International Master in Clinical Pharmacy Universidad de Granada Granada, 28 Marzo 2014 Dtt.ssa Doña Mª Pilar Utrilla Navarro Dpto. Farmacología Universidad de Granada TRATTAMENTO DISASSUEFAZIONE ALCOLICA Dtt.ssa Doña Mª Pilar Utrilla Navarro Dpto. Farmacología Universidad de Granada SINDROME DA DIPENDENZA DA ALCOL I. Introduzione II. Trattamento della sindrome da dipendenza da alcol III. Trattamento epatopatia alcolica IV. Farmaci e alcolismo cronico SINDROME DA DIPENDENZA DA ALCOL I. Introduzione  Abuso di alcol  Sindrome da dipendenza dall'alcol - danni fisici: EPATOPATIA ALCOLICA - danni psicologici  “Craving” (desiderio irrefrenabile di consumare)  Comorbilità EPATOPATIA ALCOLICA I. Introduzione Definizione: “Insufficienza cronica del fegato come conseguenza del consumo eccessivo di alcol per lunghi periodi di tempo” EPATOPATIA ALCOLICA Tipi di lesioni FEGATO GRASSO EPATITE ALCOLICA CIRROSI SINDROME DA DIPENDENZA DA ALCOL I. Introduzione INDIVIDUAZIONE PRECOCE * Quantificazione del consumo: Grammi alcol = (ml bevanda x gradi x 0,8)/100 Donne: 20-30 g/dì Uomini: 30-50 g/dì * Questionari: A – CAGE B – AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) C – MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) D – MALT (Müncher Alkoholismus Test) SINDROME DA DIPENDENZA DA ALCOL Questionario CAGE 1 – Ha mai avuto l'impressione di dover ridurre l'assunzione di alcol? (Cut down) 2 – È mai stato infastidito da persone che hanno fatto osservazioni inerenti alla sua eccessiva assunzione di alcol o che hanno criticato il suo modo di bere? (Annoyed) 3 – Si è mai sentito in colpa o a disagio per aver assunto degli alcolici? (Guilty) 4 – Ha mai bevuto la mattina appena sveglio per distendere i nervi o per sbarazzarsi dei postumi di una sbornia? (Eye opener) http://www.who.int/substance_abuse/activities/en/AUDITmanualSpanish.pdf Test per l’identificazione del consumo problematico di alcol (versione intervista) Test per l’identificazione del consumo problematico di alcol (versione auto-esame) SINDROME DA DIPENDENZA DA ALCOL I. Introduzione * Marcatori Biologici: A - GGT B - Volume Corpuscolare Medio (MCV) C - Transaminasi (GOT/GPT) D - Disialotransferrina II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol Processo dinamico, complesso e lungo 1. DISINTOSSICAZIONE 2. DISASSUEFAZIONE 3. RIABILITAZIONE II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol MODIFICHE DEL COMPORTAMENTO II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol 1 - Disintossicazione SINDROME DA ASTINENZA Sudorazione Tremore Ansia Basso livello di coscienza Disorientamento spazio-temporale Insonnia Irritabilità CLOMETIAZOLO BENZODIAZEPINE TIAPRIDE VITAMINE B1, B6, B12 II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol 2 – Disassuefazione TRATTAMENTO FARMACOLOGICO - Farmaci avversivi: Disulfiram, Cianamide - Farmaci anticraving: Naltrexone, Acamprosato TRATTAMENTO PSICOLOGICO - Psicoterapia individuale - Psicoterapia di gruppo II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol DISULFIRAM CIANAMIDE * Meccanismo di azione: inibizione irreversibile della ALDH ADH ALCOL ALDH ACETALDEIDE ACETATO SINDROME DA ACETALDEIDE: - Rubefazione e cefalea pulsatile - Dolore toracico e difficoltà respiratoria - Nausea, vomito e sete - Disturbi cardiovascolari: ipotensione, ipotensione ortostatica, tachicardie... - Vertigine, visione annebbiata, sudore II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol DISULFIRAM CIANAMIDE * Raccomandazioni: - Dose unica mattutina (astinenza precedente 12 h) - Evitare il consumo di alcol negli alimenti - Precauzione con farmaci e cosmetici che contengono alcol - Informare il paziente ed ottenere il suo consenso * Reazioni avverse: - Eruzioni cutanee, disturbi gastrointestinali, astenia... - Alterazioni del SNC: psicosi, perdita della libido - Epatotossicità e neuropatie periferiche alcol Acetaldeide + 5-HT/dopamina ATTIVAZIONE SISTEMA OPPIOIDE ATTIVAZIONE SISTEMA DOPAMINERGICO (nucleus accumbens) RIPETIZIONE FUTURA DELL'ESPERIENZA AUMENTO DEL DESIDERIO DI CONTINUARE A CONSUMARE ("riscaldarsi la bocca") II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol NALTREXONE * Meccanismo di azione: Antagonismo competitivo dei recettori oppiacei * Dosaggio: 50 mg (ogni 24 ore) o 100 mg (ogni 48 ore) * Precauzioni: - Diabetici in trattamento con insulina - Insufficienza renale - Controindicato in donne incinte II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol NALTREXONE * Reazioni avverse: - Alterazioni SNC (insonnia, ansia) - Disturbi dermatologici (eruzione cutanea, alopecia) - Disturbi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito) - Aumento transitorio delle transaminasi - Altri: crampi, cefalee, debolezza, astenia... * Efficacia: 25% di ricadute di fronte al 54% in placebo % PAZIENTI CON RICADUTE A BREVE TERMINE (< 12 SETTIMANE) Bouza y col. Addiction 2004 ; 99, 811-828 % PAZIENTI CHE HANNO COMPLETATO LO STUDIO SENZA INGERIRE ALCOL Bouza y col. Addiction 2004 ; 99, 811-828 Consumo ripetuto di alcol "segnali d'allarme" ATTIVAZIONE SISTEMA GLUTAMMINERGICO COMPENSARE GLI EFFETTI DEPRESSORI DELL'ALCOL II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol ACAMPROSATO * Meccanismo di azione: 1 - Promuove l'attività GABAergica 2 - Inibisce l'attività neuronale glutammato * Effetti sull'alcolista cronico: 1 - Promuove l'astinenza alcolica: - è privo di effetti di avversione (disulfiram) - non blocca gli effetti di soddisfazione (naltrexone) - non maschera gli effetti dell'alcol (BZD) 2 - Riduce i sintomi di astinenza II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol ACAMPROSATO * Dosaggio: 2 g ogni 24 ore (6 compresse) per 1 anno * Reazioni avverse: - Disturbi dermatologici (prurito ed esantema lieve) - Disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale) - Ipercalcemia: cardiotossicità, nefrotossicità e calcificazione di tessuti molli - Disturbi neurologici (cefalea lieve) - Perdita della libido, frigidità, impotenza (<1%) * Efficacia: 17% di ricadute di fronte al 39% in placebo PERIODO DI ASTINENZA DURANTE LO STUDIO Bouza y col. Addiction 2004 ; 99, 811-828 % PAZIENTI CHE HANNO COMPLETATO LO STUDIO SENZA INGERIRE ALCOL Bouza y col. Addiction 2004 ; 99, 811-828 II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol ACAMPROSATO vs. NALTREXONE Naltrexona Acamprosato % pazienti senza ricaduta* 100 80 P=0.02 60 40 20 0 *5 o più bevande al giorno  L'acamprosato è utile specialmente per mantenere l'astinenza  Il naltrexone è più indicato per controllare il consumo (Rubio et al. Alcohol & Alcoholism 2001, 36: 419-25) II. Trattamento sindrome da dipendenza da alcol 3 - RIABILITAZIONE  Normalizzazione familiare  Normalizzazione sociale  Normalizzazione lavorativa III.- TRATTAMENTO EPATOPATIA ALCOLICA 1 - Misure nutrizionali: A - Obiettivo: correggere la malnutrizione caratteristica nell'alcolista cronico B - Supporto nutrizionale: dieta equilibrata, normalizzazione del bilancio idroelettrolitico e apporto vitaminico 2 - Misure farmacologiche: A - Corticosteroidi (prednisolone, metilprednisolone) B - Steroidi anabolizzanti (oxandrolone) C - Propiltiouracile D - Colchicina E - Pentossifillina F - SILIMARINA (Cardo mariano “Silybum marianum”) III.- TRATTAMENTO EPATOPATIA ALCOLICA • Estratto semi Silybun marianun SILIMARINA • Miscela di flavolignani • Tossicità bassa • Antiossidante • Antiinfiammatoria • Antitumorale  NF-κB  TNF-α, IL-6, ICAM-1  SOD, GSH  Trigliceridi epatici  ALT, AST IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO Perché si devono prendere delle precauzioni durante il trattamento farmacologico nel caso di alcolisti cronici? A) Distruzione epatica B) Induzione enzimatica (citocromo P450) C) Deplezione di glutatione Quali sono i principali tipi di interazioni? A) Diminuzione del metabolismo epatico: aumento della vita media del farmaco B) Aumento del metabolismo epatico: diminuzione della vita media del farmaco e/o della generazione di metaboliti tossici IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO PARACETAMOLO 1 - Dosi associate a tossicità epatica: A) Funzione epatica normale: > 10 g/dì B) Alcolismo cronico: 4 g/dì (19% mortalità) 2 - Metabolismo epatico: PARACETAMOLO REAZIONI DI CONIUGAZIONE (FASE 2) Cit-P450 (FASE 1) GSH N-acetil-p-benzochinone (NAPQI) DETOSSIFICAZIONE Tossicità cellulare IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO PARACETAMOLO 3 - Tossicità epatica nell'alcolista: PARACETAMOLO REAZIONI DI CONIUGAZIONE (FASE 2) Cit-P450 (FASE 1) GSH N-acetilbenzochinoneimmina (NAPQI) Detossificazione TOSSICITÀ CELLULARE IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO PARACETAMOLO 4 - Trattamento dell'intossicazione: A) Ridurre l'assorbimento: - Lavaggio gastrico o sciroppo di Ipecacuana - CARBONE ATTIVO B) Somministrazione di antidoti: - NAC (70-140 mg/kg, ogni 4 ore, per 72 ore) La somministrazione rapida dell'antidoto è determinante per assicurare la sopravvivenza HEPATOLOGY 2002;35:876-882 IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO  ANALGESICI  Rischio maggiore di gastropatie da FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei)  Produzione epatica di metaboliti tossici (diclofenac)  Potenziamento dell'effetto depressore degli oppiacei  Diminuzione dell'efficacia tramite l'aumento del metabolismo (fentanil)  ANSIOLITICI  Potenziamento degli effetti sedativi delle benzodiazepine  Alterazione della metabolizzazione delle benzodiazepine  ANTIARITMICI  Aumento della vita media della procainamide dall'aumento di formazione dell'acetil-CoA  Tossicità epatica grave con amiodarone (steatosi epatica non alcolica) IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO  ANTISTAMINICI  Potenziamento effetti tossici dell'etanolo con cimetidina (inibizione sistema microsomiale epatico e dell'aldeide deidrogenasi gastrica)  Aumento effetti sedativi con gli antistaminici H1  ANTICOAGULANTI ORALI  Diminuzione della vita media dell'Acenocumarolo  Alterazione nella produzione epatica dei fattori della coagulazione IV.- FARMACI E ALCOLISMO CRONICO  ANTIINFETTIVI  Reazione tipo DISULFIRAM con cefalosporine (cefamandolo, cefotaxima)  Aumento epatotossicità con amoxicillina + acido clavulanico o con farmaci antitubercolari (isoniazide, rifampicina, etambutolo)  Riduzione effetto antimicrobico della doxiciclina  ANTIIPERTENSIVI  Aumento metabolismo epatico del Propanololo Grazie per l’attenzione