IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” Paolo Maria Brunori U.O.S. Endoscopia Digestiva IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” Cinque pazienti cirrotici trattati da Giugno 2013 a Gennaio 2014 Shock settico Neutropenia febbrile Fallimento terapeutico IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” ...the experience in the use of triple therapy that includes boceprevir or telaprevir, where the incidence of adverse events in clinical practice after the drugs were approved was much higher, and the events more severe than what was experienced in pre-approval studies. This unexpected problem arose in part because after the drugs were approved they were first given to those with the most urgent need for cure (i.e., cirrhotics), even though these same patients had the least capacity to tolerate adverse events. IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” In multivariate analysis, two baseline predictors of death and severe complications that occurred in 32 patients (6.4%) were: platelet count 6100,000/mm3 (OR = 3.11, 95% CI 1.30–7.41, p = 0.0105) and serum albumin <35 g/dl (OR = 6.33, 95% CI 2.66–15.07, p = 0.0001). Using the combination of the values of these 2 predictors, the risk varied from 3.4 to 44.1% IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” N.M., sesso femminile, 53 anni, nazionalità rumena, BMI 22, casalinga Cirrosi epatica C (Child A), genotipo 1b, naive IL 28B: eterozigote Albumina 4.1 g/dl, piastrine 192.000/mmc; g.b. 5300/mmc neutrofili 2700/mmc Fibroscan: 26 kPa Ecografia: ipertrofia lobo sx e caudato, coarse echopattern, splenomegalia (DL 14 cm) EGDS: no varici esofagee Anti-HBc +, HBsAg neg. Comorbilità: schizofrenia (olanzapina), epilessia (lamotrigina), ipotiroidismo (levotiroxina) IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” NAIVE 53 ANNI GENOTIPO 1b ALBUMINA 4.1 g/dl, PIASTRINE 192.000/mmc GLOBULI BIANCHI 5300/mmc (neut. 51 %) HCV-RNA UI /ml IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” HCV-RNA HCV-RNA 7.000.000 PEGIFN + RIBA 6.000.000 5.000.000 Log Drop 0.9 4.000.000 3.000.000 VICTRELIS 2.000.000 1.000.000 < 10 UI/ml 0 mag-13 giu-13 lug-13 ago-13 set-13 ott-13 ott-13 ott-13 set-13 10 set-13 set-13 set-13 ago-13 ago-13 ago-13 ago-13 lug-13 lug-13 lug-13 0 lug-13 2 lug-13 PEGIFN + RIBA RIBA 400 mg/die giu-13 4 giu-13 6 ERITROPOIETINA giu-13 14 giu-13 8 RIBA da 800 a 600 mg/die mag-13 g/dl IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” EMOGLOBINA VICTRELIS 12 SEPSI IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” LEUCOCITI SEPSI 12000 8000 PEGIFN + RIBA 6000 VICTRELIS 4000 Leucociti ott-13 ott-13 ott-13 set-13 set-13 set-13 set-13 ago-13 ago-13 ago-13 ago-13 lug-13 lug-13 lug-13 lug-13 lug-13 giu-13 giu-13 giu-13 900 90 00 giu-13 2000 mag-13 mmc 10000 90 PEGIFN + RIBA TRANSAMINASI VICTRELIS 80 70 AST 60 ALT 50 40 30 20 10 set-13 set-13 set-13 ago-13 ago-13 ago-13 ago-13 lug-13 lug-13 lug-13 lug-13 lug-13 giu-13 giu-13 giu-13 giu-13 0 mag-13 UI/ml IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” 20.9.2013 Febbre fino a 38.5 °C preceduta da brividi, astenia profonda, stato soporoso, dispnea E.O. crepitii alle basi di entrambi i polmoni Esami ematochimici e sierologici: leucociti 11.400/mmc Neut. 88%, Hgb 7.8 g/dl, INR 3.8, urea 149 mg/dl, creatinina 1.83 mg/dl, procalcitonina 5,45 ng/ml Emocolture: Escherichia Coli TC torace: addensamenti a carattere consolidativo interessanti nella quasi totalità il LID e in minor misura il LIS Tp: Levofloxacina, Piperacillina/Tazobactam/Teicoplanina TRIPLICE TERAPIA INTERROTTA IMMEDIATAMENTE IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” Cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome (CAIDS) Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(9):727-738 IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” Cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome (CAIDS) ….decreases their ability to clear cytokines, bacteria, and endotoxins from circulation Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(9):727-738 IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” Consequences of sepsis in cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(9):727-738 IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” To treat, but… -Valutare attentamente i rischi e le probabilità di successo - Stretta sorveglianza clinica per il pronto riconoscimento degli effetti collaterali e la loro tempestiva gestione. Particolare attenzione va posta al rischio infettivo e a quello di scompenso funzionale della cirrosi (AISF) - Considerare utilizzo di GCS-F se neutrofili < 500/mmc IL PAZIENTE CIRROTICO: “TO TREAT OR NOT TO TREAT, THAT IS THE QUESTION” Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 PAZIENTI NAIVE: CHI TRATTARE (1) 1. La disponibilità della triplice terapia nel paziente mai trattato (naive) non deve modificare le indicazioni del trattamento dell’epatite C, che deve essere valutato in tutti i pazienti tranne che nei soggetti con cirrosi scompensata (A1). 2. I pazienti con fibrosi severa (F3) o cirrosi (F4) compensata, in classe A di Child‐Pugh, sono i principali candidati al trattamento con triplice terapia. Data la necessità di prevenire la progressione di malattia, questi pazienti presentano la maggiore l’urgenza clinica (A1). In casi particolari, specie in pazienti con fibrosi severa (F3) ed in presenza di fattori predittivi di risposta favorevoli (ad es, in paziente con IL28B CC o bassa carica virale) e/o elevato rischio di sviluppare effet collaterali, può essere considerata l’opportunità di iniziare il trattamento con duplice terapia e mantenere tale schedula in caso di raggiungimento di RVR (B2). Nei pazienti con cirrosi epatica, in caso di riduzione della replica virale < 1 Log dopo le iniziali 4 settimane di lead‐in con duplice terapia, l’indicazione a proseguire il trattament con triplice terapia aggiungendo Boceprevir deve essere valutata caso per caso essendo limitate le probabilità di ottenere il successo terapeutico (B1). 24 Aprile 2013 Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 STOPPING RULES E RESISTENZE VIRALI 1. Secondo le indicazioni della scheda tecnica approvate da EMA, in attesa di ulteriori studi, il trattamento con BOC deve essere sospeso in caso di HCV‐RNA ≥ 100/UI alla settimana 12 o rilevabile alla settimana 24, mentre il trattamento con TVR deve essere sospeso in caso di HCV‐RNA > 1000/UI alle settimane 4 o 12 o rilevabile alla settimana 24 (B1). 2. In pazient in trattament con BOC con caduta di HCV-RNA < 1 Log dopo le 4 settima di lead-in, è consigliabile un dosaggio della viremia alla settima 8 ed in caso di riduzione di HCV-RNA < 3 Log rispett al basale, è plausibile anticipare la sospensione del trattamento (B2). 3. La ricerca delle resistenze virali a Boceprevir e Telaprevir prima, durante o dopo il trattamento non trova attualmente indicazione nella pratica clinica, e va riservata a pazienti trattati nell’ambito di protocolli di ricerca (B1). 24 Aprile 2013 Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 GESTIONE DELL’ANEMIA 1. Il paziente deve essere avvisato, prima dell’inizio del trattament con triplice terapia, dell’aumentato rischio di sviluppare anemia, talora di entit severa, tale da poter rendere necessario il ricorso ad emotrasfusioni (A1). 2. Durante il trattament è necessario un attento e ravvicinato monitoraggio dell’emocromo in ragione dell’aumentato rischio di anemia (A1). 3. In caso di anemia lieve/moderata anche se l'HCV-RNA è ancora rilevabile, la ribavirina può essere ridotta (in modo progressivo di 200 mg), senza inficiare la probabilità di risposta virologica sostenuta (B1). Non può essere, invece, ridotta la dose di BOC e TVR, che in caso di sospensione, non possono essere reintrodotti in terapia (A1). 4. L'utilizzo di eritropoietina (Epo) deve essere preso in considerazione in caso di anemia non rispondente alla riduzione della dose di ribavirina, di anemia severa o sintomatic (B1). Nei pazient con cirrosi, la somministrazione di Epo può essere anticipata al fine di favorire il mantenimento del paziente in trattamento (B2). 5. In caso di anemia severa o sintomatic può essere necessario ricorrere a trasfusioni di emazie concentrate, specie nei pazient a più elevato rischio per stadio di malatt (cirrosi), età o comorbidità, al fine di mantenere il trattamento antivirale (B1) 24 Aprile 2013 Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 GESTIONE DEL PAZIENTE CON CIRROSI (2) 4. Il paziente cirrotico trattato con triplice terapia deve essere sottoposto a stretta sorveglianza clinica per il pronto riconoscimento degli effetti collaterali e la loro tempestiva gestione (A1). Oltre agli effetti collaterali tipici del trattamento con triplice (anemia, rash cutaneo, ecc.), particolare attenzione va posta al rischio infettivo e a quello di scompenso funzionale della cirrosi (A1). 5. Per le ragioni suddette, in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di eventi avversi seri, il paziente con cirrosi dovrebbe essere seguito in Centri con elevata esperienza nella gestione della terapia antivirale o, in alternativ, dovrebbe essere considerata la possibilità, se disponibile, di arruolamento in studi sperimentali con regimi terapeutici basati su farmaci antivirali di seconda generazione potenzialmente gravati da minori effetti collaterali (B1). INFC-1116278-0000-VIC-W-04/2016 24 Aprile 2013
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