CORSO: “Inquadramento clinico delle Mgus e le anemie nell’ambulatorio del MMG” 18/10/2014 - Sala SGR- RIMINI Simona Tomassettiore 11,15 IPERFERRITINEMIA: INQUADRAMENTO CLINICO E LABORATORISTICO Aggiornamento Continuo MMG Asl della Romagna- Ambito di Rimini Responsabile del corso : Dr.Tesei Fiorenzo Referente Formazione MMG : Dr. Ahmad Dannoun Responsabile Scientifico:Dr.ssa Lorena Angelini METABOLISMO DEL FERRO (Fe) Sistema raffinato di processi finalizzati a catturare il Fe dal mondo esterno, ad utilizzarlo, a trasportarlo ed a tenerlo depositato in forma non tossica interferenza da processi esterni mutazioni geniche disfunzionali alto polimorfismo genetico Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744 OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI Eritrociti circolanti 1500-2500 mg Emolisi (monociti/macrofagi): 20 mg/die Assorbimento (intestino) 1-2 mg/die Eritropoiesi (midollo osseo) 20 mg/die Pool plasmatico 4 mg Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g (fegato: 300mg –1g) Eliminazione (intestino) 1-2 mg/die ALTERAZIONI METABOLICHE NEL SOVRACCARICO DI Fe Eritrociti circolanti Fe: 2500 mg Monociti/macrofagi Fe: 20 mg/die Intestino ↑ ↑ Assorbimento Fe: 3-5 mg/die Midollo osseo Eritropoiesi Fe: 20 mg/dì ↑ Pool plasmatico ↑↑ Deposito corporeo totale Fe: ↑25 –30 g Intestino ↑ Eliminazione Fe: 2-3 mg/die SOVRACCARICO DI Fe/EMOCROMATOSI Disordine del metabolismo del Fe con progressivo accumulo intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano • Emocromatosi secondaria: sovraccarico di ferro secondario ad una patologia organica, sistemica, metabolica o iatrogena • Emocromatosi ereditaria: mutazione ereditaria di uno o più geni coinvolto nel metabolismo del Fe IPERFERRITINEMIA E SOVRACCARICO DI Fe NON SONO SINONIMI 1. Nel 90% dei casi una Iperferritinemia riscontrata agli esami di routine non si associa a sovraccarico marziale 2. Nel 30% dei casi la causa di Iperferritinemia rimane inspiegata IPERFERRITINEMIA E SOVRACCARICO DI Fe ASSETTO MARZIALE COMPLETO - Ferritina (> 400 µg/L nei maschi, > 300 µg/L nelle femmine) - Saturazione della Transferrina (>50% nei maschi e > 45% nelle femmine) - Sideremia SOVRACCARICO MARZIALE -Transferrina • VARIABILITÀ BIOLOGICA: ALTO POLIMORFISMO GENETICO (fluttuazioni biologiche dei valori del bilancio marziale di tipo razziale/etnico, personale e circadiano) • VARIABILITA’ ANALITICA CONDIZIONI di IPERFERRITINEMIA in ASSENZA DI SOVRACCARICO MARZIALE Incrementata sintesi di Ferritina: Infezioni/infiammazioni (proteina fase acuta), ingestione di etanolo, tumori solidi o del sangue, Malattia di Gaucher, Istiocitosi reattive etc. Incrementato rilascio di Ferritina da cellule danneggiate: Steatosi epatica o steato-epatiti, epatiti croniche virali, necrosi massiva del fegato da sepsi, epatiti acute, disordini autoimmuni, infezioni croniche e acute, infarto miocardico, infarto splenico etc. N.B. le problematiche epatiche che durano nel tempo si associano ad un sovraccarico marziale locale CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI SECONDARIA Anemie da carico di Fe Terapia marziale o emotrasfusioni multiple S. dismetabolica Epatopatie croniche Accumulo di Fe delle popolazioni africane CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI SECONDARIA Anemie da carico di Fe • Eritropoiesi inefficace: S. talassemiche, anemia sideroblastica, mielodisplasia, diseritropoiesi congenita • Aumentata eritropoiesi: Anemia emolitica cronica CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI SECONDARIA Terapia marziale o emotrasfusioni multiple CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI SECONDARIA S. dismetaboliche obesità , intolleranza glucidica, dislipidemia, ipertensione “Sovaccarico di Fe associato agli stati dismetabolici” Resistenza all’insulina CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI SECONDARIA Epatopatie croniche Epatiti coniche, alcolismo, nonalcoholic fatty liver disease, porfiria cutanea tarda etc CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI SECONDARIA Accumulo di Fe delle popolazioni africane ingestione abbondante di birra tradizionale CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI EREDITARIA HFE Tipo 1 C282Y omozigosi (95%) C282Y/H63D eterozigosi (4%) H63D omozigosi (1%) NON HFE Tipo 2 A da difetto del HJV Tipo 2 B da difetto dell’epcidina Tipo 3 da alterazione del TfR2 Tipo 4 da difetto della ferroportina ALTRE FORME S. da iperferritinemia – catarratta congenita, Deficit di eme-ossigenasi (OH), Accumulo neonatale di Fe, Aceruloplasminemia congenita, A-(ipo)transferrinemia congenita, Variante DMT1 EMOCROMATOSI EREDITARIA Malattia autosomica più comune nella razza caucasica • Irlanda: 1 / 83 • Nord Europa: 1 / 200-350 • Italia: 1 / 1500-2000 + Rara tra i non caucasici Solo il 65% delle Emocromatosi Ereditarie sono di tipo I Caratteristiche fondamentali • Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva) • ⇑ Fe nelle cellule parenchimali (↑↑ ferritina, danno d’organo) • ⇑ Fe nel distretto plasmatico (↑↑ sideremia e saturazione transferrina), eccetto nella Emocromatosi tipo 4 • Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso CLASSIFICAZIONE GENETICA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS 1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/ Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina 2A AR HJV / 1q21 EMOJUVELINA/ Corecettore trascrizione di epcidina 2B AR HAMP / 19q13 EPCIDINA/ Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3 AR TfR2 / 7q22 TRANSFERRINA-R2/ Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4 AD SCL40A1 / 2q32 FERROPORTINA/ Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta PROTEINA / FUNZIONE EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa) (Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo) Adenoipofisi Ipogonadismo ipogonadotropo Infertilità, impotenza Fegato Epatomegalia Fibrosi (reversibile) Cirrosi - HCC (x200) Iperpigmentazione cutanea (colore bronzino) Altro: Astenia/Letargia Cuore Cardiomiopatia Scompenso Aritmie Artropatie Artralgie delle piccole articolazioni della mano (condrocalcinosi) Pancreas Diabete mellito EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa) (Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo) Adenoipofisi Ipogonadismo ipogonadotropo Infertilità, impotenza Fegato Epatomegalia Fibrosi (reversibile) Cirrosi - HCC (x200) Iperpigmentazione cutanea (colore bronzino) Altro: Astenia/Letargia Cuore Cardiomiopatia Scompenso Aritmie Artropatie Artralgie delle piccole articolazioni della mano (condrocalcinosi) Pancreas Diabete mellito EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa) (Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo) Adenoipofisi Ipogonadismo ipogonadotropo Infertilità, impotenza Fegato Epatomegalia Fibrosi (reversibile) Cirrosi - HCC (x200) Iperpigmentazione cutanea (colore bronzino) Altro: Astenia/Letargia Cuore Cardiomiopatia Scompenso Aritmie Artropatie Artralgie delle piccole articolazioni della mano (condrocalcinosi) Pancreas Diabete mellito EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa) (Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo) Adenoipofisi Ipogonadismo ipogonadotropo Infertilità, impotenza Fegato Epatomegalia Fibrosi (reversibile) Cirrosi - HCC (x200) Iperpigmentazione cutanea (colore bronzino) Altro: Astenia/Letargia Cuore Cardiomiopatia Scompenso Aritmie Artropatie Artralgie delle piccole articolazioni della mano (condrocalcinosi) Pancreas Diabete mellito STORIA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA Danno d’organo Tempo (ca. 40 anni) Sintomi Fattori ambientali Sovraccarico biochimico Fattori genetici Predisposizione genetica Le donne mostrano sintomi più tardivamente (mestruazioni e gravidanze) Nell’Emocromatosi tipo 2 A e B, sintomi da danno d’organo più precoci (adolescenza) e gravi APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE Ferritina (> 400 µg/L nei maschi, > 300 µg/L nelle femmine) Saturazione della Transferrina (>50% nei maschi e > 45% nelle femmine) APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE IDENTIFICARE SITUAZIONI SENZA REALE SOVRACCARICO MARZIALE O CON SOVRACCARICO MARZIALE SECONDARIO: INDAGINI I LIVELLO CONTROLLO A DISTANZA: FLUTTUAZIONI DEI VALORI DA CAUSE SECONDARIE Anamnesi (familiare, assunzione alcolici, dieta) Esame obiettivo: PESO CORPOREO, PRESSIONE ARTERIOSA EMOCROMO e RETICOLOCITI INDICI DI FLOGOSI: VES, PCR TRANSAMINASI, BILIRUBINA, GGT (SENSIBILE INDICE PER EPATITE ALCOLICA) SIEROLOGIA VIRUS EPATITE (HCV, HIV, HAV etc) OPPURE IDENTIFICAZIONE DI UN QUADRO DI SOFFERENZA EPATICA ASSETTO LIPIDICO (Colesterolo tot, HDL e LDL, Trigliceridi), GLICEMIA, URICEMIA APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE VERIFICARE EMOCROMATOSI EREDITARIA: INDAGINI II LIVELLO Test genetici: mutazione C282Y e H63D • Omozigosi C282Y-H63D • Doppia eterozigosi C282Y / H63D EE tipo 1 • C282Y eterozigosi H63D eterozigosi • No mutazioni HFE Ferritina >500 µg/L Ferritina >1000 µg/L e/o ↑ GOT-GPT Ferritina < 500µ µg/L RM (Fe epatico) Follow-up Nella norma ↑ Fe NO- HFE-EE NO- EE epcidina / ferritina ratio Biopsia epatica: ↑ Fe ↑ Salasso (→ → ferritina = 50µ µg/L) Valutazione genetica Studi sulla famiglia Follow-up Test tipo 4 EE tipo 2-4 ↓ Test tipo 3 ↓↓ Test tipo 2a/2b APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE INDAGINI RADIOLOGICHE o PRELIEVI BIOPTICI per IDENTIFICARE UN DANNO D’ORGANO CUORE: Ecocardio RMN cardiaca (T2) FEGATO: Eco epatica anche per DEFINIZIONE DIAGNOSTICA Biopsia epatica dosaggio della concentrazione del ferro intraepatico (HIC) non indicata se Ferritina < 1000 µg/L RMN epatica (R2) SQUID (Superconducting quantum interference device) altro …MID (Magnetic iron detector) TERAPIA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA SALASSO TERAPIA Rimozione ad ogni salasso di 350-450 ml di sangue (pari a 200-250 mg di Ferro) FASE DI ATTACCO (1-2 salassi/sett): stato di ferrodeplezione Ferritina< 50 µg/L e Saturazione della Transferrina < 45% FASE DI MANTENIMENTO (1 salasso/2-3 mesi): per mantenere il valore nei limiti N.B. Nell’Emocromatosi tipo 4 in genere alta frequenza di salassi FERROCHELAZIONE (Desferoxamina-Deferasirox) Se controindicato il salasso: presenza di anemia, cardiopatie gravi, cirrosi di grado avanzato TERAPIA DELL’EMOCROMATOSI SECONDARIA RIMOZIONE CAUSA SOTTOSTANTE Salasso terapia contemplata in alcune epatopatie Grazie per l’attenzione
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