Il paziente con Coagulazione Intravascolare Disseminata Marco Ca6aneo Medicina 3, Ospedale San Paolo. Dipar5mento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano CASO CLINICO Paziente di sesso femminile di 83 anni ricoverata per eseguire chemioterapia in recidiva di leucemia acuta promieloci=ca (LMA-‐M3) In anamnesi -‐ Diagnosi di LMA-‐M3 avvenuta circa 9 mesi prima di tale ricovero per cui era stata tra6ata con acido transre=noico e successivamente con mercaptopurina e metotrexate o6enendo remissione clinica; alcuni giorni prima del ricovero, recidiva della malaJa (ad agospirato midollare promieloci= 18%) -‐ TVP poplitea sx sintoma=ca evidenziata nel precedente ricovero e tra6ata per 3 mesi con VKA -‐ Diver=colite -‐ Ipertensione arteriosa in terapia con calcio antagonista (amlodipina) Alla visita di controllo Paziente lucida, eupnoica a riposo, periferia ben perfusa. PA 140/80mmHg FC 80 R, TA 35.8ºC, SpO2 99% Non diatesi emorragica, in par=colare cavo orale deterso. Nulla di rilevante ad esame clinico. Agli esami: Hb 13.1 gr/dL, GB 3600/mmc, PLT 55.000/ mmc, PT 1.5, PTT 1.08, fibrinogeno 110 mg/dL, Ddimero 4483 ng/mL; a striscio di sangue periferico, promieloci= pari al 40% (preceden= Hb 13.8 gr/dL, GB 4700/mmc, PLT 115.000/ mmc) Coagulazione intravascolare disseminata Sindrome acquisita, cara6erizzata dall’aJvazione intravascolare del sistema emosta=co e dall’insorgenza simultanea di trombosi (micro)vascolare disseminata, con conseguente ischemia e insufficienza di mol= organi (MOF). A causa della con=nua aJvazione, degradazione (e mancata sintesi) dei fa6ori della coagulazione, si può avere il consumo dei componen= del sistema emosta=co, con conseguen= manifestazioni emorragiche pluridistre6uali AJvazione del sistema emosta=co Ab/Ag Necrosi Sepsi EMOSTASI Trauma Neoplasia Gravidanza … … … Infiammazione AJvazione del sistema emosta=co grado di a/vazione dell’emostasi Alterazione di test di laboratorio molto sensibili (F1.2; FPA, P-‐seleJna piastrinica…) Alterazione dei test di emostasi di rou=ne (prolungamento del PT (e del’APTT), piastrinopenia Manifestazioni cliniche (trombosi ed emorragia) della Coagulazione Intravscolare Disseminata Paziente cri=co • Piastrinopenia (<50x109/l) e prolungamento del PT e/o dell’APTT (>1,5 P/N ra=o) sono fa6ori prediJvi indipenden= di rischio emorragico e di mortalità nel paziente cri=co Cause di CID Infezioni. Sepsi (gram + e gram -‐), virus (Dengue, Ebola), ricketsie, malaria, funghi. Par=colarmente a rischio GIC gli asplenici e neona= Trauma-‐us?oni. Neoplasie maligne. Tumori solidi, leucemie acute (specie AML-‐M3), leucemie croniche (CMML) Complicanze ostetriche. Abrup=o placentae, embolia liquido amnio=co, ritenzione feto morto Miscellanea. Patologie vascolari (emangiomi gigan=), altre malformazioni vascolari, aneurismi aor=ci, reazioni allergiche/ tossiche, reazioni immuni gravi (emolisi acute post-‐trasfuione), … CID in corso di sepsi Zeerleder, S. et al. Chest, 2005 Patogenesi della CID Citochine An=coagulan= naturali Fa6ore =ssutale/ FVIIa AJvazione piastrinica Trombina Fibrina PAI-‐1 fibrinolisi D-‐dimero Venous Malforma=ons Dr A. D’Angelo Venous Malforma=ons Dr A. D’Angelo Venous Malforma=ons Dr A. D’Angelo CID nelle malaJe neopls=che Interazione tra cellule APL e sistema emosta=co Arbuthnot, Blood Rev 2006 Iperfibrinolisi in corso di APL (AML-‐M3) Mennell J, et al. NEJM 1999;340:994-‐1004 Effe6o dell’ATRA nell’AML-‐M3 Arbuthnot, Blood Rev 2006 Manifestazioni cliniche (I) • Correlate alla gravità delle alterazioni dell’emostasi, alla patologia di base, o a entrambe. • Emorragia in CID acuta: • Sanguinamento da punture venose • Petecchie ed ecchimosi • Emorragie gravi GI, polmoni, SNC. • Emorragia in CID cronica: • di lieve en=tà, mucocutanee. Manifestazioni cliniche (II) • Da ipercoagulabilità: – Trombosi microvascolare – Insufficienza d’organo – Trombosi macrovascolare – Embolia cerebrale Diagnosi di CID -‐ Presenza di patologia associata a CID -‐ Evidenza clinica di vasculopa=a occlusiva e/o sanguinamento patologico -‐ Laboratorio: nessun test è sufficientemente sensibile e specifico. Valutare una serie di test. Test di laboratorio per la diagnosi di CID • • • • • • • D-‐dimero An+trombina F1+2 Fibrinopep=de A Fa6ore piastrinico 4 Conta piastrinica Test alla protamina Tempo di trombina Fibrinogeno PT APTT Tempo di rep=lasi (o coagulasi) • Livelli dei fa6ori della coagulazione • • • • • Schistoci= nel sangue periferico Carola von Kapff, SH (ASCP). Genesi degli schistoci= Bull, 1970 Fasi della CID • Fase I • Attivazione «compensata» dell’emostasi • Fase II • Attivazione «scompensata» dell’emostasi • Phase III • CID «conclamata » A. TRIPODI CID Fase I • Clinica - silente • Laboratorio - PT, APTT, TT : n - Piastrine : n - d-Dimero : - F1+2, TAT : - Antitrombina : A. TRIPODI CID Fase II • Clinica - sanguinamenti da lesioni (es, punture venose), segni di danno d’organo • Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della coagulazione, antitrombina: - d-Dimero, F1+2,TAT: A. TRIPODI CID Fase III • Clinica sanguinamenti diffusi, MOF • Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della coagulazione, antitrombina: - d-Dimero, F1+2,TAT: A. TRIPODI Manifestazioni cliniche della CID conclamata • Sanguinamento (64 percento) • Disfunzione renale (25 percento) • Disfunzione epa=ca (19 percento) • Disfunzione respiratoria (16 percento) • Shock (14 percento) • Tromboembolia (7 percento) • Interessamento del SNC (2 percento) Siegal T, Thromb Haemost 1978 “Overt DIC” Scoring System Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001 Relazione tra «overt DIC score» e mortalità a 28 giorni Bakh=ari K, et al. Crit Care Med 2004; “Non-‐Overt” DIC Score Enfasi sull’evoluzione delle alterazioni dell’emostasi e aggiunta di marcatori (proteina C, AT) per aumentare la specificità. “Non-‐Overt” DIC Score Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001 Relazione tra «non-‐overt DIC score» e mortalità a 28 giorni sopravvissu= decedu= Toh CH Blood Coag and Fibrinol 2005 Diagnosi differenziale di CID • Grave epatopa=a • Altre microangiopa=e trombo=che (TTP/ HUS) • Emodiluizione da emorragia/trasfusione massiva • HIT Grave epatopa=a • • • • Piastrinopenia Diminuita sintesi fa6ori coagulazione Livelli eleva= FDP/D-‐dimero Variazioni non rapide dei parametri di laboratorio TTP/HUS Esordio acuto Piastrinopenia e anemia Schistoci= Febbre e sintomi neurologici (insufficienza renale in HUS) • NO consumo fa6ori coagulazione e iperfibrinolisi • • • • Emodiluizione • Piastrinopenia • Prolungamento di PT e APTT • D-‐Dimero normale HIT • Piastrinopenia raramente grave • «4T» • PT, aPTT, e fibrinogeno normali Terapia • Disa/vare la causa scatenante – Terapia della patologia di base • Terapie aspecifiche – Trasfusione PFC e piastrine – An=coagulan= – Inibitori fisiologici della coagulazione – An=fibrinoli=ci Trasfusione di concentra= piastrinici • Indicazioni – Sanguinamento aJvo – Piastrinopenia grave/moderata PFC o crioprecipitato • Indicazioni – Sanguinamento aJvo – Grave prolungamento del PT e fibrinogeno <50 mg/dL Eparina • ?? No RCT • CID cronica con manifestazioni trombo=che predominan= Ac=vated Protein C Improves Survival in Severe Sepsis (The PROWESS Trial) Bernard, GR, et al. NEJM 2001 APC • SISET suggests the use of rhAPC in pa=ents with severe sepsis/sep=c shock, APACHE II score < 25 (EMEA: at least 2 organs compromised) and DIC (grade D) (Thr Res 2012) • BCSH suggests to consider trea=ng pa=ents with severe sepsis and DIC with rhAPC (con=nuous infusion, 24 ulg/kg/h for 4 d) (Grade A, Level Ib). Pa=ents at high risk of bleeding should not be given recombinant human ac=vated protein C. (BJH, 2009) APC • Based on the ra=onale that depression of the protein C pathway may significantly contribute to the pathophysiology of DIC, it has been suggested that supplementa=on of ac=vated protein C might poten=ally be of benefit. Ac=vated protein C was shown to be effec=ve in reducing mortality and organ failure in experimental sepsis models • (Taylor et al, 1987). An=trombina • Evidenza di beneficio in CID sperimentale (Oelschläger C, Blood 2002), ma mancano evidenze da sperimentazioni cliniche controllate. Effe6o della somministrazione di concentra= di an=trombina nella sepsi Warren BL, JAMA. 2001" Agen= an=fibrinoli=ci • CONTROINDICATI! Rischio di aggravamento dlle manifestazioni trombo=che (Ratnoff OD, NEJM 1969) • Tu6avia, possono essere presi in considerazione nei pazien= con grave emorragia non responsiva a terapia sos=tu=va, affeJ da patologie di base in cui prevale l’iperfibrinolisi primaria (APL, emangioma,…). Tornando al caso… 1 2 2 0 5 Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001 Terapia -‐ Oltre a terapia specifica: -‐ -‐ -‐ -‐ Eparina a basso peso molecolare? Piastrine? Plasma o crioprecipitato? An=fibrinoli=ci? Giorno successivo Paziente lucida, eupnoica a riposo, periferia ben perfusa. Vomito preceduto da nausea. PA 130/80mmHg FC 80 R, TA 36ºC, SpO2 97% Qualche petecchia agli ar= ed al cavo orale. Nulla di rilevante ad esame clinico. Agli esami: Hb 13.1 gr/dL, GB 3500/mmc, PLT 18.000/ mmc, PT 1.8, PTT 1.04, fibrinogeno 120 mg/dL, Ddimero 6483 ng/mL
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