarin e fenprocumone e non può essere esclusa
con acenocumarolo).
Gli induttori di CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 possono diminuire l’effetto anticoagulante di
acenocumarolo.
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Terapia antitrombotica in gravidanza
Nelle donne in gravidanza, con FA non valvolare la profilassi antitrombotica è indicata solo
nelle pazienti ad alto rischio (CHA2-DS2-VASc score > 2).
La terapia con warfarin è controindicata gravidanza, in quanto il warfarin è responsabile di una
specifica embriopatia con lesioni soprattutto a carico del sistema nervoso centrale ed aumenta il
rischio emorragico del parto.
In gravidanza sono controindicati tutti i nuovi anticoagulanti.
Le EBPM con indicazione di profilassi della TVP in pazienti non chirurgici allettati e a rischio
sono enoxaparina (Clexane), parnaparina (Fluxum) e reviparina sodica (Clivarina), tuttavia
nell’RCP di Clivarina l’uso in gravidanza è sconsigliato. Per enoxaparina e parnaparina
l’utilizzo è da valutare solo in caso di necessità, secondo il rapporto rischio/beneficio per la
paziente; il dosaggio si sceglie sulla base del rischio (generalmente enoxaparina 4000 UI/die e
parnaparina 4250 UI/die).
Interruzione terapia antitrombotica prima di procedura invasiva/intervento
chirurgico
A. Sospensione AVK prima di Intervento Chirurgico Programmato/Urgente
- Programmato
AVK: a causa della lunga durata d’azione di warfarin e acenocumarolo, è necessario passare a
terapia con EBPM (eparine a basso peso molecolare).
NAO:(vedi diagramma di flusso)
- Urgente
AVK: valutare la situazione clinica ed eventuale necessità di somministrazione di vitamina K
NAO: Interrompere la terapia, se possibile rinviare l’intervento di almeno 12 ore,
preferibilmente 24, dall’assunzione dell’ultima dose.
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B. Sospensione NAO prima di Intervento Chirurgico Programmato1
Interventi non
richiedenti
Sospensione TAO
-Interventi Dentari
.estrazione da 1 a 3 denti
.chirurgia parodontale
.incisione di ascesso
posizionamento di
impianto
-Oftalmologia
Interventi di cataratta e
glaucoma
-Endoscopia senza
biopsia
-Chirurgia Superficiale
(es. incisione di ascesso,
piccola escissione
dermatologica...).
Eseguire intervento se
NAO
- bis in die >12 h
- se monodie > 24 h
Interventi a
Basso Rischio Emorragico
-Endoscopia con biopsia
-Biopsia della prostata o della vescica
-Studio elettrofisiologico
intracavitario o ablazione transcatetere
con radiofrequenza per tachicardie
sopraventricolari
-Angiografia
-Impianto di pacemaker o ICD (ICD,
defibrillatore cardiaco impiantabile)
Interventi a
Alto Rischio emorragico
-Ablazioni sinistre complesse: PVI/TV
(PVI, isolamento delle vene polmonari;
TV, tachicardia ventricolare)
-Anestesia spinale o epidurale
-Puntura lombare diagnostica
-Chirurgia toracica/addominale
-Chirurgia ortopedica maggiore
-Biopsia epatica/renale
-Resezione transuretrale della prostata
Basso Rischio Emorragico
Creatinina
Cl ml/min
Dabigatran
≥ 80
50-80
30-50
15-30
≥ 24 h
≥ 36 h
≥ 48 h
Non indicato
Apixaban o
Rivaroxaban
≥ 24 h
≥ 36 h
Alto Rischio Emorragico
Creatinina
Cl ml/min
Dabigatran
≥ 80
50-80
30-50
15-30
≥ 48 h
≥ 72 h
≥ 96 h
Non indicato
Apixaban o
Rivaroxaban
≥ 48 h
Eparina a basso peso molecolare o non frazionata
Sì
emostasi completa/immediata
inizio NAO post intervento
dopo 6-8 h
No
inizio NAO post intervento
dopo 48-72 h
Il pz dimesso in terapia con NAO deve essere informato sulla struttura a cui rivolgersi nelle 24 ore in caso di emorragia
NAO e Intervento Chirurgico Urgente
1) Interrompere la terapia con NAO, provare a rinviare l’intervento di almeno 12 ore, preferibilmente 24
ore, dall’assunzione dell’ultima dose.
2) I test della coagulazione possono essere utilizzati, ma una strategia basata su questi risultati non è mai
stata validata. Pertanto tale strategia non può essere raccomandata o utilizzata di routine.
1. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial
fibrillation Hein Heidbuchel H Europace (2013) 15, 625–651 (europace.oxfordjournals.org)
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Condotta terapeutica in caso di sovradosaggio da farmaci AVK1
Si parla di sovradosaggio quando l’INR risulta superiore rispetto al range terapeutico assegnato al
paziente. Ciò può essere dovuto ad una posologia eccessiva, per errore del paziente oppure ad una
aumentata sensibilità indotta ad esempio da malattie intercorrenti, assunzioni di farmaci
interferenti, modificazioni stagionali e dietetiche, tireotossicosi, epatopatie, eccesso di alcolici.
Generalmente si ritiene che il sovradosaggio esponga il paziente ad un rischio emorragico
quando l’INR > 5.
Per valori di INR tra 6.0 e 8.0, è stato dimostrato che piccole dosi di vitamina K1 per via orale
(Konakion 2 mg) sono in grado di correggere valori elevati di INR più velocemente e senza effetti
collaterali negativi rispetto alla sola sospensione dell’Anticoagulante orale. Anche valori più
bassi possono però costituire un’indicazione alla correzione sulla base di una valutazione
individuale che accerti la presenza di altri fattori di rischio emorragico, come ad esempio l’età >
75 anni, un recente intervento chirurgico, ictus, ulcera peptica o l’esistenza di una emorragia in
atto.
I tempi necessari per correggere una condizione di sovradosaggio con la sola sospensione della
dose giornaliera, sono riportati in tabella:
Condizione di partenza INR
2.0 – 3.5
5.0 – 8.0
> 8.0
Obiettivo INR
1.0 – 1.5
2.0 – 3.0
2.0 – 3.0
Tempo necessario (approssimativo)
3 – 4 gg
3 gg
4 – 5 gg
RACCOMANDAZIONI
1. Se l’INR è al di sopra del range terapeutico ma inferiore a 5: ridurre la dose del 1° giorno del
50%, continuare con una dose ridotta del 10-20% e controllare l’INR entro 7 giorni.
2. Se l’INR è tra 5 e 6: sospendere l’AO per 1 giorno, continuare con una dose ridotta del 1020% e controllare l’INR entro 4-7 giorni.
3. Se l’INR >6: sospendere l’AO per 1 giorno, somministrare 2 gocce di Vitamina K1
(Konakion, 1 goccia = 1 mg) e controllare l’INR appena possibile, riprendendo la TAO dal 2°
giorno con una dose ridotta del 10-20%.
4. Se l’INR > 8 si somministrano dosi maggiori di Vitamina K1 (3-5 mg).
In presenza di emorragie minori senza eccessiva anticoagulazione è opportuno ricercare le
possibili cause locali di emorragia e mantenere l’INR nel range terapeutico o ridurlo in base alla
situazione clinica.
In caso di emorragie minori associate ad eccessiva anticoagulazione è opportuno riportare
rapidamente l’INR al target terapeutico come sopra indicato.
In presenza di emorragie maggiori non endocraniche e di emorragie endocraniche è mandatario il
rapido ripristino di una normale attività emostatica per ottenere INR < 1.5
Ciò può essere ottenuto con:
• sospensione della terapia AO: misura ovvia ma da sola non è sufficiente perché il reverse è
lento e sono necessari 4-5 giorni per normalizzare l’INR
1
F.C.S.A: Nuova guida alla terapia con anticoagulanti orali , XII edizione 2013 (www.fcsa.it/Guide/Index)
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•
•
•
infusione ev di vitamina K (almeno 10 mg di vit.K1) permette la ripresa della sintesi epatica
dei fattori del complesso protrombinico. Si ha la riduzione dell’INR entro poche ore e la
completa normalizzazione entro le 24 h, pertanto in caso di emorragie maggiori deve essere
associato alle procedure di ripristino dei fattori della coagulazione
concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) a 3 o a 4 fattori (contenete anche il FVII,
Confidex), consente un rapido reverse permettendo di raggiungere valori di INR< 1.5 nel più
breve tempo possibile
Fattore VII ricombinante: solo in situazioni di estrema gravità e quando non si ha a
disposizione i CCP.
Il ripristino di una normale attività coagulativa predispone il paziente ad un rischio trombotico,
tuttavia in presenza di una emorragia maggiore (condizione a rischio vitale) è necessario
procedere con il reverse ed il rischio trombotico emergente potrà essere ridotto indossando calze
elastiche e se disponibile posizionando una compressione pneumatica intermittente.
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