Effetti biologici AGE - Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica

Effetti biologici AGE:
• cross-links intra- ed inter-proteici
• degradazione  AGE basso p.m.
• glicossidazione   ROS
• produzione proteine immunogene
• inibizione della degradazione proteasomale
• interazione con recettori AGE (RAGE) e scavenger (SR)  
ROS
rene: eliminazione AGE
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(pattern-recognition receptor)
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3
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aminoguanidina inibisce formazione AGE
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Glicazione di:
• Hb  HbA1c   affinità per l’O2
• albumina   penetrazione parete vascolare,  permeabilità
vascolare,  extravasazione monociti
• proteine del cristallino  cataratta
• proteine della matrice (collageno, laminina, vitronectina,
proteoglicani, etc.)   cross-links e rigidità,  solubilità e
catabolismo  ispessimento della lamina basale  angiopatia,
nefropatia
• LDL   penetrazione parete vascolare,  captazione da LDL-R,
 captazione da recettori “scavenger” (“foam cells”),  sintesi
citochine e radicali liberi,  vasodilatazione,  aggregazione
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piastrinica
Glicazione di:
• vWf   adesione piastrinica
• Na+/K+-ATPasi   attività   conduzione nervosa
• fibrina   digestione da plasmina
• antitrombina III   coagulabilità
• proteine mieliniche   conduzione nervosa
• membrana PMN   diminuita risposta infiammatoria
• membrana eritrociti   sopravvivenza e deformabilità
• acidi nucleici   rotture catena, modificazioni di basi, siti
apurinici e apirimidinici
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Glicazione di:
• proteine cellule endoteliali   permeabilità, extravasazione di
monociti, attività trombogenica,  risposta ai vasodilatatori
• proteine cellule mesangiali   produzione matrice extracellulare,
 funzionalità renale
• proteine cellule muscolari lisce   proliferazione e migrazione
• proteine varie  intrappolamento NO
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Attivazione della proteina cinasi C (PKC).
CH 2 OH
O
O
CH 2O
P
C
CH 2 OH
HO
O
C
H
CH 2OH
O
diidrossiacetone fosfato
NADH
+ H+
glicerolo
glicerolo-3-P
deidrogenasi
+
NAD
glicerolo
cinasi
CH 2 OH
HO
ADP
H
O
CH 2O
P
C
ATP
O
O
L-glicerolo-3-fosfato
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CH 2 OH
HO
H
O
CH 2O
P
C
O
O
L-glicerolo-3-fosfato
AMP
+ PPi
ATP CoA
acil-CoA
acido grasso
acil-CoA
sintetasi
aciltransferasi
CoA
O
H2 C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
HO
O
O
acido 2-lisofosfatidico
AMP
+ PPi
ATP CoA
acido grasso
acil-CoA
acil-CoA
sintetasi
aciltransferasi
CoA
O
O
C
H2 C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
O
O
O
acido fosfatidico (fosfatidato)
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O
O
C
H2 C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
O
O
O
acido fosfatidico (fosfatidato)
H2 O
fosfatidato
fosfatasi
Pi
O
O
C
H2 C
O
C
H2 C
O
C
H
OH
diacilglicerolo
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PKC atipiche ()
(non richiedono Ca
2+
né DAG)
 trasduzione segnale IR
PKC classiche ()
(richiedono Ca 2+ e DAG)
 trasduzione segnale IR
PKC nuove ()
(richiedono DAG)
diabete
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IRIRS
andserine
IRS
phosphorylation
phosphorylation
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Via delle esosamine.
Sp1
GFAT = glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase
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Produzione di ROS
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Hyperglycemia-induced activation of pathways leading to diabetes late
complications is completely inhibited by blocking PARP activity with PARP
inhibitors.
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microangiopathy
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