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UFT 投与後の尿路上皮腫瘍内 thymidylate synthase 阻害と 5

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KURENAI : Kyoto University Research Information Repository
Title
UFT投与後の尿路上皮腫瘍内thymidylate synthase阻害と5Fluorouracil濃度に関する検討
Author(s)
蟹本, 雄右; 鈴木, 裕志; 三輪, 吉司; 秋野, 裕信; 磯松, 幸成;
岡田, 謙一郎
Citation
Issue Date
URL
泌尿器科紀要 (1991), 37(3): 229-233
1991-03
http://hdl.handle.net/2433/117142
Right
Type
Textversion
Departmental Bulletin Paper
publisher
Kyoto University
229
泌 尿 紀 要37言229-233,1991
UFT投
与 後 の 尿 路 上 皮 腫 瘍 内thymidylate
synthase阻
害 と5-Fluorouracil濃
度 に 関 す る検 討
福井医科大学 泌尿器科学教室(主 任:岡 田謙一郎教授)
THYMIDYLATE
蟹本
雄 右,鈴 木
裕 志,三 輪
秋野
裕 信,磯 松
幸 成,岡
SYNTHASE
OF 5-FLUOROURACIL
HUMAN
INHIBITION
AFTER
吉司
田謙 一 郎
AND
CONCENTRATION
ADMINISTRATION
UROEPITHELIAL
OF UFT
IN
CARCINOMAS
Yusuke Kanimoto, Yuzi Suzuki, Yosiji Miwa,
Hironobu Akino, Yukishige Isomatu and Kenichiro Okada
From the Department of Urology, Fukui Medical School
Inhibition of thymidylate synthase (TS) and the concentration
of tegafur, 5-FU and uracil in
the tumor and the non-tumor tissues were compared in 18 uroepithelial cancer patients who had
been adiministered
UFT (600 mg/day) for seven days before operation.
5-FU and uracil levels in
the tumor tissue were increased to 5.1 and 3.6 fold, respectively, compared those in the normal
tissue, although there was no difference in tegafur levels between normal and tumor tissue. The
mean inhibition rate of TS activity in the tumor tissue was significantly higher (36%) than that in
the normal tissue (21%).
However, no correlation between 5-FU level and inhibition rate of TS activity was found in
either tissue. Not only the higher tumor concentration
of 5-FU but also the higher inhibition of
TS activity in the tumor tissue suggests that UFT is likely a useful drug for the treatment of
uroepithelial carcinomas.
(Acta Urol. Jpn. 37: 229-233, 1991)
Key
words:
UFT,
Uroepithelial
緒
carcinoma,
5-Fluorouracil,
synthase
お よ び 血 中 のFT,5-FU,uracil濃
言
5-fluorouracil(5-FU)1)お
Thymidylate
と も に,腫
よび その 誘 導 体 は単 剤
あ るい は 併 用療 法 剤 と して 現在 最 も よ く用 い られ てい
瘍組織
度 の測 定 を 行 うと
正 常 組 織 のtotalお
thymidylatesynthase(TS)の
に よ るTS阻
よ びfreeの
測 定 を 行 い,FdUMP
害 率 に つ い て 検 討 し た.
る抗 癌 剤 の 一 つ で あ り,主 に消 化 器 癌 や 乳癌 に使 用 さ
対 象 お よび 方 法
れ て い る2,3).し か し泌 尿 器科 領 域悪 性 腫 瘍 で の基 礎
的 検 討 や 臨床 試 験 は そ の数 も少 な く,成 績 も必 ず し も
満 足 す るべ き もので は な い.こ れ は5-FUの
抗癌ス
ペ ク トラ ムが 主 に 腺癌 で あ る と され る こ とn),お
泌 尿 器 癌 組織 で の5-FUの
とされ て い るた め で あ ろ う.UFTは5-FU誘
あ るtegafur(FT)と
よび
集 積 が 必 ず し も高 くな い
導体 で
非 抗癌 物 質uracilを1=4で
配 合 した 薬 剤 で あ り,腫 瘍 組 織 内 の5-FU濃
象 患者 と試 料 の 採取
1988年5月 か ら1989年7月
の間 に,福 井 医 科 大 学 泌
尿 器科 で 全摘 手 術 が 行 われ た 尿路 上 皮 悪 性 腫 瘍18例
(膀胱X14例,腎
は 男性13例,女
孟 尿管 癌4例)を
性5例,年
対 象 と した.内 訳
齢 は42歳 か ら82歳 まで,平
均65.6歳 で あ った.組 織 型 は 移 行 上 皮 癌17例,腺
度が選
択 的 に高 値 に な る こ とが 知 られ てい る.
今 回 われ わ れ は 尿 路 上 皮腫 瘍 を対 象 にUFTの
L対
(印環 細 胞 癌)1例
含 まれ るtegafur量
術
前 投 与 を 行 い,手 術 時 に摘 出 した 腫 瘍 組織,正 常 組 織
癌
で あ った.投 与 方 法 はUrTに
と して1日 量600mgを
7日 間,手 術 当 日朝(AM7:00)ま
分3で
で 連続 経 口投 与
した,最 終 薬 剤 投 与 か ら手術 標 本 摘 出 まで の時 閥 は5
230
泌尿 紀 要37巻3号1991年
時 間 か ら8時
摘 出 後,速
け,そ
間 ま で,平
均5.6時
間 で あ った.組
織は
`㎎ノ
剛 併9欄 醜棚噸M}
soo
や か に 肉眼 的 に腫 瘍 部 分 と正常 部 分 とに 分
れ ぞ れ 約lgを
切 り出 し た.ま
に 採 血 も併せ て行 ない 組 織
た標 本 摘 出時
血 清 は 測定 ま で
一20。C
で 凍 結 保 存 した.
2.Tegafur,5-FUお
Tegafurの
よ びUracilの
測 定 は 血 中,組
を 用 い て,5-FUお
Pくo.oi
測定
織 内 と も にHPLC法
よ びuracilの
r「
150
雨7一P<o
.o
測 定 は 丸 中 ら5)に
よ るgas-chromatographic-massfragmentographic
method(GCMF法)に
よ り測 定 し た.
3.Thymidylatesynthase(TS)活
性の測定
ビ リ ミジ ン代 謝 のdenovo経
性 は 組 織 内5-FUの
妻1。。
測 定 と 同 様 の 腫 蕩 組 織,正
織 を 切 り出 してSpearの
萎
路 に 位 置 す るTS活
常組
8
記
変 法6)に よ りTStotal,TS
freeの
測 定 を 行 な い,TS阻
害 率 を 次 の 式 か ら求 め た.
Ts阻
害 率(%)=(Tstotal‐TSfree)/Tstotal
so
x100
4.推
計学 的 検 討
対 応 の な い 比 較 に は,student'ttestを,対
る 物 に はpairedttestを
応のあ
用 い て 統 計 処 理 を 行 っ た.
結
果
tramnormaltercirwnN
伽
伽
o亀
鱒
Fig.2.Concentrationof5-FUinserum,normal
tissueandcarcinomatissue
i.Tegafur,5-FU,uracilの
組 織 内 濃 度 お よ び 血 中
濃 度
Fig.1∼3にtegafur,5-FUお
よ びuracilの
摘 出
伝0/r嚇orO贈
ao
剛1
`岨 ノmlorow●tw函gh電}
P<0.007
閥.S.
16
「 一 而S
.「r「V.S.一
一
「P<0 .001「1-P<0.001「
ao
§
垂・
嚢・
1笛
藝
蚕
10
6
wtim
norm●Icardnom●
蜘 ㎝●
翻
Fig.1.Concentrationoftegafurinserum,
normaltissueandcarcinomatissue
●
●r凹mr剛md珈翻
Fig.3.Concentrationofuracilinserum,normal
tissueandcarcinomatissue
m断 働
231
蟹 本,ほ か:尿 路上 皮 腫 瘍 ・UFT
11罰d/0尉
醜 願 噸 献1
%)
5。
5.0
萎
}P
a
・s
O
番
a
wm
NH
25
2.6
no而 酬cordr㎜
崩 ●u●
電a●
巳
鐙
瓢 ρ1灘
㎝
㎜1c8rα
蝕 樽
㎜
電
鵬鵬
Thymidylatesynthase(TS)activityandTSinhibitionratein
normalandcarcinomatissues
Fig.4.
●
(%)
竃:識
繋=8:190180:6<P<75<P<1
●
50
0
●
0● ●0
●
0
も
●
●
●
26
0
2
●
O
o●
o♂
●
0
300`㎎
goosoo
5・FUoo㎜
Fig.5.
時 の 血 中 濃 度,正
と,正
Correlationbetween5-FUlevelandinhibitionrateofTS
innormalandcarcinomatissues
常 組 織 内 濃 度,お
度 を 示 す.tegafurの
よび 腫 瘍 組 織 内 濃
血 中 濃 度 の 平 均 は7.2μg/m1
常 組 織 の 平 均5.2μ9/gwetweightお
りや や 高 い 値
意 差 は 認 め な か っ た.一
常 組 織 の21・2ng/gwetweight,血
mlに
比 較 し て 有 意 に 高 く,強
た.ま
た,uracil濃
度 も5-FUと
の 平 均 は21・9μg/gwetweightと
正 常 組 織 濃 度 の3.6倍
2.TS阻
正
中 濃 度 の11.4ng/
い腫瘍 集積 性 を示 し
腫 瘍 組 織 に お け るTStotal,TSfreeの
濃 度 を 測 定 し,実
験 方 法 で 述 べ た 式 か らTS阻
を 求 め た(Fig・4)・
wetweightで
正 常 組 織 内 のTStotalの
害率
平均は
っ た.一
あ り,TS阻
方,腫
害 率 の 平 均421.4%で
瘍 組 織 内 のTStotalは
あ
平 均5.90p
mol/gwetweight,TSfreeは4.05pmo1/gwet
同 じ く腫 瘍 内 濃 度
weightと
血 中 濃 度 の270倍,
平 均TS組
と高 値 で あ っ た.
害率
o・98pmo1/gwetweight,Tsfreeはo.79pmol/g
方,5-FUの
腫 瘍 組 織 内 濃 度 の 平 均 は107ng/gwetweightと
activity
正 常組 織
よび 腫
瘍 組 織 の 平 均5・3μg/gwetweightよ
で あ っ た が,有
ノ0刷鵬 繍0㈹
髄 魎oo
正 常 組 織 に 比 較 してい ず れ も有 意 に 高 く,
害 率 は36.1%と
高 い 結 果 で あ っ た.
正常 組 織 に 比 べ て 有 意 に
232
泌尿 紀 要37巻3号1991年
また個 々 の症 例 に お け る組 織 内5-FU濃
阻 害 率 の 関係 は,腫 瘍 組織 ではs-ru濃
が 生 体 内 酵 素 に よ り リ ソ酸 化 され てFdUMPと
度 とTS
度,TS阻
害
denovo合
成 系 でdTMPを
率 は と もに高 い値 で あ った が,腫 瘍 組 織 で も正常 組 織
と強 固 に結 合 し,DNA合
で も有 意 の相 関は 認 め られ なか った(Fig.5).
あ り,第2に
RNA代
考
案
5-FUのmaskedcompoundで
5-FUに
取 り込 まれ て,
謝異 常 を引 き起 こす とい う もの で あ る.こ の
ず し も明 らか で ない が,臨 床用 量 で は前 者 のほ うが よ
比べ 副 作 用 が 少 な く,長 期 投 与 が 可能 な薬 剤
り重要 な役 割 を 演 じて い る の で は な いか と推 察 され て
と して,泌 尿 器 科 領 域 悪性 腫 瘍 に も使 用 され てい る抗
い るn)わ
癌 剤 で あ る7・8).tegafurは
でTS阻
換 され ∬E中5・FU濃
成 を阻 害 す る とい うも ので
は5-FUがR.NAに
なか で どち らの機 序 が よ り重要 で あ るか に つ い て は 必
あ るtegafurは
正 体 内 で 肝 マ イ ク ロ ゾー
ムの 薬物 代謝 酵 素 のP-450に
な り,
生 成 す る酵 素 で あ るTS
よ り徐 々に5-FUに
変
度が 持 続 す る 利 点 は よ く知 られ
れ わ れ は このDNA合
成 阻 害 を み る 目的
害 率の 測 定 を 行 った.
そ の結 果,UFT投
害 率は36.i%,正
与 に よ り腫 瘍 組 織 内 で のTS阻
常 組 織 で は21.4%と
有意に腫瘍組織
で の阻 害 率 が 高 い 結 果 で あ った.こ の こ とは 尿 路 上皮
てい る6).一 方,以 前 よ り5-FUとpyrimidineと
の 同 時投 与 に よ り抗 腫 瘍 効 果 が 高 ま り,ま た5-FU
腫瘍 で のDNA合
の分 解 がuracilやthymineに
顕 著 で あ る こ とを示 唆 し,抗 腫 瘍 効 果 が 期 待 され る.
よ り抑 制 され る こ と
成 阻 害 作 用 が 正 常 組 織 に 比 較 して
が 明 か に され て いた.こ の点 に 注 目 して藤 井 ら4)は,
実験 腫 瘍 を用 い てTS阻
tegafurとuracilを
を 検討 した武 田 ら18)の報告 で もUFTお
5-FUの
同時 に 経 口投 与 す る こ とに よ り,
同化 系 に 抑 制 をか け る こ とな く,5-FUの
異
化 酵 素 を 抑制 し,こ れ に よ って毒 性 を 増す ことな く腫
瘍 内5-FU濃
UFTの
うして 開 発 さ れ た
基 礎 的 検 討結 果 は 田 口ら9,10)に よ って確 認 さ
れ,そ の 後UFTの
有効 性 に 関 す る 数 多 くの報 告 が
行 わ れ て い る.尿 路 上 皮腫 瘍 にお け るUFTの
に 関 す る報告 は い まだ 少 な いが,UFTの
よびtegafur
は両 者 に 相 関 を認 め た と してい る.
しか しす べ て の フ ッ化 ピ リ ミジ ン系 の 薬 剤 でTS
阻 害 率 と抗 腫 瘍 効果 が 相 関す るわ け で は な く,前 述 の
度 を 高 め,そ の至 適 配 合 モ ル比 は1
4で あ る こ とを 明 らか に した.こ
害 率 と抗 腫 瘍 効 果 との相 関
効果
単剤投与に
RNA代
謝 障 害 に よ る抗 腫 瘍 効 果 の 関与 や,さ
Sawyerら19)は5-FUがDNAに
る機 序 に よ るDNA合
らに
直 接 取 り込 まれ
成 阻 害 の 可 能性 をinvivoの
測定 系 を 用 い て 報告 してい る.
UFTは
肝,腎 機 能 障害 や 骨 髄 抑 制 な どの 副作 用 が
よ り著 明 な臨 床 効 果 が 得 られ た中 野 ら:1)や宮 部 ら12)の
他 の制 癌 剤 に 比 較 して 少 な く,安 全 性 が 高 い薬 剤 で あ
報 告 は,高 齢 老 の多 い 尿路 上 皮 腫 瘍 に お い て はそ の 安
る こ とは,高 齢 者 が 多 い 尿路 上皮 腫 瘍 の 治療 に好 都 合
全 性 か ら も期 待 され る 薬 剤 で あ る.基 礎 的 検討 と して
で あ り,泌 尿 器 科 領 域 悪性 腫 瘍 の 治 療 に お い て も大 き
朝 日 ら13)は膀 胱 部 分 切 除標 本 を用 い た 検討 で腫 瘍 内5-
な 期 待が 持 た れ る薬 剤 で あ る.今 後,基 礎 的検 討 と と
FU濃
もに,有 効 例 の 解 析 な ど臨 床 的 検 討 の 蓄積 が 必要 で あ
度 は,血
中 の 約6倍,正
常 粘膜 の約4倍
と腫
瘍 組 織 内 濃度 を 報 告 し,膀 胱 腫 瘍 の 抗 腫瘍 効 果 は 充 分
期 待 で きる と してい る,ま た 三馬 ら14)はBBNに
る ラ ッ ト膀 胱 腫 瘍 発 生 に対 す るUFTの
し,UFT投
る と思 わ れ た.
よ
結
効果を検討
与 群 で は 有意 に 膀 胱 腫 蕩 の発 生 が 抑 制 さ
語
尿路 上 皮 腫 瘍 患 老18例 を 対 象 に 手術 前1週 間UFT
れ る こ とを報 告 して い る.今 回の わ れ われ の検 討 で も
(600mg/day)を
腫 瘍 内5-Fu濃
お よび 正 常 組 織 内のtegafur,5-fluorouracil(5-FU)
度 は107ng/gwetweightと
織 内 濃 度 の5.1倍,血
正常組
中 の9.7倍 と高 い 腫瘍 集積 性 を 認
投 与 し,摘 出 標本 に お け る腫 瘍 組 織
uracil濃 度 を 測定 し,さ
ら にthymidylatesynthase
め て い る.こ の濃 度 は ほ ぼ 同一 条 件 で 検討 され た,従
(TS)阻
来 よ りそ の有 効 性 が 認 め られ てい る 胃癌,乳 癌,大 腸
tegafur濃 度 で は 差 を認 め な か った が,5-FUとura-
癌 の 組 織 内濃 度 に ほ ぼ 匹 敵す る もの で あ る15,16),しか
cil濃 度 は 腫瘍 組 織 は 正 常 組 織 に 比べ て5。1倍,3,6倍
し腫 瘍 組 織 に取 り込 まれ た5-FUは
の 高値 を示 した.ま た 腫瘍 組 織 に お け るTS阻
代 謝 され,制
ru濃
生体 内 で さ らに
癌 効果 を発 揮 す るた め,腫
瘍 組 織 中5-
度 の み で抗 腫 瘍 効果 を 予測 す る こ とは 困難 で あ
る、
現 在,フ
は 主 に2つ の機 序 が 推 定 され て い る.第1に
は5-FU
害率
は 平 均36%で あ った の に対 して正 常 組 織 で は平 均zl/
と腫 瘍 組 織 で有 意 に 高 い阻 害 率 で あ った.し
ru濃
ッ化 ビ リ ミジ ン系 制癌 剤 の 作 用 機 序 と して
害 率 を 検 討 した.腫 瘍 組 織 と正常 組 織 の問 で
度 とTS阻
か し5-
害 率 の相 関 は腫 瘍 組織 で も正 常 組
織 で も認 め られ なか った,UFTは
濃 度 が高 値 を 示 す だ け で な く,TS阻
腫 瘍 組 織 内5-FU
害 率 も有 意 に 高
233
蟹 本,ほ か:尿 路 上 皮 腫 瘍 ・UFT
uracil(Futraful)投
い こと よ り,尿 路 上 皮 腫 瘍 に お いて 有 効 性 が 期 待 され
1169-1175,1980
9)田
口 鐵 男,中
る薬 剤 と思わ れ た.
療5=1161-1165,1978
口鐵 男,中
野 陽 典,藤
療5=ll67-ll72,1978
野 悦 次,岩 崎
献
11)中
classoftumor-inhibitorycompounds.Na-
12)宮
ture179:663-666,1957
2)HeidelbergerCandAnsfieldF
部 憲 朗,平
,」:Experimen-
Cancer36:123-128,1975
馬 省 二,田
か:UFT経
胱腫
癌 と 化 療9:503-
tumoractivityof5-fluorouraciland1(2Tetrahydrofury1)-5-fluorouracil.Gann69:
tegafur投
763-772,1978
synthase阻
町 正 弘,ほ
辻 史 好,ほ
かlBBNに
克 彦,ほ
か:生
体 試 料
中 の1-(Tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil
び5-fluorouracil(5-FU)の
効 果.
か
ヒ ト大 腸
成 系 酵 素 に 与 え るUFT術
化 学 療 法 の 影 響.日 癌 治24:94-98,1989
16)鈴 木 光 明,関
口 薫,玉
田 太 朗,ほ
Effectofuracilanditsderivativesonanti-
前補助
かlUFT,
与 下 で の 腫 瘍 組 織 中thymidylate
害 率 お よ び5-fluorouracil濃
度.
日 癌 治24;1399-1404,1989
17)EvansRM,LaskinJDandHakalaMT:
Assessmentofgrowth-limitingeventscaused
定 量 法.
by5-fluorouracilinmousecellsandinhw-
医 薬 品 研 究11:307-313,1980
mancells.CancerRes40:4113-4122,1980
6)SpearsCP,ShahinianAH,MoranRG,et
18)武
al.:Invivokineticsofthymidylatesynthe-
田 節 夫,内
田 淳 二,山
田 雄 次,ほ
か=フ
ッ化 ピ
リ ミジ ン系 抗 癌 剤 に お け るthymidylatesyn.
thaw阻
害 と 抗 腫 瘍 効 果 と の 関 連 性 に つ い て.癌
taseinhibitionin5-fluorouracil-sensitiveand
-resistantmurinecolonadenocarcinomas.
と化 療15:2125-2130,1988
CancerRes42:450-456,1982
松 洋 輔,ほ
か
]9)SawyerRG,StolfiRL,MartinDS,etal.:
・Ni-(2'-
Incorporationof5-fluorouracilintomurine
Tetrahydrofury1)-5-fluorouracil(Futraful)vこ
よ る 泌 尿 器 科 領 域 悪 性 腫 瘍 の 治 療 に つ い て,癌
と
bonemarrowDNAinvitro.CancerRes
44:1847-1851,1984
化 療5=605-613,1978
に 対 す
臨床効果
畑 尚 一,中
癌 のDNA合
4)FujiiS,IkenakaK,FukushimaM,etal:
井 昭 男,彦
と 化 療16=415-4
野 七 門,ほ
癌 と 化 療12=1661-1668,1985
15)坂 本
忍,工 藤 秀 機,桑
ofpatientswithcolorectaladenocarcinoma.
登,藤
か'urT経
よ る ラ ッ ト膀 胱 腫 瘍 発 生 に 対 す るUFTの
rouracilwithbolusinjectionintreatment
田 達 夫,小
口利 信,ほ
507,1982
14)三
Comparisonofcontinuouslyinfused5-fluo-
藤
川 和 志,前
瘍 に 対 す るUFTの
3)SeifertP,BakerLH,ReedML,etal.:
8)伊
明,瀬
胱 腫 瘍 の1例.西
日 泌 尿49=11.99-1201,1987
日 俊 彦,松
村 陽 右,尾 崎 雄 治 郎,ほ か1膀
23:1226-1243,1963
田 謙 一 郎,池
か ・Uracil
13)朝
dinesincancerchemotherapy.CancerRes
7)岡
よ
と化
口投 与 に て 肺 転 移 巣 の 著 明 な 縮 小 が 認 め ら れ た 膀
talandclinicaluseoffluorinatedpyrimi-
(FT207)及
井 節 郎,ほ
認 め ら れ た 膀 胱 腫 瘍 のi例,癌
417,1989
RB,etal.:Fluorinatedpyrimidines,anew
野 幸 彦,長
法)に
のi).癌
口投 与 に よ り傍 大 動 脈 リ ンパ 節 転 移 の 完 全 寛 解 が
1)HeidelbergerC,ChaudhuriNK,Danenberg
中 照 義,梅
か:Uracil
とFT-207の
同 時 経 口 投 与 に よ る 癌 組 織 内5-FU
レ ベ ル の 特 異 的 上 昇 に つ い て(そ
の2).癌
と化
文
5)丸
屋 紘 蔵,ほ
10)田
学会総会にて報告 した.
泌 尿 紀 要26:
併 用 経 口 投 与(UFT療
る 抗 腫 瘍 効 果 の 増 強 に つ い て(そ
薬品工業株式会社開発研究所の ご協力を得 ましたこ とを深 く
感 謝申 し上 げます,な お,本 論文の要旨は第27圓El本癌 治療
野 陽 典,軸
とFT-207の
稿を終え るに あた り.組 織 内薬剤濃度 の測定に際 し,大 鵬
与 の臨 床 経 験
坂 幸 治,ほ
るN1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5.fluoro一
か=膀
胱 腫 瘍
(ReceivedonApril23,1990'1
¥AcceptedonJuly5,1990,/
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