ファームテクジャパン第31巻第５号平成27年３月１日発行（毎月１回１日発行） Vol.31 No.5 March 2015 これからの日本薬局方（第１回）日本薬局方原案審議委員会（製法問題検討小委員会）における議論を中心として Japanese Pharmacopoeia from Now On PARTⅠ About the Discussion in the JP Expert Committee on Manufacturing Process-related Matters 国立医薬品食品衛生研究所川西徹 TORU KAWANISHI National Institute of Health Sciences 及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器等法はじめに＝旧薬事法）｣では“少なくとも10年ごとに全面改正を行う”と定められており，近年の実績では５年ごとに行っ日本薬局方（日局）は明治19年の初版発行以来，130年ている）を行うごとに，次の全面改正に向けた基本方針近くが経過し，現在第十六改正日本薬局方の第二追補ま｢日本薬局方の作成基本方針｣でが告示，施行されている。その間，医薬品の公定規格第十七改正日本薬局方作成の基本方針においては｢日本基準書として，本邦における医薬品の品質確保のために薬局方は我が国の医薬品の品質を適正に確保するために大きく貢献してきた。しかし，医薬品の品質確保の手法必要な規格・基準及び標準的試験法等を示す公的な規範における大きな変化，医薬品原料・資材の供給，医薬品書である｣としている。製造，医薬品流通の国際化という医薬品の国際的環境の現在わが国の新薬（新有効成分含有医薬品）の品質管理変化，さらには近年の科学技術の急速な進展を背景としは，日・米・EU医薬品規制調和国際会議（ICH）4）においた医薬品品質管理手段の高度化は著しく，最終製品の規て国際調和された品質ガイドライン群に基づく考えに従っ格及び試験法を中心とした従来の日局の規格基準様式でて行われている。特に薬局方との関連が深い規格及び試は，現代の医薬品品質管理を表現するには十分ではない験法については，化学合成医薬品の場合はICH Q6Aガ 1, 2）と考えられる状況が生まれつつある。そこで本稿では， 3）を作成・公表しているが，イドライン5），生物薬品の場合はICH Q6Bガイドライン6）このような日局を巡る環境の変化について概説するととに示された考え方に従っている。これらICH品質ガイドもに，このような状況に対する日局原案審議委員会の対ラインについては，その適用対象は「新製剤（配合剤を応方針，およびそれに関連し第十七改正日本薬局方（日含む）及び，適用が必要な地域では，新原薬の製造承認」局17）で予定している改正内容，さらにはその後の対応とされており，後発医薬品は対象とされておらず，わが予定について，著者の私見も交えてまとめてみたい。国では適用していない。一方，日局の医薬品各条への新規収載は従来おおむね再審査の終了を目安として行われ１．日局の今日的課題てきており，後発医薬品や生薬等，さらには一般用医薬品をも視野に入れ，有効性および安全性においてすでに（1）日本国内の品質基準としての課題日局は全面改正（｢医薬品，医療機器等の品質，有効性評価が定まり有用な医薬品として認められた医薬品が収載される。したがって，特に日局各条の多くを占める化 Vol.31 No.5（2015） 7(831) これからの日本薬局方第1回日本薬局方原案審議委員会（製法問題検討小委員会）における議論を中心として学合成医薬品各条の役割は，後発医薬品が開発対象とな材料を海外に求める動きはますます活発になっている8）。るような医薬品の規格及び試験法を示すことにあり，実このような医薬品の国際化の動きの中，医薬品規制に直効的には後発医薬品の品質確保における役割が強く期待結する薬局方基準の国際間の違いは，医薬品の国際化のされる。障害となる。ここでICH Q6A5）では「原薬及び製剤の品質は，その前述のように，ICH基準の適用対象は新薬とされてお設計，開発，工程内管理，GMP管理及び製造工程のバり，わが国では後発医薬品の規制へのICH基準の適用はリデーションにより，また開発から実際に製造されるま限定的である。このことは後発医薬品等を広く適用対象での間に設定される規格により決まる」とされ，「規格とする日局に影響しており，日局へのICH基準の導入もは品質保証の重要な要素であるが，その唯一の要素とい限定的である。一方，欧米規制当局は，後発医薬品にもうわけではない。前述のすべての要素が，品質の高い原 ICH品質基準を適用した規制を行っており，欧米薬局方薬や製剤の恒常的な製造を保証していくのに必要である」はICHガイドラインの原則の導入を積極的に行っている。となっている。したがって，ICH基準に従い承認申請さ筆者には，このことが日局と欧米薬局方の違いの要因とれ品質管理された新薬は，製造工程の管理と規格及び試なっているようにみえる。験法とを相互補完的に組み合わせた品質管理2）が行われ１つの例として，日局の標準品を使用しない純度試験るようになってきている。一方で日局は最終規格（およ（類縁物質）の設定があげられる。日局が従来採用してきび試験方法）を中心とした規格基準書である。た方法は，リソースに限りがある状況の中で編み出したこのように製造工程管理をも組み合わせるICH品質基極めてユニークかつ独創性にあふれたものであり，ICH 準に対して，今まで日局も対応していなかったわけでは不純物管理基準をおおむね満たしているといえる。しかない。例えば，通則12で「製造工程のバリデーション及し，類縁物質を個々に厳密に管理するには弱点を有し，び適切な工程管理と品質管理の試験検査に関する記録にまた医薬品原料・資材供給の国際化を迎えた現在，諸外より，その品質が日本薬局方に適合することが恒常的に国で頻発している犯罪的に添加された混入物質への対策保証される場合には，出荷時の検査などにおいて，必要などでは弱点となり，日局純度試験規格で管理された製に応じて各条の規格の一部について試験を省略できる。」品について欧米規制当局の受け入れを期待することは困として，製造工程管理による保証も可とする考えを導入難である。このように，欧米の局方と異なる日局基準はしている。また通則11で「医薬品各条の試験において国際調和や海外での受け入れを困難にする要因ともなり，「別に規定する」とあるのは，薬事法に基づく承認の際日局医薬品の孤立化を招く要因になりうる。に規定することを示す」として，個別の製品について規格設定に柔軟性をもたらす方策も導入している。しかし（3）新技術等への対応からの課題ながら，ICH基準による品質管理戦略をとる新薬を，規近々に予想されるさらなる問題は，ICH Q8∼Q11国格及び試験法を中心とした従来の日局の様式にあわせて際調和ガイドライン9）に象徴される，QbDアプローチを収載する場合，品質管理の方策を十分に表現することはとって開発された医薬品の日局収載である。QbDアプ困難になりつつある。ローチによって開発され品質管理された医薬品の場合，設計，開発過程において蓄積される知識，および製造工（2）国際的視点からの課題程中の品質管理の比重が高く，日局にこれらの新しい医近年医薬品の原料・資材の供給，製造，流通の国際化薬品を収載するためには，日局の様式の見直しが迫られは著しいものがある。例えば最近出された後発医薬品のる可能性が高い。QbDアプローチによって開発された 7）原薬調達先についての報告書を見てみると，すべての医薬品は，本邦では2008年に初めて承認され，比較的歴工程を国内で製造する原薬を使用する品目は，金額ベー史は浅いが，既承認医薬品の数は40製品を超えており，スで約30.9%，品目数ベースで37.5%にすぎず，医薬品のその中には大型の医薬品が多い。製造の現場における海外の比重は極めて大きなものとなっ日局では従来各条収載対象とする時期について，市販ている。また医薬品の輸出，あるいは海外企業の医薬品後に有効性・安全性の確認がとれたということから，再の日本市場での売り上げはほぼ直線的に増加しており，審査終了を目安として運用されてきた。しかし最近このさらに新薬，後発医薬品の区別なしに，製造に用いる原方針を変え，製造販売後調査等基本計画書に基づく調査 8(832) Vol.31 No.5 （2015）これからのGDPの展望と PIC/S-GDPの概要 Industry's Perspective on GDP and Overview of PIC/S-GDP 塩野義製薬株式会社信頼性保証本部品質保証部1），グローバルSCM本部本部企画部門2）小山靖人1），下田絵理1），大崎幹誠1），隅野幸仁2） YASUTO KOYAMA1），ERI SHIMODA1），MOTONARI OSAKI1），YUKIHITO SUMINO2） Corporate Quality Assurance Department, Corporate Quality Management Division1）, Global SCM Oﬃce, Global SCM Division2）, Shionogi & Co., Ltd. はじめに近年，医薬品の流通過程におけるさまざまな課題に対１．GDPの概要（1） GDPの目的応するため，国際的に医薬品の適正流通基準（GDP； GDPの目的は，流通過程の管理を保証し，医薬品の Good Distribution Practices）が整備されつつある。GDP 品質および完全性を維持することであるといえる。そのとは流通過程における品質保証の基準のことであり，医要点を具体的に示すと，次の３点が管理を必要とする主薬品の品質を確保し，安全に患者さんのお手元までお届な構成要素としてあげられる。けし，安心して使用していただくための基本的な指針と ①品質の確保，特に温度管理いうことができる。 ②流通過程の適正管理 GMP（Good Manufacturing Practices）は，医薬品の製 ③偽造医薬品対策造における製造管理と品質管理の基準として周知のものまず，GDPでは流通過程における品質の確保に最もであるが，GDPはGMPを補完するものと理解されており，重点が置かれているが，とりわけ温度管理が重要である。これまで製造において要求されていた品質保証の水準が，温度管理については，冷所保管が必要な医薬品はもちろ流通過程の保管や輸送のプロセスまで拡大して求められんのこと，室温保管品に関しても注意が必要である。最るようになってきたと見なすことができる。近，いわゆるバイオ医薬品が増加しているが，厳格な保 2014年７月１日付でわが国もPIC/S（医薬品査察協定管温度管理を要求する品目も多い。このような状況から，及び医薬品査察協同スキーム）に加盟することになった。保管と輸送に関して適切な温度管理を実施することがよ PIC/SはGMPとGDPの国際的な調和を図ることを目的りいっそう重要となってきている。これらの医薬品流通の１つとしており，2014年６月１日にはPIC/S-GDPとにおける温度管理の要点に関しては次節の「２．保管お 1）称される指針が発出された。厚生労働省はすでにこのよび輸送時の温度管理」にて詳細を解説する。 PIC/S-GDPへの対応を開始しており，わが国の企業に次に，流通過程では種々多様な業務に関して多数の人おいてもこうした動きに対応してGDPの考え方を展開や業者が関与する。したがって，これらを適正に管理すしていく必要性に迫られているといえる。ることもGDPの重要な要件である。特に近年，業務の本稿では，ここ数年で急激に運用機運の高まりを見せ専門化とコスト対策から3PL（Third Party Logistics）とているGDPに関して，その概要，GDP管理すべき重要呼ばれる流通業務の他社への委託が極めて一般的になっ事項としての温度管理，さらにPIC/S-GDPについて概てきている。業務ごとに異なる企業への委託，さらに委説する。託先企業による再委託など，委受託関係は複雑な様相を Vol.31 No.5（2015） 25 25(849) これからのGDPの展望とPIC/S-GDPの概要示しており，ビジネス的には適切な3PLであるとしても，サプライヤー品質確保の観点からは業務委託先の管理という点で考慮広義の GDP すべき課題も多い。委託先が医薬品企業にとって異業種保管業者輸送業者（保管業者，輸送業者，貿易業者など）であることで管理生産工場面で難しさを生じることもあろう。GDPはこうした3PL のシステム全体に対して品質面での共通認識をもたらす保管業者輸送業者 GDP 基準と考えることができる。さらに，流通過程の適正管理として，セキュリティの卸売販売業者確保もGDPの対象である。海外における過去事例として，保管業者輸送業者倉庫保管中に大量の医薬品が奪われた事件，医薬品を積載したトラックごと盗難に遭い自主回収を余儀なくされ医療機関/患者さんたケースなど，会社全体として大きな負担を強いられる被害も報告されている。図１ GDPの対象範囲一方，本来の医薬品とは異なる成分や故意に誤ったラベルを表示したものを偽造医薬品と称する。偽造医薬品の正規の流通過程への不正な侵入は，幸いわが国では問（3）海外のGDP動向題となっていないが，海外では薬事制度の相違から社会海外におけるGDPとして主要なものには，前述の問題化している国もあり，近年のGDPをめぐる海外の PIC/S-GDPに加え，WHO-GDP2）（世界保健機関；議論の盛り上がりの大きな要因の１つとなっている。 WHO）とEU-GDP3）（欧州医薬品庁；EMA）がある。こしたがって，このような案件に対して医薬品企業が対れらについては「３．PIC/S-GDPについて」で詳述する。応を誤ると，管理温度外に曝された医薬品や管理されて米国ではUSP（United States Pharmacopeia；米国薬局いない医薬品が使用され，また医薬品として認められな方）に定められたGDP4）がある。いものが販売されることにもなるため，深刻な健康被害表１に海外のGDP発出の状況を示すが，中国，インに発展する懸念があるだけではなく，企業の信用も失墜ド等アジアの主要国においても各国独自のGDPが整備することにもなる。GDPはこれらの問題に対応するたされつつあることが注目される。表１に見ることができめの指針を与えるものである。るように，ここ数年間で各国のGDPの改正，新設が相なお，GDPの構成や具体的な項目については，別途次いでおり，GDPに関する国際的な関心や規制遵守の「３．PIC/S-GDPについて」においてPIC/S-GDPを中機運の高まりがうかがえる。心に論考を加えており，こちらを参照されたい。表１海外におけるGDP発出の状況（2） GDPの対象範囲発出元 GDPの対象範囲は，基本的には製品が生産工場の保管施設より出荷されてから，顧客である医療機関あるいは患者さんの手元に届くまでである。ただし，医薬品企業が管理できるのは医薬品が医薬品卸業者の保管施設に搬入されるまでの保管と輸送までであり，それ以後は医薬品卸業者の管理となる。なお，最近ではサプライヤーで製造された医薬品原料が生産工場に納入されるまでの流通過程における品質確保が課題とされることも多く，広義のGDPとしてこの過程も含めてGDPの対象とされることもあるが，本稿では，医薬品が生産工場から出荷された後の流通過程を GDPの対象として取り扱う（図１）。 26(850) Vol.31 No.5 （2015） GDPの名称発出年履歴 Good distribution practice for medicinal PIC/S 2014 新設 products（PIC/S-GDP） Good distribution practices for 2010 改正 WHO pharmaceutical products （WHO-GDP） Good distribution practices of medicinal EMA products for human use 2013 改正（欧州）（EU-GDP） <1083> Good distribution practices -Supply chain integrity 2014 USP （現行の<1079> Good storage and （改正案の改正中（米国） distribution practices for drug products 概要）5）等の関連するGeneral chapter を統合） Good supply practice for pharmaceutical 中国 2013 改正 products Good distribution practices for 2013 インド新設 pharmaceutical products （ドラフト）第回図解で学ぶPIC/S ＧＭＰ（製剤） 21 PIC/S ＧＭＰガイドをベースにして苦情，品質不良，回収，自己点検 Complaints, Quality Defects, Product Recalls, and Self Inspections ジーエムピーコンサルティング有限会社榊原敏之 TOSHIYUKI SAKAKIBARA GMP Consulting, Inc. 21.1 EU GMPガイドラインの「苦情，品質不良，回収」「苦情，品質不良，回収」に関する規定を解説する。 EU GMPガイドラインPartⅠ第８章「苦情，品質不良，回収」の改訂版が2014年８月13日に発出され，2015年３月１日を目途にしてEU各国で改訂が実行されている。いずれPIC/S GMPガイドにも取り込まれるであろう。本連載はPIC/S GMPガイドをベースにしているが，近々取り込まれるのであるのなら先取りしてEU GMPガイドラインの最新版を紹介しようと思う。図解21.1に第８章（改訂版）の筆者日本語訳を示した。図解21.1中の赤字は，旧版にはなく2015年版にて追加された箇所であり，緑字は旧版と比較して2015年版で変更された箇所である。旧版と同じ箇所（青字）および変更された箇所（緑字）は少なく，ほとんどが追加（赤字）された箇所といえる。旧版と比較して2015年版は，・項目数が約２倍になった䠡䠱䠣䠩䠬䜺䜲䝗䝷䜲䞁 ➨䠔❶ ⱞ᝟䠈ရ㉁୙Ⰻ䠈ᅇ཰䠄䠎䠌䠍䠑ᖺ∧䠅 ➹⪅ヂ㉥Ꮠ䠖ᪧ∧䛻䛿䛺䛟䠈䠎䠌䠍䠑ᖺ∧䛻㏣ຍ䛥䜜䛯 ⥳Ꮠ䠖ᪧ∧䛸ẚ㍑䛧䛶䠈䠎䠌䠍䠑ᖺ∧䛷ኚ᭦䛥䜜䛯 ཎ๎䠄Principle䠅䜢ྵ䜑䛶䠅䜢グ㘓䛧䠈ホ౯䛧䠈ㄪᰝ䛧䠈෌ホ౯䛩䜛䝅䝇䝔䝮䛸㐺ษ䛺 ᡭ㡰䛾ᩚഛ䛜ᚲせ䛷䛒䜛䚹ྠᵝ䛻䠈䝠䝖⏝䛚䜘䜃ື≀⏝་⸆ရ䠈䛥䜙䛻䛿἞㦂⏝་⸆ရ䜢㓄㏦⥙䛛䜙ຠᯝⓗ䛛䛴㎿㏿䛻ᅇ཰䛩䜛䝅䝇䝔䝮䛸ᡭ㡰䛜ᚲせ䛷䛒䜛䠄ᚲせ䛻ᛂ䛨䛶䠅䚹䠆ရ㉁୙Ⰻ䛾ㄪᰝ䛚䜘䜃ホ౯䠈〇ရᅇ཰᫬䛾CAPA䠈䝸䝇䜽㍍ῶ⟇ ➼䜢Ỵᐃ䛩䜛䛸䛝䛻䛿ရ㉁䝸䝇䜽䝬䝛䝆䝯䞁䝖䛾ཎ๎䜢㐺⏝䛩䜛䚹䛣䛾ཎ๎䛻㛵䛧䛶䛿➨1❶䛻グ㍕䛧䛶䛔䜛䚹䠆㛵ಀ䛩䜛䛩䜉䛶䛾つไᙜᒁ䛿䠈἞⒪⏝་⸆ရ䜎䛯䛿἞㦂⏝་⸆ ရ䛻㛵䛧䛶䠈〇ရᅇ཰䜔␗ᖖ䛺౪⤥ไ㝈䛻䛴䛺䛜䜛ရ㉁୙Ⰻ䠄〇㐀Ḟ㝗䠈ရ㉁పୗ䠈ഇ㐀Ⓨぬ䠈〇㐀㈍኎ᢎㄆ஦㡯䜎䛯䛿ရ㉁つ᱁ 㐪཯䠈䛭䛾௚䛾㔜኱䛺ရ㉁ၥ㢟䠅䛜☜ㄆ䛥䜜䜜䜀䠈䛭䛾᝟ሗ䜢㐺 ษ䛻ධᡭ䛩䜛䚹䠆〇㐀㈍኎ᢎㄆ䛾ෆᐜ䛻㐪཯䛧䛶䛔䜛䛣䛸䛜ุ᫂䛧䛯ᕷሙ䛾〇ရ䛷䜒䠈㐪཯䛾⛬ᗘ䛜Annex16䠄୙៖䛾㐓⬺䛾ྲྀ䜚ᢅ䛔䛻㛵䛩䜛䠅䛾 ෆᐜ䛻ゐ䜜䛶䛔䛺䛔䛺䜙㛵ಀ䛩䜛つไᙜᒁ䛻᝟ሗ䜢㏦䜛ᚲせ䛿䛺䛔䚹䠆እὀసᴗ䛻䛴䛔䛶䛿䠈ရ㉁୙Ⰻ〇ရ䛾ホ౯䠈ពᛮỴᐃ䠈䝸䝇䜽㍍ ῶάື䛾᝟ሗ䛸ᐇ⾜䛻ಀ䜛〇㐀ᴗ⪅䠈〇㐀㈍኎ᢎㄆಖ᭷⪅䜎䛯䛿䝇䝫䞁䝃䞊䠈㛵ಀ䛩䜛➨୕⪅䛾䛭䜜䛮䜜䛾ᙺ๭䛸㈐௵䜢ዎ⣙᭩ 䛻グ㍕䛧䛶䛚䛟䚹䠆ዎ⣙᭩䛻㛵䛩䜛䜺䜲䝎䞁䝇䛿➨䠓❶䛻䛒䜛䚹ዎ⣙᭩䛻䛿䠈ရ㉁୙ Ⰻ䛸〇ရᅇ཰䛜Ⓨ⏕䛧䛯᫬䛻ྛ㛵ಀ⪅䛜䛹䛾䜘䛖䛺㈐௵䜢඲䛖䛩䜛䛛䜢᫂☜䛻䛧䛶䛚䛟䚹 ⫋ဨ䛸⤌⧊䠄Personnel and Organization䠅 8.1 㐺ษ䛺ᩍ⫱カ⦎䜢ཷ䛡⤒㦂䜢᭷䛩䜛⫋ဨ䛜䠈ⱞ᝟䛚䜘䜃ရ㉁ 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