Research and Medical Activities 2013–2014 研究と医療 2013–2014 NCNP が挑戦するさまざまな研究と医療から、最新の取り組みをご紹介します。 IBIC（P.26-27）ホットラボにて。GMP 基準で PET 薬剤が合成できるようになりました。 8 National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP) NCNP ANNUAL REPORT 2013–2014 9 多発性硬化症・視神経脊髄炎に対する新規治療の開発神経研究所　免疫研究部　病院　神経内科診療部 URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_men/　多発性硬化症・視神経脊髄炎に対する新規治療の開発免疫系の異常によって発症する免疫性神経疾患のなかで、多発性硬化症（MS）と視神経脊髄炎（NMO）は難治例が多く、視力障害、歩行障害、高次脳機能障害が大きな問題になっています（図１）。私たちは MS と NMO の根本的な治療法の開発を目指していますが、この数年、研究所で開発した治療法を NCNP 病院で評価する体制の整備が進み、マウスで検討が進んでいた薬剤の効果をヒトで検証する医師主導治験や、他の疾患の治療薬を NMO の治療に応用する試みが進んでいます。既に NMO に対する抗 IL–6 療法の有効性を実証することに成功しており、NCNP で開発している新しい治療法に期待が集まっています。 MS の脳病変 MS の新薬開発 MS は脳や脊髄の炎症病変と瘢痕（脱髄斑）が徐々に増加する難病です。フローサイトメーターを使用し、リンパ球の変化を追う右から免疫研究部山村隆部長、中村雅一研究員、能登大介研究員 NMO の抗 IL-6 受容体抗体治療 NMO は視神経炎や脊髄炎を繰り返す難病で、アストロサイトを傷害する抗アクアポリン４抗体が終生の治療が必要になり、安全性と有効性に優れた薬剤が待ち望まれていま診断のマーカーです。我々は NMO 患者では抗アクアポリン４抗体を産生するプラズマブラストといす。糖脂質 OCH は NKT 細胞というリンパ球を刺激する薬剤ですが、免疫研うリンパ球の一種が異常に増加することを発見し（Chihara ら PNAS 2011）、プラズマブラストを標的究部で探索研究を行い、2001 年にはその薬効を動物モデルで証明しました NMO の視神経病変（図 2）（Miyamotoら、Nature 2001）。OCH を投与されたマウスでは、NKT とする治療法の開発に取り組んできました。基礎研究の結果から、プラズマブラストの栄養因子 IL-6 を阻害する薬物が NMO 治療に有用であることを予測してきましたが、関節リウマチの治療薬である細胞から炎症を抑制する物質（サイトカイン IL-4）が分泌され、炎症を引き抗 IL-6 受容体抗体（トシリズマブ）が NMO の難治例に対して有効であることを示しました（図３：図起こすリンパ球（Th1 細胞）の機能を抑え、病気が軽くなります（図３）。既４）。最初の７例では、再発頻度の著明な減少、NMO に伴う痛みや疲労感の軽減が確認され（Arakiらに準備段階の研究を終了し、ヒトでの薬効を検証する医師主導治験が NCNP Neurology 2014）、内外で期待される治療法になっています。病院で進んでいます。免疫研究部では、OCH を服用したヒトの体内でどの再発ような変化が起こっているか、フローサイトメーター（細胞培養解析装置）研究を進めています。 5 10 4 10 10 3 10 2 10 10 10 A: OCH 刺激による NKT 細胞の選択的 IL-4 産生 B: OCH 経口投与による EAE の発症抑制 α-GalCer 刺激 IL-4 炎症を抑える OCH 刺激 IFN- IL-4 炎症を促す IFN- NKT 細胞 α-GC OCH 脂肪鎖を短縮臨床 EAE スコア（麻痺の程度） ※炎症を抑える IL-4 を選択的に産生→治療効果が高い 2 0 National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP) OCH 治療群 0 5 10 15 20 25 2 10 3 10 4 10 5 Miyamoto, Miyake and Yamamura Nature 413: 531-534, 2001 MS の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（マウス EAE）では、中枢神経系の炎症にともなって、四肢の麻痺が出現します。この図では OCH を経口投与されたマウスで麻痺が軽くなることが示されています。 5 10 4 10 10 3 10 3 10 2 10 2 10 2 10 3 10 1 4 週間後 4 10 5 再発 2 5 再発 4 3 再発 4 再発 10 2 10 3 10 4 10 5 CD19 図３：抗 IL-6 受容体抗体投与による末梢血プラズマブラストの減少我々はトシリズマブを難治性 NMO 患者に投与する臨床研究を進めています。トシリズマブは、関節リウマチ薬として認可されている抗 IL-6 受容体抗体です。リンパ球のフローサイトメーター解析では、トシリズマブを投与される前（左）に比べて、投与５日後（中）では、CD27 bright で CD19 int のプラズマブラスト（ピンク色の細胞集団）が顕著に減少することが確認されました。なお投与後４週間（右）では、一部が投与前の状態に戻っています。 30（日）感作後日数図２：糖脂質医薬 OCH の概要 10 a-GalCer 治療群 1 抗原提示細胞 OCH は NKT 細胞を活性化する糖脂質α -galactosylceramide（α GalCer）の脂肪鎖を短縮した改変物質です。α -GalCer には NKT 細胞を強く活性化する能力がありますが、活性化された NKT 細胞は、炎症を抑えるサイトカイン IL−４とともに、炎症を促すサイトカインであるインターフェロンγ（IFN- γ）を産生します。一方、 OCH で活性化された NKT 細胞は、IL−４を選択的に産生するので、より高い治療効果が期待されます。対照群 3 5 日後患者図１：MS と NMO の代表的 MRI 画像 MS の多発性脱髄病変（上：主に赤丸で囲んだ部分）と NMO の視神経病変（下：矢印）が白く描出されています。 CD27 や DNA マイクロアレイの技術によって詳しく調べ、OCH の薬効を証明する初回治療前 5 発症 6 発症 7 再発再発トシリズマブ投与開始 36 30 24 18 12 6 0 6 12 18 24 初回トシリズマブ治療の前後期間（ヶ月）図４：抗 IL-6 受容体抗体の NMO における有効性個々の症例で再発が起こった時点を赤いカラムで示し、横軸の０（月）はトシリズマブを投与した時点を表しています。トシリズマブを開始してから、難治性 NMO 患者７例中５例で再発が見られなくなりました（Araki ら 2014）。：トシリズマブの投与日、　：ステロイドパルス：経口パルス、　：血液浄化療法、　：免疫グロブリン療法今後の展開 10 年前には MS と NMO は区別されていませんでしたが、今では、それぞれに別の治療を行うことによって、治療成績が明らかに向上しています。この事実は、個々の患者さんの病態を正確に把握して、もっとも相応しい治療を実践する医療（テイラーメイド医療：精密医療）が重要であることを示しています。この流れは加速し、MS や NMO の医療現場を大きく変えることになるでしょう。我々は、NCNP の研究成果がテイラーメイド医療を進化させ、近未来の医療現場に活用されることを祈っています。 NCNP ANNUAL REPORT 2013–2014 11 NCNPが提案する神経筋疾患のナショナルレジストリー：Remudy トランスレーショナル・メディカルセンター（TMC）次世代シークエンサー URL: http://www.remudy.jp ＮＣＮＰが提案する神経筋疾患のナショナルレジストリー：私たち NCNP は、患者さんの数が少ない難治性疾患の治療法開発のために、全国の患者さんが自分自身で登録する情報を、新薬の開発に役立てるシステムを提案しています。筋ジストロフィーに代表される、希少な神経筋疾患の研究を進めるための患者情報登録 Remudy（レムディー）を紹介します。 Remudy 患者登録部門　左から、中村治雅室長、森まどか医師、竹内芙実研究員、事務局海老澤洋子、木村円室長国際協調による臨床研究を推進する神経筋疾患レジストリー遺伝子解析部門：正確な登録情報を支える役割 2009 年７月から、Remudy による登録は始まりました。日本における神経筋疾患のナショナルレジストリー（国に一つの疾患レ遺伝性筋疾患の診断には遺伝子の塩基配列や構造を知るこジストリー）として国際的な協調のもと運営されています。全国とが必要です。遺伝子解析部門では、神経研究所疾病研究の先生方の協力のもと、患者さん自身の意志により正確な病気の従来のサンガーシークエンス法を用いて、2013 年 3 月末まで型筋ジストロフィー（DMD/BMD）：1,314 名、縁取り空胞を伴うに、ジストロフィン遺伝子だけでも 347 検体を解析してきま遠位型ミオパチー（DMRV/hIBM、GNE ミオパチー）：155 名かにすべく、次世代シークエンサーなどの最新技術の取り入れ床研究の計画のために対象疾患の疫学データを提供し２）登録者へ情報提供と効率的な試験参加者のリクルートに貢献しています。や、サザンブロット法などの改良を精力的に行っております。 Remudy ホームページこれによって、多くの患者さんの遺伝子解析を可能にし、将来の治療法開発に貢献できると考えています。 DMD/BMD 1,314 名総数 1000 2013 年、Remudy に登録された 791 人の臨床情報（2009 年 600 ７月〜 2012 年６月）を解析し、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）におけるステロイド治療の歩行機能延長効果 400 を我が国で初めて明らかにしました（図３）。これは DMDに 200 2010.1 2011.1 都道府県別 2012.1 2013.1 180 160 協力施設数 255 120 協力医師数 469 100 2014.1 月別数関する世界最大規模の横断的観察研究であるとともに、昨年９月に公知申請により承認されたプレドニゾロンによるDMD 治療の根拠を示しています。疾患レジストリーを構築するこ DMRV 155 名 140 ∼5 5∼ 10∼ 20∼ 40∼ 100 0 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013 年 2014 年図 2　累積ジストロフィン遺伝子解析数とによって、難治性疾患に対する治療薬の有用性を示すこと総数ができました。NCNP が運営するナショナルレジストリーは、希少な難治性疾患の研究基盤整備のプロトタイプを提示して 80 います。 60 % 100 歩行機能維持の割合 R e mu d y 800 2009.7 200 疾患レジストリーの情報を解析することで、疾患の自然歴や治療薬の効果もみえてきます 1200 0 300 した（図２）。さらに、さまざまな筋疾患の遺伝子解析を可能ら登録依頼を受けています（図１）。当初からの目的である１）臨月別数 359 （2014 年 3 月時点） 400 第一部の協力により、遺伝子の解析をおこなっております。情報が登録され、2014 年８月末現在で、デュシェンヌ型 / ベッカー 1400 最新技術を駆使した遺伝子解析を実施 80 中央値（25%75%） 60 40 プレドニゾロン未使用群 n＝315 20 0 5 プレドニゾロン未使用群プレドニゾロン使用群 121m（10y1m）（120126） 132m（11y0m）（126138）ログランク検定 P=0.0002 ハザード比 0.665 プレドニゾロン使用群 n＝245 10 15 20 年齢図 3　ステロイドによる歩行機能の延長効果 40 注　釈 20 0 図 1　Remudy の登録依頼数　（2014 年８月末現在） 12 National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP) 2012.6 2013.1 2014.1 ■サンガーシークエンス法：DNA 塩基配列の解読方法 ■サザンプロット法：目的の DNA 断片を特異的に検出する方法　NCNP ANNUAL REPORT 2013–2014 13 抗精神病薬減量を安全で現実的に行うために精神保健研究所　社会精神保健研究部 URL: http://www.ncnp.go.jp/nimh/syakai/01_project06.html 抗精神病薬減量を安全で現実的に行うために日本では統合失調症患者さんの治療に使われる抗精神病薬は、種類も多くかつ大量に使用されていると言われてきました。2012 年の調査では、40% を超える患者さんが 3 種類以上の抗精神病薬を服用しており、高齢化の進行により社会移行の遅れなどに課題を抱えています。当研究部では、163 例の臨床研究結果に裏付けられた「ゆっくり、ひとつずつ、休んでもいい」抗精神病薬の減量法の普及を Web 公開しました。今後、センター病院と共同で研究成果のさらなる精緻化を図っていきます。また、こういった処方の最適化をはじめとした、精神科医療の質のインディケーターとなるような統合的な指標の開発も行っています。抗精神病薬の多剤大量処方はいけないのか ? げになっていると言われています。一方で、抗精神病薬は治療に使われるようになってまだ 60 年当研究部ではこの臨床研究の結果を受け、その成果を普しか経っておらず、汎用性のある画期的な薬剤は開発されていません。そのため、患者さんを良く及すべく、まずは医療従事者が無理なく安全に減量が行えする一心で処方を工夫するうちに、種類や量が増えてしまったというやむを得ない事情もあります。るようWeb で減薬支援シートを 2013 年 10 月に公開しまし昨年発表されたナショナルデータベースを解析した 2012 年た（図４）。減量前に処方している薬物を入力するとどれだ時点の統合失調症患者さんへの抗精神病薬の使用状況による処方は普通に行われていますが、３剤以上が４割を超えるの 1剤 27.3％ 42.1％以上飲んでいました（図１）。諸外国でも、複数の抗精神病薬 2剤 3剤 22.5％は日本の特徴です。その多くは、長年３剤以上投与されたこ 4剤 30.6％行の妨げになってはいけないと思います。同でこれら課題に応えるべくさらなる研究を進めています。 Web で公開中（タイトル下 URL をご覧ください）多剤大量処方をゆっくりと安全に減らしても何も変わらなかった 2010 年から 2013 年まで行われました。すでに多剤大量処方さゆっくり 3-6 か月減量れている全国 50 余施設 163 例の患者さんに対して、「ゆっくり（週あたり 25–50mg 結果、精神症状・副作用・QOLも、変わらないことが示されました（図 3）。 14 薬だけじゃない ?! 医療の質の「見える化」を目指して減量群 101 例で、多剤大量処方の安全で効果的な是正に関する臨床研究がました（図 2）。その減らしたまま 3 か月経過観察おり、これに抗精神病薬処方などのプロセス指標やきちんと治って退院したのかなどのアウトカ減量群 101 例対照群 62 例ム指標を加えた、統合的・現実的・簡便なクオリティーインディケーターの開発を、OECD など処方を変えずに 3 か月経過観察 8 抗精神病薬の最適な処方は、よりよい精神医療につながるひとつの側面だと考えています。当研究部では、2006 年から精神科医療の質の向上に向けた取り組みを行っています。精神病床での隔離・拘束といった行動制限最小化のベンチマークを目指した eCODO システムの開発を行って対照群 62 例 10 の国際機関と協調して進めています。症状測定 6 0週 12 週 24 週 4 図 2　ゆっくりと減薬する臨床研究の経過概要 2 0 図 4　Web 上での減薬支援シートの入力画面と結果画面イメージゆっくり、減薬そこで、藤田保健衛生大学や鳥取医療センターなどが共同６か月かけて減量し薬を選べばよいか、どこまで減らせばいいかなど）との声信していく必要があります。2014 年度には NCNP 病院と共奥村ら臨床精神薬理 16(8)：1201-1205 2013 より改変図 1　抗精神病薬の処方剤数（出来高入院患者）休んでもよく」３〜課題として、使用法などの説明やガイドがほしい（どの究データの精緻な解析や追試等を通じた成果を継続的に発していく中、多剤を飲んでいることが身体的な負荷や社会移 12 力すると、どれだけ減量が達成されたかが示されます。をいただいており、これらの声に応えるためには、臨床研とで安定している患者さんです。これらの患者さんが高齢化 14 Web 上で情報入力すると達成結果を確認できます。けのペースで減らせばよいかが示され、減量後の結果を入 19.6％と、出来高病棟において 42.1% の患者さんが抗精神病薬を３剤研究室メンバーとのミーティング風景 Web で減薬支援シートを公開多剤大量処方は、副作用が数多く出現したり過剰に鎮静されたりして、患者さんの社会移行の妨ずつ）、ひとつずつ、山之内芳雄室長 0週 12 週 24 週 36 週図 3　減薬による精神症状の推移 36 週注　釈 ■マンチェスタースケール：統合失調症の症状の重症度を測定する心理検査　32 点満点で値が大きいほど重症 ■ eCODO システム：当研究部が中心となって開発している精神科医療の質を高めあうための IT ツールとそれを利用した仕組み縦軸は、マンチェスタースケール（低いほど軽症を表す） National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP) NCNP ANNUAL REPORT 2013–2014 15