生 審
△ム△ム
６議
衛分
口
叩
６食
２
平薬
事
薬事 ・
食 品衛 生審議会 薬事分科会
[ 報 道発表用 資料 ]
医薬 品 ベルソムラ錠 15 mg、同錠 20 mgの 生物 由来製 品及び特 定生物 由来
製 品の指定 の要否、製造販売承認 の可否、再審 査期 間の指定並 びに毒薬又は
濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査 調整官 藤井 (内線 2740)
第 -7月
夕ヶダ」の生物 由来製 品及び特定生物 由
医薬 品 ホメピゾー ル 点滴静注 1.5g「
来製 品 の指定 の要 否、製造販売承認 の可否、再審 査期間の指定並びに毒薬
又はEll薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査 調整官 藤井 (内線 2740)
第 -8月
医薬 品グラナテック点眼液 0.4%の生 物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指
定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査期 間 の指定並 びに毒薬又は劇薬の指
定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 -8月
医薬 品ジー ラスタ皮下注3 6mgの生 物 由来製 品及 び特定 生物 由来製 品の指
定 の要 否、製造販売承認 の可否、再審査期 間 の指定並 びに毒薬又 は劇薬 の指
定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 二7 月
医薬 品アグリリンカプセル0.5mgの生 物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指
定 の要 否、製造販売承認 の可否、再審査期 間 の指定並 びに毒薬又は劇薬 の指
定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 二7月
医薬 品マブキャンパス点滴静注 30mgの 生 物 由来製 品及び特定生物 由来製
品の指定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査期 間 の指定並 びに毒薬 又は劇
薬 の指 定の要否について
担 当 :審査管理課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 二8月
医薬 品バニヘップカプセル 150mgの 生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品の
指定 の要否、製造販売承認の可否、再審査期 間 の指 定並びに毒薬又 は劇薬 の
指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)
10
第 二8月
医薬 品 ボシュリフ錠 100mgの 生物 由来製 品及び特 定生物 由来製 品の指定 の
要 否、製造販売承認 の可否、再審査期 間の指定並びに毒薬 又は劇薬 の指定 の
要 否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 二8月
医薬 品ザノサー 点滴静注用 lgの生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品の指
定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査期 間 の指 定並びに毒薬又は劇薬 の指
定 の要 否 について
担 当 :審査管理 課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 二8月
リツキシマブ(遺伝子組換
希少疾病用医薬 品の指定について(asfotase alfa、
B G00012、 セレキシパグ、ビガバトリン、パノビノスタット7し酸
え)、ISIS 42091 5、
塩、MK-3475、 ペグインターフェロン アルファー2b(遺 伝子組換え))
第一 ・
第二
:審
2740)
査管理 課 審 査調整官 藤井 (内線
7 ・8 月
担当
医薬 品リツキサン注 10mg/mLの 製造販売承認事 項 一 部変更承認 の可 否及
び再審査期 間の指定 について
担 当 :審査管理課 審 査調整官 藤井 (内線 2740)
第 -7月
12
13
14
15
16
17
医薬 品ミダフレッサ静注 0 . 1 % の生物 由来製品及び特定生物 由来製 品の指定
の要否、製 造販売承認 の可否、再審 査期 間の指定並 びに毒薬又 は濠1 薬の指定
の要否 について
'
担 当 : 審査 管理課 審査調整官 藤井 ( 内線 2 7 4 0 ) 第
-8月
医薬 品アリセプト錠 3 m g 、同錠 5 m g 、同錠 1 0 m g 、同D 錠 3 m g 、同 D 錠 5 m g 、同D
錠 1 0 m g 、同細粒 0 . 5 % 、
同内服 ゼリー 3 m g 、同内服 ゼリー5 m g 、同内服 ゼリー
1 0 m g 及 び同ドライシロップ1 % の製造販売承認事項 一部変更承認 の可否及び再
審 査期 間 の指定 について
担 当 : 審査 管理課 審査調整官 藤井 ( 内線 2 7 4 0 ) 第
-8月
医薬 品アイリーア硝子体 内注射液 4 0 m g / m L 及 び同 硝子体内注射 用キット
4 0 m g / m L の 製造販売承認事項 一 部 変更承認 の可否及び再審査期 間 の指定
について
担 当 :審査 管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)第
-8月
医薬 品サイモグロブリン点滴静注用 25mgの 製造販売承認事項 一 部 変更承認
の可否及び再審査期間 の指定 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)第
-8月
医薬 品リクシアナ錠 15mg及 び同錠 30mgの 製造販売承認事項 一 部 変更承認
の可否及び再審査期間の指定 について、並びにリクシアナ錠 60mgの 生物 由来
製 品及び特定生物 由来製 品の指定 の要 否、製造販売承認の可否、再審査期
間 の指 定並びに毒薬又 は濠1薬の指定 の要否について
担 当 :審査 管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)第
-8月
医薬 品ルティナス腟錠 100mgの 生 物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指
定 の要否、製造販売承認 の可否、再 審査期間の指定並 びに毒薬 又は濠1薬の指
定 の要 否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)第
-8月
ノボセブンHI静注用 8mgシ リンジの毒 薬 又は濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)第
18
19
二7月
医薬 品ブイフエンド錠 50mg、同錠 200mg、 同 200mg静 注用及び同ドライシロッ
プ2800mgの 製造販売承認事項 一部 変更承認 の可否及び再審査期 間 の指定
につい て
20 生
21 医
担 当 : 審査管理課 審査調整官 藤井 ( 内線 2 7 4 0 ) 第
二8 月
物 学 的製剤基準の一部改正 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 藤井 (内線 2740)第
二 8月
薬部外 品ザオール 等 の製造販売承認 の可否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 井 上 (内線 2737)化 粧 品 7月
(新聞発表用)
士
冗
1
販
般
2
3
申
請
者
名
ベ ル ソ ム ラ錠 1 5 m g 、同錠 2 0 m g
名
ス ボ レキサ ン ト
名
MSD株 式 会社
ベ ル ソム ラ錠 1 5 m g ( 1 錠 中に ス ボ レキサ ン ト1 5 m g を含有す る錠
剤)
4
成 分
・ 含 量
ベ ル ソム ラ錠 2 0 m g ( 1 錠 中に ス ボ レキサ ン ト2 0 m g を含有す る錠
剤)
6
用
法
・ 用
量
通 常、成人には スボ レキサ ン トとして 1 日 1 回 2 0 m g を、高齢者 に
は 1 日 1 回 1 5 m g を就寝直前 に経 口投与す る。
効
能
。 効
果
不 眠症
添付文書 (案)を 別紙 として添付
7
備
考
本斉￨は、オ レキシン受容体 に対 して拮抗作用 を有す る不眠症治療
薬 で あ る。
添付 文書 (案)
XXXXttXX月
作成 (第 1版)
日本標 準 商品分類番号
87119
l5mg
20mg
承認番 号
薬価収 載
販 売 開始
国際誕 生
習慣性 医薬品 : 注 意 ―習慣性 あ り
処方箋 医薬品 : 注 意 ―医師等 の処方箋に
よ り使用す るこ と
オ レキ シン受容体拮抗薬
―不眠症治療薬 一
Alt, y l^7@ft15mg
Alt, y t^7'ft2omg
貯法 : 室 温保存
「
取 扱 い上 の 注 意 」 参照
使用期 間 : 3 年
使 用 期 限 : 外 箱 に表 示
Belsomra① Tablets 1 5mg,20mg
ス ボ レキサ ン ト錠
$ mso
【
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)
の成分 に対 し過敏症の既 往歴 の あ る患者
( 1 ) 本 斉」
( 2 ) C Y P 3 A を 強 く阻害す る薬剤 ( イ トラ コナ ゾー ル 、 クラ リス ロマ
イ シン、 リ トナ ビル 、サ キナ ビル 、 ネル フ ィナ ビル 、イ ンジナ
ビル 、テ ラプ レビル 、 ボ リコナ ゾー ル) を 投 与 中の患者 〔 「
相
互作用 」 の項参照〕
組成 ・性状】
【
販売名
ベ ル ソムラ場卸 5mg
ベ ル ソム ラ'錠 20mg
フ ィル ム コー テ ィ ン グ錠
剤形 ・色調
楕 円形 ・白色
円形 ・白色
スボ レキサ ン ト
有効成 分 の 名和
l5mg
含 量
添加 物
③
表面
、 :56mm
長径 : 1 0 3 m m短径
外形
20mg
コ ポ リ ビ ドン、結 晶 セ ル ロー ス 、乳 糖 水 和物 、 ク
ロス カ ル メ ロー ス ナ トリウム 、ス テ ア リン酸 マ グ
ネ シ ウ ム 、 ヒプ ロ メ ロー ス 、酸 化 チ タン 、 トリア
セチ ン
○
裏面
側面
〇
厚さ :40mm
識 別 コー ド
直径 :79mm
9:zs
〇
厚 さ :49mm
9::s
【
効能 ・効果】
不眠症
‐
……………………―
「c‐
効語 丁万f栗に両道多デる頂油Iあ I薦置ダ
￨
￨ _ 二次性 不眠症 に対す る本剤 の有効性 及び安 全性 は確立 さ枷4 ` L ヒ在ιL _ ￨
【用法 ・用量】
通常、成人にはスボ レキサン トとして1 日1 回2 0 m g を
、高齢者
には1 日1 回1 5 m g を
就寝直前に経口投与する。
< 用 法 ・用量に関連す る使用上の注意 >
( 1 ) 本 剤 は就寝 の直前 に服用 させ る こと。 また 、服用 して就寝 した
後 、睡眠途 中で一 時的 に起床 して仕 事等 で活動す る可能性 が あ
る ときは服用 させ な い こと。 〔 「
臨床成績J の 項参照〕
( 2 ) 入眠 効 果 の発現が遅れ るおそれが あるため、本剤 の 食事 と同時又
は 食 直後 の服用は避 けること。 〔
食後投与 では、空腹時投与 に比
べ 、投 与直後の ス ボ レキサ ン トの血 漿 中濃度 が低下す る ことが
あ る。 ( 「薬物動態」 の項参照) 〕
( 3 ) 他 の 不眠症 治療薬 と併 用 した ときの有効性 及 び安全性 は確 立 さ
れ て い ない。
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること)
ー
症 状 を悪化 さ
( 1 ) ナ ル コ レプ シ 又はカ タプ レキシー の あ る患者 〔
せ るお それ がある。〕
高齢者 へ の 投与」、 「
( 2 ) 高 齢者 〔 「
薬物動態」 の7 ( 1 ) の項 参照〕
スボ レキサ ン トの 血漿 中濃度 を
( 3 ) 重 度 の肝機 能障害のあ る患者 〔
上 昇 させ るおそれがあ る。 ( 「薬物動態」 の項参照) 〕
( 4 ) 重 度 の 呼吸機能障害 を有す る患者 〔これ らの 患者 に対す る使 用
経験 が な く、安仝性 は確 立 していない。 ( 「臨床成績」 の項参
照) 〕
作用が強 くあ らわれ るおそれが あ
( 5 ) 脳 に器 質的 障害の ある患者 〔
る。〕
2 重 要 な基 本 的 注意
( 1 ) 本 剤 の 影響 が服用の翌朝以後 に及 び、眠気 、注意 力 ・集 中力 ・
反射運 動能 力等の 低下が起 こることが あるの で、 自動車 の運転
な ど危 険 を伴 う機械 の 操作 に従事 させ な い よ うに注意す るこ と。
〔「
臨床成績」の項参照〕
( 2 ) 症 状 が 改善 した場合 は、本剤 の投与継続 の要 否 につ いて検討 し、
本剤 を漫然 と投与 しない よ う注意す る こと。
( 3 ) C Y P 3 A を 阻害す る薬剤 ( ジル チアゼ ム 、 ベ ラバ ミル 、 フル コナ
ゾー ル 等) と の併用 に よ り、 ス ボ レキサ ン トの 血 漿 中濃度が上
昇 し、傾 眠 、疲労、入 眠時麻痺 、睡眠時随伴症 、夢遊症 等 の 副
作用 が 増 強 され るおそれ が あるため、併用 は治療 上の有益性 が
危険性 を上 回ると判断 され る場合のみ とす る こ と。 やむ を得ず
併用 す る際 には患者 の 状態 を慎 重に観 察 し、副 作用発現 に十分
注意す る こと, 〔 「
相 互作用 」 の項参照〕
3相 互作用
ス ボ レキ サ ン トは主 に薬 物 代 謝 酵 素C Y P 3 A に よ つ て代 謝 され る。
また 、弱 いP 糖 蛋 白 ( 腸管 ) へ の 阻 害作 用 を有 す る。
〔併 用 禁 忌 〕 ( 併用 しな い こ と)
薬剤 名 等
臨床 症 状 ・措 置 方 法
機序・
危 険 因子
C Y P 3 A を 強 く阻 害 す 本斉」の 作 用 を著 し く増 ス ボ レ キ サ ン トの
る薬 剤
強 させ るお それ が あ る 代 謝 酵 素 で あ る
イ トラ コ ナ ゾ ー ル : た め 、併 用 しない こ と。 C Y P 3 A を 強 く 阻 害
イ トリゾール
し、ス ボ レキサ ン ト
クラ リス ロマ イ シ ン :
の 血 漿 中濃 度 を顕
クラリシンド
著 に 上 昇 させ る .
リ トナ ビル :
〔「
薬物動態J の 項
ノー ビ ア
参照〕
サ キナ ビル :
インビラーゼ
ネ ル フ ィナ ビル :
ビ ラセ フ ト
イ ン ジナ ビル :
クリキシバン
テ ラ プ レ ビル :
テラビンク
ボ リコナ ゾー ル :
ブ イ フェ ン ド
添付 文書 (案)
〔併用注意 〕 (併用 に注意 す る こと)
薬剤 名 等
アル コ ー ル (飲酒 )
臨床 症 状 ・措 置 方 法
精神 運 動機 能 の相加 的
な低 下 を 生 じる可 能 性
が あ る。本 剤 を服 用 時
に飲 酒 は 避 け させ る こ
と。
中枢 神 経 抑 制 剤 ( フ 中枢 神 経 系 に対 す る抑
ェ ノ チ ア ジ ン 誘 導 制 作 用 を増 強 させ るお
体 、 バ ル ビツ ー ル 酸 それ が あ るた め 、慎 重
に投 与 す る こ と。
誘 導体等)
傾 眠 、疲 労 等 の 本 剤 の
副 作 用 が 増 強 す るお そ
れ が あ るた め、 これ ら
の 薬 剤 との 併 用 は 治 療
上 の 有 益性 が危 険 性 を
上 回 る と判 断 され る場
合 の み とす る こ と。
C Y P 3 A を 強 く誘 導 す 本 剤 の 作 用 を減 弱 さ
る薬 剤
るお そ れ が あ る。
( リ フ ァ ン ピシ ン 、
カ ル バ マ ゼ ピン 、 フ
ェ ニ トイ ン等 )
CYP3Aを 阻 害 す る
薬剤
( ジル チ アゼ ム 、 ベ
フ ハ ミル 、 フル コ ナ
ゾー ル 等 )
ジ ゴキ シ ン
ジ ゴ キ シ ンの血 漿 中濃
度 を上 昇 させ るお そ れ
が あ る。 〔「
薬物動態J
の 項 参 照 〕 本剤 と併 用
す る場 合 は 、 ジ ゴ キ シ
ン の 血 漿 中濃 度 を モ ニ
タ リ ン グす る こ と。
機序 ・
危 険 因子
本 剤 及 び ア ル コー
ル は 中枢 ネ
申経 系 に
対 す る抑 制 作 用 を
有す るた め 、相 互 に
作 用 を 増 強 させ る
お それ が あ る。〔「薬
物 動態 J の 項 参 照 〕
本 剤 及 び これ らの
薬 剤 は 中枢 神 経 系
に 対 す る抑 制 作 用
を有す る た め 、相 互
に 作 用 を 増 強 させ
るお それ が あ る。
ス ボ レ キ サ ン トの
代 謝 酵 素 で あ る
CYP3Aを 中等 度 に
阻 害 し、ス ボ レキサ
ン トの 血 漿 中 濃 度
を上 昇 させ る。〔「
薬
物動態」 の項参照〕
ス ボ レ キ サ ン トの
代 謝 酵 素 で あ る
C Y P 3 A を 強 く誘 導
し、ス ボ レキサ ン ト
の 血 漿 中濃 度 を低
下 させ る。 〔 「
薬物
動態」 の項参照〕
ス ボ レ キ サ ン トはP
糖 蛋 白阻 害 作 用 を
有 す る。
4副 作用
不 眠 症 患 者 を対 象 と した 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 試 験 で は 、 2 5 4 例 ( 日本
人6 1 例) に 本 剤 ( 成人 : 2 0 m g 、 高 齢者 : 1 5 m g ) が 投 与 され た。
この試 験 の6 ヵ月 間 の 副 作 用 は5 3 例 ( 2 0 9 % ) に 認 め られ た 。主 な
副 作 用 は 、傾 眠 ( 4 7 % ) 、 頭 痛 ( 3 9 % ) 、 疲 労 ( 2 4 % ) で あ つ た。
( 1 ) その他 の副 作 用
次 の よ うな症 状 又 は 異 常 が あ らわれ た場 合 には 、投 与 を 中 止 す る
な ど適 切 な処置 を行 う こ と。
1 ∼5 % 未 満
1%未 満
種 類 /頻 度
頻度不明
一 般 ・全 身 障 疲 労
害 及 び投 与 部
位 の状態
神経 系 障 害
傾 眠 、頭 痛 、 睡眠時麻痺
浮動性 めまし
精神障害
悪 夢
異 常 な夢 、入 睡 眠 時 随 伴 症 圧' 、 夢
眠時幻覚
遊 症 注) 、傾 眠 時 幻 覚 注)
注 ) r 1 7 外臨 床 試 験 で み ら れ た 副
用 、高 用 量 ( 成
O m g 、高 齢 者
3Omg
投与l f を含む。
5 高 齢者 への投与
高 齢 者 での 薬 物 動 態試 験 にお い て 、非 高 齢者 と比 較 して 血 漿 中
濃 度 が 高 くな る傾 向 が認 め られ て い る。一 般 に高齢 者 で は 生 理
機 能 が 低 下 して い る こ と も考慮 し、患 者 の 状 態 を観 察 しな が い
慎 重 に 投与 す る こ と。 〔 「薬 物 動 態 」 の7 ( 1 ) の項 参 照 〕
6 妊 婦 、 産婦 、授 乳 婦 等 へ の 投 与
娠 又 は妊 娠 して い る 可能 性 の あ る婦 人 には 、治 療 上 の 有 益性
(1)妊
が 危 険 性 を上 回 る と判 断 され る場 合 に の み投 与す る こ と。 〔
妊
娠 中 の 投与 に 関す る安 全 性 は確 立 して い な い 。動 物 実 験 ( ラッ
ト) で は 、交 配 前 、交配 期 間 中及 び妊 娠 初期 に臨 床 曝 露 量 の7 0
倍 を投 与 した 場 合 、黄 体 数 、着床 数 及 び 生存 胎 児 数 の 減 少 が 、
妊 娠 期 に臨床 曝 露 量 の8 6 倍を投 与 した場 合 、胎 児 体 重 の 減 少 が
認 め られ た。また 、妊 娠 か い授 乎L 期に臨床 曝 露 量 の4 9 倍を投 与
した場 合 、 出 生 児 に 一 過 性 の 体重 低 値 が認 め られ た 。 〕
( 2 ) 授乳 中 の 婦 人 にや む を得 ず 本 剤 を投 与 す る場 合 は授 予L を 中 止
させ る こ と。 〔
動 物 実験 ( ラ ッ ト) で ス ボ レキサ ン トが 乳 汁 中
へ 移 行 す る こ とが報 告 され て い る。 〕
7 小 児 等 へ の 投与
低 出 生 体重 児 、新 生 児 、乳児 、幼 児 又 は小 児 等 に対す る安 全 性
は確 立 して い な い 。 〔
使 用 経 験 が な い。 〕
8過 量投与
外 国人
( 1 ) 徴候 、症 状 : 本 斉J の過 量 投 与 に 関す る情 報 は少 な い 。 〔
健 康 成 人 に本剤 1 2 0 ∼2 4 0 m g を 朝 投 与 した 臨床 試 験 で 、用 量 依
存 的 に傾 眠 の発 現 率 及 び持 続 時 間 が 増加 し、脈 拍 数 が 一 過 性 に
低 下す る傾 向がみ られ た 。外 国 人 健 康 成 人 に本 剤 2 4 0 m g を 朝 投
与 した 臨床 試験 で は 、胸 痛 及 び呼 吸 抑 制 が報 告 され た 。 〕
( 2 ) 処置 : 呼 吸数 、脈 拍 数 、血 圧 及 び そ の 他 の 適 切 な バ イ タ ル サ イ
ンのモ ニ タ リン グ を行 う。必 要 に応 じて 、た だ ちに 胃洗 浄 、輸
液 を行 い 、一般 的 な対 症 療 法 を行 う。なお 、血 液透 析 は本 剤 の
除 去 に有 用 か ど うか は 不 明 で あ る。 〔ス ボ レキサ ン トは蛋 白質
結 合 能 が高 いた め 、血 液 透 析 で は除 去 され な い と考 え られ る。〕
多 剤 服 用 の 可能性 を考 慮 す る。
9 適 用 上 の 注意
薬 剤 交 付 時 : P T P 包 装 の 薬 剤 はP T P シ ー トか ら取 り出 して 服 用
P T P シ ー トの 誤 飲 に よ り、硬 い 鋭 角
す る よ う指 導す る こ と。 〔
部 が 食 道粘 膜 へ 刺 入 し、更 に は穿 孔 を起 こ して縦 隔洞 炎 等 の 重
篤 な合 併 症 を併発 す る こ とが報 告 され て い る。 〕
1 0 そ の 他 の 注意
量 の3 6 倍の投 与 に
( 1 ) ラッ トの2 年 間 が ん 原 性 試 験 で は 、 臨床 I I I 露
よ り肝 細 胞 腺腫 及 び 臨 床 曝 露 量 の H 倍 の 投 与 に よ り甲状 腺 濾
胞 細 胞 腺 腫 の 発現 頻 度 が 増 加 した が 、これ らの 変 化 は げ っ 歯 類
に 特 異 的 な肝 酵 素 誘 導 及 び 甲状 腺 ホ ル モ ン 産 生 増 加 の 二 次 的
な 変 化 と考 え られ た。 一 方 、 r a s H 2 トラ ンス ジ ェニ ック マ ウ ス
で は 、臨床 曝 露量 の 1 0 5 倍まで の用 量 を6 ヵ 月 間経 口投 与 して も、
が ん 原 性 を示唆す る変 化 は認 め られ な か った 。
( 2 ) ラッ トの2 年 間 が ん 原 性 試 験 にお い て 、臨床 曝 露 量 の H 倍 ( 雄)
及 び 1 8 倍 ( 雌) 以 上 の 用 量 で網 膜 萎縮 の 発 現 頻 度 が 増 加 した。
薬 効 量 を大 き く超 え た 用 量 の オ レキ シ ン受 容 体 拮 抗 薬 を ラ ッ
トに投 与す る と明 期 にお け る覚 醒 時 間 が 増 加 した こ と、ス ボ レ
キ サ ン トを投 与 した 有 色 ラ ッ トの 網 膜 萎 縮 の 発 現 は ア ル ビ ノ
ラ ッ トよ りも遅 く、そ の 発 現 率 及 び 重症 度 も低 か った こ とが 報
告 され て い る。 さ らに 、 イ ヌ に臨床 曝 露 量 の8 4 倍 を9 ヵ 月 間 投
与 して も網 膜変化 は み られ て い な い 。これ らの こ とか らラ ッ ト
が ん 原 性 試 験 でみ られ た網 膜 萎縮 は 、ア ル ビ ノラ ッ トで 自然 発
生 的 に 生 じる こ とが 知 られ て い る加 齢 及 び 光 誘 発 性 の 網 膜 萎
縮 の 発 現頻 度 が 、ス ボ レキサ ン トの 薬 理 作 用 を介 した網 膜 へ の
光 照 射 の 増 加 に よ り増 加 した こ とを反 映 した 、ラ ッ ト特 有 の 変
化 と考 え られ た。
【
薬物動態】
1 血 漿中濃度
回 投 与 ( 日本 人 デ ー タ)
(1)単
日本 人 健 康成 人 ( 1 2 例) に 、本斉1 4 0 m g を空腹 時 単回経 口投 与 し
た 後 の ス ボ レキサ ン トは速 や か に吸 収 され 、投 与後 1 5 時 間 ( 1 0
∼ 3 0 時 間) で 最 高 血 漿 中濃 度 ( C m a x ) に
達 し、平均 半減 期 ( t 1 2 )
は 1 0 0 時間 であつ た ( 表1 ) 。
表 1 日 本 人健康成 人 に 本 斉1 4 0 m g を空 腹 時 に 単 回経 口投 与 後 の ス
ボ レキ サ ン トの血 漿 中薬 物 動 態 パ ラ メー タ
†
AUCO“
(μM・hr)
1215
(1097,1346)
Cmax
Tma、
M
(μ
1007
(hr)
15
10,30)
(0858,1 182)
t tr:
100■ 1 0
n=12
+幾
、
何平均 ( 9 5 % 信頼区間) 、1 中 央値 ( 最小値、最大l L)●
｀調和平均 ( ジャックナイ フ法により計算 した標準偏差)
ー タ)
( 2 ) 単回 投 与 ( 外国 人 デ
外 国 人 健 康 成 人 ( 1 6 例) に 、本 剤 1 0 ∼4 0 m g を 空 腹 時 単 回 経 口 投
与 した と こ ろ、ス ボ レ キ サ ン トの 曝 露 量 は 用 量 比 例 性 を 下 回 つ
た ( 表2 ) 。
添 付 文 書 ( 案)
4 0 m g を空腹時に単回経 口投与後
表2 外 国人健康成人に本斉1 1 0 ∼
の 患 者 で 0 323μ
M 、 前 肥 満 患 者 (BMI:25kg/m2以 上 、 30kg/m2
の ス ボ レキ サ ン トの血 漿 中薬物 動 態 パ ラ メ ー タ
1Omg
20mg
40mg
F
AUCO∞
(μM・ hrヽ
532
(455.623)
951
(8 12, 11 14)
1621
1385, 1898)
Cmax
rttM
Tmaxl
rhr、
0456
(0403、 0516)
15
10 40)
121± 18
0646
(0572,0731
10
10,40)
125■ 26
0956
(0845,1082)
2.0
10.40)
126■ 25
n=16
+幾何平均 (95%信頼区間)、1中央値 (最小値、最大値)、
§調和平均 (ジャックナイフ法により計算 した標準偏差)
ー
( 3 ) 反復 投 与 ( 外国 人 デ タ)
外 国人健 康 成 人 ( 3 0 例) に 、本 斉J 1 0 ∼1 0 0 m g を 1 日1 回1 4 日間
反 復 投 与 した とき、3 日 目ま で に 定 常 状 態 に到 達 し、 ス ボ レ
キサ ン ト4 0 m g の 平 均 t l ″( 約1 2 時間 、 9 5 % 信 頼 区間 : 1 2 0 ∼
1 3 1 時 間) か ら予想 され る値 と一 致 した 。A U C 0 2 4 h r の
累積 係
数 は 1 2 1 ∼ 1 6 0 で 、 い ず れ の 用 量 で も類 似 して いた 。
2 食 事 の影 響
日本 人 デ ー タ : 本 剤 4 0 m g を 低 脂 肪 食 摂 取 後 に単 回経 口投 与 し
た場 合 、空腹 時 と比 較 してス ボ レキ サ ン トのC m a x は
23%増 加 し
た が 、A U C は 変 化 しな か った 。 T m a x は1 時 間延 長 した 。
外 国 人デ ー タ : 本 剤 4 0 m g を 高 脂 肪 食 摂 取 後 に単 回経 口投 与 し
た 場 合 、 空 腹 時 と比 較 して ス ボ レ キ サ ン トのC m a x は
9%増 加 し
た が 、A U C は 変 化 しな か った 。 T m a x は1 5 時 間延 長 した。
〔「
用 法 ・用 量 に関連 す る使 用 上 の 注 意 」 の 項 参 照 〕
3吸 収
本 剤 2 0 m g を 投 与 した 際 の 平均 絶 対 バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リテ ィは
6 2 % ( 5 ∼ 9 5 パ ー セ ン タイル : 5 5 ∼6 9 % ) で あ る と推 定 され た。
4分 布
ス ボ レキサ ン トの平均 分布 容 積 は約 4 9 L で あ った 。
ス ボ レキサ ン トの ヒ ト血 漿 蛋 白結 合 率 は 高 く ( > 9 9 % ) 、 赤 血
球 に特 異 的 に分 布す る こ とは な か つた 。 ス ボ レキサ ン トは 、ヒ
ト血 清 アル ブ ミン及 びαl ‐
酸性 糖 蛋 白質 の い ず れ に も結 合 した 。
5代 謝
ス ボ レキサ ン トは主 と して 代 謝 に よ り消 失 し、そ の 代 謝 に は主
にC Y P 3 A が 関 与 し、 C Y P 2 C 1 9 も わ ず か に 関与 して い た。 血 漿
中 に は主 に ス ボ レキ サ ン ト及 び そ の 水 酸 化 代 謝 物 が認 め られ
た 。 この 代 謝 物 は脳 内で薬 理 作 用 を示 さない と考 え られ る。
6排 泄
ス ボ レキサ ン トの主 な排 泄 経 路 は 糞 便 を介 す る も の で あ り、経
口投 与 した 1 4 c 標識 ス ボ レキサ ン トの約 6 6 % が 糞 便 中 に排 泄 さ
れ る の に対 し、尿 中 へ の排 泄 は2 3 % で あ っ た。 ス ボ レキサ ン ト
は主 と して代 謝 物 と して排 泄 され 、糞 便 中及 び尿 中 の ス ボ レキ
サ ン トは投 与 量 の 1 % 未 満 で あ った 。
7 特 殊 集 団 ( 外国 人 デ ー タ)
( 1 ) 年齢
健 康 成 人 に 、本 剤 4 0 m g を 1 日1 回1 4 日間 反 復 投 与 した とき、 定
常 状 態 で の ス ボ レキサ ン トのA U C 。2 4 h I C、m a x 及
びt 1 2 の
平均 値 は 、
・h r 、1 0 8 0Mμ
そ れ ぞれ 、 1 0 6 4Mμ
及 び9 4 時 間 で あ った 。 健 康 高
齢 者 に、本 剤 4 0 m g を 1 日1 回7 日 間反 復 投 与 した とき、定 常 状 態
で の ス ボ レキ サ ン トのA U C 0 2 4 h rC 、
m a x 及びt 1 2 の
平均 値 は 、 それ
・h r 、1 3 3 6Mμ
ぞ れ 、 1 7 8 8Mμ
及 び 1 8 4 時 間 で あ り、健 康 成 人 と
比 べ て、A U C 0 2 4 h r 及
びC m a x は高値 を示 し、t l っ
の 延 長 が み られ た。
高 齢 不眠症 患 者 及 び 非 高齢 不 眠症 患 者 に 、本剤 1 5 m g 及び2 0 m g
を そ れ ぞ れ 1 日 1 回反 復 投 与 した 際 の 定 常 状 態 で の ス ボ レキ サ
ン トの投 与 後 9 時 間 の血 漿 中濃度 ( C 9 h r ) は、そ れ ぞ れ 0 3 6 2 t t M
で 同程度 で あ っ た。
及 び 0 3 2 1Mμ
( 2 ) 腎機 能 障害
重 度 腎機 能 障 害 患者 ( C L c r i 3 0 m L / m i n / 1 7 3 m 2下)
以 に本剤 2 0 m g
を単 回投 与 した後 の ス ボ レキサ ン トのC m a x 及びA U C は 、健 康 成
人 と比 較 して 1 5 % 及 び2 2 % 高 か った 。
( 3 ) 肝機 能 障害
中等 度肝機 能 障 害 患者 ( C h i l Pd u―g h スコ ア7 ∼9 ) に 本 剤 2 0 m g を
単 回 投与 した 後 の ス ボ レキサ ン トのC n a x は、健 康 成 人 と比 較 し
て 6%低 く 、 AUCは 3%高 か っ た 。 重 度 肝 機 能 障 害 患 者
u g h ス コ ア 1 0 ∼1 5 ) で の 薬 物 動 態 は検 討 して い な い 。
( C h i l dP ―
〔「
慎 重 投 与 」 の 項 参 照〕
(4)BMI
本 斉J 2 0 m g を不 眠 症 患 者 に反 復 投 与 した 際 の 定 常 状 態 で の ス ボ
レキ サ ン トのC 9 h r は
、低 体 重 患者 ( B M I : 1 8 5 k g / m 2満
未、 6 例)
で 0 1 7 1Mμ
、 標 準B M I ( 1 8 5 k g / m 2 以
上 、2 5 k g / m 2 未
満 、 1 3 9 例)
M 及 び肥 満 患 者 (BMI:30 kg/m2以 上 、42
未 満 、94例 )で 0 384μ
Mで あ つ た。
例 )で 0 353μ
8薬 物 相 互 作 用 (外国 人 デ ー タ)
ー
(1)アル コ ル
健 康 成 人 30例 に本剤 40mg及 び アル コー ル 070g/kgを 併 用 単 回
投 与 した 際 、精神運 動機 能 の 相加 的 な低 下 が み られ た 。 〔「
相
互 作 用 Jの 項 参照〕
(2)スボ レキ サ ン トの薬 物 動 態 に対 す る併用 薬 の 影 響
1)ケ トコナ ゾー ル
本剤 (4mg単 回)と CYP3Aを 強 く阻 害 す るケ トコナ ゾー ル
(400mgl日 1回経 口反 復 )を 併 用 した 際 、ス ボ レキサ ン トの Cmax
及 びAUCは 23%及 び 179%増 加 した 。 〔 「
相 互作
禁 忌 」及 び 「
用 」 の項 参 照 〕
2)ジル チ ア ゼ ム
本 剤 (20mg単 回)と ジル チ アゼ ム (240mgl日 1回反 復 )を 併 用
した 際 、 スボ レキサ ン トのCmax及びAUCは 22%及 び 105%増 加
した 。 〔 「
重 要 な基 本 的 注意 」及 び 「
相 互 作 用 」 の項 参 照 〕
3)リフ ァ ン ピシ ン
本斉」(40mg単 回)と リフ ァ ン ピシ ン (600mgl日 1回反 復 )を 併
用 した 際 、ス ボ レキ サ ン トのCmax及びAUCは 64%及 び88%減 少
した。 〔 「
相 互 作用 Jの 項 参 照〕
(3)併用 薬 の 薬物 動態 に対 す るス ボ レキ サ ン トの 影 響
′
プ
′
1)177ツ
0代謝 試 験
ス ボ レ キ サ ン トはCYP3A及 び 腸 管 のP糖 蛋 白 を 阻 害 す る可 能
性 が あ る こ とが示 され て い る。他 の ヒ トCYP分 子 種 (CYPlA2、
CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6)及 び トラ
ンス ポ ー ター ( o A T P I B l 、B C R P 、 O C T 2 ) に 対 して は 、 臨床
的 に意 味 の あ る阻害 を生 じる可能 性 は低 い と考 え られ る。ス ボ
レキサ ン トを反復 投 与す る こ とに よつて 、主 にC Y P 分 子 種 に よ
って 代 謝 され る薬剤 の 代 謝 を誘 導 す る可能 性 は低 い 。
2 ) ジゴ キ シ ン ( P 糖蛋 白基 質 )
本 剤 ( 4 0 m g l 日1 回反 復 ) と ジ ゴ キ シ ン ( 0 5 m g 単回) を 併 用 し
た際 、 ジ コキ シ ンのC m a x 及
びA U C は 2 1 % 及 び2 7 % 増 加 した 。 ス
ボ レキ サ ン ト投与 時 の ジ ゴ キ シ ン濃 度 は 最 初 の6 時間以 内 に増
加 した 。 〔 「
相 互 作 用 」 の項 参 照 〕
( 注) 本 剤 の 承 認 用 量 は成 人 に は 1 日2 0 m g 、高 齢 者 に は 1 日1 5 m g
で あ る。
【
臨床成績】
1 第 Ⅲ 相 臨 床試 験
国 際 共 同 プ ラ セ ボ対 照 試 験 ( 日本 人 1 5 5 例) に お い て 、原 発性
不 眠 症 患 者 6 3 8 例 [ 成人 ( 2 0 ∼6 4 歳) 3 7 0 例、高 齢 者 ( 6 5 歳以 上 )
2 6 8 例) ] に 本剤 ( 成人 : 2 0 m g 、高齢 者 : 1 5 m g ) 又 は プ ラセ ボ
を3 ヵ月 間 投 与 した と き、患 者 日誌 を用 い た 主 観 的 評 価 及 び ポ
リ ソム ノ グ ラ フ ィを用 い た 客 観 的 評 価 に よ り入 眠 効 果 及 び 睡
眠 維 持 効 果 を評価 した 結 果 は そ れ ぞ れ 表 3 及 び 表4 の とお りで
あっ た。
表 3 入 眠効 果 (単位 :分 )
評価
評価
項目
時′
点
投与 群
評価
"I新
ベースラ
イン
変化 量
プ ラセ ボ と
の差 ■
プラ セ ボ 群
376
672■ 407
01■ 339
-56
本剤 群
248
636■ 373
5■284
プラ セ ボ 群
365
657■ 394
8■412
本剤 群
244
627±367
64■315
第 1週
sTSOm
l ヵ月 時
プラセ ボ群
666±399
189■393
本剤 群
605■347
2044275
3 ヵ月 時
第 1日 夜
1102,11
-54
‐1 0 9 , 0 0 1
「
-52
102._03
1‐
プ ラセ ボ 群
290
662■441
-216■452
本剤 群
193
689■497
-334■480
プラ セ ボ 群
662■ 440
-244■ 514
-103
本 斉」
群
677■467
‐
360■455
46]
[160、
プ ラセ ボ 群
657±439
‐
271■ 520
655■437
-352424
l ヵ月 時
3 ヵ月 時
本剤 群
172
平均値 士標 準偏差
s T S O m : 主 観的睡眠潜時 ( 毎日の測l 定値 の週 平均)
L P S : 客 観 的持続睡眠潜時
a ) 最 小 二 乗平均値 [ 9 5 % 信頼 区問]
-96
[149._43]
-81
1138,23]
添 付 文 書 ( 案)
表4 睡 眠維持効果 (単位 :分 )
評価
項 目
評価
lff点
投 与群
376
3152■ 652
153■ 429
本 斉」
群
3224■ 573
272■ 408
プ ラ セ ボ群
3177■ 653
234■ 520
本剤群
3227■ 577
387■ 505
プ ラセ ボ群
3167■ 645
421■ 564
本剤 群
3254■ 567
503■ 552
プラセボ群
1151■ 459
プ ラセ ボ群
lヵ月時
3ヵ 月 時
第 1 日夜
本 斉1 群
lVASO
変化量
イ ン
第 1週
sTSTm
評価
例数
1195
464
プ ラセ ボ との
差 ■
136
69,203]
〔
163
[79,248]
107
[19,195]
191■ 475
-325
‐
543■ 447
257]
[393,‐
プラセボ群
1136± 450
179■ 553
-264
本剤 群
1191■ 460
470■ 454
[343,184]
プラセボ群
1153■ 460
3■507
本剤群
1182■ 467
7■505
l ヵ 月時
3ヵ 月 時
有効成分に関する理化学的知見】
【
一 般 名 :ス ボ レキサ ン ト (Suvorexant)
1,3‐
b cnzoxazo卜
7-methガー1,42-yリー
化 学 名 :[(7R)^4-(5-Chloro‐
diazcpan‐
mcthyl‐2‐
1-yl][5‐
(2〃-1,2,3-triazol-2-yl)phCnyl]
mcthanone
分子式 : c 2 3 H 2 , C I N 6 0 2
分子量 : 4 5 0 9 2
性 状 : 白 色 の粉 末 で あ る。
メ タ ノー ル にや や 溶 けや す く、ヘ プ タ ンに極 めて溶 け に
く く、水 に ほ とん ど溶 け な い 。
構造式 :
〆 βH3
ゝヾ
卜 ヽ Y‖
166
248,‐
83]
[‐
ぐ 、 、/N
平均値 ±標準偏差
s T s T m : 主 観的総睡眠時間 ( 毎日の測定lL■
の 週平均)
W A S O : 客 観的中途覚醒時間
a ) 最 小二乗平均値 [ 9 5 % 信頼区間]
2 臨 床 薬 理試 験 ( 外国 人 デ ー タ)
( 1 ) 自動 車 運 転 能 力 に 対 す る影 響
健 康 成 人 2 8 例に 、本 剤 2 0 m g 又 は4 0 m g を 就 寝 前 投 与 し、翌 朝 ( 投
与 後 9 時 間) に 自動 車 走行 検 査 を実施 した とき 、2 0 m g の 単 回 投
与 、 4 0 m g の 単 回 及 び 8 日 間 反 復 投 与 に おい て 、一 部 の 被 験 者 に
運 転 能 力 に対 す る本 剤 の 影 響 が認 め られ た 。 なお 、2 例 が4 0 m g
投 与 時 に、1 例が2 0 m g 投 与 時 に、1 例が4 0 m g 及 び2 0 m g 投 与 時 に 、
傾 眠 の 発 現 の た め 自動 車 走 行 検 査 を 中止 した 。 〔「
用 法 ・用 量
「
に関連 す る使 用 上 の 注 意 」及 び 重 要 な基 本 的 注 意 」の 項 参 照 〕
( 2 ) 呼吸 機 能 へ の影 響
軽 度 か ら中等 度 の 慢 性 閉塞 性 肺 疾 患 ( C O P D ) 患 者 2 5 例又 は軽
度 か ら中等 度 の 開 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 ( O S A ) 患 者 2 6 例に 、本 剤
( 成人 : 4 0 m g 、高 齢 者 : 3 0 m g ) を 4 日 間反 復 投 与 した とき、明
らか な 呼 吸 抑 制 作 用 はみ られ なか った 。 な お 、重 度 のC O P D 及
びO S A 患 者 で は 検 討 され て い な い 。 〔 「
慎 重 投 与 」 の項 参 照 〕
憶 、 精 神 運 動 機 能 及 び 平衡 機 能 に対 す る影 響
(3)記
健 康 成 人2 8 例 に本 剤 2 0 又は4 0 m g を 就 寝 前 単 回 投 与 した とき 、
4 0 m g で 翌 朝 の 単 語 再 生 能 力 及 び精 神 運 動機 能 の 低 下 が 、 2 0 及
び4 0 m g で 翌 朝 の 身 体 の ふ らつ きの増 加 がみ られ た 。
健 康 高 齢 者 1 2 例に 本 斉1 3 0 m g を就 寝 前 単 回 投 与 し 、投 与 1 5 、 4
及 び 8 時 間後 に覚 醒 させ た とき、 1 5 時 間後 にお い て身 体 のふ ら
つ き の 増加 及 び精 神 運 動機 能 の 低 下 が み られ た。
用 法 ・用 量 に 関連 す る使 用 上 の 注 意 J 及 び 「
〔「
重要 な基本的
注意J の 項参照〕
( 4 ) 薬物 乱 用 に 対 す る影 響
娯 楽 目 的 の 多 剤 使 用 経 験 の あ る健 康 成 人 3 6 例 に 本 剤 4 0 ∼
1 5 0 m g を単 回 投 与 した とき 、本 斉」の 薬 物 嗜 好性 は プ ラセ ボ よ り
高 く、 ゾル ピデ ム 1 5 及び3 0 m g と 同程 度 で あ った 。
( 注) 本 剤 の 承 認 用 量 は成 人 に は 1 日2 0 m g 、 高 齢 者 には 1 日1 5 m g
で あ る。
【薬 効 薬 理 】
1 作 用機 序
ス ボ レ キサ ン トは オ レキ シ ン受 容 体 に選 択 性 が 高 く可 逆 的 な
措 抗 薬 で 、 ヒ トオ レ キ シ ン 1 ( O X l ) 受 容 体 及 び オ レ キ シ ン2
( O X 2 ) 受 容 体 に 対 す る親 和 性 ( K i 値) は そ れ ぞ れ 0 5 5 及 び
0 3 5 n M であ つ た。 l )
ス ボ レ キサ ン トは 、覚 醒 を促 進 す る神 経 ペ プ チ ドで あ る オ レキ
シ ンA 及 び B の O X l 及 び O X 2 受 容 体 へ の 結 合 を 可 逆 的 に 阻 害 す
る こ とに よ り、脳 を覚醒 状 態 か ら睡 眠 状 態 へ 移 行 させ 、睡 眠 を
誘 発 す る と考 え られ る。
ス ボ レキ サ ン トは γ―
ア ミノ酪 酸 ( G A B A ) 、 セ ロ トニ ン 、 ドパ
ミン 、 ノル ア ドレナ リ ン 、 メ ラ トニ ン 、 ヒス タ ミン、 ア セ チル
コ リ ン 及 び オ ピオ イ ド受 容 体 に対 して 親 和 性 を示 さな か っ た
)。
( K i > 1 0 Mμ
2 睡 眠 に 対 す る作 用
ス ボ レ キ サ ン トを 通 常 の 活 動 期 に あ る ラ ッ ト ( 1 0 、3 0 及 び
100mg/kg)、 イ ヌ (1及 び3mg/kg)、 サ ル (10mg/kg)￨こ 経 口投
与 す る と、覚 醒 時 間 が 減 少 し、 ノ ン レム 睡 眠 及 び レム 睡 眠 時 間
が 増 加 した。 1 )
H3C
取扱 い上の注意】
【
光 及 び湿 気 を避 け るた め 、 P T P シ ー トの ま ま保 存 し、服 用 直 前 に
P T P シ ー トか ら取 り出す こ と。
包 装】
【
ベ ル ソム ラ°錠 15mg:PTP 100錠
ベ ル ソム ラQ錠 20mg:PTP 100錠
(10錠 ×lo)
(10錠 ×10)
【主要文献】
1)WinrOw,cJ,ct al:J Ncurogcnctics,25152,20H
文献請求先 ・製品情報お問 い合わせ先】
【
M S D 株 式 会 社 M S D カ ス タ マ ー サ ポ ー トセ ン ター
東 京 都 千 代 田 区九段 北 1 - 1 3 - 1 2
医療 関係 者 の 方 : フ リー ダイ ヤ ル 0 1 2 0 _ 0 2 4 - 9 6 1
製造 販売元
M S D 株 式会社
東京都 千代 田区九段 北1 - 1 3 - 1 2
(報道発表用)
一
冗
1
販
名
つ´
般
3
申
4
成
請
分
ホメ ピゾー ル′
タケダ」
点滴静注 1.5g「
(日本名 )ホ メ ピゾー ル
名
(英 名 )Fomcpizolc
者
名
武 田薬品 工 業株式会社
・含
量
1バ イ アル 中、 ホメ ピゾール として 1.5g含有
! 常、 ホ メ ピゾー ル と して初 回は 15mg/kg、2回 目か ら 5回 目は 10mgな g、
6
回 日以降 ま 15mgなgを 、 12時 間 ご とに 30分 間以 上か けて点清 静 注 す る。
￨ お、血漱 透析 を併用す る場合 は、以下 に従 い投与す る。
透析
直前 の本剤投与か ら 6時 間未満 の場合 は、透析 直前
開始時
には投与 しない。
直前 の本剤投与か ら6時 間以 上経過 してい る場合 は、
透析 直前 に投与す る。
5
用 法
用 量
透析 中
透 析開始時 か ら4時 間 ごとに投与す る。
透析
直前 の本斉1投与 か ら 1時 間未満 の場合 は、透析終了
終 了時
時 には投与 しない。
直前 の本剤投与 か ら 1 時 間以上 3 時 間以内 の場合 は 、
通 常用量 の 1 / 2 量を透析終 了直後 に投与す る。
透析
前 の本 斉J 投与 か ら 3 時 間超 経過 して い る場 合 は、
析 終 了直後 に投 与す る。
直 前 の 本剤 投 与 か ら 12時 間 ご とに投 与す る。
終 了後
6
7
効
備
能
。 効
果
考
エ チ レン グ リ コー ル 中毒 、 メ タノー ル 中毒
取扱 い 区分 :医 療用 医薬 品 (1)新 有効成 分含有 医薬 品
・ 本剤 は、月
千臓 アル コール デ ヒ ドログナ ーゼ によるエ チ レン グ リコー ル あ
るいはメタ ノール の代謝 を阻害 し、それ らか ら生成 され る有害 な代訪す
物
の生成 を抑制す る薬斉Jであ り、今回 、 エ チ レン グ リコール 中毒、 メタノ
ール 中毒 に関す る効能 効果 につい て 申請 した もので ある
。
・ 添付文書 (案)を 別紙 として添付 。
,:1 紙
エ チ レン グ リコール ・メタノール 中毒用剤
添付文書 (案)
日本標準商品分類番号 873929
処方 箋医薬 品注1)
貯 法 : 室 温保存
使 用期 限 : 外箱 に表示 の使 用
期 限 内 に使 用す る こ と。
「 ダ」
ホ メ ピゾー ル点滴静 注 1 . 5 g タケ
承認 番 号
( 使用 期 限 内 で あ って 1 ) 開封 後 は
【
禁 忌】 (次の患者には投与しないこと)
組成 ・
性状】
【
ホ メ ピゾー ル 点滴静 注 15,「 タケダ」
容量
1バ イ ア ル (15mL)
1 バ イ アル 中
の有 効 成 分
ホ メ ピゾー ル と して 15g
併用注意 ( 併用 に注意す るこ と)
臨床 症 状 ・措 置 方 法
名等
薬斉」
ー
エ タノー ル 及 び本剤
エ タノ ル
の血 中濃度 が 上昇す
る こ とがあ る。
pH
速 度 が 50%低 下 した
との 報 告 が あ る が 機
1 6 ( 生理 食 塩 液 に対 す る比 )
本剤 の 組成 は ホ メ ピゾー ル1/Dみであ り、添加物 や保 存剤 を含 まな
●
い
°
効能・
効果】
【
用法 ・
用量】
【
2 回 目か ら 5 回
通常 、ホ メ ピゾー ル と して初 回は 1 5 m g / k g 、
6 回 日以降 は 1 5 m ゴk g を 、 1 2 日
目は 1 0 m g / k g 、
寺間 ご とに 3 0
分 間以 上か けて点滴 静注 す る。
なお 、 血液透 析 を併 用す る場合 は 、以 下 に従 い 投 与す る。
透析
直前 の 本剤投 与 か ら 6 時 間未満 の 場 合 は 、透 析 直前
開始 時 には 投 与 しない。
直前 の 本剤 投 与 か ら 6 時 間以 上経過 してい る場合
は、透析直前 に投 与す る。
透析 中 透析 開始時 か ら 4時 間 ご とに投与す る。
透析
直前 の 本剤 投与 か ら 1 時 間未満 の場 合 は、透析 終 了
寺に 1ま投与 しな い。
終 了時 日
直前 の本剤 投与 か ら 1 時 間以 上 3 時 間 以 内 の 場合
は 、通常用 量 の 1 / 2 量を透 析終 了直後 に投与す る。
直前 の本剤投 与か ら3 時 間超経過 して い る場 合 は、
透析 終 了直後 に投 与す る。
透析
直 前 の 本 剤 投 与 か ら 1 2 時 間 ご とに投 与 す る。
終 了後
‐
―
………‐
(用法 ・用量 に 関連す る使用上の注 意 〉
1
1本 剤 は 日局生理食塩 液 又は 日局 5%ブ ドウ糖 注射液 にて、￨
110∼ 15.Omg/mLと な るよ うに希釈 し、30分 間以 上か けて ￨
:静 脈 内 に点滴 投与す る こ と(本斉1を 5分 間 で静脈 内投 与 し :
￨た 場 合 に静脈 の灼熱感 及 び静 脈硬 化症 が認 め られ た との ￨
l_■貴 がゑ うを_P__1_∫
適 用 上 の“副 _2盟 参Ю ___…
序 は 不 明 で あ る。
3副 作用
外国で行 われた試 験等で エ チ レング リコー ル 中毒 患 者又
は メタ ノー ル 中毒患者 65例 中 26例 (400%)に 副 作用 が認
め られ た。主 な副 作用 は頭痛 (62%)、注射 部位 反 応 (62%)
で あ った。
エ チ レン グ リコー ル 中毒、 メタノー ル 中毒
「
機 序 ・危 険 因 子
の アル コー ル デ
本 斉」
ヒ ドロ ゲ ナ ー ゼ 阻 害
作用 に よ り、 エ タ ノ
ール の消失速度 が
40%低 下 した と の 報
告 が あ る。 また 、併
用 に よ り本 斉」の 消 失
融解す る とき無色 ∼ 黄色澄 明 の液
6、
9(15mゴmL生 理 食塩 液)
浸透圧 比
販 売 開始
2 . 相互 作用
本剤 の成 分 に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患者
性状
薬価収載
Fomcpizole lntravcnous lnision l.5g
ホ メ ピゾー ル 点 滴 静 注 液
な るべ く速 や かに使用す る こと. )
￨
…… _―
使用上の注意】
【
1 重 要 な基本 的注意
( 1 ) 本 剤 の 投 与 に際 して は、学 会 の ガイ ドライ ン等 、最
新 の情 報 を参考 にす るこ と。
ー
( 2 ) 重 篤 な代謝性 ア シ ド シスや 腎不全 等 が 認 め られ る
場合 は 、必要 に応 じて血 液透析 を実施す る こ と。
吏用すること
注 l)処 方箋医薬品 :注意―医師等の処方箋によリイ
そ の他 の 副作 用
次 の よ うな副作 用 が認 め られ た場合 には症状 に応 じて
切 な 処 置 を行 う こ と
5%以 上
1)精 神
神経 系
頭痛
01∼ 5%未 満
痙攣発作 、激越 、回転性 め まし
傾眠 、不安 、眼振 、異常感
腹痛 、嘔吐 、消化不 良
尋
),肖化暑
)注 射部 位 主射 部 位 反 応 リンパ 管炎 、静脈 炎
(灼熱感 、痺
南、炎症)
)循 環器
徐脈 、頻脈 、循環虚脱 、低 血圧
)血 液
好 酸球増加 症 、貧 血
)そ の他
発 熱 、発疹 、腰痛 、 しゃ っ く り、
咽頭 炎 、霧 視 、A S T ( G O T ) の上昇
4 高 齢者 へ の投 与
一般 に高齢者 で は生理機 能 が 低 下 してお り、 また 、 高齢
者 での使 用経 験 は限 られ て い る こ とか ら、副作 用 発 現 に
留意 し、経過 を十 分 に観 察 しなが ら投 与す る こ と。
5 妊 婦 、産婦 、授乳 婦等 へ の 投与
妊婦又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には 、治療 上の
有益性 が危険性 を上 まわ る と判 断 され る場合 に の み 投 与
す る こと。 [ 妊娠 中 の投 与 に関す る安 全性 は確 立 してい
な い。 動物試 験 ( ラッ ト) に お いて 、本剤 は胎盤 を通過
1)、
また、動物試験 ( マウス)
す る こ とが報 告 され てお り
にお いて 1 0 0 m ノk g を 腹1 空内単回投与 した ところ、胚 毒性
り
及 び催 奇形性 が認 め られ た との 報告 が あ る。 ]
6 小 児等 へ の投 与
低 出生体 重児 、新 生児 、乳 児 、幼 児 又は小児 に対す る安
全性 は確 立 してい な い ( 使用経験 が な い) 、
過量投 与
健康 成 人 を対象 と して 、本 剤 を 1 0 0 m g / k g まで単回経 口投
与 した外 国臨床 試験 にお いて悪 心 、浮動性 め ま い 等 の症
状 が 認 め られ てい る。 本斉1 は血液透析 に よ り除去 され る
の で、本剤 の 過 量投 与 が明 白な場 合又 は疑 われ る場合 は
必要 に応 じて血 液透析 を行 うこ と。
適 用上 の注意
( 1 ) 調製 時
本剤 は 固化 す る こ とが あ るの で 、 この よ うな場合 には
体 温付 近 まで加 温 し、融解 した後 に使用 す る こ と。 固
化 に よる本 剤 の有効性 、安全性及 び安定性 へ の影響 は
ない。
調製 後 は速 や か に使 用 し、や む を得ず保 存 を必要 とす
る場 合 で も調製 後 2 4 時 間以 内 に使用す る こ と。
また 、各 バ イ アル は一 回 限 りの使用 と し、必要 量 を抜
き取 つた 後 の バ イ アル 内の残 液 は使 用 しない こ と( 本
剤 は保 存斉」を含 有 してい な い) 。
( 2 ) 希釈 方法
下表 を参 考 に 、患者 体重 に基 づ き必 要量 を 1 0 0 m L 以 上
の 日局 生理 食塩 液 又は 日局 5 % ブ ドウ糖 注射 液 にて 、
1 0 ∼ 1 5 0 m g / m L とな る よ うに希釈 す る こ と。
通 常 用量 : 1 5 m g / k g
通 常用 量 の 1 / 2 量を投 与す る場合 は 〔
〕 内 の 数 字 を参
照す る こ と。
患者 体重
(kg)
必 要量
(mL)
045
075
1 0 0 m L で 希 釈 した 場 合 の
濃度
(mゴmL)
015〕
30t15
023〕
030〕
038〕
45 〔23〕
053
0 5 〔5 3 〕
20 〔60〕
3 5 〔6 8 〕
068〕
075〕
175
通 常 用量 : 10mg/kg
通 常 用 量 の 1 / 2 量を投 与す る場合 は 〔
〕 内 の数 字 を参
照す る こ と
患者 体重
(kg)
必要 量
(mL)
1 0 0 m L で 希 釈 した場 合 の
濃度
(mゴmL)
020 〔010〕
20 110J
030 〔015〕
040 〔020〕
050 〔025〕
40 〔20〕
50 〔25〕
060 1030
070 1035
080 〔040
090 〔045
100 〔050〕
[1 5
60 〔30〕
7 0 〔3 5 〕
80 〔40〕
90 〔45〕
100 150〕
9 そ の他 の注 意
( 1 ) 細 菌 を用 い る復 帰 突然 変異試験 にお い て 陽性 で あ る
こ とが報 告 され てい る。
幼若 ラ ッ トに本剤 を 1 1 0 m ノL の 濃度 で 含 有す る液体
飼料 を 6 週 間摂 取 させ た試 験 で 、精 巣 毒性 ( 精巣重
量 、 血 漿 中テ ス トス テ ロン濃度 の 低値 等 ) が 認 め ら
れ て い る。 また 、 エ タ ノー ル と併用 投 与 した場合 に
精 巣 毒性 の 増強 が 認 め られ てい る。
外 国 で、本剤 を投 与され た重症 エ チ レン グ リコー ル
中毒患者 にお いて 、因果 関係 は不 明で あ るが 、多臓
器 不全 、播 種性 血 管 内凝 固症候群 、無 尿 の 報 告が あ
る。
【
薬物動態】
ホ メ ピゾー ル は C Y P 2 D 6 及 び C Y P 2 E l に 対 して 阻 害 作 用
を示 し、CYPlA2、 CYP2A6、 CYP2C9及
び CYP3A4に 対
して 弱 い 阻 害 作 用 を示 す ( ′
″ッ
プ
″ο) 。
排 泄 ( 外国 人 デ ー タ) →
健 康 成 人 に ホ メ ピゾ ー ル と して 7 m g / k g を 静 脈 内 に 単 回
投 与 した 時 、投 与 4 8 時 間 後 ま で の 累 積 尿 中排 泄 率 は ホ メ
ピ ゾ ー ル 未 変 化 体 2 0 ± 0 . 4 % 、ホ メ ピゾ ー ル 代 謝 物 ( 4 ‐
カル ボ キ シ ピ ラ ゾー ル ) 6 5 9 ± 4 5 % で あ つ た。
( 本剤 の国内承認用法 ・用量は 1 0 m ノk g 又は 1 5 m ノ
k g を 静脈内投
与である。)
臨床成績】
【
前 向 き非盲検 非対照試験 ( 外国 人デー タ)
エ チ レン グ リコー ル 中毒患者 2 2 例 又 は メタノー ル 中毒
患者 1 5 例を対象 に 2 つ の前 向 き非 盲検非対照試験 を実施
した。 ホ メ ピゾー ル と して初 回 は 1 5 m ノk g 、2 回 目か ら 5
6 回 日以降 は 1 5 m g / k g を、 1 2 時 間 ご と
回 日は 1 0 m g / k g 、
￨ こ3 0 分 間以 上か けて点滴 静 注 し血 中 メタ ノー ル 濃 度 、血
漿 中エ チ レン グ リコー ル 濃度 が 2 0 m g / d L 未満 にな るまで
投 与 を継続 した時 の 結果 は以 下の とお りであ る。
なお 、血 液透析 を併 用す る場 合 には 、規 定 され た投 与方
法 に従 って投与 した。 ( 【用法 ・用量】 の項参 照 )
ー
助
( 1 ) エチ レン グ リコ ル代謝物
エ チ レン グ リコー ル の代 謝物 で あ るグ リコー ル 酸 を指
標 として演1 定値 が 得 られ た 1 6 例 ( 1 5 例は血 液透析 併
用) を 対 象 に 検討 した結 果、投 与開始時 に定 量 限界 を
超 えた 1 ) のは H 例 で あ つ た。本剤 投与後 5 時 間 以 内 に
血 漿 中 グ リコール 酸濃度 は低 下 し、最 終評価 時 の 血 漿
中 グ リコール 酸濃度 は H 例 の うち 9 例 で定量 限界未満
となった。
ー
0
( 2 ) メタ ノ ル代 謝物
ー
メ タノ ル の 代謝物 であ るギ酸 を指標 として測 定値 が
得 られ た 1 1 例 ( 7 例 は血液透析 併用) を 対象 に検討 し
た結果 、投与 開始 時 に血 漿 中 ギ酸濃度 が生理 的範 囲以
上 ( l lMl以
■ 上 ) を 示 したのは 6 例 であった。本斉J 投与
後 4 時 間 以内 に血 漿 中 ギ酸 濃度 は 低 下 し、最 終評 価 時
の 血 漿 中 ギ酸 濃度 は 6 例 の うち 1 例 が 価Ⅳl 未 満 、5 例
が定量限 界未 満 となった。
【薬 効 薬 理 】
1 作 用機序
ホ メ ピゾー ル は 、肝臓 アル コー ル デ ヒ ドロゲナ ー ゼ に よ
るエ チ レン グ リコー ル あ るい は メ タ ノー ルの代 謝 を阻害
し、それ らか ら生成 され る有害 な代謝物 の生 成 を抑 制す
る こ とに よ り、 エ チ レン グ リコー ル 中毒 あ るい は メ タノ
ー ル 中毒 にお け る中毒症状 を改善す るc
2 肝 臓 アル コー ル デ ヒ ドロゲナ ー ゼ阻害活 性 D
ヒ ト肝臓 アル コール デ ヒ ドロゲナ ー ゼ を阻害 し、K i 値 は
0 2 1 μM で あ る ( ″
′νレο) 。
3 エ チ レング リコー ル 中毒 に対す る作用 8 )
ホ メ ピゾー ル を各種 エ チ レン グ リコール 中毒 モ デ ル に投
与 した時 、 中毒 症 状や代謝性 ア シ ドー シスの 改 善 作用及
び グ リコー ル 酸 産生 を抑制 した。
4 メ タ ノー ル 中毒 に対 す る作用 カ
ホ メ ピゾー ル を メタ ノール 中毒 モ デ ル ( サル ) に 投 与 し
た時 、中毒症状 や代 謝性 ア シ ドー シスの 改善作用 及 び ギ
酸産生 を抑 制 した。
●
化 学構 造 式
Ｈ
山
【
有効成分に関する理化学的知見】
製造販売元
武 田薬 品 工 業株 式会社
〒540-8645大 阪市 中央区道修 町 四丁 目 1番 1号
H3C
一
〕N 〕
olc)〔
般 名 : ホ メ ピゾ ー ル ( F o m c p レ
―
化 :許43 :4-Mcthyl-1〃
pyrazole
、 分子式 i C 4 H 6 ｀
分子量 :8210
融 点 :約 21℃
= 性
状 :ホ メ ピゾ ー ル は 融 解 す る とき無 色 ∼ 黄 色 澄 明 の 液
エ
L塩 酸 試 液 、エ タ ノー ル (99.5)、
で あ る。0.lmoν
タ ノ ー ル (95)及び ジ ク ロ ロ メ タ ン に極 め て溶 けや
す く、水 に溶 けや す い 。
取扱い上の注意】
【
本 剤 と ゴム 栓 が接 触 した 状態 での長 期保 存安 定性 は十 分 に
.儡
いの
こ
で
立
て
と
てい
て
さ
れ
な
婿する
。
、
承認条件】
【
国 内で の使 用経験 が極 めて限 られ て い る こ とか ら、製 造販
売 後 に本斉J が投 与 され た全症 例 を対象 に使 用成 績 調 査 を実
施 し、本剤 使 用 患者 の背 景情 報 を把握 す る と ともに 、本斉J
の 安全 性及 び 有効 性 に 関す るデ ー タ を早期 に収 集 し、本斉J
の適 正使用 に必要 な措置 を講 じるこ と。
包 装】
【
点滴静注 1 . 5 g : 1 バイアル
主要文献】
【
1)Gracia,R ctal.:Clin.Toxicol.,50:743,2012.
2)Conins,MD.ct al:Arch To対
col.,66:652,1992.
3 ) ホメ ピゾー ル の代謝 に関す る検討 ( 社内資料 )
4 ) ホメ ピゾー ル の薬物動態試 験成績 ( 社内資料 )
5 ) ホメ ピゾー ル の 臨床試 験成績① ( 社内資料 )
6 ) ホメ ピゾー ル の 臨床試験成績② ( 社内資料)
7 ) ホメ ピ ゾ ー ル のアル コー ル デ ヒ ドロ ゲナ ー ゼ 阻 害 活性
の検討 ( 社内資料 )
8 ) ホメ ピ ゾ ー ル の エ チ レン グ リコー ル 中毒 に対 す る作用
( 社内資料 )
9 ) ホメ ピゾー ル の メタ ノー ル 中毒 に対 す る作 用 ( 社内資料 )
文献請求先 ・製品情報お問い合わせ先】
【
主要文献に記載 の社内資料につ きま しても下記にご請求 ください。
武 田薬 品工業株 式会社 医 薬学術 部 く す り相 談 室
〒1 0 3 - 8 6 6 8 東京都 中央 区 日本橋 二 丁 目 1 2 番 1 0 号
フ リー ダイヤル 0 1 2 0 - 5 6 6 - 5 8 7
受付 時 間 9 : 0 0 ∼1 7 : 3 0 ( 土日祝 日 ・弊社休 業 日を除 く)
(新開発表用)
l
販 売
名
グ ラナテ ック点 眼液 0.4%
つ４
一 般
名
リパ ス ジル 塩 酸塩 水 和 物
申 請 者 名
成 分 ・分 量
用 法 ・用 量
6
7
効 能 ・効 果
備
考
興和株 式会社
lmL中 リパ スジル 塩酸塩水和物 4.896mg
(リパ スジル として 4.Omg)
1回 1滴 ,1日
2回 点 眼す る。
次 の疾患 で,他 の緑 内障治療薬 が効果不十分又 は使 用 できない 場 合 :
緑 内障,高 眼圧症
添付文書 (案)を 別紙 として添付
シ ュ レム管 を介す
本剤 は,Rlloキ ナ ー ゼ 阻害作用 に基 づ き線維柱帯 ―
る主流 出路 か らの房水流 出を促進す る新規作用機 序 の薬剤 であ る。
添 付 文 書 (案)
2010年 ○月作成 (第 1版 )
日本標 準商 品分類番 号 1871319
Rhoキナーゼ阻害薬
緑 内障 ・高 眼圧症治療剤
規制区分 : 処方箋医薬品
注意 ―医師等 の処 方箋に
より使用すること
貯 法 : 気密容器 、室温保存
使用期限 : 外箱等に表示
①
グラナテック 点眼液 0 . 4 0 / 。
GLANATEC°
承認 番 号
薬価収載
ophthalmic solution O.4%
販売開始
( リパス ジル塩酸塩水和物点眼液)
禁忌 ( 次の患者には投与 しない こ と)
本剤 の成 分 に対 し過敏症の既往歴 のあ る患者
国際 誕 生
5%以 上
過 敏
症
01∼ 5%未 満
発疹、紅斑
注 1 ) 通 常 、点眼時 に一 過性 に発 現す るが、持続 す る場合 には
組 成 ・性 状
注意す るこ と。
lmL中
成分 ・
含量
リパ スジル塩 酸塩水不日
物 4 896mg
(リバス ジル として 40m2)
添加物
無水 リン酸 二水素ナ トリウム、グリセ リン、水酵
化 ナ トリウム、濃ベ ンザル コニ ウム塩化物液 50
色調 ・
剤形
無色 ∼淡黄色澄明 。無菌水性点眼剤
50-70
pH
約 1(生 理食塩液に対す る比)
浸透圧比
3妊 婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の投与
(1)妊婦 又は妊娠 してい る可能性 の ある婦人 には 、治療
上 の有益性 が危険性 を上回 る と判断 され る場合 にの
み投 与す ること。 〔
妊娠 中 の 投 与に関す る安全性 は
確 立 していない。 〕
(2)授乳 中の 婦人には投与 しない こ と。やむ を得ず投与
す る場合 には授乳 を中止 させ ること。〔
動物 実験 (ラ
ッ ト :経 日投与)で 乳汁 中へ 移 行す ることが報告 さ
効能 ・効 果
次 の疾患 で 、他 の 緑 内障治療薬が効果不 十分又 は使用 で
きな い場合 :緑 内障、高眼圧症
1
「て蕩蔦 蔦 蒲 轟 蒲 百 万百 爾Iあ 吾 罰
1プ ロス タグラン ジン関連薬や β遮断薬等 の他 の緑 内障治 ￨
1療 薬 で効果不十 分 又は副作用等で使用 で きな い場合 に本 ￨
1剤 の使用 を検討 す ること。
￨
用法 ・用量
れ ている。〕
4小 児等 へ の投与
低 出生体重児、新生児 、乳児 、幼 児又 は小児 に対す る
安全性 は確 立 していない (使用経 験がな い)。
5適 用上の注意
像眼用にのみ使 用す ること。
(1)投与 経 路 :′
(2)薬剤 交付時 :患 者 に対 し次 の 点 を指導す る こと。
1)点眼 に際 して、患者 は原則 と して仰向 け の状態 に
な り、患眼を開瞼 し結膜 嚢 内に点眼 し、1∼5分 間
1 回 l 滴 、 1 日 2 回 点眼す る。
閉瞼 しなが ら涙 嚢部 を圧 迫 した後開瞼す るこ と。
2)薬液 汚染防止のため 、点眼 の とき、容器 の 先端 が
使用 上の注 意
直接 目に触れない よ うに注意す ること。
1 重 要な基本的注意
急性 閉塞 隅角緑 内障に対 し本剤 を用 い る場合 には 、薬物
療 法以外 に手術療法 な どを考慮す ること。
2 副 作用
承認 時 まで に実施 され た臨床試 験 にお いて 、6 6 2 例 中
5 0 0 例 ( 7 5 5 % ) に 副作用が認 め られ た。 主な副作用 は
結膜充血 4 5 7 例 ( 6 9 0 % ) 、 結膜 炎 ( アレル ギー性 結膜
炎を含む) 7 1 例 ( 1 0 7 % ) 、 眼瞼炎 ( アレル ギー性 眼瞼
炎 を含む) 6 8 例 ( 1 0 3 % ) 等 で あ った。 ( 承認 時)
次 の よ うな副作 用が認 め られ た場合 には、中止 等 の適切
な処置 を行 うこ とぅ
5%以 上
01∼ 5%未 満
1)、
結膜充血 (690%)注
角膜上皮障害 (角膜
ー
レル
ギ 性 び らん、点状角膜炎
結膜炎 (ア
日
長
注 2 ) 長 期 投 与 にお いてア レル ギ ー 性 結 膜 炎 1 艮
瞼炎 の 発現 頻度
が 高 くなる傾 向が認 め られ てい る。
結膜炎 を含む)注 η、 等)、眼そ う痒 、眼
眼瞼炎 (アレル ギー性 の異常感 、眼脂 、眼
2)、
眼瞼炎 を含む)注
痛、結膜濾胞、岡 王
日
艮束J湾
敦
上昇
3)他の点眼剤 と併用す る場合 には 、少 な くと1)5分
間以上 の 間隔をあけて点 眼す ること。
4)ソフ トコ ンタク トレンズ装 着時 の 点眼 は避 け るこ
と。〔
本斉りに含 まれ てい るベ ンザル コニ ウム塩化物
は ソフ トコンタク トレンズ に吸 着 され ることがあ
る。〕
6そ の他 の注意
(1)ウサ ギ 13週間反復点眼投 与試 験 の 20%(2回 /日)投与
群及びイヌ 13週 間反復点 眼投 与試験 の 40%(4回 /
日)投与群において 、水晶体前 部 の縫合線部 に、混濁
を伴 つた 不可逆性 の 水晶体線 維 の 変性像 が認 め ら
れ た。 水晶体にお けるこれ らの変化 は、本剤 の Rho
キナ ー ゼ 阻害作用 に よ リア クチ ンス トレスフ ァイ
バ ー の 形成 阻害が起 き、水 晶 体線維細胞 へ の 分化 、
そ の後 の伸展、遊 走が阻害 され たため生 じた変化で
あ る と考え られた。
(2)臨床試験 において、角膜 厚 が減 少す る傾 向が認 め ら
れ た。本剤投与に よる角膜厚 の減少は可逆性 で あ つ
た。
添付 文書 (案)
薬物動態
1 血 漿中濃度及び尿中排泄 1 )
図 単 独 投 与 時 の 眼圧推 移
(mmHg)
―
本剤群
ラセボ 群
oプ
l風
圧 20
図 健 康成 人 男性 にお け る反復 投 与時 の血 漿 中濃度推 移
0週
( 例数 )
本剤群
2週
(531 ●
プラセボ群
け週
け週
ｉ岨
ｈ
Ｏ
健康成人男性に本剤 を両眼に 1 回 1 滴 、1 日 2 回 7 日 間
反復点眼 した とき、 リパ スジル及び主代謝物 M l ( イ ソ
キノ リン環 1 位の水酸化体) の血漿中濃度推移及び薬物
動態パ ラメー タは次の図表の とお りであ り、リパス ジル
の体循環 へ の移行及び体 内か らの消失は速や かであつ
た。 また、 リパスジル及び M I は 反復投与終了 1 2 時間
後までにその大部分が尿 中に排泄 された。
鋤 1531 153) ( 5 2 ) ( 5 2 ) ( 5 2 ) ( 5 2 ) ( 5 2 ) ( 5 2 )
(54)1541154){54)154)1541
154)● 41(54}(54)
横軸 Ohri点眼直前、2h「点眼2時間後 (ただし0週 はOh「9時 、2h「11時 )
︱ ︱ ＝ ０
単独 投
点 眼 2時 間後
朝 点眼 直 前
-2 865102891-3439,-2 2921
本 剤 群 (n‐52)
゛
ラセホ 群 (n=54
1843■028412405,1280]
3962■0284[4525,‐3398〕
1679■027912232,11261
I 02110405'[-l 826,-O219] 2 283t0398*[-3072,-l 493]
群間差
最 小 二 乗 平均値 ±標準誤差 、 [95%信 頼 区間]
表 健 康 成 人 男性 に お け る反 復 投 与 時 の 血 漿 中 薬 物 動 態 パ ラ メー タ
Cmu
刺 日
0622■ 0161
0231■0091
0500[376]
1 198■
0582
3838■2085
0 5 0 0 [ 3 1 4 ] 1465■0504
4761■1869
n‐8
n-8
n-8
`llr)
0183■0135
n‐8
0083[566]
点眼
7日目
朝日輛 日
Ml
0 0 8 3 [ 0 0 ] 0420■0278
n‐7
n-8
AUCot
(ng hr/mL)
0455
2189■0465
n-8
変動係数( % 】
平均値±標準偏差、ただし、l m 慾は中央値〔
2眼 組織 内移行 υ
主 要評価項 目 iO週 に対す る 3時 点 (4週 、6週 、8週 )の 眼圧 変化 量
主解 析 13時 点 の繰 り返 し測定型 分散 分析 、時点間 (朝点1艮直 前、点眼 2
時 間後)の 多重性 は積命題 で取 り扱 うこ とで調整
'p●305,中ウ o ol
p≦
2 第 Ⅲ 相 ラタ ノプロス ト点眼液併用試験 →
ラタ ノプ ロス ト点眼液 0 0 0 5 % で 効果不十分 な原発 開放
隅 角緑 内障又は高眼圧症患者 を対象 に、プ ラセ ボ又は本
剤 を両眼 に 1 回 1 滴 、1 日 2 回 、ラタノプ ロス ト点眼液
0 0 0 5 % に 追加 して 8 週 間点眼 した。眼圧 の推移及び変化
量 は次 の 図表 の とお りであ つた。
図 ラ タ ノ プ ロ ス ト点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 推 移
(mmHs)
24
ｒ週
一ｈ
平均値 ±標準偏差
一け 週
を単回点眼投与 した とき、速や かに各眼組織 に移行 し、
7日 間反復投与 した とき、メラニ ン含有組織 においては
ラセボ 群
20
体では 05時 間 で最 高濃 度(15437nノg)に達 し、そ の 後緩
や かに消失 した。
14c_リ
パ ス ジル塩 酸塩 点眼液 10%(50μL)
有色 ウサ ギに
眼組織 にお け る放射 能濃 度 は特 に メラ ニ ン含 有組 織 で
あ る虹彩 ・
毛様体及 び網膜 ・
脈絡膜 で高か つた。 1日 2回
oプ
眼 圧
及 び眼房水 で は 025時 間で最 高濃度 (68135 4nyg及び
412639nノmL)に 達 し、そ の後速や か に消失 した。 水 晶
剤群
_本
22
晰岨
(参考 )
L)を単回両眼点眼 した とき、角膜
有色 ウサ ギに本剤 (50μ
0週
(例数)
本剤群
(1021に
プラセボ群 (103)●
2週
02)(102111021 ( 1 0 1 ) { 1 0 1 ) ( 1 0 0 ) ( 9 9 ) ( 9 9 )
03)(102)(102) ●Oη ●Oη (1∞)に ∞)09)1991
(99)
横軸 Oh rl点眼直前 、2hr点 眼2時間後 (ただし0週はOhr 9時、2h「11時)
単 回投 与 時 と比較 して放 射能 濃度 が明 らかに高 くな つ
たが、いずれ の 眼組織 にお いて も放射能濃度 が消失す る
朝点眼直前
点 眼 2時 間後
傾 向が認 め られ た。
本 剤 群 ( n = l o l ) 2 2 4 6 ■0 1 6 4 1 _ 2 5 6 9 , 1 9 2 2 ]
臨 床成 績
1第 !￨1相
プラセボ対照二重盲検比較試験 3 )
原発 開放 隅角緑 内障又は 高眼圧症患者 を対象 に 、プ ラセ
ボ又は本剤 を両眼 に 1 回 1 滴 、1 日 2 回 、8 週 間点眼 し
た。 眼圧 の推移及 び変化 量は次 の 図表 の とお りであ り、
プ ラセ ボ群 に対 して本剤 群 で有意 な眼圧 下降作用 を認
めた。
・
フ ラセホ 群 (n‐102
群間差
3191■0178[3543、 28401
1808±0163[‐2129,1486]
‐
1835■
0177[-2184,1486〕
0438=02311‐0894,0018]
1356■
0251 [1852,08611
最 小 二乗 平均値 士標準誤差 、1 9 5 % 信頼 区間]
主 要評価 項 目 : 0 週 に対す る 3 時 点 ( 4 週、6 週 、8 週 ) の 眼圧 変化量
主解 析 : 3 時 点 の 繰 り返 し測定型 分散 分析 、時点 間 ( 朝点眼直 前、点 眼 2
時 間後) の 多重性 は積 命題 で取 り扱 うこ とで調整
**p≦001
添付文書 (案)
3第 Ⅲ 相チモロール点眼液併用試験 '
チ モ ロールマ レイ ン酸塩点眼液 0.5%で効果不十分な原
発 開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、プラセボ
又 は本剤 を両眼に 1回 1滴 、1日 2回 、チモ ロールマ レ
イ ン酸塩′
点眼液 05%に 追加 して 8週 間′
点眼 した。眼圧
の推移及び変化量は次の図表のとお りであ り、プラセボ
群 に対 して本剤群 で有意な眼圧下降作用 を認 めた。
図 チ モ ロー ルマ レイ ン酸塩 点眼液併 用時 の 眼圧推 移
(mmHe)
―
利
群
プラセボ 群
-0‐
ヒ トR O C K ‐1 及び R O C K ‐2 に 対 して選択的な阻害作
ν
Jrra)。
用を示 した ( J ′
サギに本剤を単回点眼 した とき、房水流出率は基
(2)ウ
剤投与群に比べて有意に増加 した。
サギに本剤を単回点眼 した とき、ぶ どう膜強膜流
(3)ウ
量及び房水産生量に影響 を及ぼ さなか つた。
20
眼 圧
プラセボ群
(lo4)●
2週
ｒ
一ｂ
Ｏ腿
0週
( 例数)
本剤群
ｒ曜
一ｈ
Ｏ
12 ,平 ±
均値 標準偏差
ウサギに リパスジル塩酸塩水和物点眼液 0 0 6 2 5 ∼0 5 %
0 4 % を 単回点眼投与 した とき、濃度依
を、サルに 0 . 1 ∼
存的な眼圧下降効果が認 め られた。
2 作 用機序 つ
リパ スジルの眼圧下降作用の機序 として、R l l o キ
ナーゼ
―
阻害作用に基づ く線維柱帯 シュ レム管を介す る主流
出路か らの房水流出促進が示唆 されてい る。
パスジルはR h o キナー ゼのアイ ソフォー ムで ある
(1)リ
24
22
薬効 薬 理
1 眼圧下降作用 つ
4週
0 4 ) ●0 4 1 ●0 4 ) ●o 2 1 ●0 2 ) に0 カ ( 1 0 4 に0 2 1 ●0 2 )
(104)l104)l104)l104)l103)l10311102)(10211101)l1011
有効成分 に関する理化学 的知見
一 般 名 :リ パ ス ジル塩 酸 塩 水 物
dc
和
(Ripasudil Hydrochlo」
Hydrate)
横軸 Oh「点眼直前、2h,1点眼2時間後 (ただしo遠はOhi19時、2h「
11■
時)
5-{[(2o-2‐
m ethyl-1,4-diazepan-1-yl]
化 学 名 :4-Fluoro‐
本斉1群tl1 102)
朝 点眼直前
点 眼 2時 間 後
2382■0161[つ 700.2065]
‐
2881■0172[‐3220,‐2541]
ラセボ 群 ( n ‐
103 ‐
1485■0161[‐1802,‐1 169]
1301■0171[‐1639,‐0963]
-0.448
0.897r0.228[-1.345,
群 間差
'1.5880.243-1.101
[-2.059,
最小 二 乗平均 値 士標準誤差 、 [95%信 頼 区間]
主要評 価 項 目 10週 に対す る 3時 点 (4週 、6週 、8週 )の 眼圧変 化 量
主解 析 :3時 点 の繰 り返 し測定型分散分析 、時点 間 (朝点眼 直前 、点 眼 2
時間後 )の 多重性 は積命題 で取 り扱 うことで調整
**pく001
4第 :l:相
長期投与試験 0
原発 開放隅角緑内障、落屑緑内障又は高眼圧症患者 を対
象に、本剤 を両眼に 1 回 1 滴 、1 日 2 回 、単独及び プ ロ
ス タグランジン ( P G ) 関連薬、β遮断薬又はそれ らの配
に追カロして 5 2 週間点眼 した。眼圧 の推移は次 の図
合斉」
の とお りであり、単独点眼、併用点眼にかかわ らず 長期
投与で安定 した眼圧下降を認 め、投与期間の延長による
眼圧下降効果の減弱を認 めなかった。
勒げ ・
2H20
Hc・
画
分子式 :C15HBFN302S・ HCl・ 2H20
分子量 :395.88
融 点 :約 255℃ (分解 )
性 状 :白 色 ∼黄 白色 の粉 末 で あ る。 ジ メチル スル ホ キ
シ ドに溶 けやす く、水 にやや溶 けやす く、エ タ
ノール (995) に 名
ざけに くい。
1.25(pH6)、
分配イ
系数 (log P):-233(pH2)、 -213(pH4)、 ‐
‐
0155(pH8)、 0812(pH10)、 116(pH12)
クタ ノー ル/ B r io■
l lR ‐
obinson緩
衝
[1-オ
液 ( 2 5 ±1 ℃) ]
5 m L × 5 本 、5 m L × 1 0 本
_c「
`PG関
本剤単独コホート
連薬併用コホート
' 醸
鰊晰鼈晰
‐ P6関 連
連断類: 合剤併用コ,
/β
眼 圧
平均値士標準偏差
28週
(例数 )
70 (170)(14η
本剤 単独 コホー ト
7, l1731 に
に
PG関 連薬 併用コホー ト (6η
(60 (62) (62)(54)(53)
β遮断 薬併 用コホー ト (601(601(58)(581(5〕
PC関 連薬/β違断薬
配合 剤併 用コホー ト (5刻
(591(581 (58)(sl)(5"
(14勁
(531
ただし0週 はOh膚9時 2hi ll時 )
横軸 Ohri点 眼直前 、2hr点 眼2時 間後 て
︱
・倒 匂
姉 ・
・
8週
晰蠅 鯛 銅 ０
o週
s u i f m y l } i s O q u i n o l i dn re o cm ho lndoe●
けd i h y d r a t e
包 装
図 長 期 投 与時 の 眼圧推移
mmHg)
〈
24 ,
は
主要 文献
1)興和 (株) 社内資料 :第 I相 頻回 ・反復投与試験
2)興和 (株) 社内資料 :非 臨床試験 薬物動態試験
3)興和 (株) 社内資料 :第 HI相 プ ラセ ボ対 照 二重盲検
比較試験
4)興和 (株) 社内資料 :第 III相ラタノプ ロス ト点眼液
併用試験
5)興和 (株) 社内資料 :第 HI相 チモ ロー ル点 眼液併用
試験
6)興和 (株) 社内資料 :第 HI相 長期投与試験
7)興和 (株) 社 内資料 :非 臨床試験 薬理試験
添付文書 (案)
文献請求先
主要文献に記載 の社内資料につ きましても下記にご請求 く
ださい。
興和株式会社 医 薬事業部 医 薬学術部
〒103-8433 東
京都 中央区 日本橋本町 3-4-14
製 品情 報 お問 い合 わ せ 先
興和株式会社 医 薬事業部 く す り相談センター
508-514
月
ヨ
言
舌 0120‐
03-3279‐
7587
日 祝 日を除 く)
受付 時間 9ЮO∼1700(土 ・
本剤 は新 医薬 品であ るた め、厚 生 労働省 告示第 97号 (平
成 20年 3月 19日 付 、平成 18年 厚 生労働省告示第 107号
一 部 改正)に 基 づ き、薬価 基準 へ の
収載 の 日の属す る月
の翌月 の初 日か ら起算 して 1年 を経過す るまで 1回 14日
分 を限度 として投薬す るこ と。
製造販売元 興 和株 式会社 東 京都 中央 区 日本橋本 町三
丁 目4-14
販 売元 興 和創薬株 式会社 東 京都 中央 区 日本橋本 町三
丁 目 4-14
(新開発表用)
士
冗
1
販
2
一
3
申
4
成 分 ・含 量
般
請
名
名
者
名
ジー ラ ス タ皮 下注 3.6 mg
ペ グ フ ィル グ ラ ス チ ム (遺伝 子 組換 え)
協和発酵 キ リン株式会社
1 シ リンジ ( 0 . 3 6 m L ) に
中、ペ グフ ィル グラス チ ム ( 遺伝子組換 え) 3 . 6 m g
を含 有
5
用 法
・用 量
通 常 、成人 にはがん化学療法剤 投与終了後 の 翌 日以降 、ペ グフ ィル グラ
スチ ム ( 遺伝子組換 え) と して 、3 . 6 m g を化学療法 1 サ イ クル あた り 1
回皮 下投与す る。
6
効 能
。効 果
がん 化学療法 による発熱性好 中球減少症 の発症抑制
7
備
考
添付 文書 ( 案) を 別紙 として添付
本剤 は、ポ リエ チ レン グ リコール 1 分 子 がフ ィル グラスチ ム ( 遺伝子組
C S F 製 斉1 である。
換 え) に 結合 した G ―
2 0 1 4 年 9 月作成 ( 第1 版〉
D!
貯
法 : 遮光下 、2 ∼ 8 ℃に保存
添
使 用期限 : 包装 に表示の期限内に使用す ること
処方箋医薬品
*
付
文
書
(案
)
持続型G―CSF製 剤
①
ー
ジ ラスリ 皮下注3.6mg
Injection
G - LASTA Subcutaneous
ペ グフィルグラスチム (遺伝子組換え)注 射液
承認番号
薬価収 職
*注 意 ―医師等の処方箋により使用すること
国際誕生
禁忌 ( 次の患者には投与 しないこと) 】
【
1 本 斉」
の成分又は他の顆粒球 コ ロニ ー形成刺激 因子製剤
に過敏症の患者
2 骨 髄中の芽球が十分減少 していな い骨髄性白血病の患
白血
者及び末梢血液中に骨髄芽球の認 め られ る骨髄4 生
病の患者 [ 芽球が増力D することがある。] ( 「重要な基本
重大な副作用」の項参照)
的注意」、「
【組 成 。性 状 】
ジー ラス タ皮 下注3 6 m g
販売名
成分 分量 (1シ リンジ0 36mL中 )
有効成分
添カロ物
色性 状
ペグフィルグラスチム
( 遺伝子組換え)
浸透圧比
18mg
0 216mg
適量
43
約 1(生 理食塩液対比)
が 一
【効 能 ・効 果 】
ん化学療法 による発熱性好中球減少症の発症抑制
〈
効能 。効果 に関連する使用上 の注意〉
1 臨 床試験 に組み入れ られた患者 における発熱性好中球
減少症発 I I P の
リスク等 について、「
臨床成績」の項の内
の有効性及び安全1 ■
容を熟知 し、本斉」
を十分理解 した上
で、
適応患者の選択を行うこと ( 「
臨床成績」の項参照) 。
2 本 斉り
を使用 する際 には 国内外 の最新のガイ ドライ ン
等を参考 にすること。
【用 法 ・用 量 】
通常、成人 にはがん化学療法斉」
投与 終 了後の翌 日以降、ペグ
フ ィルグラスチム ( 遺伝子組換え) と して、3 6 m g を化学療
法 1 サイクルあた り1 回皮下投与する。
用法 。用量 に関連す る使用 上の注意〉
〈
￨
寺 ￨
￨が ん化学療 法剤 の投与 開始 14日 前 か ら投与終 了後 24日
を投与
した場合の安全性は確立
以内に本斉
」
していない。
1間
￨
￨
2002年
1月
使用上の注意】
【
1 . 慎重投与 ( 次の患者には慎重 に投与すること)
(1)薬 物過敏症の既往歴のある患者
(2)ア レルギ ー素因のある患者
2.重要な基本的注意
(1)シ ヨック、アナ フィラキシ ー 等が起 こ る ことがあ るの
で、この ような場合 には本斉」
の投与 を 中止 す るな どの
適切 な処置を行 うこと。また、過敏症等の反応 を予)員
す
」
るために、使用 に際 しては十分な問診を行 うとともに、
あ らか じめ本斉」
による皮膚反応試験 を行 うことが望 ま
しい。
投与 によ り骨痛、背部痛 等が起 こる こ とがあるの
(2)本 斉」
で、この ような場合 には非麻薬性鎮 痛 斉」
を投与 するな
どの適切な処置を行うこと。
(3)急 性 骨髄 性白血病患者 では本斉」
投与 によ り芽球の増力0
を促 進させることがあ るの で、定期 的 に血 液検 査及 び
骨髄検査 を行い、芽球の増力0が認 め られ た場合 には本
の投与 を中止 するな どの適切な処置 を行 うこと。
斉」
0 0144mg
無色澄明の液
37∼
pH
3 6mg
D―ソル ビ トール
氷酢酸
水酸化ナ トリウム
ポ リソル ベー ト2 0
薬価基準未収載
販 売開始
3.副 作用
国内臨床試験の安全4生
評価対象例6321al中、畠」
作用 (臨床
は474例 (750%)で あ つた。
検 査値異常を含む)の 発 IEF例
主な副作用 (50%以 上)は 、LDH上 昇 1 621al(256%)、
背部
痛 121191(191%)、
発熱91例 (144%)、関節痛90夕l(142%)、
倦克
a感651al(lo3%)、ALT(GPT)上 昇 61例 (97%)、A―P
上昇61例 (97%)、頭痛53例 (84%)、筋 肉痛51例 (81%)、
AST(GO丁 )上 昇 451al(71%)、白血球増カロ45例 (71%)、
好 中球増カロ41例 (65%)、 発疹37例 (59%)、 リンパ球減
少3 5 例 ( 5 5 % ) 等 であ つた。
( 1 ) 重 大な副作用
1 ) シ ョック、アナフィラキシー ( 頻度不明 ) シ ∃ツク、
アナ フ ィラキシ ー を起 こす こ とが あ るの で、観察 を
の投与
十分に行い、異常が認 め られた場合 には、本斉」
を 中止 するな どの適切な処置を行 うこと。
2 ) 間 質性肺疾患 ( 0 . 5 % ) 肺 臓炎、肺障害等の間質性肺
疾 患が発現又は増悪 することがあるの で、観察を十分
に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難及 び胸部 ×線検査 異常
の投
等 が認 められ た場合 には、昌」
腎皮 質 ホ ル モン斉」
与等を考慮 し、本斉」
の投与を中止す るな どの適切な処
置を行うこと。
3 ) 急 性呼吸窮迫症候群 ( 頻度不明) 急 性呼吸窮迫症候
群 が発現することがあるので、観察 を十分 に行い、急
速 に進行する呼吸困難 、低酸素血症、両イ
貝
」
性びまん性
肺浸潤影等の胸部 ×線異常等が認 め られ た場合 には、
呼 吸管理等の実施を考慮 し、本剤 の投与 を中止 す る
な どの適切な処置を行 うこと。
4 ) 芽 球 の増力0 ( 頻 度 不明 ) 急 性骨髄 性 白血病 におい
て、芽球の増加を促進させ ることがあるので、観察 を
0が認められた場合には、本斉」
十分 に行い、芽球の増力
の投与 を中止 するな どの適切 な処置を行うこ と。
5)牌 腫 (0.3%)。牌破裂 (頻度不明)牌 腫、牌破裂 が発
現 す る こ とがあ るの で、血 液学的検 査値 の推移 に留
意 す る ととも に、腹部超音波検 査 等 によ り観 察 を十
分 に行 い、牌臓の急激な腫大 が認 められ た場 合 には、
の投与 を中止 するなどの適切な処置を行 うこと。
本斉」
6)毛 細血 管漏出症候群 (頻度不明)毛 細血管潟出症候
群 が発 現す ることがあるので、観察を十分に行 い、低
血圧、低 アル プ ミン血症、浮腫、肺水腫、胸水 、腹水 、
血 液濃 縮 等 が認 め られ た場合 には、本斉」
の投 与 を 中
止 するな どの適切な処置を行うこと。
7)Sweet症 候群 (頻度不明)Sweet症 候群が発現 す る
ことがあるの で、観察を十分に行い、異常が認 め られ
た場合 には、本 斉」
の投与を中止 す るな どの適 切な 処
置を行 うこと。
8)皮 膚血 管炎 (頻度不明)皮 膚血管炎が発現 すること
があるので、観察を十分に行い、異常が認 め られた場
の投与を中止するな どの適切な処置を行
合 には、本斉」
うこと。
(2)そ の他の副作 用
5%以 上
皮 膚
痛痛痛
部節肉
背関筋
筋 骨格
発疹
血
液
ALT(GPT)
上昇、AST
(GOT)上 昇
を使用 する際 は、チ ップキャップを外 し、適当な注
(1)本 斉」
射針 を取 り付け投与 すること。
(2)使 用後の残液は確実 に廃棄 すること。
8.そ の他 の注意
の国内臨床試験 において、悪1生リンパ腫患者 での骨
(1)本 斉」
髄異形成症候群発現が報告されている (03%、2/6321al)。
(2)顆 粒 球 コロニー 形成 束」
激 因子 が、数種の ヒ ト膀肌癌及
′
′
rθあるいは/ρノ/1/ο
で増殖
び骨肉腫細胞株 に対 し//7ソ
促進傾向を示 したとの報告がある。
の投与 と抗 ペ グ フィルグ ラスチム抗体及び抗 フィ
(3)本 斉」
ルグ ラスチム抗体の発現 との関連性は不明 である。
1.血清中温度
(1)単回投与1).2)
1)肺 癌患者
がん化学療法施行後の肺癌患者に本剤30、60及び100μg/kg注)
を単回皮下投与 したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラ
メータを以下に示す。Cmax及びA U Co∞
は投与量比以上に増
ロし、本剤の薬物動態は非線形性を示 した。
カ
肝 機 能 異 常、
血中ビリルビ
ン増力D、
/―GTP増 カロ
―o-30″ 8′kg(∩ =6:
-6011g/k8(n=6)
■卜 100μ81kg(∩ =6
1000
感覚鈍麻 、
不眠症
0
□腔咽頭痛 、
咳嗽、
呼吸困難
L D H 上 昇、 潮糸I、
浮腫 、
発熱、
倦怠感、C R P 上 昇、
AP上 昇
疼痛、胸痛
血清中温度推移 (平均値+標 準偏差)
血清中濃度
味覚異常、
めまい、
異常感覚
呼吸器
その他
7.適 用上 の注意
薬 物 動 態】
【
便秘、
腹部不
悪心、
□内炎
電 解質 (カリ
ウム、カ ル シ
ク
ウム、リン、
□ ― ル、ナ ト
リウム)異常、
高血糖、食欲
減退
頭痛
6.」ヽ
児等 への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対す る安全
1■
は確立 していない (使用経験がない)。
骨痛、四肢痛 筋骨格痛
白 血 球 増力0、 貧血、
単球増加
好 中 球増 力0、 血小板減少、
リンパ球減少 白血球減少
代謝及 び
栄養
精神神経 系
1%未 満
紅斑、 多形紅斑、
尋麻疹、
そう痒症
皮膚最」
脱
痢痛感吐
下腹快嘔
)肖イ
し器
肝 臓
1∼5%未 満
5.妊 婦、産婦、授子L婦等 への投与
(1)妊 婦又は妊娠 してい る可能性のある婦人 には投与 しな
いこ とが望 ましい [妊娠中の投与 に関す る安全4生
は確
立 していない]。
(2)授 乳 中の婦 人には本 斉」
投与 中は授乳を避 け させ ること
は確立 していない]。
[授乳中の投与に関する安全4生
48
4 . 高 齢者 への 投与
患者 の状態 を観 察 しな が ら慎重 に投与 すること [ 高齢者
では、一 般 に生理機能 ( 造血機能、肝 機能、腎機 能等 ) が
低下 してい る] 。
144
192
240
投与後経過時間
薬物動態バラメータ
投与量
血中アルプ ミ
ン減少、
尿酸増
力0 、
注射 部位反
応 (注射 部 位
疼痛 を含む)
96
30 μg/kg
60 μg/kg
100 μg/kg
6
6
360
476
468
(80 481)
(80 2631)
(240 1413)
185± 140
742± 635
1570± 1273
1285± 520
5497± 4704申
13364± 9187
被験者数
tmax(h)
Cmax(ng/mL)
AUCo∝
(ng h/mL)
t12(h)
574± 387
448± 211
384± 105
平均値 ±標準偏差 ( t m a x l中央値
ま
( 最小値 最大値) )
*in=5
2)悪 性 リンパ腫患者
がん化学療法施行後の悪性 リンパ腫患者に本剤18、36及 び
6 0mg注)を単回皮下投与 したときの血清中濃度推移及び薬物
動態パラメータを以下に示す。C max及
びAU Co∝は投与量比
の薬物動態は非線形性を示 した。
ロし、本斉」
以上に増カ
血清中濃度推移 (平均値+標 準偏差)
―o-18m8(n=10)
-3 6mg(n=9)
■■-60m8(n=9)
注2)エ トポシド100mg/m2を Daylか ら3に、デキサメタソン40mg
をDaylか ら3に、シクロホスファミド水和物1,200mg/m2を
Daylに 、シタラビン2,000mg/m2を Day2か ら3にそれぞれ
静脈内投与し、リツキシマブ (遺伝子組換え)(投与時期、用
法及び用量は規定せず)を併用可能 とされた。
2.国 内第 皿相試験 (乳癌)6)
乳癌患者注1)346名を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較
試験を実施した。その結果、
3 6mg
化学療法注2)1サィクルあたり本斉」
の1回皮下投与はプラセボと比較 して有意に発熱性好中球減少症
の発症を抑市」し(p値<0001、 χ2検定)、発熱性好中球減少症の発
01
96
144
192
投 与 後経 過時間
薬物動態バラメータ
投与量
1.8m9
3 6mg
6 0mg
1098
643
(1301106)
被験者数
trax (h)
Cmax(ng/mL)
AUCo∝
(ng h/mL)
Itrz(h)
9
1109
(602.1348)
(615,1138)
477± 405
968± 648
症害」
合は本斉」
投与群12%(173名 中2名)、プラセボ群688%(173
名中119名)で あつた。
注1)化学療法開始前2週間以内の検査で、下記の基準を満たす造
血能及び肝 腎機能を有する患者
L以上
好中球数が1.500/μ
ヘモグロビン濃度が10g/dL以上
血小板数が10× 105/μL以上
AST(GOT)及 びALT(CPT)が 施設基準値上限の3倍以下
総ビリルビンが施設基準値上限の 15倍 以下
クレアチニンが1 5mg/dL以下
注2)21日 を1サイクルとして、ドセタキセル水和物75mg/m2、 シ
クロホスファミド水和物600mg/m2を D aylにそれぞれ静脈
内投与することとされた。
2492± 1636
6177± 5818
13393± 9349
32501± 24807
169± 44
293± 135
275± 74
平均値 士標準偏差 (tmaxは中央値 (最刀Ч直 最大値))
(2)反 復投与2)
18、36及 び60mg注 )を化学療法 1サ
悪性 リンパ腫患者に、本斉」
イクルごとに単回皮下投与 したときの血清中 トラフ濃度は、化
学療法2∼4サイクルにおいていずれの投与量でも定量下限値
(0 2ng/mL)未 満であった。
注)本 剤の承認用量は1回3 6mgで ある (「
用法 用量」の項参照)。
【薬 効 薬 理 】
1.薬理作用
(1)好中球前駆細胞の分化促進作用7)
コロニー形成試験において、ヒ ト由来のC D34陽性細胞
ブ
η ′/rrο
及びマウス由来の骨髄細胞を本剤存在下で培養することにより、
好中球前駆細胞の分化が促進された。
(2)好中球減少に対する作用8)
シクロホスファミド投与により末梢血の好中球減少が誘導され
たマウスに本剤を投与することにより、好中球減少が抑制された。
2.作 用機序
は骨髄中の好中球前駆細胞に存在するG―CSF受 容体に結合
本斉」
し、好中球前駆細胞から好中球への分化を促し、末梢血中の好中球
数を増力
0させると推察される。
2.消 失3)
の 消失 には、好 中球及 び好 中球前駆細胞 に発 現 している
本斉」
G―CSF受 容体を介 して本剤が細胞内へ取 りこまれ、細胞内分解を
受ける経路が寄与していると推察される。
3.腎 機能低下患者における薬物動態 (外国人データ4))
健康成人又は腎機能低下患者 (軽度、中程度、重度、末期腎不全)
に対 して本斉」
6mg注 )を単回皮下投与 したとき、本斉」
の薬物動態パ
ラメータと腎機能の程度に関連は認められなかった。
注)本 剤の承認用量は1回3 6mgで ある (「
用法 用量」の項参照)。
【臨 床 成 績 】
1.国 内第 Ⅲ相試験 (悪性 リンパ腫)5)
悪性 リンパ腫患者注1)109名を対象にフィルグラスチムを対照薬と
した二重盲検比較試験を実施 した。その結果、化学療法注01サ ィ
クルあたり本斉」
36mgの 1回皮下投与はフィルグラスチム50μg/m2
連日皮下投与の好中球数減少抑制効果に劣らず 好中球数500/m m3
未満の 日数 (平均値 ±標準偏差)は 本剤投与群45± 12日 、フィル
グラスチム群47± 13日 であつた。
注 1)化 学療法開始前2週間以内の検査で、下記の基準を満たす造
血能及び肝 腎機能を有する患者
L以上
好中球数が1,000/μ
血小板数が75× 104/μL以上
総 ビリルビンが施設基準値上限の15倍 以下
クレアチニンが1 5mg/dL以下
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一般名 :ペグフィルグラスチム (遺伝子組換え)
Pegn grasim(Geneical Recombination)
分子量 :約40,000
本 質 :メトキシポリエチレングリコール (分子量 :約20,000)1分子
がフィルグラスチム (遺伝子組換 え)の Metlのアミノ基に結
合した修飾タンパク質である。
取扱い上の注意】
【
4プ ランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックス トッ
プは、投与終了後まで外さないこと。
2で きるだけ使用直前までピロー包装 からシ リンジを取 り出さない
こと。
3シ リンジ先端部のフィルム チップキャップが外れている、又はシ
リンジの破損等の異常が認められるときは使用 しないこと。
【包
装
ジーラスタ皮下注3 6mgilシリンジ
】
主要文献及び文献請求先】
【
主要文献〉
〈
〈
文献請求 No.〉
1)社 内資料 :肺癌 患者を対象 と した第 I相 臨床薬理試験
2)社 内資料 :悪性 リンパ腫患者 を対 象 と した用量設定試験
3)Yang B B et al iC n Pharrracokinet 50 295(2011)
4)Yarlg B B et al :J C‖ n Pharrraco1 48 1025(2008)
5)社 内資料 :悪性 リンパ腫患者 を対象 と した第 Ⅲ相臨床試験
025-109
02_F_110
6)社 内資料 :乳癌 患者を対象 と した第 Ⅱ相 臨床試験
7)社 内資料 :薬理試験 (顆粒球 マク ロファー ジ系 コ0二 一 形成試験)
8)社 内資料 :薬理 試験 (抗がん 剤に起 因す る好 中球減少改善試験 )
文献請求先 ・
く
製品情報お問い合わせ先〉
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
協和発酵キ リン株式会社 く す り相談窓□
〒1 0 0 - 8 1 8 5 東 京都千代 田 区大 手町 1 6 1
フ リー ダイヤル 0 1 2 0 8 5 0 1 5 0
電言
舌03(3282)0069 FAX 03(3282)0102
受 付 時 間 9 : 0 0 ∼ 1 7 : 3 0 ( 土 日 祝 日および弊社休 日を除 く)
協和発酵キリン株式会社
東京都千代田区大手町1 6 - 1
D!
別紙様式 3
(新聞発表用)
販 売名
アグ リリンカプセル 0.5 mg
一般名
アナ グ レ リ ド塩酸塩水和物
3
申請者名
シ ャイア ー ・ジ ャパ ン株式会社
4
成分 ・含 量
1
1
つ４
カプセル 中にアナグ レリド塩酸塩水和物 0 . 6 1 m g (ナグ
ア レリ
ドとして 0 . 5 m g ) 含
有
5
用法 ・用 量
通常 、成人 にはアナ グ レ リ ドとして 1 回 0 . 5 m g を1 日 2 回 経 口
投与 よ り開始す る。 なお 、患者 の状態 に よ り適宜増減す るが、
増量は 1 週 間以 上の 間隔 をあけて 1 日 用量 として 0 . 5 m g ずつ 行
い 、 1 日 4 回 を超 えない範 囲で分割 して経 口投与す る こ と。 た
だ し、 1 回 用量 として 2 . 5 m g かつ 1 日 用量 として l o m g を超 え
ない こ と。
6
効能 ・効果
本態性 血ガヽ
板 血症
7
備考
本斉Jは本態性 血 小板 血 症治療剤 である。
「
添付 文書 (案)」を別紙 として添付。
(案)
2014年 9月 作成 (第 版 )
日本標 準商品分類番号
874299
本態性 血 小板血症治療剤
①
ア グ リ リン カ プセ ル 0 . 5 m g
Agrylin①Capsules O.5 1ng
アナグ レリ ド塩酸塩水和物カプセル
劇薬
処方 箋 医薬品
貯
法
承認番 号
: 室温保 存
薬価収載
使 用期 限 : 2 年 ( 外箱 に表示)
販 売 開始
国際 誕 生
( 注意 ― 医師等の処方箋によ り使用す る こと)
外
び危 険 性 を 十分 に説 明 し、同 意 を得 て か ら投 与 を
￨ )始→
‖ る 1と
性
状
識別 コ ー ド
だ
径径
長短
おい
本斉1 1 よ
、緊急 時 に 1 分 対応 できる医療 施 設 ￨ ■
の
て、造 血 器 悪 性 1 重
瘍 治療 に 対 して 十分 な 知識 ・
) 使用 が 適 切 と判
の
つ
を持
験
医 師 1 ) とで、 本却￨ グ
経
l Jさオ
「 ￨ る症 例 に つ い て プ) み投 与J る 二 と ま た 、
l―
そ″) 家族 に 有効性 及
療 開 始 に 先 立 ち、患 者 く￨ た
ユ里
そ里
【
警告
形
. 4号
勺143 mm
糸
約 532 mm(キ
1997年 3月
カ プセ ル
ャ ップ)
白色 の硬 カ プセル 剤
`5 o63
効能 口効果】
【
本態性血小板血症
< 効 能 ・効果に関連する使用上の注意>
禁忌 (次の患者には投与 しないこと)】
【
1 本 剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴 の ある患
者。
2 重 度 の肝機能障害 のある患者 [血中濃度 が過
度 に上昇するおそれがある。 (【薬物動態】
臨床試験 に組 み入 れ られ た患 者 の前治療歴等 に
つい て、 「
臨床成績 」 の項 の 内容 を熟知 し、本
の有効性 及び安 全性 を十分理解 した上で適応
斉」
患者 の選択 を行 うこ と。
用法 ・用量 】
【
の 項 参照 ) ]
【
組成 ・性状】
販
売 名
成 分 ・含
量 ( 1 カプ
セ ル 中)
添 加 物
アグ リリンカプセル 05 mg
アナ グ レ リ ド0 5 m g
( 1 カ プセル 中に アナ グ レ リ ド塩 酸
塩水 和物 0 6 1 m g [ アナ グ レ リ ドと
して 0 5 m g ] を含 む)
カ プ セ ル ポ ビ ドン
内容物
無水乳糖
乳糖水和物
結晶 セ ル ロー ス
ク ロスポ ビ ドン
ス テ ア リ ン酸 マ グ ネ
シ ウム
カプセル
本体
ゼ ラチ ン
ニ酸 化 チ タ ン
通 常 、成人 に はア ナ グ レ リ ドと して 1回 05 mg
を 1日 2回 経 口投 与 よ り開始す る。 なお、患者 の
状態 によ り適 宜増 減す るが、増量 は 1週 間以 上の
間隔 をあけて 1日 用量 として 05 mgず つ行 い 、 1
日 4回 を超 えない 範 囲 で分割 して経 口投与す るこ
と。 ただ し、 1回 用 量 として 25 mgか つ 1日 用量
として 10 mgを超 えない こと。
: ( 1 ) 本剤 は 目標 血 小板数未満 に維 持 され る必 要 i
最小限 の用 量 で使 用す る こ と。 ( 「臨床成
績」 の項参 照)
:
血
に
よる治
小板
を定期
本剤
的 に観
療
中は
数
:(2)
察す る こと。
:
: ( 3 ) 1 日 用量 として 7 m g を超 えて検討 され た本
邦 での試 験成績 はな い。
￨
: ( 4 ) 本剤 の血 中濃 度 が上昇 す るた め 、 中等度 の
肝機能 障害 の あ る患者 では 、減 量 を考慮す
る とともに、患者 の 状態 を よ り慎 重 に観 察
:
:
:
￨
:
￨
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し、有害事象の発現に十分注意す ること。:
( 「慎重投与」、 【
薬物動態】の項参照) :
【
使用上の注意】
1 . 慎 重投与 ( 次
の自割こは慎重に投与すること)
( 1 ) 軽 度及び中等度の肝機能障害 の ある患者 [ 血
中濃度が上昇するおそれがある。 ( 【薬物動
態】の項参照) ]
( 2 ) 重 度 の腎機能障害のある患者 [ 血中濃度が上
昇するおそれ がある。 ( 【薬物動態】の項参
照)]
さ疾 患 が
(3)心 疾 患 又 はそ の既 往 歴 の あ る患 者 [′
増 悪 も しくは再発 す るおそれ が あ る。 (「重
要 な基本的注意 」 の項参照)]
(4)QT間 隔延 長 のおそれ又 はその 既往 歴 の あ る患
者 [QT間 隔 延 長 が 起 こ る お そ れ が あ る。
(「重 要な基本的注意」 の項 参 照)]
2.重
要 な基本 的注意
(1)心 障害 が あ らわれ る こ とが あ る の で 、本剤 の
投 与 開始 前及 び投 与 中は、 定期 的 に心機 能 検
査 (′
いエ コー 、心電 図等 )を 行 い 、患者 の 状
態 を十 分 に観 察 す る こ と (本斉J及び本剤 の活
性代謝 物 は環状 アデ ノシンー リン酸 (cAMP)
ホ ス ホ ジ エ ス テ ラー ゼ (PDE)Ⅲ の 阻 害 作 用
を有 してい る)。 異 常 が認 め られ た場 合 に は 、
減 量 、休 薬 又 は投 与 中止 な どの 適 切 な処置 を
行 うこ と。 (「重大 な副作用」 の項 参照)
隔 延 長 、 心 室 性 不 整 脈 (Torsadc dc
(2)QT間
pointcsを含 む)が あ らわれ る こ とが あ るの で、
本 剤 の 投 与 開始 前及 び投 与 中 は 、 定期 的 に ′
い
電 図検 査及 び電 解 質 測 定 を行 い 、 患者 の状 態
を十 分 に観 察す る こ と。 また 、必 要 に応 じて 、
電解 質 (カル シ ウム 、 マ グネ シ ウム 、 カ リウ
ム)を 補 正す る とともに、QT間 隔延長 等 の不
整 脈 が 認 め られ た場 合 に は 、減 量 、休 薬 又 は
投 与 中 止 な ど の 適 切 な 処 置 を 行 う こ と。
(「重大 な副作用 」 の項参照)
(3)ア ス ピ リン との併用 によ り、重 篤 な 出血 等 の発
1)、
血小板凝
現率 の増加 が報告 されてい るの で
集抑制 作用 を有す る薬剤 と併用す る場合 は、患
者 の状態 を十分 に観 察す るこ と。 異 常 が認 め ら
れ た場 合 には 、適切 な処置 を行 うこ と。 (「相
互 作用」 の項参照)
3.相
互作用
本剤 は主 と して代謝酵素 CYPlAl及 び CYPIA2に
よ り代 謝 され る。 また、′
″ッ
プ
′
Ю の 検 討 か ら、本剤
は CYPlA2の 阻害 作用 を有す る こ とが示 され てい
る。 (「薬物動態」 の項 参照)
併 用注意
(次の薬剤 との併用 に注意す る こと)
臨床症状 ・
措置方法
薬剤名等
血 小板 凝 集 抑 制
作 用 を有 す る薬
剤 (ア ス ピ リ
ン 、 ク ロ ピ ドグ
レル等)
抗 凝 固剤 (ワル
フ ァ リン等)
血 栓 溶 解 剤 (ウ
ロ キナ ー ゼ 、 ア
ルテプ ラーゼ
等)
cAMP PDE Hl阻
害 作 用 を有 す る
薬 剤 ( ミル リノ
ン 、 オ ル プ リノ
ン、 シ ロス タ
ゾー ル 、 イ ブ ジ
ラス ト等)
4.副
機序 ・危険因子
これ らの 薬 剤 と
の 併 用 に よ り、
出血 の 危 険性 が
増 大 す るお それ
がある。
本 剤 は血 小 板 凝
集 抑 制 作 用 を有
す るた め、 これ
らの 薬 剤 と併用
す る と出血 を助
長 す るお そ れ が
ある。
これ らの 薬 剤 と
の 併 用 に よ り、
変 力 作 用及 び変
時 作 用 が増 強 す
るお それ が あ
る。
本 剤 及 び本 剤 の
活性 代謝物 は
cAMP PDE HI阻
害 作用 を有 す
る。
作用
本態性血小板血症患者 を対象 とした国内臨床試 験 に
お いて 、5 3 例 中 4 9 例 ( 9 2 5 % ) に 副作用 が認 め ら
れ た 。 主 な 副 作 用 は 、 貧 血 (491%)、 頭 痛
( 4 3 4 % ) 、 動悸 ( 3 4 0 % ) 、 下痢 ( 2 2 6 % ) 及 び末
梢性浮腫 ( 2 2 6 % ) で あ つた。 ( 承認時)
副作用 の頻 度につい ては 、本態性 血 小板 血症 患者 を
対象 と した 国内臨床試験 の結果 に基 づ き算 出 した。
なお、 この臨床 試験以外 か ら報告 され た 副作用 に つ
いては 、頻 度不 明 とした。
( 1 ) 菫 大 な副作用
1)
心 障害 : 動 悸 ( 3 4 0 % ) 、 心 嚢液貯 留 ( 3 8 % ) 、
頻 脈 ( 3 8 % ) 、 心拡 大 ( 1 9 % ) 、 プ リン ツ メ
タル 狭 心 症 (19%)、 上 室 性 期 外 収 縮
( 1 9 % ) 、 心室性 期外 収 縮 ( 1 9 % ) 、 う つ血
性 心不全 ( 頻度 不明) 、 心房細動 ( 頻度 不 明) 、
上 室性 頻脈 ( 頻度 不 明) 、 心 筋梗 塞 ( 頻度 不
明) 、 心筋 症 ( 頻度 不 明) 、 狭 心 症 ( 頻度 不
明) 等 があ らわれ るこ とがあ るの で、患者 の 状
態 を十 分 に観 察 し、異常が認 め られ た場合 に は、
減 量 、休薬 又は投与 中止 な どの適切 な処置 を行
うこ と。
心室性不 整脈
QT間 隔 延 長 (38%)、
( T o r s a d e d e p o i n t含e む)
s を( 頻 度不 明 ) :
QF間 隔 延 長 、 心 室 性 不 整 脈 (Torsadc dc
pdntcsを 含 む)が あ らわれ る こ とが あ る の で 、
患者 の 状態 を十分 に観察 し、異常が認 め られ た
場合 には、減量 、休薬又 は投 与 中止 な どの適 切
な処置 を行 うこ と。
間 質性 肺疾 患 (19%):間 質性 肺 疾 患 が あ ら
われ る ことがあ るので、患者 の状態 を十分 に観
察 し、異常 が認 め られ た場合 には 、投与 を 中止
し、適切 な処置 を行 うこ と。
出血 :鼻 出 血 (94%)、 歯 肉 出血 (75%)皮
下 出血 (38%)、 メ レナ (19%)、 網 膜 出血
(19%)、 紫斑 (19%)、 喀 血 (19%)、 胃
腸 出血 (頻度不 明)、 脳 出血 (頻度不明)等 の
Page 3 of6
(2) その他の副作用
頻度
種類
血 液およ
び リンパ
系障害
代謝 およ
び栄養障
害
神経系障
害
10%以
上
10%未満
頻度不明
汎血球減少症
頭痛
体重減 少
体重増加
感覚鈍麻、
錯感覚、知
覚過敏、健
忘
浮動性めまい、
不眠症、 うつ
病 、錯乱、神経
過敏 、 国内乾
燥、傾眠、協調
運動異常、構語
障害、片頭痛
眼障害
耳および
迷路障害
視覚異常、複視
頻 度
種類
よび投与
部位の状
態
5.高
高血圧 、起
立性低血圧
不整脈、失神、
血管拡張
小児 等へ の投与
管水
気胸
低 出生体 重 児 、新 生児 、平L児、幼 児 又 は小 児 に対
す る安 全 性 は確 立 してい ない。 [国内 にお け る使
用経験 が な い]
下痢
胃炎 、嘔
吐、便秘 、
悪心、腹痛
膵炎、鼓腸、消
化不良、食欲不
振 、胃腸障害、
大腸炎
肝胆道系
障害
皮膚およ
び皮下組
織障害
筋骨格系
および結
合組織障
害
腎および
尿路障害
肝酵素
上昇
肝機 能異常
肝炎
色素沈着 障
害、発疹
脱 毛症、そ う痒
症、皮膚乾燥
9.適
筋 肉痛 、関
節痛
背部痛
薬剤 交付 時
末梢性
浮腫 、
発熱、倦怠
感、胸痛、
血 中ク レア
チニ ン増加
妊婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には、
治療 上の 有益性 が危 険性 を上回 る と判 断 され る
場合 にのみ投与す ること。 また、妊娠 す る可能
性 の ある患者 には適切 な避妊法 を用 い る よ うに
指 導す る こと。 [妊娠 中の投与 に 関す る安全性
は確 立 していない。 ラ ッ トを用 い た実験 にお い
て 、 ヒ トにお け る l mg、1日 2回 投 与 後 の
AUC曝 露量 の約 781倍 の曝露 に よ り妊 娠 早期
にお け る着床 阻害 、約 1,050倍の 曝 露 に よ り
ラ ッ ト胎 児 の体重減少 と骨化 遅延 が報 告 され て
い る。 ま た、妊娠及び授 乳期 ラ ッ トに、 ヒ トに
お け る l mg、1日 2回 投 与後 の AUC曝 露 量 の
約 624倍 の曝露 に よ り、 分娩 の遅延又 は 阻害 、
出生 児 の死亡率 増カロが認 め られ てい る]
授 乳 中 の 婦人 には 、授 乳 を 中止 させ る こ と。
[動物実験 (ラッ ト)に お いて 、乳汁 中移行 が
報告 され てい る]
肺炎、
支炎、
一般 ・全
身障害お
様症状
妊婦 ・産 婦 ・授乳婦等 へ の投与
呼吸困
難
腎不全、尿細管
間質性腎炎、
イ ンポテンス、
頻尿
無力症、疼痛、
イ ンフルエ ンザ
浮腫、悪
寒、無力症
頻度不明
齢者へ の投与
呼吸器、
胸郭およ
び縦隔障
害
胃腸障害
肺 高血圧症 、肺
浸潤
疲労
10%未満
一般 に高齢者では、生理機能 が低下 してい るこ と
が多 いの で、患者の状態を観察 しなが ら慎重に投
与す ること。
耳鳴
心臓 障害
10%以
上
臨床検査
． ０
６
出血 があ らわれ る こ とがあるので 、患者 の状態
を十分 に観 察 し、異常 が認 め られ た場合 には 、
投 与 を中止 し、適切 な処 置 を行 うこ と。
血 栓 塞 栓 症 : 脳 梗 塞 ( 3 8 % ) 等 の血 栓 塞 栓 症
が あ らわれ る こ とが あ るの で 、 患 者 の 状 態 を
十 分 に観 察 し、異 常 が認 め られ た場合 には 、
適切 な処 置 を行 うこと。
貧 血 ( 4 9 1 % ) 、 血小板 減 少 ( 5 . 7 % ) 、 自血 球
減 少 ( 3 8 % ) 、 ヘ モ グ ロ ビン減 少 ( 1 . 9 % ) 、
リ ン パ 球 減 少 (19%)、
好 中球 減 少
(19%):貧 血 、 血 小板 減 少 、 自血球減 少 、
ヘ モ グ ロビン減少 、 リンパ 球減少 、好 中球減少
があ らわれ るこ とがあ るので 、定期 的に血液検
査 (血球数算定等)を 実施す るな ど観察 を十分
に行 い 、異常が認 め られ た場合 には、減 量、休
薬又 は投与 中止 な どの適切 な処置 を行 うこと。
8.過
量 投与
症状 ・徴候 :
本剤 の過 量投 与に よ り、血圧 低 下、洞性 頻脈 、嘔 吐
が報告 されて い る。
処置 :
特異的 な解 毒剤はない。異常 が認 め られ た場合 には
投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
用 上 の注意
PTP包 装 の薬剤 は、PTPシ ー トか ら取 り出 して 服用
す るよ う指導す るこ と。 [PTPシ ー トの誤飲 に よ り
硬 い鋭 角 部 が食道粘膜 へ刺入 し、更 には穿 子Lをお こ
して縦 隔洞炎等 の重篤 な合併症 を併発す る こ とが報
告 され て い る]
10.そ の他 の注意
Page4 of6
ラ ッ トを 用 い た 2 年 間 の が ん 原 性 試 験 で 、
30 mg/kg/日(ヒ トにお け る l mg、1日 2回 投与後
の AUC曝 露 量の約 223倍 )の 投与 を受 けた雌 で子
宮腺 癌 の 発 生 率 増 加 がみ られ た。 3 mg/kg/日
以上
(ヒ トにお け る l mg、1日 2回 投与後 の AUC曝 露
量 の 約 1 4 倍 以 上 ) の 投 与 を受 け た 雄 及 び 、
10 mg/kg/日
以 上 (ヒ トにお け る l mg、1日 2回 投
与後 の AUC曝 露量 の約 24倍 以上)の 投 与 を受 け
た雌 で 、副 腎髄 質褐 色細 胞腫 の発 生 率 増加 が み ら
れ た。
アナ グ レ リ ドの 遺伝 毒性 試 験 では 、変 異 原 性 又 は
染色体異 常誘発性 の作用 は認 め られ なか った。
1.吸 収 /血 漿 中濃度
1)健 康被験 者 へ の単 回経 口投与 2.の
健康被 験者 に本斉Jを絶食 下で単回経 口投 与 した 際 の
アナ グ レ リ ドの薬物動態 パ ラメー タは下表 の とお り
であ っ た。 投 与後 、 アナ グ レ リ ドは血 漿 中か ら速や
か に消失 した。o.5 mgから 2 mgの 用 量範 囲で、ア
ナ グ レ リ ドの Cmax及び AUC。 ∞は用量比例性 を示 し
た。
腿 Nぃ為 )温糖i)濡
10 mg
8
6
20 mg
6
24■
49■
脇
15
57±
26
13■
07
1 1■ 02
24
128±
54
13■
06
14■
267±
43
10■
05
1 1■ 03
10 5±
26
Cmax
fng/miヽ
3-ヒ ドロキシアナ グ
レリ ド
AUCO.
(n,磁、 L)
Cmax
rng/m:、
AUCOt
)
r n g h r nL■
日本人
患者
57±38
E82
153・
10)い 2
382■ 129
外国人
患者 注
3和唸 6
105±109
81・L36
311■104
平均 土SD
注 :2試 験併合解析
また 、外 国人健康被験者 を対象 とした マ スバ ラ ンス
試 験 の 結 果 か ら、本 剤 経 口投 与 後 、 少 な く と も
70%が 消化 管 か ら吸収 され るこ とが示 され た。
2)本 態性血 小板血症患者 へ の反復 経 口投与 の
で 1日 1回
本態性 血小 板 血症 患者 に本剤 0.5 mg/日
反復経 口投 与 した際 のアナ グ レ リ ドの薬 物動態 パ ラ
メー タ は下表 の とお りであ つた。 アナ グ レ リ ドの薬
物動態 パ ラメー タは投与 1日 目と投与 7日 目との間
で 同様 で あ った。
AUC。.
(n,h/mL)
鴨ω
Cmox
rng/mI、
健康被 験者 に本 剤 o5mgを 単回経 口投 与 した際 、
絶食 下投与 と比較 して 、本剤 の Tmaxは食後投与 で 2
倍以上 に延長 し、本剤 の吸収 の遅延 が認 め られ た。
ま た 、絶 食 下投 与 と比 較 して 、本斉Jの Cma及 び
AUC。 ∞は食後投 与でそれ ぞれ 44及 び 20%低 下 した。
本剤 の 1っ に対 す る食 事 摂 取 の 影 響 は認 め られ な
かった。
2.分 布 0'9
ルッ
′
的 にお けるアナ グ レ リ ド (5∼1,000 ng/mL)及
び活性代説寸
物 で あ る 3‐ヒ ドロキシアナ グ レ リ ド (5
∼ 100 nymL)の ヒ ト血 漿 蛋 白結 合 率 は そ れ ぞ れ
888∼ 90.5%及び 88.1∼913%で あ つた。
05
平均 土S D
1日 目
7日 目
アナグレリド
4)吸 収 に対す る食 物 の 影響 aD
【
薬物 動態 】
0 5 ing
シアナ グ レ リ ドの Cmax及び AUCOtは それ ぞれ 34%
及び 23%高 値 を示 した。
30■ 19
89± 45
26± 11
21■ 15
28■ 19
76■ 41
29■ 13
17■ 04
+tt + SD(n:12)
3 ) 日 本 人及 び外国人 における薬物動態 の' D . 0
本態性 血小 板 血症 患者 に本 剤 を投与 した際 の アナ グ
レ リ ドの薬 物 動態 パ ラメー タは 下表 の とお りで あ っ
た。 なお 、 国 内外 の 臨床試験 では異 な る用 量 が 投与
され てい た こ とか ら、用量 l m g で標 準化 した C m a x
及 び A U C 。. を 用 い て検討 した 。 そ の結果 、外 国人
と比 較 して 、 日本 人患者 におい て、アナ グ レ リ ドの
C m a x 及び A U C 。. は それぞれ 5 0 % 及 び 4 6 % 高 値 を示
し、 ま た 、 ア ナ グ レ リ ドの活性 代 謝物 3 ‐ヒ ドロ キ
3.代 翻 (海外デ ー タ)10
アナ グ レ リ ドは主 に CYPIAl及 び CYPIA2に よ り
代謝 され 、活性 代謝 物 3-ヒ ドロ キシアナ グ レ リ ド
とな り、 この 活 性 代 謝 物 が 続 い て CYPlAl及 び
CYPlA2に よ り代 謝 され 、不活性 代謝物 RL603と
なる。
4.排 泄 (海外デ ー タ)11)
投与用 量 の 1%未 満 が尿 か らアナ グ レ リ ドと して回
収 され 、投与用 量の 約 3%及 び 16∼20%が それ ぞれ 、
ヒ ドロキシアナ グ レ リ ド及 び RL603と して回収 さ
3‐
れ る。
5.肝 機 能 障害患 者 で の血 漿 中濃 度 (海外 デ ー タ)
12)
中等度 の肝機能 障害 (Cttd Pugh分類 B)の あ る被
験者 に、本剤 l mgを 単回経 口投与 した際 のアナ グ
レ リ ドの Cmax及び AUC(幾 何平均)は 、健康被験
者 と比較 して、それ ぞれ 26及 び 606倍 に上昇 した。
また 、中等度 の肝機 能障害 の あ る被験者 では 、健康
被 験 者 と比 較 して 3‐ヒ ドロ キ シ ア ナ グ レ リ ドの
Cmaxは 25%低 値 を示 したが、AUCは 77%高 値 を示
した。
6.腎 機 能 障 害患 者 で の血 漿 中濃 度 (海外 デ ー タ)
11)
Page 5 of6
重 度 の 腎機 能 障 害 (ク レアチ ニ ン ク リア ラ ンス :
30 mL/分未満)の あ る被 験者 に 、本剤 l mgを 単回
経 口投 与 した 際 の ア ナ グ レ リ ドの 薬 物 動 態 パ ラ
メ ー タは健 康 成 人 と同程 度 で あ った 。 ま た 、重 度
の 腎機 能 障害 の あ る被 験者 では 、3‐
ヒ ドロキシアナ
グ レ リ ドの Cm欲 は健 康被 験者 と同程 度 で あ つたが 、
ヒ ドロキ シアナ グ レ リ ドの AUCは 57%高 値 を示
3‐
した。
7.相互 作用 (海外デー タ)10,10
健康 被 験者 を対象 とした薬物相 互 作用試験 にお いて 、
ア ス ピ リン、 ジ ゴキシン及 び ワル フ ァ リンナ トリウ
ムのいずれ もアナ グ レ リ ドの薬物動態 に影 響 を及 ぼ
さな い こ とが示 され た。 同様 に、アナ グ レ リ ドはア
ス ピ リン、 ジ ゴキシン又 は ワル フ ァ リンナ トリウム
の薬物 動態 に影 響 を及 ぼ さない ことが示 され た。
8.心 拍数及 び OTc間 隔へ の影響 (海外 デー タ)lD
健康 被験者 に本剤 05 mg又 は 25 mgを 単回経 口投
与 した ときのプ ラセ ボ補 正 した QTcF(FHdcncia補
正 法 )間 隔 変化 の 最 大 平均 値 (90%信 頼 区 間 上 限
値 )は 、 05 mg群 の 投 与 2時 間 後 で 50
( 8 0 ) m s c c 、 2 5 m g 群 の投 与 1 時 間 後 で 1 0 . 0
( 1 2 7 ) m s c c で あ っ た。 なお、2 5 m g 群 の 4 1 7 %
(25/60例
) で 脈拍数 が 1 0 0 回/ 分以 上 を示 した。
臨床成績】
【
ヒ ドロ キシカル バ ミ ドに対 して不応性 又 は不耐容 で 、
*lを
血栓 出血性 事象 の リス ク因子
有す る本 態性 血小
*2が
板 血 症 患者 53例 を対象 とした 国 内臨床試 験
実
*3
10'1つ
施 され た
。 主要評 価 項 目の血 小板 数 反応 率
は 679%(36/53例 、95%信 頼 区間 :537%‐801%)
でぁ った 16)。
*1:血 小板数 100×104/μ
L超 、60歳 超 、又 は血栓 出
血性 事象 の既往歴 のいずれ か を 1つ 以 上。
*3:本 剤 の投与開始後 3ヵ 月以降 にお い て 、血小板
L未 満 であ るこ とが確認 され、その
数 が 600× 104/μ
時点 か ら 4週 間後 の測 定 において も血小板数 が 60.0
×104/μ
L 未 満 であ るこ とが確認 され た患 者 の割 合。
【
薬 効薬理 】
一般名: アナグレリド塩酸塩水和物
(Anagrdidc
Hydrochloridc Hydratc)
Dに Ыoro-1,5‐
dhydrdmmaz。 [2,1‐
化 学名 :6,7‐
ι]quinaz01in…
2(3′
onC mOnOhydrochloridc
つ‐
monohydratc.
分 子 式 :C10H7CちN30°HCl・H20
分 子 量 :31056
構造式 :
N._´
N、
_N ● /
´
外観 :白 色結 晶性 の粉 末
溶解性 :
水
ほ
とん ど溶 けな い
ジメチル スル ホキ シ ド 溶 けに くい
ジメチル ホル ムア ミ ド 溶 けに くい
承認条件】
【
国内 での治験症例 が極 めて限 られ てい る ことか ら、
製造販売後、 一 定数 の症例 に係 るデ ー タが集積 され
るまで の間は、全症 例 を対象 に使用 成績調査 を実施
す るこ とによ り、本斉J使用患者 の背景情報 を把握す
る とともに、本剤 の安全性及び有効性 に関す るデ ー
タを早期 に収 集 し、本剤 の適 正使 用 に必要 な措置 を
講 じるこ と。
包装 】
【
アグ リリンカ プセル 05 mg:
10カ プセル/1シー ト (PTP)
100カ プセ ル 入 り (10カ プセル ×10シ ー
主要文献及び文献請求先】
【
< 主 要文献>
1)
Harrison CN,Calllpbcll PJ,Buck G,ct al.:N EnglJ
Mcd 2005:353(1):33‐ 45
社 内資料 : E f f c c t o f f o o d o n P K o f a n a g r c l i d c i n
Japancsc suttcctS,SPD422‐
001,Novcmbcr 2001
社内資料 : P K , S i n g dl oc s‐c , 1 4 c _ a n a g r c l i d c
10
アナ グ レ リ ドの 明確 な標 的分子 は不明で あ るが 、血
小板 を産生す る巨核 球 の形成及 び成熟 を抑制す るこ
とに よ り、血小板 数 を低 下 させ る と考 え られ る。
・ HCI ・ H20
CI
箱 Ｄ
*2:用 法 。用量 は、本剤 05 mgを 1日 2回 1週 間
連 日経 口投 与 した後 に、血小板数 60.0×104/μ
L未 満
を 目標 に必 要 な最小有 効 量が得 られ るまで、 1日 用
量 と して 05∼ 10 mg(1回 25 mgま で)の 範 囲で調
節 し、投与 開始 か ら 12ヵ 月 間連 日経 口投 与す るこ
とと され た。 ただ し、増 量は 1週 間以上 の 間隔 をあ
けて 1日 用量 として 05 mgず つ行 うこ ととされ た。
【
有効成分に関する理化学的知見】
hydrochloridc mass balancc,SPD422‐
002,
Novcmbcr 1979
4)
社 内資料 : P K , c “c a c y a n d s a f c t y i n J a p a n c s c
SubiCCtS With ET,SPD422‐003,Scptcmbcr 2008
社 内 資 料 :PK and PD and Safcw in pCdiatric alld
adult subicCtS With ThrOmbocythcmia scconda,to
Mycloprolifcrativc disordcrs,SPD422‐
004,July
2004
6)
n yOung and adult
社 内 資 料 : P K , P D a n d S a f ciサ
paticnts with ET,SPD422‐005,July 2008
社 内 資 料 :Effcct of f00d on PK Of anagrcHdc and
BCH24426,SPD422‐
006,May 2004
社 内 資料 : P l a s m a P r o t c i n B i n d i n g S t u d i c s ,
SPD422‐ 007,Junc 2001
9)
社 内資料 :Plasma Protcin Binding Studts,
SPD422‐ 008,Dcccmbcr 2004
1 0 ) 社 内 資 料 : F a c t o r s l un e■n c i n g t h e l n V i t r o
Metabolism ofAnagrelide,SPD422‐
Dcccmbcr 2004
009,
社 内 資料 :PK,Hcdthy suttccts and suttcctS Wih
scvcrc rcnal impairrncnt,SPD422‐
010,Apri1 2004
社 内資料 : E f f c c t o f f o o d o n P K o f a n a g r c l i d c a n d
BCH24426,SPD422‐ 011,Apri1 2004
社 内資料 :PK hcraclon:anagrcHdc and agoxh,
SPD422‐ 012,Novcmbcr 2001
1 4 ) 社 内 資 料 : P K i n t c r aocn●
:anagrclidc and warfarin,
SPD422‐013,Novcmbcr 2001
社 内資料 :Effcct on QT/QTC illtCrval,SPD422‐
014,July 2013
16) 社 内資料 :Safcty and cfflcacy of anagrdidc,
SPD422‐015,ヽ4arch 2013
O SPD422‐
308
社 内 資 料 : E x t c n s i O n s t utゥ
invcstigating long‐
tcm safc,of anagrclidc,
SPD422-016 Junc 2013
Ahluwalia M,Donovan H,Singh N,Butchcr L,
ErusaHmslw JD:J Thromb Hacmost 2010:8(10):
2252‐
61
<文 献請求先 >
シ ャイ ア ー ・ジ ャパ ン株 式 会社
カ ス タ マ ー サ ポ ー トセ ン ター
169‐
0074
■
東 京都 新 宿 区北 新 宿 二 丁 目 21番
トタ ワー
TEL:0120‐ 914‐
193
FAX :03‐6737‐
0097
1号 新 宿 フ ロン
【
製造販売元】
シ ャイ アー ・ジ ャパ ン株式会社
東京都新宿 区北新宿 二丁 目 2 1 番 1号 新 宿 フロン
トタ ワー
(新開発表用)
1
2
販
一
売
名
マ ブ キ ャ ンパ ス 点滴 静 注 3 0 m g
般
名
ア レムツズマ ブ (遺伝子組換 え)
3
申 請 者 名
4
成 分 ・分 量
サ ノフィ株式会 社
1バ イアル (lmL)中 にア レムツズマ ブ (遺伝子組換 え)30mgを
含
有す る注射剤
通常、成人 にはア レム ツズマ ブ ( 遺伝子組換 え) と して 1 日 1 回 3 m g
5
用 法 ・用 量
の連 日点滴 静注 か ら開女
台し、1 日 1 回 1 0 m g を 連 日点滴 静注 した後 、
1 日 1 回 3 0 m g を 週 3 回 隔 日に点滴静注す る。 ただ し、投与開始 か
ら 1 2 週 間まで の投与 とす る。なお、患者 の状態 によ り適 宜減量す るc
6
効 能 ・効 果
7
備
再発又は難治性 の慢性 リンパ 性 自血病
添付 文書 ( 案) を 別紙 と して添付
考
本薬 は抗悪性腫 瘍剤/ ヒ ト化抗 C D 5 2 モ ノクロー ナル抗 体 である。
添付文書 (案)
2 ( ) 1 4 nり
●
」イ
1 成 り, 1 版)
日本標 1,商品分類番 り
貯 法 : 2 ∼ 8 ℃ に遮光 して保存
こ示
使用期限 : 外 村1 にノ
水:認番 り
イ
生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品 : ' ￨ : [ ―
リ
医師1 + の処方隻によ 1 )セ
はすること
葉 1‖11又11
抗悪性腫瘍剤/ヒ ト化抗 CD52モ ノクロー ナル抗体
販売開始
マブキャンパス点滴静注30mg
SANC)FI
アレムツズマブ ( 演伝子組換え) 製 剤
I警 告 】
1 . 本剤 は、緊急 時 に十分対応 で きる医療施設 にお い
て、造血器悪 性 腫瘍 の治療 に十分 な知識 ・経験 を
持 つ 医師 の も とで、本剤 が適切 と判断 され る症例
につ い ての み投 与 す るこ とc ま た、治療 開始 に先
組成 ・性状
2 本 剤の投与 によ り、低血圧、悪寒、発熱、呼吸困難、
nが
発疹、気管支痙攣等 のi n f u s i o n r e a c l oあ
らわれ、
死亡 に至 った症例 も報告 されて い る。本剤 投与 中
は患者 を注意深 くモニ タ リング し、重度のi n f u s i o n
r e a c t i o n認
がめ られ た場合 は直 ちに本剤の投与 を中
止 し、適切 な処置 を行 う こ とc [ ( 用 法及び用量 に
2 . 重要 な基本 的注 意 」
関連 す る使 用 上 の注 意) 、「
及び R l l 重大 な副作用」 の項参照]
3 . 本剤の投 与 によ り、末 梢血 リンパ 球 の 減 少が あ ら
われ、 治療終 了後 も持続 す るこ とな と、免疫抑制
作用 によ り、細 菌、 ウイル ス、 真 菌、寄生 虫 によ
る感染症 が生 じる又 は悪化 す る可能性 があ る。 ま
た、重篤 な感 染症 によ り死亡 に至 った症 例 が報告
されて い るc 本 剤 投与 に先立 って感 染症対策 を講
｀
マブキャン′
ス'1,山
占
,13()nn g
販 売 名
成
有効成分
立 ち、患者 又 は その家族 に有効性 及び危険性 を十
分説明 し、同意 を得てか ら投与 することc
︵
︺
MabCampath
添 加 物
1 バ イアル( l n l L I
l l の分
分
アレムツズマブ1逃イ
ムrやi秋え￨
エデ ト酸ナ トリウム水和物
l征
化 カ リウム
リン餃 刀 ぐ素 カ リウム
!￨ンは水来 :ナ トリウム i水1物
ポリツルベ ー ト8 0
30nlg
0 01 87nlg
0 2nlg
0 21rlg
1 44nlg
0 1nlg
ll
1 1 張化“J 、p l l l , 1l節
リ
メ
t
無色 ∼微Jt色 の,登り1又はわずか に乳 ￨1色を
illす
る液
ア0∼ 71
li比
浸透サ
()9∼H tHlJ′ Lり1食Jil液に'」する比,
栄
注, 本 斉J は, 1 伝」
支術 に よ リチ ヤイニ ー ズハ ムス ターl l l‖‖
￢ 換 えオ
をサ
て彙逃 さJ じ
る.
llい
1包
マス ターセ ルバ ンク及 び ワ ー キ ンクセ ルバ ンクl l 集‖
￨ に ウシ n [
山来成分 t 胎児 m 清 及び油￨ れ
ている。
i占
t ァルブ ミン, を l t lサl し
【効能又は効果 】
再 発 又は難 治性 の1 雙
性 リ ンパ 性 白血病
【用法及び用量 l
通常 、 成 人 に はア レム ッ ズマ ブ ( 1 童
伝 千判1 換え) と して
￨13
mgの
111 1卜
;止11′
点i商占
台し、1日 1 11110mg
争711から￨'1女
じるとともに、本 剤投与 中 は患者 の 状態 を十分 観
察 し、異常 が認 め られ た場合 に は適 切 な処置 を行
うこと[ [ 「2 . 重要 な基本 的注意」及 び 「
11)重
大な
を連 H 点 滴 静 注 した後 、1 1 l l l l 1 3 0 m 週
g を3 い1 隔1 1 に点
′
l・
まで の 投 り と
滴 静注 す る, た だ し、投 i l l lか
l 始ら1 21i間
副作用」の項参照]
す るし なお、患者の状 態 に よ り適1 ' 1 減
量す る_
￨ 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉
I 禁 忌 ( 次の患者には投与しないこと) 】
1 本 却1 の成 分 又 は マ ウス タ ンパ ク質 ￨ I I 来
製 品 に対 す
るi l 敏り
1 : 又は ア ナ フ ィラ キ シ ー 反応 の 既 往 い の あ
る患 者
2 1 1 1 篤な感 染症 を合 併 して い る忠 者
3 妊 婦、妊娠 して い る可 能性 の あ る婦 人 [ 「
6 . 妊婦 、
産婦、授乳 婦等 へ の 投与」 の 項 参1 1 ]
￨
1 1 日 1 回 3 m g 及 び 1 [ 1 1 い ] 1 0 m g の 連 日点 滴 静 注 ￨
にお い て 、G r a d c 3 以 上 のi n f u j o n r c a c tnわ
が認 め ￨
い
られ な 場 合、1 日 1 回 3 1 n g では 1 日 l [ 1 1 0 m g の ￨
迎 日点i 山
静注 に、l F 1 1 ‖1 0 m g で は 1 日 l l l 1 3 ( ) I n g i
の週 3 1 1 1 1 隔
1 1 点滴 静 注 に、そ れ ぞ れ増 量 す る こ と ￨
30に 'Iiじ
る) ￨
が で きる. ( l l : : ( 3 r a dはN
( ヽC I C T C へ I ] 、
2他 の 抗 悪性 腫瘍 剤 との 併 ナ
￨￨につ い て、 有 効 性 及 び ￨
安 全性 は確 立 して い な い ら
￨
′I以́ 下 の 患
3ベ ー ス ラ イ ン時 の 好 中球 絶 対 数 が500′
μ
￨
者 につ い て、有効性 及 び 安 /1‐
1生は確 立 して い な い っ ￨
X減 す るた め、 本剤 の lJ前に
l■
4 infusion actlonを
r(ヽ
投
￨
抗 ヒス タ ミン剤 及 び 解 熱 鎮 痛 却lを投 与 す る こ と∫ ￨
li前 に副
さ らに、 本 剤投
腎皮 質 ス テ ロ イ ド剤 を投 ￨
On rcaclonが軽減 され る こ とが あ る.I
与 す る とinfu●
●
5 本 剤 の投 与 中 に好 中球 数減 少及 び血L 小板 数減 少が
め られた場合 、F 表 を参考 に 本剤 の用 : i t を
l認
IJi節
す るこ と,
は 111Hメ
体来、11l lli又
戸1
ベ ー スラ インの好 中球絶対数が5 0 0′
′
始 した悲
μL 超 で 治療 を1 月
者 にお い て、女r t t l J文
I 未́昴t とな った場 合、 又は
N」
絶
数が2 5 0 / μ
ベ ー スライ ンの 1 [ 小l l x 数
tμl ′
_ 超で治鵞t を1 1始
が2 5 ( X l′
」した忠名
にお いて、 山小 板数が2 5 , l l l )I O以́ μ
卜となった場 合
初卜
1発 ljt‖
↓
休 来す るこ と` 好 中球 絶 対 数5 0 0 μ
L以 li及
び山[ 小板 数5 0 , 0 ∞
/ μI ′
以 L に 回復 した場 合、
で りを1 , J T l で
休共時 の川 l l t 投
きる。ただ し、
7 ‖ 以 1 体 共 した場 合、 ￨ り
り1 1
1月
J‖
もの 1 1 1 始
る
は l lll卜
1 31ngと
り こ とc
￨よ
21111′δlj↓
I 以́ 1 1 及
休夫す るこ と, 好 中球 絶' 」
数5 0 0 μ
1 1 復した場 合、
び山[ 小板数5 0 0 0 0 / μ
I 以́ 1 に い
本剤 l ll l ,10mg又 は,(共 時 のりJ〕tの いず
れか低 い 方 の l l i l で
投 りを I I ‖
1 できるご た
だ し、7 ‖ 以 1 1 休
来 した場 イ) 、 ∫り
‖‖
I のり
‖
こと。
始サ
1 ‖ l 「1 3 m g と l る
lj:￨￨は
li
3卜1111イ
εlJ↓
本剤 の投 りを中 ￨liするこ と,
′
ベ ースラインのJ 角
)I′
小板数が2 5 1 X Xμ
以́ ドで治療 を1 1 1 始
した患
/)/ ・
名にお いて、ベースラインの数ヤ: から5 0 0 0 以1 減少 したl 1イ
‖
rll 可̀
`lj↓
￨
体薬す る こ と` 好 中球絶 対 数及 びm [ 小l l t 数
が ベ ー ス ラ イ ン『1 に回復 した場 合、体来 ‖
￨
の 川 ￨ ￨ で投 りを] , H l できる。 ただ し、 7 ‖
の 周始川 ￨ ￨ ￨ は
以 1 1 体共 した場 合、 1 月 ￨ も
1
‖l同 3 1ngと
す る こ と。
口
21111`さり↓
￨
休りL するこ と 好 中球 絶対 数及 び血小板 数
が ベ ー ス ラ インl l に J 復 した場 合、本剤 l
は体来時 のり
‖ l Ⅲ1 0 n l g 又
l j : のいずれかl _ t
い 方のサJ l l 投
で りを ￨ り
で きる , た だ し、
"日
7 ‖ 以 1 体 業 した場 合、 ￨ り川 ￨ キ
の 川始 j j 1 1 1
1 ま1 ‖ l レ1 3 n ■ とす ること,
重 要 な基本 的注 意 J及 び 日1)重大 な副作 用 」の項 参 照]
14"よ染 鶏:を合 併 して い る忠 者 [免疫 抑 制 作 用 に よ り病
態 を悪 化 させ るおそれが あ るt「2.重要 な基本 的注意 」
大な副作 用 」 の項参 照]
及び 「
(1)重
15)肝炎 ウ イ ル ス、 結 核 、 ヒ ト免疫 不 /LNウイ ル スの 感 染
又 は既 往 を有す る患 者 [免疫 抑 制 作 用 に よ り病 態 を
悪 化 させ るおそ れが あ る。 「
2.重 要 な基 本 的 注意 」 及
び 「
(1)重
大 な副作用 」 の 項参 照]
2.重要 な基 本 的注意
11 1ll小
板 減 少、好 中球 減 少等 の 重 篤 な血 球 減 少 が あ ら
わ れ る こ とが あ るの で、 本剤投 与 に 際 して は 定 期 的
に血 液 検 企 を行 う こ とcな お、 血 球 減 少 は投 り開始
初 期 か らあ らわれ る こ とが あ る.[「(1)重大 な副作 用 」
の 項 参照 ]
12И鎌 1の投 与 に よ り、 FTI篤
な感 染 症 が あ らわ れ る こ と
が あ るの で、 本 剤投 与 に 先 立 って、 感 染 症 に 対 す る
予 防投 与 を行 う と と もに、 定期 的 に サ イ トメ ガ ロ ウ
イ ル ス 検 査 を行 う等、 患 若 の 状 態 を十 分 に観 察 し、
異常 が 認 め られ た 場 合 に は 迪 Ly」
な処 「1を行 う こ とc
[Πl)重大 な副作 用」 の項 参 11]
13,本剤 投 り に よ り、 低 前Lll:、
思 寒 、 発 熱 、 呼 l1/1困
州￨、
発疹 、気 管支 Ji攣 等 の1lfuslon rcactionが
発現 す る可
能171がぁ る.こ れ らの症 状 は投 与開 始 1週 間以 内 に
最 も 頻 度 が 高 い こ とが 報 告 さ れ て い る.infusiOn
reactbnが認 め られ た場 合 は適切 な処 置 を行 う ととも
に、り
il状が 1可
復 す る まで 患 者 の 状 態 を ￨分́ にi現察 す
る こ とこ [11)重大 な副作 用 」 の 項参 照 ]
i4虚 血 性 ′
ヽ
し
疾患 、狭 心 症 等 の 心 機 能 障 害 の あ る忠 者 又
本剤の投 りを中liする こと
は そ の 既 往 歴 の あ る思 者 、 及 び ア ン トラサ イ ク リ ン
1文
61′1己 免り
覺lVL溶血11生貧血 又 は ￨′
1己 `色り
愛ヤ[mL小 板 力
少
症 が認 め られ た場 合、本剤 の 投 与 を中止 す る こ とご
ヽ毒性 を有 す る薬 剤 に よ る 11治療 歴 の あ
系 薬 剤 等 の′
と
、
る忠 者 に本剤 を投 りす る際 には、心 機 能検 イヽ(′
1ヒ1期
亡
、
ー
エ
コ
、心 拍 数等 )を 行 う等 患 者 の 状 態 を十 分 に
心
‖
3111iイさりと
￨
2.重 要 な基 本 的 注 意 」 及 び 「(1)重大 な 副 作 用 」
[「
の 項 参 照]
1児察 す る こと [町1)重大 な副作 用 」 の り1参照 ]
‐
5本 剤 の 免 疫抑 制 作 用 に よ り、細 菌 、 真 菌、 ウ イ ル ス
7重 篤 な感 染症 が 認 め られ た場 合、 症 状 が 1り
1 復す る
又 は 原 虫 に よ る感 染症 や ll和見感 染 が 発現 又 は悪 化
まで体薬 す る こ とじ[「
2.重 要 な基 本 的注 意 」及 び日1)
す る こ とがあ り、13型肝 炎 ウ イ ル スキ ャ リアの思 者 又
はIIBs抗原陰性 か つ IIBc抗体若 し くはHBs抗 体 陽1生の
重 大 な副作 用 Jの 項 参 照]
8注 射 液 の 調 製 法 及 び 点 滴 時 間 [「
9.適 用 上 の 注 意 」
の 項 参11]
1)本 剤 の 投 与時 に は必 要 量 を注 射 筒 で 抜 き取 り、
点 滴 バ ッグ11:を
月lい生 理 食 ナ
1庄
ドウllji
液 又 は 5 11flブ
で 希釈 して使 用す る こ と(
注射 液 1 001nIン
2)本 剤 は、 い ず れ の 川 ￨:￨も1日 ￨ltを2時 ￨￨り
以 Lか
けて点 滴静注 す る こ と3
忠 者 にお いてB,11肝炎 ウイ ル スの 1呼
活性 化 に よる肝 炎
が あ らわ れ るお そ れ が あ る,本 斉1投 与 に よ り、 肝 炎
ウ イ ル ス、結 核 等 が 再活 1■化 又 は ヒ ト免 疫 不 全 ウ イ
ル ス が活 1■化 す るお そ れ が あ るの で、 本 剤 投 l■
に先
tっ て 肝 炎 ウ イ ルス 、 結核 、 ヒ ト免 疫 不 全 ウ イ ル ス
し、 本剤 投 lJ前 に迪 切 な処 ri
等 の 感 染 の イ111を1/1i認
を行 う こ とこ また、 本 剤 投 与 中 は 感 染 症 の 発現 又 は
に は辿切
増 忠 に ￨分́注 意 し、 ,(常が 認 め られ た la/J合
使用上の注意 】
1 . 慎重 投与 ( 次の患者 に は慎重 に 投 与 す るこ と)
ヽ
ヽ
(1ル
し
機 能障 害 の あ る患 者 又はそ の 既往 歴 の あ る患 者 [ ′
と
2 . 重要 な
不 全 等 の 心 障 l iが
千あ らわれ る こ とが あ るこ 「
基 本 的注 意 」及 び 「
(1)重
大 な副作 用 J の 項参 1 1 ]
( 2 1 降日: 剤に よる治療 を行 っ て い る患 イ [ 本剤 投 り中 に
一 過 性 の 低 血 H : があ らわれ る こ とが る。 2 . 重
あ
「
要な
基本 的注 意 」 及 び 「
大 な副作 用 J の 項 参照 ]
(1)重
・
′
(31重
篤 な 日髄 機 能 低 下 の あ る患 者 [ 好中球 減 少 及 び血
小 板 減 少 を増 悪 させ 重篤 化 させ るお そ れ が あ るじ「
2.
0
な処 置 を行 う こ と、 [「
大 な副 作 用 Jの 項 参 11]
11)重
16じ
昔舌L、傾 眠が 発現 す る こ とが あ る の で、 自動 車 の 運
転 等 危 険 を伴 う機 械 を操 作 す る際 に は 十 分注 意 させ
る こ とc
3.相互作用
4 ) 免疫 障害 自 己免 疫1 生溶 血性 貧 血 ( 0 8 % ) 、 自己免
/「
疫性 血 小 板減 少り
l i ( 頻度 不 りl ) 、1 年
不 良性
併用注意 (併用 に注 意す ること)
バ レー症候 群 ( 頻
貧 血 ( 頻度 不明 ) 、ギ ラ ン ・
機}￨・ 危険因 r
′
ノ
ン
.
J
l
け
￨:ワ
ン
クチ 又は
￨ : 1ス
ワクチンオ
下
千した4 1 ワクチ
す
スfTに'」
の原病 に' t づくり
リクチ ン
1状
度 不 明 ) 、慢 1 生
炎 症 性 脱 髄性 多発神 経 炎 ( 頻
度不 り1 ) 、輸血l 後移 l l l 片
対 宿 主病 ( 頻度不 明 )
が発l j L し
たJ/・
合
」には
1 をイ
迪切な処ポ
J うこ
と,
イヽ
活 化 ワ クチ ン
ワクチ ンの 効果を減
・
j J させ るおそれがあ
る.
等 の 免 疫 障 害 が あ らわ れ る こ とが あ り、 死
I「
亡 に 至 っ たり
l i 例も 報イ
され て い るの で、 患
￨
` ( 1 1 1 lf r「
発熱などの感染ブ
￨ i l l[ σ
l)夕
11(判
1り
1 1 1: 1り
i 誘 発の
1 村 及 び ウ イル ス1 , ￨ による感染り
りづ
‐ / c t 現危険1 ■
がある1
￨ に 1 ‐ く' i状が
した場 イ)に は、J血切
な処r t を行 うこと。
4.副 作 用
(国内臨床試験成 績〉
1lJ発又 は 川[治性 の 慢 性 リ シパ 性 Fl血病 忠 1/を対 象 と し
た 国 内 第 I相 臨 床 試 験 にお い て安 全 性 評価 対 象症 例 6
」(l()0%)にlJ作用 が 認 め られ た 主 な副作用 は、
例 中 6イタ
好 中球 減 少 症 6例 (100%)、 貧111、■1小板 減 少 li各 5
者 の 状 態 を 卜分 に 観 察 し、異 常 が 認 め られ
た場 合 に は休 業 又 は 投 j J を中 止す る な ど迪
切 な処置 を行 う こ と。
5 ) 腫瘍崩壊 症 候 群 ( 頻度 不 明 ) 腫 瘍 崩壊 症 候 群 が
あ らわ れ る こ とが あ り、 死 亡 に至 っ た症 例
も報 告 され て い る の で、l ■清 中電 解 質 濃 度
及びT 千
機 能検 イドを行 う な ど、 患 者 の 状 態 を
十 分 に観 察 す る こ と, 異 常 が 認 め られ た 場
・ 1 1 し、通切 な処
合 には I 直
ちに投 l Jを中
置 (生
i
J
l
治
理 食塩 液、 高尿 酸 血￨ ・ 療 剤 等 の 投 与 、 透
る
カテ等 ) を イf う と と もに、り
イ
i ツく
が I 1 1夏弓
ま
で思 者 の 状態 を 卜分 に得1 察する こ と
6 ) 心障害 … う っ血 性 心 不 全 ( 頻度不 明 ) 、心 筋 症 ( 頻
)、悪 心 、1[lJl、発熱 、 サ イ トメ ガ ロ ウ イ
例 (各83 3rl。
度不 り1 ) 、駆 ‖i 率低 ド ( 頻 度不 ワ1 ) 等 の心 障
ル ス検 イド陽性 各 4例
害 が あ らわれ る こ とが あ るの で、患 者 の 状
(各667%)で
あ った ,(承 1認
時)
海外 臨床試験成績)
〈
11発 又 は測1治性 の 慢 性 リ ンパ 性 ri血病 1虫者 を対 象 と し
た 海 外 第 Ⅱ相 臨床 試験 にお い て安 全性 評 価対 象 症 例 123
例 Ill122例 (992%)に 副作 用 が 認 め られ た` Lな 副 作
ナ
￨]は、 悪 寒 lo6例 (862%)、 発 熱92例 (718%)、 悪 ′
い59
例 (480°tD)、嘔吐40例 (325%)で
あ った,(承 認時 )
H」作 用 の 発 現 頻 度 は1呼発 又 は 妻
L治 性 の 慢 性 リ ンパ 性 ri
血病 に対 す る 国 内 ‖i床I試
験 及 び 海外 臨床 試験 にお け る
づ
集言
副作用
￨に 基 き算 出 した 。 なお、 海 外 にお い て 他
の臣
11,末
試験 又 は Iド
販 後 に認 め られ た もの は 頻 度 不 明 と
したt
(1)重大 な副作用
1)顆粒球減 少症 (頻度 不 明)、無顆 粒 球症 (頻度不 明)、
態 を 1 分 に 観 察 し、 異常 が 認 め られ た 場 合
」
には 休 薬 又 は投 与 を 中止 す る な ど適 L Jな処
置 を行 うこ と
7 ) 出血 … 頭‖ 内 出舶L r ツi 度不 明 ) 、 I T 腸出血 ( 頻度不
1月
) 、 粘 膜 出血 ( 0 8 % ) 、 朽 出 血t ( 0 8 % ) 等
の jfl篤
なI l l l血があ らわ れ る こ とが あ り、 死
亡 に至 った J i L 例も判i 告 され て い る の で、 患
者 の 状 態 を十 分 にF l l 察し、 異常 が 認 め られ
J合
た1 / / / に
は 休 業 又 は投 り を中 l L する な ど迪
L /な処置
」
を行 う こ と
8 ) 進行性 多巣 性 白質脳 症 ( P M L ) ( 頻 度 不 明) … 進行
性 多巣 性 r i 質脳 J u l ( P M I ン
リが あ らわ れ る こ
―
とが あ り、 死 亡 に i ・
ったノ
i : 例も報 告 され て
い る の で、 本 剤 投 与 中 及 び投 ′
テ終 了 後 は思
者 の状 態 を十 分 に観 察す る こ とご意識障 l i 、
単 球 減 少 (0.8%)、 汎 血 球 減 少 (3.9%)、 好 中球 減
i : 状 { 片麻 り
認知 障 l i f 、
麻諄 り
肢 麻痺 ) 、
れ、 P Ц
少 (14.7%)、自血 球 減少 (1.6%)、血 小板 減 少 (8.5%)、
言 語 障 害 等 の 症 状 が あ らわ れ た場 合 に は、
貧血 (7.0%)、 骨 髄 機 能 不 全 (1.6%)一 重 篤 な 血
1文
球力
少 が あ らわ れ る こ と力｀
あ るの で、定 り
明
ヽl R I によ るL f l 像
診 断 及 び 脳 脊髄 l f / t合
検 を行
的 に 血l液 検 全 を行 い 、患 者 の状 態 を十 分 に
観 察 す る こ と ,)(常 が 認 め られ た 場 合 に は
体 薬 又 は投 与 を 中」
Lす る な ど適 切 な 処 性 を
行 う こ とc
2)!nfusion reaction(96.9%)― 低血 圧 、悪 寒、発 熱 、
呼 吸 困 難、 発 疹 、 気 笹 支 り
=攣 等 のinftltton
rcac■
onが あ らわ れ る こ とが あ るの で、患 者
う と と もに、 投 与 を 中J 1 1 し
、 適 LJJな
処置 を
行 うこ と
9 ) B 型 肝 炎 ウ イ ル ス に よ る劇 症 肝 炎、 肝 炎 の 増 悪
( 頻度不 明 ) … B 型 肝 炎 ウ イ ル ス に よる 隊1 症肝 炎 又
は肝 炎 の1 1 忠 に よ る 日
f 不 全 が あ らわ れ る こ
とが あ るの で、 肝 機 能 検 介 値 や 肝 炎 ウ イ ル
ス マ ー カ ー の モ ニ タ リ ン グ を行 うな ど思 者
の 状 態 を十 分 に 観 察 す る こ と. 異 常 が 認 め
の 状 態 を ￨‐
分 に Fjl察し、異 常 が 認 め られ た
られ た 場 合 に は投 り を 中 止 し、 山: ちに抗 ウ
場 合 に は休 薬 又 は投 与 を中 止 す る な ど迪 切
な処置 を行 う こ とt
イ ル ス 斉」を投 りす る な ど適 切 な処 ‖1 を行 う
3)感 染症 (45.7%)… 細 菌、 典 菌、 ウ イ ルス 又 は 原虫
に よる 感染 鶏:が発 Ill又は11「
活性 化 す る こ と
が あ る の で 、患 者 の 状 態 を十 分 に 観 察 し、
夕
t常 が 1認め られ た場 合 に は休 葉 又 は投 りを
中止す るな ど適切 な処置 を行 う こ とc
こ とぜ
の他 の副 作 用
(2)そ
￨()%以 I
10°
c l 以￨
l∼ iO%未 満
力1,文
りJ
イく
1%未 ili
l l l、
炎尿路 1 1 り
1 1 1 炎、 叫え政 炎、メ
l 炎、
感 染、 気1 1 メ
1叫
￨ , 1 炎、 l l J I 炎
、 気竹
支 炎、 1 気 感染
えルF 炎
通 感 染、 肥l
瘍
感染 症及び
寄生 虫症
び まん性 人 ￨ろリンパ‖
I
れ
剰‖月
ン ￨ I 1 3‖
包ヤ: リンノ｀
月
lT
良性 、悪 性
及 び 詳細不
明 の新生 物
( 嚢胞 及 び
ポ リー プ を
含む)
血 液 及び リ
ンパ 系障害
ンハ 球 減 1 番
発熱7 1 ' 1 : ￨ ] リ
■性 l i [ 1 1 内
た
球減少ブ
少り
i:、
紫助:、凝 い、溶 籠[ 性
1勾
lillil t i n l 、
リ ンノく
は「
釘, I i t
代 謝 及び栄 食欲減選
養障害
1 渇、 低 カ リ
lltカル シ ウ l l t ナトリ ウ
ム 山1症、 脱 ム 角
l iプ
ウム‖[ り
r、 ll●
/ 1病、1
く 'lr[1■
水、 lllアル
ブ ミン山Hi:
精神障害
不安、 うつ 針 舌L 状態、 ‖「人り
li、
思考
り
,j、
何i 民
‖
「、 人 ' 1 常、勃 起 不
不 民り
イヽ
、￨￨ネ千j lll女
右
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神経系障害 頭 力1
浮I I1l4」
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ま 歩行障11,
い、1辰戦、
多‖lよう
1、1惑
逆動過 多、味
覚消 失、 ジス
トニ ー、力党
党鈍麻
j量
敏、人 梢1 ■
チ ー、味覚 ソ
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筋 骨格 系及
び 結合組織
障害
腎及び尿路
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心臓 障害
血管障害
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1 1 1 1 サ、 木
l F 山[ 、起
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立‖i l L1t)■
￨:、
ほて り
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l喀￨[、
1咳1嗽、 夕: ￨ 1 l i ‖
1 乎吸ド
1i 、
11 発
「
1 1 1 1 1 じ ルt 絞ツし感、
「
1
呼 吸器、胸
郭及 び縦 隔
障害
胃腸 障害
心 房i l l、
動 I l悸
」、市1 1 ■
tli
￨ ■ 1 ■歩
!1 ‖
晨、‖」
ヤL“ヽ
加え、
1室
脈 、徐脈
` 火心1 1 : 、
‖ 不卒脈、L
i ヤ￨ り
り
]タ
ト1 文
者綺
、‖乎1 吸
月
旬冽く
i:r、
liソ
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メl
1
漏、 11117L川
頭 不快 感、
11気迫 の 炎
ブ
i:、し ゃっ
く り、 l i 夕
(
j喘
迫1 ■
鳴
〔‖
￨:、
Ц
り
じ亡 ￨ 1 内炎、 腹 H l i t t F i 場お くび、 イ レ
り
ド,J
l l l ,、￨ 化
七イく 1形1成、舌 i貴 ウス、II」
牛ll・
l
良、使秘
場、注i肉炎、 不1 tり感
l内中
と燥 、
腹 部JJ夕
m i、
1∵炎、 腹 部
不1人感
(り也ヤトリ
皮膚及び皮 そ うり
I I i l 、 多, l i
1り
:、
寝 皮Liド
市1年、 刀
支ム
V
下組織障害 ギ
I 麻 疹 、グ` , ￨ [
ネL ■ 1 1 1 皮 炎、' L t t l i 疹
リ
ケ
り
参、1支 ドIII 1人り
支り
参、ア レ
ルキ ー性 り
■￨ 、糸「
〕:
支府
炎、そ うり
￨ヤ
￨セ
タ、1セ
t、
lリリ
t」ム
∵多
り1 状皮疹
満
頻度不 り
l
尿人禁
血尿 、尿 l i 減
少、 多泉、 1 ' チ
機能障 1 1、ツ
「 ト
/ 1 k N[ ‖
熱感
,71r
臨床検査
ハ ブ トク ロ 山[ 液学的検 イ
ド
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ビ ン減 少、 , 1 ‖
lLIXI
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「
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ヽ1ケ、AI´T
検 介陽1 1 、 (Gl'T,111カ
‖、
J I、
1′
I ) H J Il 中
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ア ルブ
′
総 蛋 l l l kミン減 少
少 、ヽ S T
()T'1ヤ
((〕
￨力
￨￨、
_ヽ
Pl中
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i lJ‖
、
血中 ビ リル
ビン1 1 1￨カ
￨
その他
: 1 1ヤ
ぼ
liめ
卜
ま lIじ
い 、高 ビ リ
ルビン m i
、 史炎
眼‖` l T l t 紀‖
限 人l 炎
1%未
一 般 ・全 身 l ど
l l月
1,iJ「、'i:
寒 、発熱、 J匈助
t、 イ ン 急 ヤ「」
市/ 1 く
フルエ ンザ ル
障害及び 投 疲労
[ 、浮 l T 、 人部位反応、
与 部位 の 状
イ
1 1 l I注人 ‖' 位皮ハ
様疾 思、 1 1 注射i ` 、
i
態
1、 倦怠 ル
ロ、f l'く
1 1 1 i炎、注 人‖` イ
￨
カリ
￨ム
、り冬力
功
I、 ケ
￨ 、, i l￨功
キ
央の
￨ `J 冬
, 、 粘‖
木オ
i 、 押i l F A F t
iも
ヤ1 1 , 子位子J
炎ブ
llT、
￨:浮
胸 部不
瘍、 限ム
Jヤ
`イ
1人!惑
、冷 感、
立
、' i :」
功F ‖
I手
常
眼障害
1∼ 10%未 iL
lll、
イF ￨ ; U ' l Jr り
l、
"方1勾
角
方 筋11略11、筋
、I 伎 緊J I K1、
Ч
部 4 r lν
l J i lイ
、
リ格系胸力
b
Ill
11綿
筋り
体 重減 少、
体 i 増 加￨ 、
サ イ トメガ
ロ ウイル ス
5 . 高齢者 へ の 投与
- 1 1 に 高齢 者 で は / 1 理 能 が 下 して い るの で、
機
低
患者
の状 態 を十 分 に観 察 しなが ら慎 重 に投 与す る こ と.
6 . 妊婦、産婦 、授乳婦等 へ の 投 与
(11妊
婦 又 は妊 娠 して い る可 能性 の あ る婦 人 に は投 与 し
な い こ とこ また、妊娠す る l l r 能
性 の あ る婦 人 及びパ ー
ー
トナ に適 切 な避 妊 を行 うよ う指 導 す る こ とL [ 動 物
実験 ( トラ ンス ジ ェ ニ ック マ ウ ス ) に お い て、 受 胎
能 のl l t 「
及びl 1 4・・
1台
児J ♭
性 が認め られてい るこ また、
妊娠I l物
」 ( トラ ンス ジェ ニ ックマ ウス) に 投 与 した
試験 で、 本剤 の胎児へ の 移行及び胎児 の1 3 細胞 リ ンパ
球減少が認め られて い るこ]
2
1
、 授乳 中 の婦人 に投 与す る場 合 は、 本却l 投与中及 び本
は授乳
剤 の消 失半減り
を終投 り後 一 定期 1 用
切を考慮 しム
を中 l 卜
させ る ことc [ 動 物実験 ( トラ ンスジェニ ック
マ ウス) に お い て、本 剤 の7 L 汁へ の移行が確 認 され
ているri薬 物動態 】の項参照]
7 . 小児 等 へ の 投 与
低 出 生 体 T l 児、 新 F L 児、 乳 児 、 幼 児 又 は 小 児 に お け る
安 全 性 及 び 有 効 性 は 確 立 され て い な い c [ 使 用 経 験 が な
しヽ]
8 . 過量 投与
の 発 熱 、 低 血l l [ 、貧 血 等 の 発 現
過 量投 与 に よ り、 r T l 度
頻 度 が 高 くな る こ とが報 告 され て い る。 なお、 本 斉」を
体外 に除去す る 方法 は知 られ て い な いご
9 . 適用上 の注意
(1)調
製方 法
1 ) 調製 前 : 本 剤 の , 1 製 は 安 全 キ ャ ビ ネ ッ ト内 で 行 う
こ とが i J ま しい . 調 製 前 に本 剤 の 着 色 及 び バ イア
0
ル 内 に粒 子 が 含 まれ て い な い か 、日 視 検 査 し、異
常 が あれ ば そ のバ イア ル は使 用 しな い こ と.
す るな ど慎 重 に行 うこ と, 本 剤
護 メガ ネをf l t 用
が皮 膚又 は粘膜 に触 れ た場 合 に は、直 ち に石鹸
で よ く洗 うこと〔
(`1本
斉1 は保存剤 を含 有 して い な い た め、 希釈後 は
8時 1用
以 内 に使 用す る こ とじ なお、希釈後、や
む をえず保存す る場 合 は 2 ∼ 8 C で 遮 光 して保
存す ることi
l'未llt用
の 調製後溶液及 び注 入後 の 残液 は適 L/Jに
最終投 ' チ
後 被験 者数
算a t ｀
r均
標1 . 1 : I 丼
【臨床成績 】
1 . 国内臨床 試験 成績
４ ０
４ い
( 2 本剤 は振 とうしないこ と「
1 ' 本剤 の取扱 い 及 び調 製 にあ た って は、千 袋、 防
拐:1:l11丼
:
田
ン 希 釈 し、 穏 や か に転 倒 混 和 す
糖 注 射 液1 0 0 m I で
る. こ れ らの溶 液以外 での 希釈 は 行 わ な い こ とt
Fll叫
J たり後 被祓 イ数
ヽ
算術 r 均
２
( 1本剤
｀ の 投 与時 に は必 要量 を注 射 筒 で 抜 き取 り、
点 滴 バ ッグ等 を用 い J i 理食塩 液 又 は 5 0 0 ブ ドウ
C 、 t.、 AIJC.
ヽ、
CI.
h , μ g h m L i n l k三「 ( 1 . k g l
μg n l)I(´
５
2 ) 調製 時 :
バ ラ メー タ
ア レZ 、ノズ マ ブ3 0 n l g の共 物 I I I J 態
5
('
6
223
141
3547
1241
3313
007
107
3770
0677
2406
340
773
093
174
592
011
4
1
4
4
0155
4
1852
0043
1414
i
・
再 発 又 は難 治性 の1 曼
性 リ ンパ 性 白1 l l 病
忠 者 を対 象 に、
LLJ内
第 I 相 試験 を実 施 した3 奏 効 率 は3 3 3 % ( 2 , 6 例
)
で あ り、 内 訳 は完全 奏 効 が 1 例 及 び 部分 奏 効 が 1 例 で
あ った`
l 去 悦性 リンバイ
※ I J l rに受けた
J l n l 病に文
」する治贅 レジメン数が
1 ∼ 3 レ ジメンである思者
2 . 海外 臨床 試験 成績
l l i フル ダ ラ ビ ン リ ン酸 エ ス テ ル に抵 抗 性 か つ ア ル キ ル
廃 棄す ること,
(2)投
与経路
急速静注 は行 わないこと3
本却lは点滴静脈内投与 とし、
(3)投
与時
他 の注射剤 との配 合試験 は実施 して い ない ため、他
剤 との混注 は しな い こ と ま た、 同 じ点滴 ライ ンを
用 い て他剤 を同時 に投与 しない こ と
10.その他の注意
‐
初発 の 性性 リ ンパ1生白血病,よ者 を対象 とした/jタ
ト第 Ⅲ
村1試験 にお いて、本薬群 133例中]l例 (8 3 11tl)で
本剤 に
対す る結合抗 体 が検 出 され、 そ の うち 2例 で 中和抗 体
の発現が認め られた.
1薬物動態 〕
1.血清 中濃度
日本 人慢14:リンパ 性 白血l病忠 者 に 本剤 3 mgを 1州
l 始用 11:
と して30mgま で増 itした後、週 3回 隔 日で30mgを 12週
′
間 反復 静 llFt内
投 iし た 時 の 、30mgの 初 LI及び最終投 与
lll態
パ ラ メ ー タは以 ドの
後 の血 清 中濃 度推 移 及 び 薬物 」
とお りで あ った。 本剤30mgの 初 11J投′
j時 と最終投 与時
111カ
の
とCh隋
び12ノ
を比 較 す る
、AUC.「 及
ロ、 並 び にCI′
、
の減 少が認 め られ たち
及 びV、、
化 剤 に よる 治療 歴 を有 す る慢 1 生リ ンパ 性 I J 血病 患 者
′
を対 象 に、 i i l J第
外 Ⅱ湘1 試験 を り
こ施 した. 奏 効 率 は
3 3 3 0 。 ( 3 レ9 3 例) で あ り、 内 訳 は 完 全 奏 効 が 2 例
( 2 2 % , 及 び部分 奏効 が2 9 例 ( 3 1 2 % ) で あ った ●
1 2 1 プリ ンア ナ ロ グに よる治療 歴 を有 す る慢 性 リ ンパ 性
白 血l 病患 者 を対 象 に海外 第 Ⅱ相 試験 を実 施 したっ 奏
効 率 は3 3 3 % 1 9 ' 2 7 例
) で あ り、 内 訳 は完 全 奏 効 が
':
2 例 ( 7 4 % ) ) 及び部分奏効 が 7 例 ( 2 5 9 9 6 ) であ った
【薬効薬理 】
本剤 はC I ) 5 2 抗原 に結合 す る ヒ ト化 モ ノ ク ロ ー ナ ル抗 体 で
あ る( C I ) 5 2 抗 原 は1 3 細胞、T 細 胞、単球 、 マ ク ロ フ ァー ジ、
( C I 几)
ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー 細 胞 及 び慢 性 リ ンパ Z / 1 1 1 1 1 1 病
パ
細 1 色に発 現 して い る[ 本 剤 は慢 性 リ ン 性 白血 病 細 胞 の
表 i n のC l ) 5 2 抗原 に結 合 し、抗 体 依存性 細 胞傷害 ( ヽI ) C ( 3 )
活性 と袖 体 依 存 性 細 胞傷 害 ( C I ) C ) 活 性 を介 した細 胞 溶
解 を起 こす と考 え られて い る.
I 有 効 成分 に関 す る理化 学 的知 見 l
一 般名 : ア レム ッ ズマ ブ ( 遺伝 子組 換 え)
Alclllttlztllllab(Gcnctical R()cOmbination)
本 質 : ア レム ッ ズマ ブ は、 遺 伝 子 判l 換え ヒ ト化 モ ノ ク
ロー ナ ル抗 体 で あ り、 ラ ッ ト抗 ヒ トC r ) 5 2 抗体 の
相補 性 決 定部、 並 び に ヒ トI g G l のフ レー ム ヮ ー
=Э 一 ′
り11投ち後
-lt‐
`投 り後
￨
杓1''り'午ll lメ
,'イ
ク 部 及 び 定常 部 か らな る. ア レム ッ ズマ ブ は、
チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー 卵 巣細 胞 に よ リオ / 1 さ
れ る1 ア レム ッズマ ブ は、2 1 4 個の ア ミノ 酸 残 基
か らな るI 鎖́ ( κ鎖 ) 2 分
子 と4 5 0 1 1 のア ミノ酸
残 基 か らなるI I 鎖 ( ソ 1 鎖 ) 2 分 子 か らな る糖 タ
ンパ ク質 ( 分子量 : 約 1 5 ( ) , 0 ( ) 0 あ
)で
る.
t
投 b後 ￨:‖
、 L詢1,
技り後I t r l
(R r
ア レ ′、ツ ズマ ブ30rngの 初 投 り及 び ltxそ1支り後 の ■れ i 費■― ■‖プロ ント
【包 装 】
× 1バ イア ル
l mlン
0
【主要文献 】
1)社 内資料 :既 治療慢 性 リ ンパ性 白血病患 者 にお ける
国内臨床試験
2)社 内資料 :フ ル ダラビ ン リ ン酸 エス テ ルに抵抗 性 か
つ ア ル キ ル化 剤 に よる治療 歴 を有す る慢性 リ ンパ 性
自血病患 者 における海外第 Ⅱ相試験
3)社 内資 料 :プ リ ンアナ ロ グに よる治療 歴 を有 す る性
性 リ ンパ 性 自血病患者 における海外 第 Ⅱ相試験
【文献請求先 】
主要文献に記載の社内資料につ きましても下記にご請求ください。
サ ノフ ィ株式会社
コー ルセ ンター くす り相談室
〒163‐
1 488東 京都新行i区71tttil三
丁 ‖20番2号
フリー ダイヤ ル 012019905 FAX(03)6301‐ 3010
サノフィ株式会社
1 4 8 8 東 京都新宿区西新宿三丁 目2 0 番2 号
〒1 6 3 ‐
0
(新聞発表用)
士
冗
1
販
申
5
6
バ ニヘ ップカ プセル 150 mg
名
バニ プ レビル
者
名
MSD株
・ 分
量
1カ プセル 中にバ ニ プ レビル 150mgを 含有す るカプセル 剤
量
2 b ( 遺 伝子組換 え) 及 び
本剤 は 、ペ グイ ン ター フェ ロ ン アル フ ァ‐
リバ ビ リン と併用す るこ と。
● 血 中 H C V R N A 量 が高値 の未治療患者 、あるい はイ ンター フ
ェロン を含む 治療法 で再燃 となつた患者 に使用 す る場合 :
通常、成 人 にはバ ニ プ レビル として 1 回3 0 0 m g を1 日2 回 、 1 2
週間経 口投与 す る。
● イ ン ター フェロンを含む治療法で無効 とな つた患者 に使用
す る場合 :
通常、成 人 にはバニ プ レビル として 1 回3 0 0 m g を1 日2 回、2 4
週間経 口投与す る。
。 効 果
セ ログル ー プ1 ( ジ ェ ノタイプ I ( l a ) 又 は Ⅱ ( l b ) ) の C 型 慢性肝
炎 にお ける次 のいずれか の ウイル ス血症 の 改善
( 1 ) 血 中 H C V R N A 量 が高値 の未治療患者
( 2 ) イ ンター フェロンを含む治療法で無効 又 は再燃 となった患者
般
2
4
名
成
用
請
分
法
効 能
・ 用
式会 社
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付 。
7
備
考
本斉1 は、H C V の 複製 に必 須 である N S 3 / 4 A セ リンプ ロテ アー ゼ を阻
害す ることで抗 ウイ ル ス作用 を示す 薬剤 で あ る。
添付文書 (案)
日本標 準商品分類番 号
2014年 XX月 作成 (第1版)
87625
劇薬
処 方箋 医薬 品 :注 意 ― 医師 等 の 処方
箋 に よ り使 用す るこ と
抗ウイ ルス剤
バニヘ ップ°
カプセル150mg
承認番 号
薬価収載
販売 開始
国際誕 生
貯法 :室 温保 存
VANIHEP@
Capsules150mg
rl- /ve)vhltlv
注意 :「取扱 い上の注 意 」 の 項 参 照
lt用期 間 :24箇 月
Q mso
使用 期限 :外 箱等 に記 載
【
警 告 】
本却は、ウイ ル ス円 I F 疾患 の治療 に 1 分 な気l 識。経験 を持 つ
υ与が適 切 と判断 され る患 者に対 して
医師 の もとで、本F r l) 投
く効能 ・効果に関連する使用上の注意 >
1)本 剤 の使 用 にあた つては 、血中 HCV RNAが
陽性 である
こと、及 び組織像 又は肝予備能 、血小 板数等 によ り、肝
の な投与す る こと
硬変でない こ とを確認す ること。
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)】
の成分に対 して過敏症 の既往歴 のあ る患者
( l ) 本 斉」
( 2 ) 重 度 の肝機 能障害 ( C h i l Pd u―g h C ) のある患者 [ バニ プ
レビルの血 中濃度 が上昇す るおそれ があ る。] ( 「薬物動
態 」 の項参照)
相互作用」 の項参照)
( 3 ) 下 記の薬剤 を投与 中の 患者 ( 「
リフ ァ ンピシン、 リフ ァブチ ン、 カル バマ ゼ ピン、 フェ
ニ トイ ン、 フェ ノバ ル ビタール 、セ イ ヨ ウオ トギ リソウ
( S t J o h n ' s w:oセ
■ン ト ・ジ ョー ンズ ・ワー ト) 含 有食
品、 コ ビシス タ ッ ト含有製剤 、イ ンジナ ビル 、イ トラ コ
ナ ゾー ル 、 リ トナ ビル 、ボ リコナ ゾー ル 、 クラ リス ロマ
イ シン、ネル フ ィナ ビル 、サキナ ビル 、シク ロスポ リン、
ア タザナ ビル 、 ロビナ ビル ・リ トナ ビル 、ェル トロンボ
パグ
【
組成 ・性状】
販売名
有効成分
ヾニ ブ レ ビル
1カ プ セ ル 中 に 150m贅
剤 形
軟 カプセ ル
性 状
黄赤色、不透 明、長 円形 の カプセル
グ リセ リン脂肪酸 エ ステ ル 、ポ リソルベ ー
ト8 0 、ポ リオキシル3 5 ヒマ シ油、ブチル ヒ
ドロキシア ニ ソー ル 、 ジブチ ル ヒ ドロキシ
トルエ ン、中鎖脂肪酸 トリグ リセ リ ド、 レ
シチ ン、ゼ ラチ ン、 ソル ビ トー ル ソル ビタ
ン液、 グ リセ リン、酸化 チ タン、 三二酸化
鉄 、黄色三 二酸化鉄
外 形
識 別 コー ド
血 中 H C V R N A 量 が R T P C R 法で5 0 L o g I U / m L 以
上 に相 当
す ることを確認す ること。
イ ン ター フェ ロンを含む治療法 の うち、他 のプ ロテアー
ゼ 阻害剤 による既治療例 に対す る投 与経験 はな い。 これ
らの患者 に対 しては、 ウイ ルス性 肝疾 患 の 治療 に十分 な
知識 。経験 を持 つ 医師が前治療 の種類 、前治療 に対す る
反応性 、耐性 変異 の 有無、患者 の 忍容性 等を考慮 した上
で、本剤 投与 の可否 を判断す るこ と。
用法 ・用量】
【
本斉Jは、ベ グイ ンター フェロン ア ル フ ァ_2b(遺 伝 子組換 え)
及び リバ ビ リン と併用す ること。
● 血 中 HCV RNA量 が 高値 の未治療患者 、あるいは イ ン タ
ー フェロン を含む治療法で再燃 とな った患者 に使 用す
る場合 :
ヾニヘ ップ°カプセ ル 150mg
含 量
添加物
血 中 H C V R N A 量 が 高値 の未治療患者 に用 い る場合 は 、
MSD 700(ブ
リス ター 包装)
通常、成 人にはバニ ブ レビル と して 1同300 mgを1日2回
12週間経 口投与す る.
● イ ンター フェ ロンを含む治療 法で無 効 とな った患者 に
使用す る場合 :
通常、成 人 にはバニ ブ レビル として 1回300 mgを1日2回
24週間経 口投与す る。
<用 法 ・用量 に関連す る使用上の注意 >
1 ) 本 剤 の 単独投与は行わな い こと。 ( 本剤 の 単独投与 による
有効性及び安全性 は確 立 して い な い。)
2 ) 本 剤、ベ グイン ター フェロン アル フ ァ_ 2 b ( 遺伝 子組換 え)
及び リバ ビ リンを併用す る場合 は、3斉1併用投 与で治療 を
開始す る。本斉Jを血 中 HCV RNA量 が高値 の 未治療患者 、
あ るい はイ ンター フェ ロン を含む治療 法で再燃 となった
患者 に使用す る場合 、最初 の 12週間は3却l併用投与 し、続
く12週間はベ グイン ター フェロン ア ル フ ァ_2b(遺伝子組
効能 ・効果】
【
換 え)及 び リバ ビ リンによる2剤併用投 与を実施す るこ
と。本剤 をイ ンター フェロンを含 む治療 法で無効 となっ
セ ログル ー プ1 ( ジ ェ ノタイプ I ( l a ) 又 は Ⅱ ( l b ) ) のC 型
慢 性肝 炎にお ける次 のいずれ かの ウイ ル ス血症 の改善
た患者 に使用す る場合、24週間3剤併用投与 を実施す るこ
と。なお、本剤 、ペ グイン ター フェ ロン アル フ ァ_2b(遺
( 1 ) 血 中 H C V R N A 量 が 高値 の未治療患者
ー
( 2 ) イ ンタ フェ ロン を含む治療法で無効 又は再燃 となった
伝子組換 え)及 び リバ ビ リンを、24週間 を超 えて併用投
与 した際の 有効性及 び安全性 は確 立 していな い,
患者
治療 中の抗 ウイ ルス効果が不十分 な場 合、潜在的 に又は
Q
comceotlrt
添付文書 (案)
新 たに誘発 され た薬剤 耐性 ウイル スが出現 してい る こと ￨
が あるので 、治療 中 止 を考慮す ること。
￨
ー
￨(4)ペ グイ ン タ フェロン アル フ ァ_2b(遺伝子組換 え)及 び ￨
1
￨
￨
リ バ ビ リンの投 与量 は、各製 品 の 添付文書 に定 め られ た ￨
用 法 ・用量 に従 うこ と。併 用 にあたつては、投与開始前 ￨
に 各製 品 の添付 文書 に定 め られ た臨床検査 値基準 を満 た ￨
￨
し てい ることを確認 す る こ と。 また、投与 中に各製 品 の ￨
1
用 量調節や投与 中止 を必要 とす る副作用が発現 した場合 ￨
￨
1
に は、各製 品 の 添付 文書 を参照す ること。 なお 、 白血球 ￨
1 数 、好 中球数 、血小 板数 については以下の(5)を参照す る ￨
￨ こ と。
￨
ー
2b(遺 伝子組換 ￨
￨(5)本 剤 とペ グイ ンタ フェ ロン アル フ ァ‐
￨
￨
￨
￨
￨
1
￨
￨
￨
え )及 び リバ ビ リン を併用す るにあた って は、 白血球数 ￨
が 4,000/mm3以
上又は好 中球数 が 1,500/mm3以
上、血小板数 ￨
が 100,000/mmS以
上で ある こ とが望 ま しい。 また、投与 中 ￨
に 自血球数 、好 中球 数又 は血小板数の低 下が認 め られ た ￨
ー
ペ
場 合 には 、下記 を参 考 に グイ ンタ フェロン アル フ ァ ￨
- 2 b ( 遺 伝子組換 え) の 用量を調節、あるいは本剤、ペ グ ￨
2 b ( 遺伝子組換 え) 及 び リバ ￨
イ ンター フェロン アル ファー
ビ
リンの投与 を中止 す る こと。
1
血 小板数
なし
用量変更
減 量*
なし
好 中球数
血小板数
3相 互作用
バニ プ レビル は主 に CYP3Aに よつて代謝 され る。また、バ
ニ プ レビル は OATPIBl及 び OATPlB3の 基質 である。 (「
薬
薬剤名等
リフ ァン ピシン
未満に減少
500/mm〕
発現 の 可能性 につ いて患者及 びそ の家族 に十分理解 さ
(1)併用禁忌 (併用 しないこと)
未満 に減 少
未満 に減少
週 、そ の後は4週 間 に1度定期的 に実施す る こと。
(3)抑 うつ 、自殺企 図 をは じめ 、躁状 態、攻撃的行動、不眠 、
不安、焦燥、興奮、攻撃性 、易刺激性等 の精神神経症状
物動態」 の項参照)
80,000/mm3
1,000/mm3
白血 球数
必ず確認す るこ と。
(2)ヘ モ グ ロビン濃度 、白血球数 、好 中球数及 び 血小板数 の
血液 検査 は、投与前及び投与開始8週間は少 な くとも毎
て慎重 に検討す ること。また、これ らの症 状 が認 め られ
1,500/mm3
用 量変 更
注意」 を、以下 の(2)及び(3)の注意及 び副 作用 を含 めて
た場合 には、投与終 了後 も観 察 を継続す ること。
未満 に減 少
750/mm3
添付文書 に記載 されて い る警告 、禁忌 、併用禁忌、慎 重
投 与、重要な基本的注意 、重大 な副作用等 の 「
使用上 の
合 には本剤投与 を中止す るな ど、治療継続 の 可否 につ い
換 え)
未満に減少
ェ ロン アル フ ァ‐
2b(遺 伝子組換 え)及 び リバ ビ リンの
不安 、焦燥、興奮、攻撃性 、易刺激性等 があ らわれた場
本剤
(遺伝 子組
好 中球数
2重 要 な基本的注意
ー
(1)本 剤 は、ペ グイ ンタ フェ ロン アル フ ァ_2b(遺伝子組
バ
ビ
え)及
び
リ
リン と併用す るた め、ベ グイ ンター フ
換
よ う注意 を与える こと。躁状態 、攻撃的行動が他 害行 為
ー フェロン
白血球 数
バ ニ プ レビル の血 中濃度 が
(2)中 等度 の肝機能障害患者 〔
上昇す ることがあ る。〕 (「
薬物 動態Jの 項参照)
に至 るこ とがあ る。患者 の精神 状態 に十分注意 し、不眠 、
リバ ビリン アルファ‐
2b
数値
1慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す る こと)
高齢者 へ の投与」 の 項参照)
(1)高 齢者 (「
せ 、これ らの症 状 が あ らわれ た場合 には直 ちに連絡す る
ベ グイ ンタ
検 査項 目
使用上の注意】
【
( リフ ァジン)
投与 中 lL
投 与 中止
おそれ が あ る。
未満に減少
35∼ 45
量で投 与 した とき、悪 リ フ ァ ン ピ シ ン は
の減
心 、嘔吐 、 下痢 の発 現 反 復 投 与 に よ り
増加 の 報 告が あ る。
(10岬火Q)
投与 量
使用 バ
液量
(112)
イア ル
(mL)
第2段 階 (0 5μ
q/kg)
投与 量 使 用 バ
液量
代謝酵素 が 誘導 され 、 ブ レ ビル の 代 謝 が
イア ル
(mL)
併 用 初 期 よ り も パ ニ 充進 され る。
(μ
g)
プ レ ビル の 血 中 濃 度
05mL
用
61-75
10011g/
76-90
05mL
91-120
用
C Y P 3 A 誘 導 作用 を
また、併 用継続 に よ り 発 現 す る た め バ ニ
50μ
y
46-60
ビル の 肝 取 込 み が
パ ニ プ レ ビル を 高 用 抑制 され る。 また 、
量時用量
(kg)
併 用 初 期 に肝 トラ ン リ フ ァ ン ピ シ ン 併
ス ポ ー タ ー の 阻 害 に 用 中は O A T P l B l 及
血 中濃 度 が 上昇 す る 用に よ り、バニ プ レ
50,000/mm3
第 1 段階
機序 ・危険因子
よ リバ ニ プ レ ビル の び O A T P l B 3 阻害 作
投 与 中止
ベ グイ ンター フェロン アル ファ_ 2 b ( 遺伝子組換 え)
体重
臨床症状 ・措置方法
が 低 下 す るお そ れ が
50μg/
あ る。
05mL
用
リフ ァブチ ン
( ミコブテ ィン)
カルバマゼ ビン
( テグ レ トー ル )
フェニ トイ ン
併 用 に よ リバ ニ ブ レ これ ら薬 物 あ る い
ビル の 血 中 濃 度 を 低 は食 品の C Y P 3 A 誘
下させ 、効果 を減 弱 さ 導 作 用 に よ リバ ニ
せ るおそれ が あ る。
プ レ ビル の 代 謝 が
充進 され る。
( アレビア チン)
フェ ノバ ル ビター ル
( フェ ノバ ール )
G
contd..||d
添付文書 (案)
セイヨウオ トギ リソ
7 r>t=)V
る。これ ら薬物 と併用 代謝 が抑 制 され る。
ウ (St John's Wortiセ
ン ト・ジョー ンズ ・ワ
l+j-
す る際 は、慎重 に投 与
k
す るこ と。また、これ
4='z>
ー ト) 含 有食品
ら薬物 の添 付文書 を
コ ビシス タ ッ ト含有製 併用 に よ リバ ニ プ レ
ビル の血 中濃度 が上
斉」
こ れ ら 薬 物 の
CYP3Aに
参照 す る こ と。
ジ ゴキシン
対す る阻
本剤 の 併 用 は ジゴキシ バ ニ プ レビル の P _
昇す るお それ が ある。 害作用 に よ り、バニ
ンの血 中濃度 を上昇
インジナ ビル
バ ニ プ レ ビル を 高 用 プ レ ビル の 代 謝 が
させ るお それ が ある。 よ り、 ジ ゴキシンの
( クリキ シ バ ン)
イ トラ コナ ゾー ル
( イ トリゾー ル )
量で投与 した とき、悪 抑制 され る。
ジゴキシンと併用す る 腸管 で の f l F 出
が抑
心、嘔 吐、 下痢 の 発 現
際 は、慎 重 に投与す る 制 され 、血 中濃度 カ
増加 の 報告 が あ る,
こ と。 また 、 ジゴキシ 上昇す る。
( スタ リビル ド)
リ トナ ビル
ンの 添付 文書 を参照
( ノー ビア)
ボ リコナ ゾー ル
す る こ と。
( ブイ フェ ン ド)
クラ リスロマ イ シン
( クラ リス 、 ク ラ リ
ロスバス タチン
本剤 の 併用 は これ ら
バ ニ ブ レビル は
ア トルバス タチン
薬物 の血 中濃 度 を上
OATPIBl、
フルバスタチ ン
昇 させ るおそれ が あ
O A T P I B 3 及び
シンバ ス タチ ン
る。
B C R P を 阻 害 す る可
シ ッ ド)
ピタバ スタチ ン
ネル フ ィナ ビル
プラバス タチ ン
( ビラセ プ ト)
オルメサルタン
( イン ビラー ゼ)
テル ミサルタン
併 用 に よ リバ ニ プ レ
レパ グリニ ド
こ れ ら 薬 物 の
( サンデ ィミュン、 ビル の血 中濃度 が L O A T P I B l 及 び / 又
ネオー ラル)
昇す るおそれ が あ る。 は 0 湖P 1 3 3 阻 害 作
アタザナ ビル
エゼチ ミブ
メ トトレキサ ー ト
バ ニ ブ レ ビル を 高 用 用 に よ り、バ ニプ レ
ミトキサ ン トロン
( レイアタッツ)
量 で投 与 した とき、悪 ビル の 肝 取 込 み が
ロビナ ビル ・リトナ ビ 心 、嘔吐 、下痢 の 発現 抑制 され る.
イマチニブ
ル
ラバチニブ
イ リノテカン
増加 の 報告 が あ る.
フェキ ソフェ ナ ジン
( カ レ トラ)
エ ル トロンボ パ グ
( レボ レー ド)
ナ テ グ リニ ド
(2)併用注意 (併用 に注意す る こと)
― ツジュ
グ レー プフル′
薬剤名等
ポセンタン
グ リベ ン クラ ミ ド
臨床症状 ・措置方法
機 序 ・危険 因子
ボセ ンタンの 併用 に
ボセ ンタンの
よ リバニ プ レビルの
CYP3A誘 導作用 に
血 中濃 度 を低 下 させ
よ リバ ニ ブ レビル
ンタンと併 用す る際
‐
グ レー フ フル ーーツ
濃度 を上昇 させ るお
ジ ュー ス に含 まれ
避け させ る こ と。
の 代謝 が抑 制 され
る。
る。また 、バ ニ プ レ
は、ウイル ス学的 な反 ビル ￨■oATPlBI及
応性 を慎重 に観 察す
バニ ブ レビル の血 中
それ が あ る。本剤服用 る成分 の c Y P 3 A に
中は グ レー プ フル ー 対す る阻 害作 用 に
ツジュー スの摂 取 を よ り、バ ニ プ レビル
るおそれ が あ る。ボセ の代 謝が克進 され
副作用
2b(遺 伝子組 換 え)
本剤 とペ グイ ンター フェ ロン アル フ ァー
及 び リバ ビ リンを併用 した国内第 Ⅲ相臨床試験 にお いて 、
び OATPlB3を 阻害
る こ と。 また、本剤 の す る可能性 が あ る.
併 用は ボセ ン タンの
287例 (997%)に 副 作用が
安 全性評 価対象 とな つた2881711中
認 め られ た。主な副作用 は 、発熱 211例 (733%)、 好 中球減
IIL中
濃度 を上昇 させ
るお それ が あ る。
併用 に よ リバニ プ レ
これ ら薬物 の
モ ダフィニル
ビルの E I L 中
濃度 を低
C Y P 3 A 誘 導 作用 に
エ トラ ビ リン
下 させ るお それ が あ
よ リバニ ブ レビル
エファビレンツ
能性 が あ る。
バルサル タン
サ キナ ビル
シクロスポ リン
糖蛋 白阻害 作 用 に
少 146例 (507%)、 頭痛 127例 (441%)、 白血球減少 123例
(427%)、 悪心96例 (333%)、 ヘ モ グ ロビン減 少95例
(330%)、 血小板減少92例 (319%)、倦怠感91例 (316%)、
脱 毛症91例 (316%)、 そ う痒症90例 (313%)、 発疹90例
る。これ ら薬物 と併用 の 代謝 が充 進 され
(313%)で
す る際 は、ウイル ス 学 る。
的 な反応性 を1 真
重に
本斉」をペ グイ ンター フェ ロン アル フ ァ 2b(遺 伝 子組換 え)
及 び リバ ビ リン と併用 した際 の 副作用は以下 の とお りで あ
る。 なお 、副作用 の発現頻度 は、本剤 、ベ グイ ンター フェ
観 察す る こ と。
タクロ リムス
本剤 の併用 は これ ら
バニ プ レビル の
ジヒ ドロェルゴタミン
薬物 の血 中濃度 を上
3 Y P 3 A 阻 害作用 に
エル ゴタミン
昇 させ るお それ が あ
よ り、これ ら薬物 の
あった。
ロン アル フ ァ_2b(遺 伝子組換 え)及 び リバ ビ リンの3剤 併
用 の3試 験 の デ ー タを統合 して算 出 した。
3
‐
C
Conidddd
添付文書 (案)
高尿酸 血症
代謝
(1)重 大な副作用
1)血 液障害 (血小板減 少 (319%)、 好中球減 少 (507%)、
その他
射 部位 紅斑 、注射
腫脹 、歯 肉炎 、咽頭 炎 、血
部位 そ う痒感 、鼻
中 L D H 増 加 、血 中 カ リウ
め、定期的 に臨床 検査 (血液検査等)を 行 うな ど患者
の状 態 を十分 に観 察す るこ と。異常 の程度 が著 しい場
咽頭 炎 、体 重減少 、 ム減少 、血中尿 酸増加 、細
食欲減 退 、血 中カ 胞 マ ー カー 増加 、低 カ リウ
検 査 を行 うな ど観 察 を十分 に行 い 、異常 の程度 が 著 し
い場 合 には、投 与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
つ病 が あ らわれ るこ とが あ るの で、
3)う つ 病 (21%):う
観 察 を十分 に行 い 、不眠、不安 、焦燥 、 自殺念慮 等が
あ らわれ た場合 には、投与 を中止す るな ど適切 な処 置
を行 うこ と。
(2)そ の他 の副作用
1%以 上5%未 満
5%以 上
全身症状
発熱 、倦 怠感 、疲
悪寒 、 日渇
労 、 イ ンフル エ ン
ザ様 疾 患
血液
ヘ マ トク リッ ト減
リンパ 球数減少 、網 状 赤血
少 、赤血 球数 減少
球数減少 、網 状 赤 血球数 増
加 、溶 血性 貧血
,肖化暑
=
悪 心 、腹部 不1 央
感 、 腹部膨満、腹痛、国内乾燥、
上腹 部痛 、日唇 炎、 心寓部不快感、胃炎、胃食
便 秘 、 下痢 、消化
道逆流性疾患
不 良 、 国内 炎 、嘔
皮膚
精神 ・神経系
脱 毛症 、湿疹 、そ
薬疹 、紅斑 、全身性 そ う痒
態 を観 察 しなが ら、慎 重 に投与す ること。
6妊 婦 、産婦、授乳婦等 へ の投与
ー
(1)本 斉1はペ グイ ンタ フェロン アル フ ァ_2b(遺 伝子組
バ
換 え)及 び リ ビ リン と併用す るた め、妊婦又は妊娠
している可能性 の あ る婦人には使用 しない こと。また 、
妊娠 していない こ とを確認す るため、 リバ ビ リンの添
付文書 を参照 し、妊娠 検査 を実施す るこ と。 〔リバ ビ リ
ンの動物実験で催 奇形性及 びlTN・
胎児致死作用 が認 め
られ てい る。動物 実験 (ラッ ト及び ウサ ギ)で 、バニ
ブ レビルの催奇形性作用 は認 め られ ていな いが 、胎盤
を通過す ることが報告 され ている。〕
(2)授 乳 中の婦人には 、投与 を避 けるこ と。やむ を得ず投
与す る場合は、授 乳 を避 け させ るこ と。 〔
動物 実験 (ラ
ッ ト)で 、バニ プ レビル を投 与 した親動物 か ら授乳 さ
れ た児 (離乳前及 び離乳後)に 毒性 は認 め られ ていな
いが 、乳汁中に移行す る ことが報告 され てい る。〕
低 出生体重児、新生児、乳 児、幼児又は小児 に対す る安全
性 は確立 していない。 〔
使用経験 がない。〕
症 、皮膚 炎 、乾癬 、脂 漏性
皮膚 炎、蒙麻疹 、 白癬感 染
頭 痛 、浮動性 め ま
体位性めまい、感覚鈍麻、
【
薬物動態】
い 、味覚 異常 、不
嗅覚錯誤、傾眠、不安、退
1吸 収及び血漿中濃度
眠症
屈感
く日本 人における成績 〉
高血圧 、血圧 低 下、胸痛 、
(1)単 回経 口投与
胸 部不1 央
感 、動 悸 、心房 細
健康成人に本斉1300 mgを空腹時単回経 口投与 した際、血
動
漿中バニブ レビル 濃度 は投与後2時 間 (中央値)で Cmax
1)。
に達 し、その後615時 間 (幾何平均)の 12で消失 した
血 中 ビ リル ビン増
AST(GOT)上 昇 、 ALT
カロ、γ‐
GTPナ曽力日
( G P T ) 上昇、抱合 ビ リル ビ
少 、血中 A L P 増 加 、肝機
能 異常
呼 吸器
5高 齢者 へ の投与
一般 に高齢者では生理機能 が低 下 してい るので、患者 の
状
う痒症 、発疹 、皮
ン増加 、血 中 アル ブ ミン減
腎臓及び尿路
筋 ・骨格系
膀 脱 炎、頻 尿 、 腎結 石症
関節痛、背部痛、
筋骨格硬直、関節炎、筋痙
筋肉痛
縮、筋骨格痛
咳嗽、 日腔咽頭痛
気管支炎、呼吸困難、日腔
また、バニプ レビル を40∼1000 mgの用量範 囲 で空腹 時
単回経 口投与 した際、Cmax及び AUCは 用量比例性 を上
回 つて増大 した2)。
表 健 康成 人に本剤 300 mgを空腹時単回経 口投与 した際 の
血 漿 中バニブ レビル 薬 物動態 バ ラメー タ
投与量
(m2)
咽頭不快感
内分 泌
ム血症 、総 蛋 白減少
中 リン減少
膚 乾燥
循環器
肝臓
ル シ ウム減 少 、 血
7小 児等 へ の投与
吐
モン減少、甲状腺機能低 下
症、自己免疫性 甲状腺炎
眼精疲労、眼乾燥、網膜症、
AUCO¨
Cm`、
C12 hr
(nM hr)
(nM)
Nll
(l■
1890
(1470,2440)
血中甲状腺刺激ホルモ ン
増加、血中甲状腺刺激ホル
耳
注射 部位 皮膚 炎 、注射部位
自血球減 少 (427%)):血 球数減少が報告 され てい るた
合 には、投与 を中止 し、適 切な処置 を行 うこ と。
2)貧 血 (219%)、 ヘ モ グ ロビン減少 (330%):貧 血 、ヘ
モ グ ロビン減少 が報告 され てい るため、定期 的 に血液
眼
注射部位反 応 、注
701
135
(511,960)
( 1 0 91、6 6 )
1 5 例、 幾 何 平均 ( 9 5 % f 言
頼 区 間)
( 2 ) 食事 の影響
健康成人にバニプ レビル3 0 0 m g を食後単回経 口投 与し
視力低下、網膜滲出物
た際、空腹時投与に対す る A U C O ∞及び C m a x の
幾何平均
耳鳴、回転性めまし
比 ( 9 0 % 信頼区間) は それぞれ1 3 4 ( 1 1 3 , 1 5 8 ) 及び1 4 7
C
cotrfdrnrbl
添付文書 (案)
(115,189)で あ った。 Tmax及び tl101こ
はほ とん ど変化
はみ られ なか つた。食事 に よ り臨床 的に意 味 の ある変
1'。
化 は認 め られ なか った
反復経 口投与 (ペグイ ンター フェロン α_2a、リバ ビ リ
ン併用)
C型 慢性肝炎患者 に、ペ グイ ンター フェロン α-2a ttl
回及 び リバ ビ リン1日2回 とともにバニ ブ レビル100、
300及び600 mgを1日2回12時間 ごとに28日間反復経 口
投与 した 際、バ ニ プ レビル の Cnぶ及 び AUCO.2hrは
用量
比例性 を上回 つて増大 した。 また、300mg投 与時の投
与第28日の定常状態 下の Cmax及び AUCOコ2hrは
それぞれ
投与初 日に比 べ33倍 及 び25倍 に増大 した3ヽ
3代 謝
バニプ レビル は主 として CYP3Aに より複数 の酸化型代謝
物 に代謝 されて消失 したη'め
。
4排 泄
日本人健康成人男性 にバニプ レビル 1000 mgを空腹時単回
経 口投与 した際、投与後12時間までの尿中排泄率は投与量
の02%で あった2t
4c]標
外国人健康成人男性に『
識バニプレビル575n13を
投与
した際、 投与後96時 間 までの平均 総放射能 回収率 は投与量
の94%で あ り、投与量 の933%が 糞 中、04%が 尿 中に排泄 さ
れた。糞 中に回収 された放射能 は主に酸化型代謝物 に由来
していため。
5肝 機 能障害患者
Child―
Pugh分 類 に基 づ く軽度 (Cttd―Pugh A)、 中等度
Pugh B)及 び重度 (Child―
Puま C)月 干機 能障害外 国
(Child‐
︵
冒じ 毬 興 〓ぶ 僣
。
０
¨ ８
ｍ
０
+100 ms (51trl)
-a-300 ng (+114)
+600 mg (sitij)
人患者 に バニ プ レビル を空腹時単回経 口投与 した際 の
AUCO∞ 及 び Cmaxの 幾何平均 は、健康被験者 よ りいずれ も高
く、それ ぞれ軽度肝機 能障害患者 では 182倍 及び 157倍 、中
等度肝機 能障害患者 では311倍 及び221倍 、重度肝機能障害
患者 で は842倍 及び616倍 に増大 した。また、これ ら肝機能
障害患者 の血 漿蛋 白結合率 は健 康被験者 と類似 していた力σ
0
2
4
6
8
10
6薬 物相互 作用
バニ プ レビル は CYP3A、 OATPlBl及 び OATPIB3の 基質で
あるが 、P―
糖蛋 白のバ ニ プ レビルの 体内動態 へ の 関与はわ
12
投与後時間 Gう
C型 1曼
性肝炎 患者 にペ グイ ン ター フェ ロ ン α- 2 a 週1 回及
び リバ ビ リン1 日2 回 とともに バ ニ プ レビル 1 0 0 ∼6 0 0 m g
ず かで あ る。臨床薬物間相互作用試験 におい て 、 バニ プ レ
ビル は弱 い Ct‐
P3A阻 害作用 を示 し、消化管 の P‐
糖 蛋 白、
を1 日2 回1 2 時間 ご とに反復 経 口投 与 した際 の 投与第2 8
OATPlBl、 O ATPIB3及 び BCRPに
日の平均血漿 中バ ニ ブ レビル 濃度推移
てい るが、CYP2C9に 対す る阻害は認 め られ なか った。あ
C 型 慢性肝炎患者 にペ グイ ンター フェ ロン α- 2 a 週1 回及
び リバ ビ リン1 日2 回 とともにバ ニ プ レビル 3 0 0 m g を 1 日
2 回 1 2 時間 ご とに反復経 口投与 した際 のバ ニ プ レビル の
血 漿 中薬物動態パ ラメー タ
AUCO.21′
(nM
lll)
5060
初 日
Cm、
C12、
,a
(m0
(証4)
1460
12700
4780
(lr)
25
( 2 8 4 0 , 9 0 1 0 )( 7 9 6 . 2 6 9 0 )
8790)
( 7 1 2 0 . 2 2 6 0 0(2600
)
ｒ
ｈ
い‘
投与 曰
25
NA
00,79)
855
“5 7 , H l )
(08)
15
(10,30)
4例 、幾何 平均 (95%信頼 区間)、NA:該 当な し
al:17例 (投与第7日及び投 与第28日 の併 合 デ ー タ)、b):中 央値 (最小値,最
大値)、c):調 和平均 (標準偏 差)
対 して も阻害作用 を有 し
ν
″りで認 め られ た CYPlA2、 2B6、 2C8、 2C19、 2D6及 び
U G T l A l に 対す るバニ ブ レビル の 阻害作用 は C Y P 2 C 9 に 対
す る阻害作用 よ りも弱 いか 、あ るいは同程度 で あ り、B s E P 、
N I R P 2 、N I I R P 3 及
び M R P 4 に 対す る阻害作用 は P ―
糖 蛋 白に対
す る阻害作用 よ りも強 いか、 あるいは同程 度 で あ った。 ま
た、プ
′ν
′
施 でバ ニ プ レビル は C Y P 2 B 6 及 び l A 2 を誘 導 しな
かつた 1 0 。
臨床薬物 間相互作用試 験 で認 め られた バニ プ レビル の血漿
中薬物動態 が併用薬 か ら受 ける影響及 びバニ プ レビル が併
8t
用薬 の薬物動態 に及ぼす影響 について 下表 に示す l l )1∼
表 バ ニ プ レビル の薬物動態 に及 ぼす併用 薬 の影響 ( 外国人
デ ー タ)
バ ニ ブ レ ビル の
外国人における成績〉
〈
( 1 ) 生物学的利用率
血 漿 中 薬 物 動 態 パ ラ メー
併用 薬
健康成人にバニプ レビル 1 0 0 及び6 0 0 m g を空腹時単回
経 口投与 した際の絶対生物学的利用率はそれぞれ7 9 %
及び3 3 0 % で あった4 t
分布
バニブ レビル を経 口投与 した際、定常状態における見かけ
の分布容積は4 5 0 L を 超 えると推定 された。バニプ レビルの
ヒ ト血漿蛋 白との結合率は9 7 0 % ∼ 9 8 3 % と 高かつた。また、
6)。
バニプ レビル は血球へ ほとん ど移行 しなか った5 ｀
l■
用 薬の
本剤の
1 回用 量
1 回用 量
例数
併用/
非併用
タ￨ヒ
併 用時/ 非 併 用時 ( 9 0 %
信 頼 区間)
AUC
ケトヨナブールJ
ぐこ口) 1 1 )
l12)
リトナビ′
ジルチアゼムl｀
4K10 nlg 301D m8
QD、 反復)
( 単回)
100 mg
300 me
O I D 、反復
( 単回 )
240 mg
300 mg
Q D 、 反復)
( 単回)
902
8/8
“5 3 ,
1246)
11 10
9/1o
(788,
1564)
10/10
195
Cma、
592
●3 0 . S 1 5 )
434
642)
093、
202
( 1 6 3 . 2 3 2 )( 1 5 2 2 6 8 )
1$ cotnernrtt
添付文書 (案)
) 77>X/:/ta)
600 mg
300 mg
( 単回)
( 単回)
600 mg
3∞mg
O D 、 反復) eID、反復
782
8/8
― 卜」:5 0 LogIフ
mL以 上)の C型 慢性肝炎既治療無効患
者 を対象 として、本剤 ●の有効性 と安全'性を検討す ること
715
6 2 2 , 9 8 5 )6 9 0 , 8 6 6 )
122
8/8
1083180)
126
を目的 とした非盲検試験 を実施 した。その結果、投与終
1086,185)
QD:1日 1回投 与、BID:1日 2回投 与、ni患 者 数
a):経 口剤 は国内未 発売
了後24週目の HCVい JA陰 性化率は、619%(26742例)で
あつた。
併用薬
併 用薬 の
本剤の
1 回用 量
1 回用 量
併用薬 の血 漿 中薬物 動 態
バ ラ メー タ比
( 単回)
ジゴキシンl。
s z):zF
7>a),
mg
t1)
05
mg
600 mg
●I D 、
反復
600 mg
( 単回)
elD、
反復)
5 mg
300 mg
( 単回)
G I D 、反復
前冶療
初回
12/12
14/14
12/12
C
126
( 1 5 6 , 2 1 0 )( 1 1 4 , 1 3 9 )
163
138
( 1 4 3 1、8 5 ) ( 1 2 0 1 5 7 )
122
288
HCV RNA陰
性化 率
55 1ツ
￨ 54/98111)
本斉1■群
2週投 与群 )
8379`
再燃
本斉1■群
2週 投 与群)
920ツも 23/25例)
無効
本斉1■群
24週 投 与群)
619,る 26/42例)
頼 区間)
181
投与終了後24週 目の
役与群
対 照 い群
併 用時/非 併用時 (90%信
AUC
2
ミダゾラムl'
表 国 内第Ⅲ相臨床試験成績
腋け枷
表 併 用薬の薬物動態に及ぼす バニプ レビルの影響 ( 外国人
デー タ)
82/98例)
バ ニ プ レビル (12週間投 与)と ペ グイ ンター フェ ロン α 2b及 び リバ ビ リン
(24週間投与)の 3斉1併用投 与
ペ グイ ンター フェ ロン α-2b及 び リバ ビ リン (48週間投 与)の 2斉」
併用投与
C ) バニ プ レビル 、ペ グイ ンター フェ ロ ン α‐
2b及 び リバ ビ リン (24週間投与)
b)
の3剤併用投与
( 1 0 9 , 1 3 6 )( 2 4 0 , 3 4 6 )
く+)体
109
レファリン18,
ファ
30 mg
600 mg
(単回)
(BID、
反復
/11
12ン
094
(104114) (088100)
S(‐
)体
100
088
( 0 9 7 , 1 0 4 )( 0 8 3 . 0 9 4 )
B I D l 日 2 回投 与 、n : 患 者 数
a ) : 日 本 人デ ー タ
7 心 電図に対す る影響
日本人健康成人4 8 例に本斉1 1 6 5 0 m g を
単回経 口投与 した と
き、Q T c F 間 隔 に臨床的に有意な影響を及 ぼさなかつた 1 " 。
臨床成績】
【
日本人 C型 慢性 肝炎患者 を対象 と した国内第 IIl相
試験 成績概
要 は以下 の とお りであった。
ー
(1)過 去 にイ ンタ フェロン等の治療 を受 けた ことの ない患
20
者
ジェノタイ プ 1かつ 高 ウイ ル ス量 (コバ ス T"Man HCV「 オ
ー トJ:5.O LogIU/"正
以上)の C型 慢性肝炎未治療 患者 を
対象 として、本剤 。の有効性及 び安全性 を検討す る こ とを
目的 としたプ ラセ ボ 。対照無作為化並行 群間比較試 験 を
実施 した。 その結果 、投与終了後24週 目の HCV ttA陰
性化率 は、対照群 で551%(54/98例)、本剤群 で837%(82つ 8
例)で あ り、本剤 群 と対照群 との対比較 において 、統 計
0001、IL28B遺 伝 子 の
学的 に有 意 な差が認 め られ た (pく
一 塩基多型及び年齢 を層 としCocllrall‐
Malatcl‐
Hacnszcl法
で調整 した)。
ー
21)
(2)過 去のイ ンタ フェロン等の治療後 に再 燃 した患者
ジェノタイプ 1かつ 高 ウイル ス量 (コバ ス TaqMan HCV「オ
ー トJ:5 0 LogIUllnL以
上)の C型 1曼
性肝炎既治療 再燃 患
り
して
の
者 を対象 と
、本剤
有効性 と安全性 を検討 す る こ と
を 目的 と した非盲検試 験 を実施 した。そ の結果 、投 与終
了後24週 目の HCV RNA陰 性化率は、920%(23/25例 )で
あった。
2"
ー
(3)過 去のイ ンタ フェ ロン等の治療が無 効 であつた患者
ジェ ノタイプ1かつ 高 ウイ ルス 量 (コバ ス TaqMan HCV「オ
【
薬効 薬理 】
2つ
1 作 用機序2 0 ∼
バニ プ レビル は HCV複 製 に必須 である HCV NS3/4Aセ リ
ンプ ロテアー ゼに可逆的 に結 合す る大環状ペ プチ ド構造 の
阻害剤 である。バ ニ プ レビル は ヒ トセ リンプ ロテアー ゼ や
他 のプ ロテ アーゼ と比較 して HCV NS3μ Aセ リンプ ロテア
ー ゼ に高 い選択性 を持 つ 。
2抗 ウイルス作用 (Jr7 vrfro)20
バ ニ プ レビル の各酵素 に対す る阻害作用 は、HCVジ
ェ ノタ
イプla、lb、4a、5a及 び6aで は強 く (IC50<0201■ f)、ジ
ェノタイプ2a及 び2bで はやや 弱 く、ジェノタイプ3aで は弱
か つた。 バニ プ レビル は HCVジ ェ ノタイ プla及 び lbレ プ
リコン細胞 で顕著 な阻害活性 を示 し、EC,0値はそれぞれ40
及 び39r"Iで あった。 また、40%正 常 ヒ ト血 清存在 下で の
活性変化 は、7倍未満 であ つた。バ ニ プ レビル は細胞毒性 を
示 さなか つた (Hcla細胞及 び Huh_7細 胞 での CC50値 :そ れ
M及 び>50「tM)。 レプ リコ ン細胞 でのバ ニ プ レビ
ぞれ>25 μ
ル とイ ンター フェ ロン α‐
2b又 は リバ ビ リンとの併用効果
は概 して相加 的若 しくは相加/相 乗 的であ つた。
3抗 ウイルス作用 (ln vlyo)20
HCV感 染チ ンパ ンジー (HCVジ ェノタイプla)に バニ プ レ
ビル を7日間 (5 mg/kg、1日2回)経 口投与 した ところ、投
与第2∼5日 に血漿 中 HCVヽ
A量 が速や かに1/105未満 に減
少 し、 この低 下は投与期 間 中維持 され た。
∼
4薬 剤耐性2の 20
HCVジ ェ ノタイ プ la及 び lbレ プ リコ ン細胞 パ ネ ル を用 い
て バニ プ レビル の抗 ウイル ス活性 の変化 をみた ところ、
R155、 A156及 び D168の ア ミノ酸変異 によ リバニ ブ レビル
に対す る感受性 の変化 がみ られ た。EC90値が100倍以上 とな
つたのは、
HCVジ ェ ノタイ プlaで は R155K/T及 び D168A、
また 、HCVジ
ェ ノタイ プ lbで は R155G/K/Q/W、 A156T/V
V36、T54、
及 び D168A/f1/K/T/WYの 各変異で あ った。他 方、
Y56及 び Q80を 含 む他 の ア ミノ酸配列 にお け る変異 に対す
るバ ニ ブ レビル の EC,0値の変化 は 、HCVジ ェノタイプ lb
の F43S(148倍
)を 除 き概 ね5倍未満 であつた。
国内第 Ⅲ相 臨床試験で のバ ニ プ レビル に よる治療非 奏効 に
は D168の 変異 りの関与 が大 きい こ とが示唆 され た。 また 、
C
Confidrnrtsl
―
―
―
―
―
―
―
―
￨
添付文書 (案)
治療 開始前に既 に存在 していた変異 として 多 く見 られ た も
の は Y56、Q80及 び V170の 変異 。であつたが、 これ らはバ
15)ミダ ゾラムの薬物動態に及 ぼす バ ニ プ レビル の影響 の検
ニ プ レビル を含 む3剤併 用療法の成果 に顕著 な影響 を及 ぼ
16)ジゴキシンの 薬物動態 に及 ぼす バ ニ プ レビル の影響 の検
さなかった。
a)AB1 3730XL DNA Analyzcr(ダイ レク トシー クエ ンス
討 (社内資料 024)
17)ロスバ ス タチ ンの薬物動態 に及 ぼす バ ニ プ レビル の影響
法)を 使用
討 (社内資料 010)
の検討 (社内資料 046)
18)ワル フ ァ リンの薬物動態 に及 ぼす バ ニ プ レビル の影響 の
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般 名 : バ ニ プ レビル
化 学 名 :(5R,7,10o-10-(1,1-Dimcthylcthyl)″ V―{(lR,2R)-1L(CyClopropallcsulfollyl)carbam労
1]-2[ヽ
cthylcyclopropyl}-15,15-dimcthyl‐
3,9,12-trioxo―
2,3,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19hcxadccahydrO-2,23:5,8-dimcthano-1′′_bcnzo[″
]
[1,10,3,6,12]dioxatria7acyclohcnicosinc_7carboxamldc
分子 式 :C38H55NsO,S
分子 量 :75794
構造 式 :
検討 (社内資料 025)
19)バニ プ レビル の QT間 隔 に対す る作用 の検討 (社内資料
OH)
20)国内第 Ⅲ相 臨床試験成績 (社内資料 043)
21)国内第Ⅲ相 臨床試験成績 (社内資料 044)
22)国内第Ⅲ相 臨床試験成績 (社内資料 045)
23)バニ プ レビル の 771ッ
プ
r7oでの作用 (社内資料)
24)バニ プ レビル の選択性 の検討 (社内資料)
25)Livcrton,N J etal:Antimicrob Agents Chemothc■
2010:54:
305
26)バニ プ レビル の 777ツ
οでの作用 (社内資料)
プ
ツ
ッ
‘
ィ
マ
Ｈ
＾ヽ
Ｏ
Ｈ
Ｎ
【文献請求先 ・製品情報 お問 い合 わせ先】
主要文献 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請 求下 さ
い。
MSD株
式会社 M S D カ
ス タマ ー サポー トセ ンター
東京都千代 田区九段北 1 - 1 3 - 1 2
医療 関係者 の方 : フ リー ダイヤル 0 1 2 0 - 0 2 4 - 9 6 1
性 状 : 白色の粉 末。メタノール に溶 けやす く、エ タノール
( 9 9 5 ) にやや溶けやす く、水 に極 めて溶けにくい。
【
取扱 い上の注意】
冷蔵保 存 しない こ と ( カプセル が脆 くな る可能性 があるため) 。
【
包 装 】
バニヘ ップQ カプセル1 5 0 m g : 2 8プセル
カ
( ブリスター 4 カプ
セル x7)
主要文献】
【
1 ) バニ プ レビルの薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 4 9 )
2 ) バ ニ プ レビル の薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 0 8 )
3 ) バ ニ プ レビル の薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 1 6 )
4 ) バ ニ プ レビル の薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 1 5 )
5 ) バ ニ プ レビル の薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 4 8 )
6 ) バ ニ プ レビル の蛋 白結 合 に関す る検討 ( 社内資料)
7 ) バ ニ プ レビル の代謝 に関す る検討 ( 社内資料)
8 ) バニ プ レビル の薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 1 2 )
9 ) バニ プ レビルの薬物動態 の検討 ( 社内資料 0 0 5 )
1 0 ) バニ プ レビル の 加ν
″ゎ酵素 阻害及 び誘導 に関す る検討 ( 社
内資 料)
11)バ ニ プ レビル の薬物動態 に及 ぼす ケ トコナゾールの影響
の検 討 (社内資料 020)
12)バ ニ ブ レビルの薬物動態 に及 ぼす リ トナ ビル の影響 の検
討 (社内資料 006)
13)バニ ブ レビルの薬物動態に及ぼすジルチアゼ ムの影響 の
検討 (社内資料 030)
14)バニ プ レビルの薬物動態に及 ぼす ソファンピシンの影響
の検討 (社内資料 026)
製造販売元
MSD株
式会社
東京都 千代 田区九段北 1-13-12
C
Confid.nnsl
(報道発表用)
1
販 売名
ボ シュ リフ錠 100mg
2
一 般名
ボ ス チ ニ ブ水 和物
3
申請者名
4
成分 ・含 量
1錠 中 にボス チ ニ ブ水和物 103.40mg(ボ スチ ニ ブ として 100mg)を 含 有す る錠剤
用法 ・用 量
通常,成 人にはボスチニ ブ として 1日 1回 500mgを食後経 口投与す る。なお,患
者 の状態 により適宜増減 す るが,1日 1回 600mgまで増量 できる。
効能 ・効果
前治療薬 に抵抗性又 は不耐容 の慢性骨髄性 白血 病
6
7
備 考
ファイザー株式会社
添付文書 (案)は 別紙 として添付
添付文書 (案)
2014年
8月 作成 (第1版)
抗悪性腫瘍剤 ノ
チ ロシンキナー ゼイ ンヒビター
日本
Q錠
100mg
ボ シ ュ リフ
BOSULIF° Tab′
eお
貯法 :室温保存
使用期限 :最 終年月を外箱等に記載
注)注意 ―医師等 の処方箋により使用
す ること
本剤 は, 緊 急 時 に十分対応 できる医療施設 において , 造 血器
悪性腫瘍 の 治療 に対 して十分 な知識 ・経験 を持 つ 医師 の もと
で, 本 剤 の 投与が適切 と判断 され る症例 についてのみ 投与す
ること。 また, 本 剤 に よる治療 開始 に先立ち, 患 者 又はそ の
家族 に有 効性 及び危険性 を十分 に説 明 し, 同 意 を得 てか ら投
与を開始す る こ と。
本 剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患者
妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 のある婦人 [「妊 婦 ,産
婦 ,授 乳婦等 へ の投与」 の項参照]
組成 ・性状】
【
1 錠中 :
有効成分
添加物
;J-ir= lJ 7ffiloomg
ボ ス チ ニブ 水和物 1 0 3 4 0 m g (ス
ボチ ニ ブ と して1 0 0
m2)
結 晶セ ル ロー ス , ク ロス カル メ ロー スナ トリウム , ポ
リオ キシエ チ レン ( 1 6 0 ) ポ リオ キ シプ ロピ レン ( 3 0 )
グ リコー ル , ポ ビ ドン, ス テ ア リン酸 マ グネ シ ウム ,
ポ リ ビニル アル コー ル ( 部分 けん化物 ) , 酸 化 チ タ ン,
マ ク ロゴ ル 4 0 0 0 , タ ル ク, 黄 色三 二 酸化鉄
性状
販売名
ボシ ュ リ
フ錠
100mg
外 形rmmヽ
上面
下面
側面
識 月」
コー ド 色調 等
０晦
０
︲
Ｃ︵︶ 一
ＯＣ一
Ｌ′Ｏ∞∞卜００ゆ∞ ▼ｏトト ▼ＯＯＯ
ＬだＯＥ一
︶Ｎ︼
∞Ｏ 寸 ｒＯＮ︲ＱΦ∽ＴＯ ｒ ¨
1 組成
漱
径
さ
長径
短
厚
5 1 n I I l3 1約
m
約 1 0 6 1 1 1 1 1 151 約
薬価 収 載
販売 開始
国際誕 生
:2 染 色体検査又は遺伝子検査 により慢性骨髄性 白血病 と診 ￨
: 断 された患者に使用す ること。
￨
13 臨 床試験に組み入れ られた患者の前治療歴等について, ￨
￨ 「 臨床成績」の項 の内容 を熟知 し,最 新 のガイ ドライ ン ￨
1 等 を参考にして,本 剤 の有効性及び安全性を十分に理解 ￨
￨ し た上で,本 剤以外 の治療 の実施について も慎重に検討 ￨
￨ し ,適 応患者の選択 を行 うこと。
￨
:4 前 治療薬に不耐容 の患者 に本剤 を投与す る際には,慎 重 ￨
作用発現に注意す ること。
￨ に 経過観察を行い,冨可
￨
用法 ・用量】
【
【
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
1
2
承認番 号
ボステニ ブ水和物錠
【警告】
号
4291
劇薬, 処 方箋医薬品沖
黄色 の
フ ィル ム
テ ィ ング
通常,成 人にはボスチニブ として1日1回500mgを食後経 口投
与す る。なお ,患 者の状態 によ り適宜増減するが,1日 1回600
mgま で増量できる。
￨[用 法 ・用量に日遭する使用上の注意]
￨
ll 他 の抗悪性腫瘍剤 との併用 について,有 効性及び安全性
￨ は 確 立 していない。
12 本 剤 の血中濃度が上昇す るため,肝 機能障害 のある患者
￨ で は,減 量を考慮す る とともに,患 者 の状態をより慎重
￨ に 観察 し,有 害事象 の発現 に十分注意すること。 [「薬
: 物 動態」の項参照]
13 本 剤 の血中濃度が上昇す るため,中 等度以上 の腎機能障
1 害 のある患者では,減 量 を考慮するとともに,患 者 の状
! 態 をより慎重に観察 し,有 害事象 の発現に十分注意す る
こと。 [「薬物動態Jの 項 参照]
4 本 剤 の増量は,重 篤 な (グ レー ド注,3以 上)副 作用 がな
く,下 記 のいずれ かに該 当す る場合 に限 る。
(1)本 剤 を8週間投 与 して も,十 分 な血液 学的効果 が
み られ ない場合
(2)本 剤 を12週間投 与 して も,十分 な細胞遺伝学的効
果 がみ られ ない場合
5 本 剤投与 によ り副作用 が発 現 した場合 には,以 下 の基 準
を参考 に,本 剤を休薬 ,減 量又 は中止す ること。
錠
効能 ・効果】
【
前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性 白血病
―――一――――-1
:…麟話籠 T鍋 ]iにEEjぎ 使用上あ逓in ―
11 未 治療 の慢性骨髄性 白血病に対す る本剤 の有効性 は確立 ￨
￨ し ていない。
￨
(1)血 液 系の 副作用 に対す る本剤 の減量
準
副作 用
・休薬 ・中止 基
処置
上及び
好中球数が 1,000/mm'以
血小板数が 50,000/111m3以
上に回
復す るまで休薬する。
休薬後 2週 間以内に回復 した場
好 中 球 数 が
合 は,回 復後は休薬前 と同一投
1 , 0 0 0 / r r l満
m 3又未
与量で投与を再開する。2週 間
は血 小 板 数 が
以降 に回復 した場合は,1回 量
5 0 , 0 0 0 / m m 3満
未
を 100 mg減量 した上で再開す
る。
これ らの血球減少症が再発 した
場合,回 復後 1回量を 100 mg
添付文書 (案)
減量 した上で再開す る■
。
中1日 1回 300 mgより低 い用量 を投与 した場合 の有効性及
び安全性 は検討 されていない。
(2)非 血液系の副作用に対す る本剤 の減量 ・休薬 ・中止
基準
副作用
処置
肝 トラ ン ス ア ミ
ナ ー ゼ が施 設 正 常
値 上限5倍超
施設正 常値 上 限 の2 5 倍 以 下 に
回復す るま で休 薬す る。 回復
後 は4 0 0 m g l 日1 回で投与 を再
開す る。
休 薬 後 4 週 間 以 内 に 回 復 しな
い場合 は投与 を中止 す る。
肝 トラ ン ス ア ミ
ナ ー ゼ が施 設 正 常
値 上限3 倍以上 ,
ビ リル ビン値 が施
設 正 常 値 上 限2 倍
以 上 及 びA L P が 施
設 正 常 値 上 限2 倍
未満
投与を中止 す る。
グ レー ド注'3又 は4
の下痢
グ レー ド注,1以 下 に回復す る
まで休 薬す る。 回復 後は,400
mgl日 1回 で投与 を再 開す る。
回復す るまで休 薬す る。 回復
後 は , 4 0 0 m g l 日 1 回で投与 を
再 開 す る 。 必 要 に応 じて
5 0 0 m g l 日1 回へ 増量す る。
注 :グ レー ドは NCI‐CTCAE vcr3 0に よる。
上記 以外 の 非血液
系 中等度 又 は重 度
の 副作用
ｏＣ一
Ｃ︵︶一
Ｌ〓“Ｃ一
Ｌ′０∞∞卜００い∞ ︶Φトト ▼ＯＯＯ
▼倒¨
〇〇 寸 ︶〇倒︲ＱΦ∽ＴＯ ︶ ¨
【
使用上の注意】
1.慎 重投与 (次の■者には慎重に投与すること)
(1)肝 機能障害のあ る患者 [本剤 の血 中濃度が上昇す ること
がある。 (「用法 ・用量に関連 す る使用上 の注意」,「薬
物動態」の項参照)]
(2)中 等度又は重度 の腎機能障害 のある患者 [本剤 の血 中濃
度が上昇す ることがある。 (「用法 ・用量に関連する使
用上の注意」,「 薬物動態」 の項参照)]
(3)心 疾患又はその既往歴 のある患者 [心疾患 が悪化するこ
とがある。]
(4)QT間 隔延長 のおそれ又はそ の既往歴 のある患者 [QT間
隔延長が起 こるおそれがある。]
ー
(5)他 のチ ロシンキナ ゼ阻害剤 に不耐容の慢性骨髄性 白
血病患者 [同様 の副作用が起 こるおそれがある。 (「重
要な基本的注意」 の項参照)]
(6)高 齢者 [「高齢者へ の投与」 の項参照]
2.重 要な基本的注意
‐
GP, ビ リル ビン等の
(1)AST(GOT),ALT(GPT), γ
上昇を伴 う肝機能障害があ らわれ ることがあるので,投
与開始後,最 初 の2ヵ月間は2週間毎,3ヵ 月 日は1回,ま
た,患 者 の状態 に応 じて肝機 能検査 を行 い,患 者 の状態
を十分に観察す ること。
(2)白 血球減少 ,好 中球減少,顆 粒球減少,血 小板減少,貧
血等の骨髄抑制があ らわれ ることがあるので,本剤投与
開始前及び本剤投与中は定期的に (投与開始後最初 の
lヵ月間は1週間毎,そ の後 はlヵ月毎),ま た,患 者 の
状態 に応 じて血液検査 (血球数算定等)を 行 い,患 者 の
状態を十分に観察す ること。
(3)体 液貯留 (心嚢液貯留,胸 水,肺 水腫,末 梢性浮腫等)
があ らわれ ることがあるので,本剤投与中は体重 を定期
的に測定す る等,患 者 の状態を十分に観察 し,急 激な体
重 の増加,呼吸困難等の異常が認められ た場合 には投与
を中止 し,利尿剤 を投与す る等,適切な処置を行 うこと。
(4)経 時的に腎機能が低下することがあるので,本剤投与開
始前及び本剤投与中は腎機能検査を行 うな ど患者の状
態 を十分に観察すること。
ー
(5)慢 性骨髄性 白血病患者において,他 のチ ロシンキナ ゼ
阻害剤 に不耐容の患者に本剤を投与する際には,投与中
止 の原因 となった副作用 と同様の副作用が起 こるおそ
れがあるので,前治療 の副作用の内容 を確認 してか ら投
与す ること。
(6)浮 動性 めまい,疲 労,視 力障害等があ らわれ ることがあ
るので,こ のよ うな場合には自動車の運転等危険 を伴 う
機械 の操作に従事 させない よ う注意 させ ること。
3.相 互作用
,″
0試験にお いて,本
本剤は主にCYP3Mで 代謝 される。″ν
剤はP‐
糖 タンパ クの基質及 び阻害剤であ り,乳 癌耐性 タンパ
クの基質であることが示 されてい る。 [「薬物動態」 の項参
照]
併用注意 (併用に注菫する こと)
薬剤名●
臨床症状 。措置方法
機序 。危険国子
CYPSA阻 害剤
ア ゾー ル 系抗 真 菌剤
(イ トラ コナ ゾー ル ,
ケ トコ ナ ノー ル ,フ ル
コナ ゾ ー ル ,ボ リコナ
ノー ル 等)
本剤 の血 中濃度が上昇 し, 副
作用 の発 現頻度及び重症度
が増加十 るおそれ が あるの
で, C t r P 3 A 阻害作用 のない又
は弱 い 薬剤 へ の代替 を考慮
す るこ と。やむ を得ず併用す
る際 には本剤 の減 量 を考慮
す る とともに, 患 者 の状態 を
慎重 に観 察 し, 副 作用発現 に
十分 注 意 す るこ と。
これ らの薬剤 等が
CヽT3Aの 代謝活性 を
阻害す るた め,本 剤 の
血中濃 度 が上昇す る
可能性 が あ る。
CヽT3A誘 導剤
フェニ トイ ン,カ ル バ
マゼ ピン, ソ ファンピ
シ ン, リ フ ァプチ ン,
フェ ノバ ル ビター ル ′
ボセ ン タン,エ フ ァ ビ
レン ツ ,モ ダフ ィエル ,
エ トラ ビ リン等
セイ ヨ ウオ トギ リソウ含
有食 品
本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 し, 本
剤 の 有 効 性 が 減 弱 す るお そ
これ らの 薬 剤 等 が
CVT3Aの 代謝 活性 を
誘 導 す るた め,本 剤 の
代 替 を 考 慮 す る こ と。
血 中濃 度 が低 下す る
可 能 性 が あ る。
胃内pHに 影響 を及 ぼ十
薬剤
プ ロ トンポ ンプ阻 害
剤 (ラ ン ツプ ラノール
本剤 の血 中濃度 が低 下 し,本
剤 の 有効性 が減 弱す るおそ
れが あるので,プ ロ トンポ ン
プ阻害剤 との併 用は可能 な
限 り避 け るこ と。
これ らの薬剤 等が 胃
内p H を あげ るた め, 本
剤 の吸収 が低 下 し, 血
中濃 度 が低 下す る可
能性 が あ る。
マ クロ ライ ド系抗 生物
質 ( クラ リス ロマ イ
シン, エ リス ロマ イ
シン等 )
錮V プ ロテ ア ー ゼ 阻害
剤 (リ トナ ビル 等)
カル シ ウム 拮抗薬 (ジ
ルチアゼ ム ,ベ ラバ ミ
ル 等)
抗 がん剤 (イマ チ ニブ
等)
アプ レピタ ン ト, ト
フ ィ ソパ ム ,シ プ ロフ
ロキサ シン等
グ レー プ フル ー ツ含 有食
品
等)
れ が あ る の で , C ヽT 3 A 誘 導 作
用の ない又 は弱 い薬剤 へ の
4.■ 作用
国内第 1/Ⅱ相試験において,安 全性評価対象例63例中,63
例 (100%)に副作用 (臨床検査値異常を含む)が 認 められた。
その主な副作用は下痢59例 (937%),発 疹30例 (476%),
ALT(GPT)上 昇24例 (381%)等 であつた。 (承認時)
海外第 1/Ⅱ相試験 において,安 全性評価対象例570例中,560
例 (982%)に 副作用 (臨床検査値異常を含む)が 認 められ
た。そ の主な副作用は下痢453例(795%),悪心237例(416%),
嘔吐 196例 (344%)等 であった。 (承認時)
添付文書 (案)
(1)菫 大な■作用
1)肝 長 は 不明EI〕
):肝 機能障害 (60.略):肝 炎,AST
‐
OP, ビ リル ビン等 の上
(GOT),ALT(GPT), γ
昇 を伴 う肝機能障害等があ らわれ ることがあるので,
観察を十分に行 い,異 常が認め られた場合には,休 薬,
減量又 は投与を中止する等 ,適 切な処置を行 うこと。
0):重 度 の下痢 があらわれ ること
2)菫 度の下由 (12.71注
があるので,観 察を十分に行い,異 常が認 め られた場
合 には,休 薬,減 量又は投与を中止する等,適 切な処
置 を行 うこと。
3)骨腱抑劇 (57.1り:血小板減少 (333%),貧 血 (317%),
自血球減少 (270%),好 中球減少 (270%),顆 粒
球減少 (頻度不明注D)等 があ らわれることがあるの
で,観 察を十分に行 い,異 常が認 められた場合 には,
休薬,減 量又は投与を中止する等,適 切な処置を行 う
こと。
4)体 液貯日 (9.51):心嚢液貯留 (32%),胸 水 (790/Ol,
肺水腫 (頻度不明注D),末 梢性浮腫 (頻度不明注“)
等 があ らわれ ることがあるので,観 察を十分 に行い,
異常が認 められた場合 には,投 与を中止す る等,適 切
な処置 を行 うこと。
5)シ ョック=ア ナ フィラキシー (頻度不明注D):ァ ナフィ
ラキシー を含む過敏症があらわれ ることがあるので,
観察を十分に行 い,異 常が認められた場合には投与を
中止 し,適 切な処置を行 うこと。
ＣＯ二 ∞Ｅ一
﹂′Ｏ∞∞卜００Ю∞ ▼Φ卜卜 ︶ＯＯＯ
ｒ劇¨
〇〇 寸 ▼〇倒︰ＱΦ∽ＴＯ ｒ ¨
ＬどＯＣ一
6)心 障害 (6.鋤 :QT間 隔延長 (16%),不 整脈 (頻
度不明注0),心 筋梗塞 (頻度不明注0),心 房細動 (頻
度不明注D)等 があ らわれ ることがあるので,心 電図
検査や心機能検査を行 う等,観 察を十分 に行い,異 常
が認め られた場合には,投 与を中止する等,適 切な処
置 を行 うこと。
7)感 彙症 (36.51D:鼻 咽頭炎 038%),胃
腸炎 (48%),
肺炎 (頻度不明注D),尿 路感染 (16%),敗 血症 (頻
度不明注り)等 の感染症 があらわれ ることがあるので,
定期的に血液検査 を実施す る等,観 察を十分 に行い,
異常が認められた場合には,体 薬,減 量又は投与を中
止 す る等,適 切な処置を行 うこと。
3)出 血 (15.鶴):脳 出血 (頻度不明注D),胃 腸 出血 (頻
度不明注D),腔 出血 (頻度不明注"),眼 出血 (頻度
不明注り),口 腔内出血 (頻度不明注1))等 があ らわれ
ることがあるので,定 期的に血液検査 を実施す る等,
観察を十分に行 い,異 常が認められた場合には,休 薬,
減量又は投与を中止する等,適 切な処置を行 うこと。
9)陣 共 (3.詢 :膵 炎 があらわれることがあるので,観
察を十分に行 い,異 常が認められた場合には,投 与を
中止す る等 ,適 切な処置を行 うこと。
10)同 質性肺疾患 (颯度不明注り):間 質性肺疾患があ らわ
れ ることがあるので,観 察を十分に行 い,異 常が認 め
られた場合 には,投 与を中止す る等,適 切な処置を行
うこと。
11)腎 不全 (HE不 明餞0):腎 不全があ らわれ ることが
あるので,観 察を十分に行 い,異 常が認 め られた場合
には,休 薬,減 量又は投与を中止する等,適 切な処置
を行 うこと。
12)肺 高血圧症 (頻度不明注り):肺 高血圧症があらわれ
ることがあるので,観 察を十分に行 い,異 常が認めら
れた場合には投与を中止す るとともに,他 の病因 (胸
水,肺 水腫等)と の鑑別診断を実施 した上で,適 切な
処置を行 うこと。
13)■ 瘍崩壊症候群 (燿魔不明注D):腫 瘍崩壊症候群 が
あらわれることがあるので,血 清 中電解質濃度及び腎
機能検査を行 う等,観 察を十分に行 うこと。異常が認
められた場合には投与を中止 し,適切な処置(生理食塩
液,高尿酸血症治療剤 の投与,透析等)を行 うとともに,
症状が回復するまで患者 の状態 を十分に観察す るこ
と。
注1:海 外で報告 された副作用 のため頻度不明。
注2:グ レー ド3以上の副作用
添付文書 (案)
エス テ ラー ゼ
(2)そ の他の副作用
10°
/o以上
皮膚
発疹“92%)
精神神経棗
5°
/ 0 ∼1 0 °
/。
霜
そう痒症,脂
漏性皮膚炎,
ざ蒼
頭痛
5°
/o未満
湿疹 ,皮 脂欠
乏性湿 疹 ,自
斑 ,光 線過敏
性反応 ,脱 毛
症 ,薬 疹 ,皮
膚 乾燥 ,紅 斑 ,
過角化 ,色 素
沈着障 害,全
身紅斑 ,手 足
症候群 ,爪 破
損 ,丘 疹 ,皮
膚色素過剰 ,
皮膚色 素減
少 ,奪 麻疹
頻度不孵
多形紅斑 ,剥
脱性 発疹
‖
リパー ゼ 増カロ アミラーゼ増
カロ
(206%)
腎‖
クレアチエン 腎機 能障害
増加
気管支炎
Ｅ︹︶ 一
ＯＥ一
口倒︻
ＬこＯＣ一
Ｌ′０∞∞卜００ゆ∞ ︶Φトト ▼ＯＯＯ
∞〇 寸 ︶ＯＮ︰ＱΦ∽ＴＯ ｒ ¨
感覚ロ
傾 眠 ,不 安,
浮動性 めま
い ,味 覚 異常,
不 眠症 ,肋 間
神 経痛 ,末 梢
性 ニ ュー ロパ
チ ー ,錯 感 覚,
その他
疲労,発 熱,
体重減少
LDH増 カロ,胸
痛,血 尿
5.高 齢者へ の投与
一般 に高齢者では生理機能が低下 していることが多いので,
患者 の状態 を観察 しなが ら慎重に投与すること。
耳鳴
6.妊 爆i産 婦=授 乳婦等へ の投与
呼吸 困難 ,呼
吸不全
心虫管素
心拡大 ,僧 帽
弁 閉鎖不全
症 ,心 室性期
外 収縮
心膜炎
代‖
下痢 (93%),
悪心 (365%),
嘔吐 (365り ,
腹痛 ,国 内炎,
胃炎
便秘,消 化 不
良,歯 肉炎
食欲減 退
●22り ,低
リン酸血症
アル プ ミン減
少,カ ル シ ウ
ム減少
無 力 症 ,疼 痛
毛包炎 ,膀 脱
炎 ,感 染 ,帯
状疱疹 ,疲 風 ,
百 日咳 ,呼 吸
器 感染
咳嗽,発 声障
害 ,鼻 閉,日
腔 咽頭痛 ,鼻
漏
消化●
イ ンフル エ ン
ザ,感 覚消失,
勝眺癌 ,悪 寒,
薬物過敏症 ,
耳新 生物 ,寝
汗 ,胸 膜 炎,
関節 リウマ
頻度は, 国 内第 1 / Ⅱ相臨床試験に基づ く。
注 : 海外で報告 された副作用のため頻度不明。
呼曖●
好 酸 球 増加 症
骨痛
高血圧 ,浮 腫,
末梢冷感
結膜炎 ,眼 乾
燥 ,結 膜 充血 ,
難聴 ,メ ニ
エ ー ル 病 ,視
リンパ球減少
o17ツ3)
中糖 陽性 ,尿
中蛋 自陽性 ,
尿比重異常,
泉酸増 加
チ ,結 膜 出血,
鼻 出血 ,喀 血 ,
皮 下出血
神 経手し頭浮
腫 ,網 膜色 素
沈 着,回 転性
めまい
血波
BITN増 加 ,尿
筋 肉痛 ,関 節
痛,筋 力低 下,
変形性 関節
症 骨 壊死
テ ー ,可 逆性
後 自質脳 症症
候群
薔彙彙
少
クレアチンホ ク レアチ ンホ
スホキナーゼ スホキナ ー ゼ
増加
減少 ,背 部痛 ,
筋骨格黒
末梢性 感 覚
"■ ■
減少,脱 水 ,
高血糖 ,抗 利
尿 ホル モ ン不
適合分泌
ア ミラー ゼ 減
フ ィプ リノ
発 熱 性 好 中球
ゲ ン増加 ,
減 少症
IhlR減 少 ,InlR
増 加 ,プ ロ ト
ロン ビン時 間
延 長 ,プ ロ ト
ロ ンビン時 間
短 縮 ,自 血球
増加
腹 部膨 満 ,肛
門周 囲痛 ,日
内乾燥 ,食 道
炎 ,歯 周 炎 ,
腹 部不快 感 ,
裂 肛 ,日 唇炎 ,
消化管 び
らん,舌 炎 ,
日腔 内 自斑
症 ,便 潜 血 ,
歯痛
鼓腸
カ リウム 減
少 ,ナ トリウ
ム 減少,高 脂
血 症 ,総 蛋 自
減 少 ,ア ル プ
ミン増カロ,カ
ル シ ウム 増
カロ,ク ロー ル
減 少 ,コ リン
高 カ リ ウム 血
症
(1)妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人には投与 しな
いこと。また妊娠可能な婦人に対 しては適切な避妊 を
行 うよ う指導する こと。 [妊婦 における使用経験はな
い。動物試験 (ラッ ト,ウ サギ)に おいて臨床曝露量
と同等以下の曝露量で生存胎児数 の減少,催 奇形性等
が認 められた。]
(2)授 乳中の婦人には,授 乳を中止 させ ること。 [授半L婦
における使用経験はない。動物実験 (ラッ ト)に おい
て,ボ スチニブ又はその代謝物が平L汁中に移行す るこ
とが報告 されてい る。]
7.小 児等へ の投与
低出生体重児,新 生児,乳 児,幼 児又は小児 に対す る安全性
は確 立 していない (使用経験がない)。
8.過 量投与
臨床試験において,800∼ 1000 mg/日が投与 された患者 で,悪
心,下 痢,嘔 吐,疲 労,頭 痛等が認め られた。
9.適 用上の注意
薬剤交付時 :PTP包 装の薬剤は PTPシ ー トか ら取 り出 して
服用するよ う指導すること。 [PTPシ ー トの誤飲によ り,硬
い鋭角部が食道粘膜へ刺入 し,更 には穿孔をお こして縦隔洞
炎等 の重篤な合併症を併発す ることが報告 されてい る。]
【
薬物助態】
1.血 漿中濃度
(1)単 回及び反復投与 D
日本人慢性期慢性骨髄性 白血病患者 17例 に本剤 400 mg,
500 mg,又は 600 mgを食後単回及び反復経 口投与 した とき濁
添付文書 (案)
本剤 は緩やかに吸収 され Tm/時 間で Cnnxに達 した。CIDaK及
び AUCO,4は 500 mgまでは概ね用量増カロに伴 い増加 した。定
常状態 (15日目)に おける累積係数 (Rlは 17∼25で あつ
た。
ー
PKパ ラメ
単回及び反復投与後の
N
Cntta
L♂タ
投与量 投 与日
(mg)
(ng/m■)
lll)
AUCO,4a
r
lng b mL)
a算 術平均値 (変動係数%)
し 中央値
o AUCか ら算出 した累積係数
康成人に本剤 を単回経 口投与 した とき,尿 中に排泄 された未
変化体は投与量の約 1%で あった。
5.薬 物相互作用
(1)ケ トコナゾール (外国人デー タ)の
健康成人24例に本剤100 mgをク ロスオーバー法により,単 独
またはケ トコナゾーノ
И00 mg5日 間反復投与 との併用で単回
空腹時投与 したコ 。本剤 とケ トコナ ゾールを併用投与 した と
き,単 独投与時 と比べ,本 剤 のC… 及びAUCが それぞれ52倍
及び86倍 増加 した。
(2)リ ファンピシン (外国人デー タ)粉
健康成人24例に本剤500 mgをク ロスオーバー法により,単 独
または リファンピシン600 mg 6日間反復投与 との併用で単回
食後投与 した注)。 本剤 とリファンピシンを併用投与 した と
き,単 独投与時 と比べ ,本 剤 のC叫 及びAUCが それぞれ86%
及び94%減 少 した。
(3)ラ ンソプラゾール (外国人デー タ)"
健康成人24例に本剤400 mgをク ロスオーバー法により,単 独
またはランソプラゾール60 mg2日 間反復投与 との併用 で単
回空腹時投与 した淘 。本剤 とランソプラゾール を併用投与 し
た とき,単 独投与時と比べ,本 剤 のC岬 及 びAUCが それぞれ
46%及 び26%減 少 した。
(4)わ ヴrrO試験 D
j″
′ッ
ο
試験 において,P‐糖 タンパ クの基質及び阻害剤
本剤はプ
であ り,辛L癌耐性 タンパ クの基質であることが示 された。
”⊆一
Ｃ∩︶ 一
Ｌ′Ｏ∞∞卜Ｏｎり∞ ▼Φトト ︶ＯＯＯ
ＬこＯＣ一
︶倒︼
〇〇 寸 ︶〇倒︰ＱΦ∽Ｔ〇 一 ︻
6.特 殊集団における薬物助慧
日本人慢性期慢性骨髄性 白血病患者 に本剤を 1日 1回 400 mg
か ら600 mgで 投与 した ときの投与後 15日 目における血漿中
濃度推移 (算術平均値 ±標準偏差)
(2)食 事の影響 (外国人デー タ)υ
健康成人24例に本剤400 mgを ク ロスオーバー法により,空 腹
時又 は食後単回経 口投与 した注)。食後 のCm及 びAUCは 空腹
時に比較 してそれぞれ ,15倍 及び14倍 であつた。
'3
2.分 布 ・
日本人慢性期慢性骨髄性 白血病患者 7例 に本剤 500 mgを 食
後単回経 口投与 した ときの見かけの分布容積は平均約
4570Lで あった。
″ν
j″
οで 94%,及 び健
本剤 のヒ ト血漿中タンパ ク結合率は プ
″οで 96%で あ り,濃 度 に依存 しなかった。
康成人 の α ν
3.代 耐 (外目人デー タ)4,,
レッ
プ
″ο及び ″ッ
ルο試験 より,本剤は主 に肝で代謝を受ける。
本剤 400又 は 500 mgを 単回又は反復投与後注)の ヒ ト血漿中
の主要代謝物は酸化的脱 クロル 体 (市
2)及 び V脱 メチル体
(M5)で あ り,Mオ キサイ ド体 (M6)は わずかであった。
M5の 血漿中曝露量は本剤 の 25%で M2は 19%で あった。 こ
れ らの 3つ の代謝物 の活性は本剤 の 5%以 下であつた。糞 中
には主に M5及 び未変化体が存在 した。 ヒ ト肝 ミク ロソー ム
″ο試験 よ り,本剤 の代謝に関与す る主な薬物代謝
による ″ッ
酵素は CYP3A4で あつた。
4.排 泄 (外■人デー タ)。
健康成人男性 6例 に 'Cで 標識 した本剤 を単回経 口投与 した
とき,投 与後 9日 までに,投 与放射能 の 946%が 回収 され,
投与放射能 の 913%が 糞 中に,329%が 尿中に排泄 された。健
(1)肝 機能障害を有する被験者における薬物動態 (外国人
Pugh分 類 へ中等度 :Child‐
Puま 分
肝機能障害 (軽度 :Child‐
Pugh分類 C)を 有する被験者 18例 及び健
類 B,重 度 i ChJd‐
l。本
康被験者 9例 に本剤 200 mgを食後単回経 口投与 したl■
Chlld‐
Pugh分類 A,B,及 び Cの 被験者でそれぞ
剤 の CIIaxは
れ,142%,99%,及 び 52%上 昇 し,AUCは 125%,100%及
び 91%上 昇 した。 また,肝 機能障害 を有す る被験者では tlね
が健康被験者 よりも延長 した。
(2)腎 機能障害を有する被験者における薬物動態 (外国人
デー タ)レ )
腎機能障害 (軽度 :ク レアチニ ンク リアランス (CrCL)51∼
80 mLhm以 下,中 等度 :C￡L30∼ 50 mL7mm以 下,重 度 :
CrCL 30 mL/mm未満)を 有す る被験者 26例 及び健康被験者
8例 に本剤 200 mgを食後単回経 口投 与 した瀾 。中等度及び
重度 の腎機能障害を有す る被験者 の AUCは それぞれ ,健 康
被験者に比較 し35%及 び 60%上 昇 した。軽度 の腎機能障害を
有す る被験者 の AUCは 変化 しなかった。 また,腎 機能障害
ま健康被験者 と類似 していた。
を有する被験者 の tlメ
注 :本剤 の承認用法 ・用量は1日1回500m3の 食後経 口投与で
ある。[「用法 ・用量」 の項参照]
臨床成績】
【
1 国 内第 1/1相 試験
他 のチ ロシンキナーゼ阻害薬 に抵抗性又は不耐容の慢性期/
移行期/急性転化期慢性骨髄性 白血病患者 に,本 剤 500 mgを
1日 1回経 口投与 した。主要評価項 目であるイマチニブ抵抗
性又は不耐容 の慢性期慢性骨髄性 白血病患者 を対象 とした
添付文書 (案)
本薬の投与開始か ら24週 までの累積細胞遺伝学的大寛解
(MC5R)及 び各副次評価項 目の成績は以下の とお りであっ
ノこ 。
慢性期
誦療
対象
病期
IⅣI
移行期又は
急性転化期
IM
前治
療
の反
応性
抵抗
24週
357%
性又
まで
(10/28)
は不
の累
耐容
積
ルICvR
駄拓
24週
性又
まで
は不
の累
耐容
慢性期,
移行期又は急性転化期
7)
(3ノ
積
MCyR
抵抗
2 4 渕園
182%
まで
(2/11)
(NI
は不
の累
又は
耐容
積
ⅣICyR
a *チ
=J
Ｃ︵︶一
ＯＣ一
〇〇 寸 ，Ｏ∞︰ＱΦ∽下Ｏ ゛ ¨
，Ｎ¨
ＬだＯＣ一
Ｌ´
Ｏ∞∞卜００り∞ ︺Φトト ︶ＯＯＯ
MCバ (細胞遺伝学的大寛解):CCぅ尺 (細胞遺伝学的完全寛
よ (細胞遺伝学的部分寛解)両 方 を含む。
解)と PCぅ
CCyR(Ph‐「
分裂中期細胞 く1%),PCぅ よ (Ph■
分裂中期細胞
1%∼35%)
2 海 外第 二/1相 試験
他 のチ ロシンキナーゼ阻害薬 に抵抗性又は不耐容 の慢性期/
移行期/急性転化期慢性骨髄性 白血病患者 に,本 剤 500 mgを
1日 1回 経 口投与 した。主要評価項 目であるイマチ ニブ抵抗
性 の1曼
性期慢性骨髄性 白血病患者 を対象 とした本薬 の投与
開始 24週 時点 の細胞遺伝学的大寛解 (MCyRl及 び各副次評
価項 目の成績 は以下の とお りであつた。
評価項 目
対象
病期
慢性期
前治療
IM
前治療
の反応性
抵抗性
不耐容
IM及 び
DA
抵抗性
不耐容
IM及 び
NI
抵抗性
IM及 び
NI
不耐 容
IM,NI
及 び DA
移行期
IM
IM及 び
N又 は
DAヽ
急性
IM
抵抗性 又
は不 耐容
2 4 週 時点の
MCvR
24週 時点 の
MCvR
24週 までの
累積 MC沢
2 4 週 までの
累積 M C 、R
2 4 週 まで の
累積 M C 、R
2 4 週 までの
累積 M C v R
2 4 週 まで の
累積 M C 沢
48週 までの
累積 0駅
N又 は
DA)
は不耐容
累積 OHR
4 8 週 ま での
累積 O H R
(12/33)
1850/0
(5/27)
IM=イ マチニブ,DA=ダ サチニブ,NI=ニ ロチニブ
MCyR(細 胞遺伝学的大寛解):CC八
(細胞遺伝学的完全寛
解)と PC沢 (細胞遺伝学的部分寛解)両 方 を含む。
CCyR(Ph―「
分裂中期細胞 く1%),PCぅ よ (Ph■
分裂 中期細胞
1%∼ 35%)
OⅢ t(全 般的血液学的寛解):C駅
(血液学的完全寛解),
NEL(白 血病の証拠 なし),慢 性期 への回帰及び血液学的軽
度寛解 を含む。
薬効薬理】
【
1 抗 腫瘍効果
性又
Nt:-
抵抗性 又
429%
IM
DA:q)l*=7.
IM及 び
*臨 床試験では,病勢進行中の B型 及び C型 肝炎 の患者は除
外 された。
及び
DЮ
fM:.(-zt=J.
寛解例
狗
評価例
数
評価
項目
は不耐容
転化期
ボスチニブは,加 ッ
″οにおいて,BCRフ 3Z融 合遺伝子陽性 の
ヒ ト慢性骨髄性 白血病由来細胞株 (KU812,K562,Meg‐ 01,
Latna 84及
びKCL22)の 増殖を阻害 した。 また,K562細 胞株
を皮下移植 したヌー ドマ クスにお いて,ボ スチニブ投与によ
り腫瘍増殖抑制作用及び生存期間の延長が認 め られた。
2作 用機序
ボスチニブは,Abl及 びSrcチロシンキナーゼ活性 を阻害す る
ことにより,β(双ブ瓦 融合遺伝子陽性 の腫瘍 の増殖 を抑制す
ると考 えられ る。
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般名 :
化学名 :
分子式 :
ボ スチ ニブ水和物 (Bosuthlb耽
魁ratc)
DichlorO_5‐
methoxyphcwl)atninO]‐
4‐ [(2,4‐
6‐
methottL7‐
mc」けlplpcrazm‐
1‐
[3‐
(4‐
→prOpメo剌
3‐
carbonltrilc monolvdrate
qulnolinc‐
C26H29C12N503・ H20
分子量 :
構造式 :
54846
性状 :
本品は白色∼黄褐色 の粉末である
本品はジメチルスルホキシ ドに溶 けやす く,エ
タノール (995)にやや溶 けにくく,ア セ トニ
トリル ,メ タノールに溶 けにくく,水 にほとん
ど溶 けない
31(pH 74,1‐オクタノール/水 )
寛解例数/
評価例数
355%
(66/186)
30o%
(24/80)
257%
(9/35)
5 6%
(11/43)
269%
(7/26)
分配係数
(log D)
50 oO/。
(2/4)
包装】
【
ボシ ュ リフ錠 1 0 0 m g : 5 0 錠
抵抗性又
は不耐容
抵抗性又
は不耐容
4 8 週 までの
累積 O I I R
(13/30)
抵抗性又
48週 までの
364%
%
(25/39)
33%
主要文献】
【
社内資料 国内第 1/Ⅱ相試験 (B1871007試
験)
社内資料 最終製剤を用いた食事 の影響試験
社内資料 血漿 タンパ ク結合試験
添付文書 (案)
プ
″0代 謝試験
→ 社 内資料 :加ッ
5)社 内資料 :″ッ
″ο代謝試験
【
文献請求先】
4c]ボ
6)社 内資料 :『
スチニブ単回投与試験
7)社 内資料
8)社 内資料
9)社 内資料
10)社 内資料
11)社 内資料
12)社 内資料
:ケ トコナゾール との薬物相互作用試験
:リ ファンピシンとの薬物相互作用試験
:ラ ンソプ ラゾール との薬物相互作用試験
:″ν
7rrο
膜透過試験
:慢性肝機能障害患者 における試験
:慢性腎機能障害患者 における試験
「
主要文献」に記載の社内資料につ きま しても下記にご請求
くだ さい。
フ ァイザー株式会社 製 品情報セ ンター
8 589 東京都渋谷区代 々木3‐
〒151‐
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3379‐
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【
製造販売 (輸入)】
ファイザー株式会社
7
東京都渋谷区代々木 3-22…
Ｃ︵︶ 一
ＯＣ一
▼倒¨
〇〇 寸 ︶Ｏ倒︰ＱＯ∽ＴＯ ︶ ¨
ＬどＯＣ一
Ｌ′Ｏ∞∞卜００り∞ ▼Φトト 一〇〇〇
別 紙様 デt3
(新開発表用)
1
販 売名
ザ ノサ ー 点滴静注用 lg
2
一
ス トレプ トゾシン
3
申請者名
ノー ベ ル フ ァー マ株式会社
4
成分 。含量
1バ イア ル 中 ス トレプ トゾシン 1.Og含 有。
般名
下記用法 ・用量 のいずれ かを選択す る。
1 . 5 日 間連 日投与法 :
通常、成 人には ス トレプ トゾシン と して 1 回 5 0 0 m g / m 2 ( 体
表面積 ) を
1 日 1 回 5 日 間連 日点 滴静脈 内投 与 し、3 7 日 間休薬す る。 これ を 1 サ
5
用 法 ・用 量
イ クル として 投与 を繰 り返す 。
2 . 1 週 間間隔投与法 :
通常、成人 には ス トレプ トゾシン と して 1 回 1 , 0 0 0 m g / m 2 ( 体
表面積 )
を 1 週 間 ごとに 1 日 1 回 点滴静脈 内投与す る。なお 、患者 の状態 に よ
り適 宜増減す るが 、 1 回 の投与量 は 1 , 5 0 0 m g / m 2 ( 体
表面積) を 超 えな
い こ と。
6
効 能 ・効果
膵 。消化 管神 経内分泌腫瘍
本剤 は、ス トレプ トゾシンを有効成分 とす る用時溶解 注射斉Jで、ニ トロ ソ
ウ レア系抗悪性腫瘍剤 に分類 され る膵 ・消化管神経 内分泌腫 瘍 の治療剤 で
7
備考
ある。
希少疾病用 医薬 品
20XX tt XX月作成
類番号
抗悪性腫瘍剤
υ
嘩醸品
ザ ノサー○点滴静注用 lg
3 本 剤 の 投与 にあた つて は、以 下の基準 を参 考 に必要
に応 じて 、休薬 、減 量、 中止又は増 量す る こ と。
〈休薬基準 〉
5 日 間連 日投 与法 にお い て、以下 に示 した程度 の
副作用 が認 め られ た場合 は、休薬す る こ と。
昌1作用
好 中球数減少
発熱性好 中球減少症
血小 板 数減 少
非血液 毒性 ( 肝転移
を有す る患 者 では 、
γ G T P を 除 く)
【
組成 ・性状】
ザ ノサ ー 点滴静注用 lg
r ):4 7 /v+ 7 l- vl
I' ) -)z>t. 0g
添加 物
無 水 クエ ン酸 2 2 0 m g 、p H 調 整 剤
色調 ・斉」
形
微 黄 白色 ∼微 黄色 の塊 又 は粉 末
35∼
浸透圧 比
注1
血清 ク レア チ ニ ン上
昇
45
(本剤 1バ イ ア ル を水 9 5mLに
程度
500/mm3未
満 の場 合、 1 , 5 0 0 / m l n 3 以
上 に回復す るまで休薬す る。
2 の場 合、回復す る まで
Grade 3●
休 薬す る。
5万/mm3未
満 の場合、1 0 万/ m m 3 以
上に回復す るまで休薬す る。
2以
2 の場合 、G r a d e 2 注
Grade 3注
下に回復す るまで休薬す る。
施 設 基 準値 の 1 5 倍 を超 え る場
合、 1 5 倍 以下に回復す るまで休
薬す る。
1 週 間間隔投与法 にお いて 、以 下 に示 した程 度 の
副作用 が認 め られ た場 合 は、休 薬 す る こ と。
溶解時)
約 1
→
(本剤 1バイアルを生理食塩液 500mLに溶解日
副 作用
好 中球数減少
注 1:生 理食塩液 に対す る比
発熱性 好 中球減少症
【
効能 。効 果】
瘍
膵 ・消化管神経 内分泌1 重
血小板 数減 少
非血 液毒性 ( 肝転 移
を有す る患 者 では、
γ―G T P を 除 く)
￨
《効能 ・効果に関連する使用上の注意》
【臨床成績】の項 の 内容を熟知 し、本剤 の有効性及び ￨
以外 の治療 の実施に ￨
安全性 を十分理解 した上で、本斉」
_迫心主煮9菫 埋資`1li■ P__
_つ !]`ヽ 憾重 墜強itしご
血清 ク レア チ ニ ン L
昇
用法 ・用量】
【
下記用法 ・用量の いずれか を選択する。
1 5 日 間連日投与法 :
通常、成人にはス トレプ トゾシンとして 1 回 5 0 0 m g / m 2
( 体表面積) を 1 日 1 回 5 日 間連 日点滴静脈内投与 し、
3 7 日 間休薬する。 これ を 1 サ イクルとして投与を繰
り返す。
2 1 週 間間隔投与法 :
通 常 、 成 人 に は ス トレプ トゾ シ ン と して 1回
1,000mg/m2(体 表面積)を 1週 間 ごとに 1日 1回 点滴
静脈内投与する。なお、患者の状態 によ り適宜増減す
るが 、1回 の投与量 は 1,500mg/m2(体 表面積)を 超え
ないこと。
総 ビ リル ビン L 昇
AST及 び ALT上 昇
血清尿素窒 素 上昇
悪心 ・嘔吐
程度
1,500/mm3未
満 の場合 、 1,500/mm3
以上 に回復す るまで休薬す る。
G r a d e 3 tの
」場合、回復す るまで
休薬す る。
10万 /m n3未
満 の場合 、 10万 /mln3
以上 に回復す るまで休 薬す る。
e17)場 Grade 2注
2以
Grade 3こ
合、
下か つ 毒性 が許 容 可能 とな る ま
で休 薬 す る。
施 設基 準値 の 1 5 倍 を超 え る場
合、 1 5 倍 以下 に回復す るまで休
薬す る。
施 設 基準値 の 1 5 倍 を超 え る場
合 、 1 5 倍 以下に回復す るまで休
薬す る` 、
施 設 基準値 の 2 5 倍 を超 え る場
合、2 5 倍 以 下に回復す る まで休
薬す る。肝転移 を有す る患者 で は
施設基準値 の 5 倍 を超 え る場合 、
5 倍 以 下 に回 復 す る ま で体 薬 す
る。
3 0 m g / d L を超 える場 合 、3 0 m g / d L
以 下に回復す るまで休薬す る。
2以
2 の場 合、G r a d o 2 「
Crade 3注
下 に回復す るまで休薬す る。
〈減 量 基 準 〉
1 週 間 間F h i 投
与法 にお い て 、以 下 に示 した 程 度 の
副 作用 が 認 め られ た場 合 は、休 薬 後 の 投 与 再 開 時
に 、投 与 量 を 1 段 階 ( 2 5 0 m g / m 2 ) ずっ 減 量 す る こ
と。 た だ し、7 5 0 m g / m 2 未満 で の 投 与及 び減 量 後 の
増 量 は 行 わ な い こ と。
￨
￨《 用法 ・用量に関連する使用上の注意》
11 本 剤投与の際は、腎毒性 を軽減するた めに輸液を行 ￨
￨ い 、尿量確保に注意す ること。
￨
12 本 剤 は、いずれ の投与量において も 1回 量を 30分 ￨
￨____■2童 勲 ツ `ri摘 謳 睡内り
1982年 5月
国際 誕 生
注)注 意 ― 医師等 の処方 箋 に よ り使 用す る こ と
禁忌 ( 次の患者には投与 しないこと) 】
【
1 本 剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 のある患者
2 . 妊 婦又は妊娠 してい る可能性 の ある婦人 〔「
妊婦、
産婦、授平L 婦等へ の投与J の 項参照〕
成 分 ・含 量
薬価収 載
(注射用 ス トレプ トゾシン)
【警 告 】
おい
プは 、緊 急 ‖
寺に 卜分 対応 で き る医療 施 l i t に
本斉J ヴ) 投 ′
プ' ￨ , と
て、が ん 化学 り̀( 法に 卜分な 知識 ・経 験 を￨ キつ レこれ「
で 、本 イ
li例に ′)い て げノ^実 施 →
綺 去が1市切 L｀‖lり「さだしろり
ム
り̀( 1 同
立 ち、t 、作 又l i そげ) 家族 に
ろ 二 L ヒ た 、i 台
￨)li先
｀ ′
か・
っl 紫i 十
: 及び 危険性 を 1 分 ￨ ' [ ￨￨ し、
り 1 き をf l } て
イ「効￨ ′
るこ L
販売名
承認 番号
販売開始
ZanosarO IV Infusion lg
貯 法 : 遮光、2 ∼8 C 保 存
使用期限 : 外箱に表示 の使用期限内に使用する こと
注 意 :【
取扱い しの注意】の項参照
87421
副作用
好 中球 数減 少
0こ 上,_____]
発 熱性 好 中 球減 少症
1
程度
500/mm3未 満
Grade 3こ
」
血小 板数減 少
非血 液 毒性 ( 肝転移
を有す る患 者 で は 、
ν―GTPをr膨
やく)
血 清 ク レア チ ニ ン上
昇
5万 /mln3未満
【
使 用上 の注意 】
1 慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与す る こと)
(1)腎 障害 のあ る患者 〔
副作用 が強 くあ らわれ るお そ
れ が ある。〕
(2)糖 尿病 の患者 〔
糖尿病 が悪 化す るお それ が あ る。〕
(3)高 齢者 〔「
高齢者 へ の投与」 の項参照〕
G r a d e 3注 2
施設 基準値 の 15倍 を超 え る場合
く中止基 準 〉
5 日 間連 日投 与法 にお い て、以 下 に示 した程度 の
副作 用 が認 め られ た場 合 、又 は連 続 で 4 週 間以 上
の休 薬 を要す る副作用 が認 め られ た場 合 は、本剤
の 投 与 を中止す ること。
副作用
発熱性 好 中球減少症
血 小板 数減少
非 血液 毒性 ( 肝転 移
を有す る患 者 で は 、
ν―G T P を 除 く)
腎障 害
糖尿 病
2 重 要 な基本的注意
(1)重 篤 な腎障害 が あ らわれ る こ とがあ るので 、本剤
の 投 与開始前及 び投与 中は定期的 に血清 ク レアチ
ニ ン、 血 中尿 素窒素等 の 腎機能 検査及 び尿 蛋 白等
の 尿検査 を行 い 、異常が認 め られ た場合 に は適切
「
な処置 を行 うこと。 〔
重大 な副作用」 の項参 照〕
(2)重 篤 な骨髄 抑制 が あ らわれ る こ とが あ るの で 、本
剤 の 投 与 開始 前 及 び投 与 中は 定期 的 に血 液 検 査
(血球数算 定 、 自血球分画等)を 行 い 、異 常 が認
め られ た場 合 には適切 な処置 を行 うこ と。 〔「
重大
な副作用Jの 項参照〕
(3)錯 乱及 び 嗜 眠 が発 現 した との報告 が あ るの で 、本
剤 投与 中 の 患者 には 自動車 の 運転等危 険 を伴 う機
械 を操 作す る際 には注意 させ るこ と。
耐糖能 異常 が あ らわれ る ことがあ るので 、本斉J の
投 与開始 前及 び投 与中は定期 的 に血糖値 の 測 定 を
行 い 、異 常が認 め られ た場合 には適切 な処 置 を行
うこ と。 また 、本 剤 の投与 を開始す る前 に血糖 値
を適切 に コン トロール してお くこ と。 〔「
重大 な副
作用」 の項参照〕
程度
以 下 の い ず れ か の 条 件 を満 たす
場合 :
1)Grade 4注 2が 発現 した場合
2)Grade 3注 2の発現 後 に回 復 し、
投与再 開後、再度 Grade 3注2
以上が発現 した場 合
5 万 / m m 3 未満 となった後 に回復
し、投与再 開後、再度 5 万 / m m 3 未
満 になった場合
Crade 4 '''
重篤な腎障害が発現 した場合
コ ン トロー ル で きな い糖 尿病 が
発現 した場合
1 週 間 間隔投 与法 にお いて 、以下に示 した程度 の
副 作用 が認 め られ た場合 、又は連続 で 4 週 間以上
の 休薬 を要す る副作用 が認 め られた場 合 は、本剤
の 投 与 を中止す るこ と。
副作用
好 中球数減 少
発熱性 好 中球減少症
血 小 板 数減 少
非 血 液 毒性 ( 肝転 移
を有 す る患 者 で は、
ν―GTPを 除 く)
腎障害
糖尿 病
A L T ( G P T ) 等の 上 昇 を伴 う肝 障
γGTP、AST(GOT)、
害 が あ らわれ る こ とが あ る の で 、本剤 の 投 与 開 始
前及 び 投 与 中 は定 期 的 に肝 機 能 検 査 を行 い 、 異 常
が 認 め られ た 場 合 に は 適 切 な 処 置 を 行 う こ と。
重大 な 副 作 用 J の 項 参 照〕
〔「
程度
5 0 0 / n l n 3満
未とな つ た 後 に 回 復
し、減量投与 に も係 わ らず 、再度
5 0 0 / m l n 3満
未になった場合
以 下 の い ず れ か の 条 件 を満 たす
場合 :
1)Grade 4注2が 発現 した場 合
2)Grade 3た2の発現 後に回復 し、
減量投与 に も係 わ らず 、再度
Grade 3注2以上 が発 現 した場
合
5万 /mln3未
満 となつた後 に回復
し、減量投 与に も係 わ らず 、再度
5 万 / m m 3 未満 になつた場 合
Grade 4こ
3 相 互作用
併用注意 ( 併用 に注意す る こと)
薬剤名等
■
他 の抗悪. l腫瘍剤
放射線 照射
骨髄抑制等 の副 作
用 が増 強す る こ と
がある。患者 の状態
を十分 に観 察 し、異
常 が 認 め られ た 場
合 には、減 量、休薬
等 の適 切な処 置 を
行 うこ と.
ドキ ソル ビ シ ン の
半減期 を延長 し、重
篤 な骨 髄 抑 制 に至
るおそれが ある。
ドキ ソル ビ シ ン の
投 与量 の減 量 を考
慮す ること。
高 血糖 が発 現 す る
おそれがある。
重篤な腎障害が発現 した場合
ドキ ソル ビシン
〈増量 基準 〉
1 週 間間隔投 与法 におい て 、 1 回 1 , 0 0 0 m g / m 2 で
投
与 を開始 し、1 2 週 目まで の 忍容性 が 良好 な場合 に
は 、1 回 1 , 2 5 0 m g / m 2 に
増 量す ることが で きる。 さ
らに 1 8 週 目まで の 忍容性 が認 め られ る場 合 には、
で増 量す る こ とがで きる。
最大 1回 1,500mg/m2ま
注 2:Gradeは
腎 毒性 を増 悪 させ
るおそれがある。
2
コ ン トロー ル で き な い 糖 尿 病 が
発現 した場 合
ステ ロイ ド剤
(外用剤 を除 く)
フ ェ ニ トイ ン
C T C A E v e r 4 0 に 準 じ る。
2
臨床症状 ・措置方法
ア ミノグ リコシ ド系
抗 生物質等
機 序 ・危険 因子
機序不 明
本剤 とこれ らの
薬剤 ともに腎毒
性 を有す る。
抗 悪性 腫 瘍剤
及 び放 射 線 照
射 の一般 的 な
副 作 用 と して
骨髄抑制作用
を有す る。
本剤 の 投 与 に起
因す る肝 障 害 に
よ リ ドキ ソル ビ
シンの胆 汁 中排
泄 が低 下す る可
能性 が あ る。
機序不 明
併用投与に よ り、本 機 序 不 明
剤の細 胞 毒性 が低
下 す る との 報 告 が
あ る.
4 副
作用
切 除不能又 は遠 隔転移 を有す る膵 ・消化管神経 内
分泌腫瘍患者 を対象 とした国内第 1/Ⅱ 相試験 (22
例 )に お いて 、副作用 (臨床検査値 異常 を含む)
は 22例 (100%)に 認 め られ た。 主 な副作用 は、
血 管 障害 (血管痛)13例 (59.1%)、悪 心 10例
(45.5%)、便秘 10例 (45.5%)、 γ GTP増 カロ7例
(31.8%)、倦怠感 5例 (22.7%)、 味覚異常 5例
(22.7%)、尿 中ブ ドウ糖 陽性 5例 (22.7%)等 で
あ つ た。 (承認 時)
(1)重 大 な副作用
1)腎 障害 (頻度不 明注3):腎 不全 、 フ ァ ン コニ ー症
候群 、腎性 尿崩症 、高窒素 血症 、無尿 、尿糖 、ケ
トン尿 、腎尿細管性 ア シ ドー シス 、低 リン酸 血症 、
高 ク ロール血 症 、低 カ リウム血 症 、低 カル シ ウム
血症 、低尿酸 血症 等が あ らわれ るこ とがあるので 、
患者 の状態 を十分 に観察 し、異 常 が認 め られ た場
合 には減量 、休薬 、中止 等 の適 切 な処置 を行 うこ
と。 〔「
重要 な基本 的注意」 の項 参照〕
2)骨 髄抑制 :白血 球数減少 (4.5%)、 リンパ 球数減
少 (13.6%)、好 中球数減少 (13.6%)、 血小板数
3)、
減少 (頻度不 明注 貧 血 (ヘマ トク リッ ト減少 、
ヘ モ グ ロビン減少 、頻度不 明注3)等 が あ らわれ る
こ とがあ るので 、本斉Jの投与 開始前及 び投与 中は
定期 的 に血液検査 を行 い、患者 の状 態 を十分 に観
察 し、異常 が認 め られ た場合 には減 量、休薬 、中
止 等 の適切 な処置 を行 うこ と。〔「
重 要 な基本 的注
意 」 の項参照〕
3)耐 糖能異常 :高 血糖 (136%)、 血 中イ ンス リン
増加 (4.5%)、イ ンス リン Cペ プチ ド増加 (4.5%)、
尿 中ブ ドウ糖 陽性 (22.7%)が あ らわれ る ことが
あ る。また、海外 では 、急激 なイ ンス リン値 の上
昇 に よる低 血 糖 症状 が あ らわれ た症 例 も報告 さ
れ てい るので 、患者 の状態 を十分 に観 察 し、異常
が認 め られ た場 合 には 中止 等 の 適 切 な処 置 を行
重要 な基本的注意」 の項参照〕
うこ と。 〔「
4)肝 障害 :γ GTP、AST(GOT)、
ALT(CPT)上昇 を伴 う
肝 障害 (50.0%)力 ｀あ らわれ る こ とがあ るので 、
患者 の状態 を十分 に観察 し、異 常 が認 め られ た場
合 には減量 、休薬 、中止 等 の適切 な処置 を行 うこ
と。 〔「
重要 な基本 的注意」 の項参 照〕
(2)そ の他 の副作用
次 の よ うな副作用 が あ らわれ た場 合 には症 状 に
応 じて、適切 な処置 を行 うこ と
改
10%以 上
惑染症
斬生 物
代謝 ・栄 養
隋神 ・神経
4∼10%未 満
鼻咽頭炎
癌疼痛
皮膚 ・
皮下組織
呼吸器
1肖
化器
血 中ク レア 血 中アルブ ミン減少 、 好 酸球数増
チニン増加 血 中 コ レステ ロール 増 加 、血 中 ビ リ
6 妊 婦 、産 婦、授乳婦等 へ の 投与
(1)妊 婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には投
与 しな いこ と。妊娠 可能 な婦人及 び パ ー トナ ー が
妊娠す る可能性 の ある男性 に対 して は 、適切 な避
妊 法 を用い るよ う指導す るこ と。 〔
本剤 を妊娠動
物 (ウサギ、ラ ッ ト)に 投与 した場合 、流産促進
作 用や催奇形性 が 、雌 雄 ラ ッ トに投 与 した場合 、
生殖機 能へ の影響 が報告 され てい る。〕
(2)授 乳 中 の婦人 に投 与す る場合 は 、授 乳 を避 け させ
る こ と。 〔
授 平L中の投 与 に関す る安全性 は確 立 し
ていない。〕
7 小 児等 へ の投与
小児 等 に対す る安全性 は確 立 してい な い。〔
使用経験
がない。〕
8 過 量投与
まで投与 され 、
海外 で最 高 7.5g/m2/週
汎 血球 減少症 、
敗血 症 、無尿 、高 窒素血症 、腎不全 、心不全等 が報
告 され て い る。本剤 の過 量投与 に対す る既 知 の解毒
剤 は な い ので 、投与量 を注意 して計算す るな ど、考
え られ る対策 を講 じて過 量投 与 を回避 す る こ と。
9 適 用上の 注意
(1)投 与経 路
本剤 は点滴静脈 内投 与 とし、皮 下又 は筋 肉内に注
射 しないこ と。
(2)調 製時
1 ) 本 斉J に日局生理食塩液 9 . 5 m L を加 え、十 分転倒 混
和 させ た後 、澄 明 で均 一 な溶液 とな るまで数分 間
静 置す る。この溶液 l m L 中には 1 0 0 m g のス トレプ
トゾシ ンを含有す る。
2 ) 本 斉」
には保 存斉J が添加 され ていな い ので 、溶解後
は速や かに使用す るこ と。
眼精疲 労 、 眼 瞼炎
腹部不快感、腹痛、上 腸 管 穿 孔
腹部痛、口唇炎、 国内
乾燥、十二指腸潰瘍、
臨床検査
疲労、注射部位紅斑、 壊死 、浮腫 、
末梢性浮腫、発熱
灼熱感 、圧痛
多
いの で 、患者 の状態 を観 察 しなが ら慎 重 に投与す る
こ と。 〔「
慎重投与」 の項参照〕
食欲 減 退
悪心
(455%)
嘔吐
倦怠感
5.高 齢者 へ の投与
一 般 に高齢者 では生理機 能 が低 下 して い る こ とが
敗血症
不整脈 、動悸 、上室性
期外収縮、高血圧 、末
梢血管 障害
全身 ・
燿与 局 pF
注 3:外国でのみ認め られてい る副作用については頻度不明 とした。
頻度不明注3
血 管障害
( 血管痛)
血尿 、頻尿 、蛋 白尿 、
尿路痛
加 、CK(CPK)増 加 、血圧 ル ビン増加 、
上 昇、尿蛋 白、 自血球 LDHナ曽カロ、ク
レアチ ニ ン
務文1曽力日、Al―P鰐彗力日
ク リア ラン
スの減少
ー ロハ チー
い 。血管
皮膚炎、爪の障害、そ
う痒症、発疹
背部痛、側腹部痛、関
節滲出液、筋骨格硬直
筋骨格 ・
結合組織
腎 ・尿路
不眠症、味 不安 、 めまい、頭 痛 、 錯乱、嗜眠、
感覚鈍麻、末梢性 ニ ュ うつ病
覚異常
眼
(182%)、 痔核、心富部不快感、
便秘、下痢、 日の感覚鈍麻
国内炎
呼 吸 困難
-3-
投与時
点滴静 脈 内投 与 に際 し、薬液 が血 管外 に漏 れ た場
合 は、直 ちに投 与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ
と。
配合 変化
本剤 は 下記 薬剤 と配 合 す る と沈殿 が起 こ る こ と
があ る ので 、同 じ静注 ライ ンに よ り同時注入 は避
けるこ と。
注射 用 プ レ ドニ ゾ ロン コハ ク酸 エ ス テル ナ トリ
ウム 、 フ ロセ ミ ド注射液
(μg/mL)
140
120
」1100
漿
燿
層竃
10 そ の他 の注意
(1)本 剤 は細菌 、植 物 、哺乳動物細胞 に対 して 変異原
性 が あ る。
(2)動 物 実験 (ラッ ト、マ ウス、ハ ムス ター )に お い
て 、発 癌性 が報告 され てい る。
1,000mg,/m2
l,250mg/m2
80
真
1,500mg/m2
60
40
24(時間)
【
薬物動態 】
1 血 中濃度 1)
(1)5日 間違 日投与法
日本人 の切 除不能又 は遠 隔転移 を有す る膵 。消化
管神経 内分泌腫 瘍患者 15例 に本剤 500mg/m2を5
日間連 日′
点滴 静脈 内投与 した とき、反復投 与 に よ
る薬物 動態 パ ラメー タに影 響 はなかつた。
投 与 量
(mg/m2)
l,250
(n=3)
Cmax
(μg/mL)
AUCO_∞
(μg・h/mL)
68 394」ヒ9 498
63383± 10174
0 637=L0 046
102250± 19968
81512± 11800
0604± 0033
119 030± 4 076
97321±
0546± 0055
5393
ti/2
(h)
(平均値 ±標 準偏差)
(μg/mL)
50
血漿中 薬物濃 度
2 代 謝 ( 外国人 ) の
の代謝過 程 につい ては不 明で あ るが、数種類 の
本斉」
代謝物 が検出 され てい る。 これ らの代謝物 の化学構
造 は角旱明 され てい な い。
投与1 日目
投与5 日目
c,."
\ p e/nL)
AUC。
_¨
h/mL)
(μg・
3 排 泄 ( 外国人 ) 2
本斉J は主に腎臓 か ら排 泄 され る。静脈 内投 与量 の約
8 0 % が 投与後 2 4 時間ま で に、主 に代訪寸
物 として尿 中
に排 泄 された。未 変化体 としての排泄 は投与量 の
1 1 % で あった。 本剤 も しくは代 謝物 は、静脈 内投 与
後 2 4 時間まで に投 与量 の5 % 程 度 が 呼気 中に排泄 さ
れ た。糞 中には投与量 の 1 % 未 満 がツト
泄 され た。
【臨床成績 】
1 国 内臨床試験 1 )
WHO夕 浮頂 (2010今 ⇒ で NET Gl,そ で
バ/」
ては NET G2 に
分類 され る、切 除不能 又 は遠 隔転移 を有す る膵 ・消
化 管神経 内分泌腫瘍患者 を対象 に、4 2 日 間 を 1 サ イ
クル として、①本斉」5 0 0 m g / m 2 を5 日 間連 日点滴静脈
内投与後、3 7 日 間休薬 を 4 サ イ クル繰 り返す ( 5 日
間連 日投与法) 又は②本剤 1 , 0 0 0 m g / m 2 を1 週 間間隔
で点滴静脈 内投 与 し、3 サ イ クル ロに 1 , 2 5 0 m g / m 24、
サイ クル ロに 1 , 5 0 0 m g / m 2 に
増 量す る ( 1 週 間間隔投
与法) 2 とお りの用法 ・用量 に よる検討 を行 つた。
主要評価 項 目で あ る 5 日 間連 日投 与法 にお ける奏効
率 は 6 . 7 % ( 1 / 1 5 例 、9 5 % 信 頼 区間 : 0 . 2 ∼3 1 . 9 % )
であ り、9 5 % 信 頼 区間 の 下限値 は閾値奏効率 ( 5 % )
を下回 つた。 なお 、奏効 が認 め られ た 1 例 は膵神 経
内分泌腫 瘍患者 で あ り、消化 管神 経 内分泌腫瘍患者
で は奏効が認 め られ なか った。
t1/2
(h)
投与 1日 目
36610± 6824
31226± 4955
0615± 0056
投与 5日 目
39357± 8226
33271± 6863
0665± 0086
(n=15、平均値 ±標 準偏 差)
( 2 ) 1 週 間 間隔投与法
日本 人 の切 除不能又 は遠 隔転移 を有す る膵 ・消化
管神 経 内分泌腫 瘍患者 7 例 に本斉1 1 , 0 0 0 、1 , 2 5 0
2を
又は 1,500mgん
点滴静脈 内投与 した とき、
単回′
Cmax及
び A U C O ∞は投与量 に比例 して増加 した。
-4-
【文献請求先 ・製 品情報 お問 い合 わせ先】
ノー ベ ル フ ァーマ株 式会社 カ ス タマ ー セ ン ター
【
薬効薬 理 】
D
1.抗 腫瘍 作用 3∼
ゴ
ηァゴι
rο試 験 において、 ス トレプ トゾシ ンは ラ ッ ト
イ ンス リノー マ 由来細胞 に対 して殺細胞 作用 を示 し
た。
〒1030024 東 京都 中央 区 日本橋小舟町 12番 地 10
TEL:03-5651-1329
2 作 用機 序 6,つ
ス トレプ トゾシンは ニ トロ ソ ウ レア系薬斉Jであ り、
DMを アル キル 化 し鎖 間架橋 を形成 し、
DM合 成 を阻
害す る こ とによ り殺細胞作用 を示す と考 え られ て い
る。
製造販売元
〒 103-0024東 京都 中央 区 日本橋 小舟 町 12番 地 10
③ :登録商標
【
有効成 分 に 関す る理化学 的知 見】
一 般名 :ス トレプ トゾ シン
(Streptozocin)
D
化学名 :2-Deoxy 2(3 methy1 3-nitrosoureido)―
―
glucopyranose
07
分 子 式 i c 8 HNl3・
分子量 :265.21
構造式 :
Ｈ
Ｃ
Ｏ 、
Ｎ ＩＮ
H
HN、
〕
「
0
&cc*&-u'-z-
性 状 : 微 黄 白色 ∼微黄 色 の結 晶性 の粉末 で ある。
水 に溶 けや す く、 エ タ ノー ル ( 9 5 ) に やや
溶 ￨すに くい。
:約
115℃ (分解 )
融 点
取扱い上の注意】
【
1.調 製時には長袖 の作業衣、防護 マスク ・メガネ、手
袋を着用す ることが望ま しい。
2.調 製 した薬液が粘膜に付着 した場合、
直ちに流水で
い
洗 流す。皮膚、被服等 に付着 した場合、直ちに石
鹸及び流水で洗 い流す。
包装】
【
ザノサ ー点滴静注用 lg(バ イアル)
主要文献】
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1)社 内資料 :国 内第 1/Ⅱ相試験
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6)Brenna o, et al
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ノ ー ベル フ ァー マ株 式 会 社
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7)B。 lzan AD and Bianchi MS. Mutat Res. 2002; 512(2-3):
121-34
-5-
薬 事分科会 資料
希 少疾 病用 医薬 品 の指定 につい て
(平成 26年
9月 26日 薬 事 分科会)
厚生 労働省 医薬食品局審査管理課
希少疾病用医薬品指定品目
医薬 品の名称
予定 され る効能 又 は効 果
申請者 の名称
1
asfotasea I fa
低 ホス フ ァター ゼ症
ア レク シオ ンファ
H26.8.21
ーマ合同会社
2
リツキ シマブ ( 遺伝 後 天 性 血 栓性 血 小 板 減 少性 紫
子組 換 え)
斑病
3
ISIS 420915
トランスサイ レチ ン家族性 ア グラク ソ ロス ミス ク
H26.8.21
ミロイ ドポ リニュー ロパチー
ライ ン株 式会社
4
BG00012
バ イオ ジ ェン ・
アイ
多発 性硬 化症 の再 発 予防及 び
ロ
デ ック ジャパ ン株 H26.8.21
身体的障害 の進行抑制
式会社
5
セ レキシバグ
肺動脈性肺高血圧症
日本新薬株式会社
H26.9.17
6
ビガバ トリン
点頭 てんかん
サノフ ィ株 式会社
H26.9.17
7
パ ノ ビ ノス タ ッ ト 再 発 又 は難 治 性 の 多発性 骨髄
乳酸塩
腫
ノバ ル テ ィ ス フ
アー マ 株 式 会 社
H26.9.17
8
MK-3475
MSD株
式会 社
H26.9,17
9
ペ グ イ ンター フ ェ
悪 性 黒色腫 に お け る術後補 助
ロ ン ア ル フ ァ ー2b
療法
(遺伝子組換 え)
MSD株
式会社
H26.9.17
悪性黒色腫
全薬 工 業株式会社
指定 日
H26.8.21
( 参 考)
希少疾病用医薬品及び希少疾病用医療機器の指定制度
1 制 度 の主 旨
難病 、エ イ ズ等 を対象 とす る医薬 品や 医療機器 (以下、 「
医薬品等」 とい う。)は 、医療上 の
必要性 が 高 い に もかかわ らず 、患者数 が少 な い こ とに よ り十分にそ の研 究開発 が進 んでい ない
状況 にあ る。 このため、国 として も こ うした 医薬 品等 につい て特別 の支援措置 を講 じることと
した。
2 制 度 の概要
厚 生 労働 大 臣は、企業 か らの 申請 に基 づ き、指定基 準 に合致す るもの を希少疾病用 医薬 品等
として指定す る こ とができる。希少疾病用 医薬 品等 として指定 されたもの につい ては 、助成金
の交付、税制措 置 、試験研究 に関す る指導 ・助言 、税額 控 除、優先審査、再審 査期 間 の延長等
の支援措置 が 講 じられ る。
なお、希少疾病用 医薬品等 の指定 が 、直 ちに医薬 品等 としての製造販 売承認 (平成 17年 3
月 31日 以前 に承 認 申請 された医薬 品等 につい ては製造又 は輸入承認 をい う。)に 結び つ くもの
ではない。
[指定基準]
① 本 邦 にお ける対象患者数 が 5万 人未満 であるこ と。
② 医 療 上 、特 にその必要性 が 高 い こ と。
③ 開 発 の可能性 が高い こ と。
成金 の交付
・
希少疾病用 医薬 品等 の 開発 に係 る経 費 の負担 を軽減す るため、独 立行政 法人 医薬基盤研
究所 を通 じて助成 金 の交付 を行 う。 (平成 23年 度 :6億 4千 7百 万円の助成金 を交付 )
(1)助
(2)税
制措 置
希少疾 病 用 医薬 品等 の試験研 究費 の 15%相
算 (法人税 の 14%が 限度)す る。
当額 を増加試験研 究費 の控 除限度額 にカロ
導 ・助言
独 立行 政法人 医薬基盤研究所及び独 立行政法人 医薬 品医療機器総合機構 は、希少疾病用
医薬 品等 に 関す る試験研 究につ いて指 導及 び助言 を行 う。
(3)指
先 的 な治験相談及び審 査
希少疾病用 医薬 品等に指定 された もの につい ては 、で きるだけ早 く医療 の現場 に提供 で
きるよ う、他 の医薬品等 に優先 して治験相談及 び承 認審査を行 う。
(4)優
審 査 期 間 の延長
希少疾病用 医薬 品等に指定 され 、承認 された医薬 品等 につい ては、再審査期 間を最長 1
0年 間 (医療機器 につい ては最長 7年 間)に 延長す る。
(5)再
希少疾病用医薬 品の概要
(INN)
名称
asfotase alfa
成 分及 び分量 または本 質
l mL中に 40 mg又は 100mgのasfotasb alfaを
含有す る、無
色 ∼微黄色 のわず かに混濁 した無菌 の皮下注射剤。
製造方法
チャイ ニーズハムス ター卵巣 (CHO)細
胞株 DG44に 組織非特異
型アルカ リホ スフ ァターゼ を産生す る ヒ ト型遺伝子を組み込
み、発現 した タンパ ク質 を精 製す る。
予定 され る効能 ・効果
低 ホ スフ ァタ ー ゼ 症
申請者名
ア レクシオン フ ァー マ合 同会社
対象疾患について
低 ホスファターゼ症 (HPP)は、組織非特異型 アルカ リホス フ
ァターゼ (TNSALP)をエ ンコー ドする遺伝子 の不活化変異 を
原 因 とす る稀 な先天性の骨代 謝疾患 である。TNSALP酵 素活
性 が消失または低下す ると、細胞外無機 ピロ リン酸 (PPi)が
蓄積 し、骨マ トリックスの石灰 化 が阻害 され る。そ の結果 、
乳幼児及び小児 は くる病 を、また、年齢に関わ らず骨軟化症
を引き起 こす。乳幼児患者 は、肋骨骨折や胸郭 の くる病性変
形が引き起 こす肺合併症 に起 因する死 亡例 が多 く、生後 1年
以内の死亡率は 50%と報告 されている 。。なお、肺合併症 は
年齢に関わらず認 め られる。
対象疾患 に対す る本剤 の効
能 ・効果等 につい て
別紙 1に 記載 の とお り。
参 考文献 :
1) Caswell, A. M., M. P. WЪ
yte, et al. (1991). ″ Hypophosphatasia
extracellular metabolism of
inorganic pyrophosphate: clinical
aspects.
Sci 28(3): 175-232.
Crlt Rev Clin Lab
‐
and
the
and
Iaboratory
男J糸
氏1
全世界で、 これまでに承認 された HPPの 治療薬 はな くt現 在 の治療法は基本的に対症療
法 である の'の
。乳児期 には、胸郭形成 が不十分 であることが多 く、自発呼吸ができないこ と
が 多 いた め 、対症療法 として気 管挿管 に よる人 口呼 吸療法 が実施 されている。 また骨の石
灰 化 が 障害 され ることによつて 起 こる高カルシ ウム血症 に対 しては、食事中カル シ ウムの
制 限又はカル シ ウムJF泄促進 のため利尿薬 の投与が実施 されて いる。また、ALPの 生体内基
質 である ピ リ ドキサールー5'一 リン酸 (PLP)が加水分解 されないため、CNSの ビタ ミン B6が
不足す るこ とによってけいれん発作等 が見 られ、この けいれん発作 に対 しては PL等 の ビタ
ミン B6製 剤 の投与が実施 され る。 また、膜性骨 の石灰化 による頭 蓋骨縫合早期癒合症が見
られ るため、 この場合 は外科的手 術 を必要 とす る。 小児期以降では骨格異常による関節痛
や 骨痛、 さ らには骨折 が見 られ 、骨折は治癒す る可能性があるが,長 期 にわた リギプス又
は整形外 科 的補助具を用 いた固定 が必要 となる。
これ まで に試み られた HPP治 療 としては、ビスホスホネ ー ト製剤 のや遺伝子組 換 え ヒ ト副
甲状腺ホル モ ン製剤 つの投与や 、ペ ー ジェ ッ ト病患者 由来 の ALPを 豊富に含む血清 を用いた
が行われた が、有効性 は低 かつた。
酵 素補充療法 0,のあるいは骨髄移植 10'1⇒
Asfotase alfaを患者 に投与す る と PPiが 分解 され 、その結果 として生成 した Piが カル
シ ウム と結 合す ることで、ハ イ ドロキシアパ タイ ト結晶 の生成 と骨 石灰化 が促進 され 、正
常 な骨格形成 が進む と考えられ てい る。
HPP患 者 に対する asfOtase alfa(以
下、本剤)の安全性、忍容性及 び 有効性 は、海外 で実
001-08試 験)及 び第 Ⅱ相試験 (ENB-002-08試験及び ENB-006-09
施 した第 I相 試験 (ENB「
試験)の成績 よ り示 されてい る。成人 の HPP患 者 (6例)を対象 とした第 I相 試験 (EllB-001-08
試験)に お いて、本剤投与 (1回静脈 内投与 した後、 1週 間に 1回 ず つ 3回 皮下投与)は 良
好 な忍容性 を示 し、TNSALP基質 で ある PPiと PLPの 血 中濃度は速や かかつ持続 的な低下を
示 した。乳幼児患者 (H例 )(EllB-002-08試験)及 び小児患者 (13例)(EllB-006-09試験)
を対象に X線 画像評価で治療効果 を検討 した 2つ の試験において、患者 の骨格 に石灰化 の
改善 とくる病 の改善が認 められ た。 X線 画像評価 で認 められた これ らの骨形成改善に加 え、
呼吸機能、歩行能力、発育、粗 大運動機能及び強度等 、他 の評価項 目にお いて も臨床的に
有用 な改 善 が認 められた。
安全性 に 関 しては、本剤投 与例 による低カルシ ウム血症、異所性石灰化及び免 疫性反応
は報告 され なか ったが、本剤 の皮 下投与に伴 うAEと して局所 ISRが 観 察 された。 ISRの 重
症度 は、概 ね軽度∼中等度 で非重篤 であ り、自然回復 した。ISRと 関連する全身症状は認め
られず、本剤投与 中止に至る患者 はい なか った。
2012年 4月 5日 の時点で、計 31例 (60%)に 抗 asfOtase alfa抗体陽性であることが確
認 された。 この 31例 の抗体価 は概 ね低 く (範囲 1:1∼118192)、
投与継続後に、抗 asfotase
alfa抗 体検査 で陰性を示す症例 もみ られた。第 H相 試験 (ENIB-002-08及
び EllB-006-09)
にお いて 、抗体 の発 現 とAEの 発現 の 関連性 につい て検討 したが、関連性 は認 め られ なか っ
た。 また、抗 体陽性 が確認 された患者 に 、本剤 の皮 下投与に よる過敏 症や アナ フ ィラキシ
ー の症状 は認 め られ なか つ た。
現在 進行 中の 5歳 未満 の患者 を対象 と した 2年 間 の 国際共 同オ ー プ ン試 験 (EllB-010-10
試 験)に 、 日本人患者 (5施設 5症 例)が 参加 してい る。
現在 の ところ、 ア メ リカ と欧州で の 申請 デ ー タパ ッケー ジに加 えて ENB-010-10試 験 に組
み入れ られ た 日本人デ ー タの 中間集 計デ ー タで、2014年 第 3四 半期 に承認 申請 を行 う予 定
である。
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希少疾 病用 医薬 品等概 要
名称
リツキシマ ブ (遺伝子組換 え)
予定 され る効能
又は効果
後天性血 栓性血小板減少性紫斑病
申請者名
全 薬 工業株式会社
血栓性 血小板減少性紫斑病 (thrOmbotic thrombocytopenic purpura;TTP)は
、血小
板 を主体 とす る血栓形成 が全身臓器 に引 き起 こされ る こ とによ り発症す る全身性疾
患である。主な臨床的症状 は、細 血管障害性溶血 性貧血、破壊性血小板減少 、細血
管 内血小板血栓、お よび発 熱、動揺性精神神経障害の五徴候 である。
TTPに おける血栓形成は、止血 因子 であるvon wmobrand factor(VWF)を 特異的
に切断 し、そ の機能を調節す る酵素であ るADAMTS‐ 13の活性低下によ り、血 管 内で
超高分子 量VWF多 重体 が蓄積 され、血小板 と結合 して血小板 の凝集塊を形成す るこ
とによる。 '
'
対 象 疾 患 につ い
て
ADAMTS‐ 13の活性低下は、ADAMTS-13の 遺伝子異常による先天的な欠 如 による
もの (先天性質 P)、 あるいはADAMTS-13に 対す る自己抗体 (インヒビター )産 生
によるもの (後天性H⇒ があ り、後天性 の ものがTTP全 体 の95%以 上を 占める。厚
生 労働省 平成23年患者調査等によれば、国内 の質 P患者数は500人未満 と報告 されて
い る。発症年齢は乳幼児か ら老人まで と幅 広い。
TTPの 治療は、先天性TTPに 対 してはADMTS-13の 補充 目的にて新鮮凍結血 漿予防
的定期輸注 が基本 とならている。後天性 TTPに 対 して は、超高分子量VWF多 重体 の
除去やイ ン ヒビター除去、及 びN〕NIITS-13の
補充 の 目的にて血漿交換療法 が 、また免
疫抑制 の 目的にてステ ロイ ド療法 が選択 され るが、これ らに対 して抵抗性 を示す難
治例や再発例 も多い。
リツキ シマブは B細 胞表面に発現す る CD20を 標的 としたモ ノクローナル 抗体 で
あ り、B細 胞 を特異的に傷害す る。B細 胞 は 自己抗体産生や 自己抗原提示 を介 して 自
己免疫疾患 の発症 と維持に関与 してお り、本 剤 による B細 胞標的療法 は、 自己抗体
が 関与す る各種疾患に有用 である。TTPに お いて は、本剤 による B細 胞傷 害 によ り
イ ンヒビター産生が抑制 され 、疾患 の制御 が可能 と考えられ る。
対象疾 患 に対 す
る本剤 の 効能 ・
効果等 につ い て
海外における研究者主導 の臨床研究で は、血漿交換 を繰 り返す も血小板数 上昇 を
認 めない症例や、持続的イ ンヒビター 陽性例 な どの難治症例 に対す る リツキシマ ブ
投与に よ り、ADAMTS… 13活 性 の上昇 と血小 板数 の回復が報告 されてい る。
国内 において も、頻回 の血漿交換に対 して抵抗性を示す難治例 に対 して リツキシ
マ ブが有効 であつた との報告や 、脳梗梗 塞や意識 障害 を伴 つた重症例に対 し、 リツ
キシマ ブ投与で救命 し得た との報告 があ る。
英国 のガイ ドライ ンでは、神経障害や 心 障害を伴 う急性 TTPに 対す る治療 として
血 漿交換 とリツキシマ ブの併用 が推 奨 され てい る。また、難治例や再発例 に対 して
は、血 漿交換 の頻回施行に リツキシマ ブ を併用す る治療が推奨 されている。
現在、平成 25年 度 厚生労働科学研究費補助金による助成 のもと、再発又は難治
の
性 TTPを 対象 とした多施設共同 。オー プンラベル ・臨床第 Ⅱ相試験が、医師主導
治験 として進行中である。
希少疾病用医薬 品等概要
名
称
予定 され る効能 ・効果
申
請
者
名
ISIS 420915
トランスサイ レチ ン家族性 ア ミロイ ドポ リニ ュー ロパ チ ー
グラクソ ・ス ミス クライ ン株式会社
トランスサイ レチ ン家族性 アミロイ ドポ リニ ュー ロパ チ ー
mediated famiHJ allnメ
(Transthyretin―
oid polyneuropathr TTR―
FAP)は 、様 々な臓器 の細胞外にア ミロイ ド線維 が沈着す る
ことで発症す るア ミロイ ドーシスの一種であ り、ト ラ ンス サ
イ レチ ン (Transthyretin:TTR)を 原因物質 としたア ミロイ ド
線維 が細胞外 に沈着す るこ とによ り生 じる全身性の疾患であ
る。
‐TTR遺 伝子 の変異によりTTR蛋 白が不安 定
T]R―FAPは 、
化す ることで蛋 白質 ミスフ ォール ディングが生 じ、不溶性 の
単量体蛋 白が末梢神経系、消化管及び心臓 を始 め とす る様 々
対 象 疾 患 に つ い て な組 織 に沈着す ることで発症する。 この変異型 TTR蛋 白に よ
るア ミロイ ドの沈着は、野生型 口『
R蛋 白によるア ミロイ ドの
沈着 も促進 させ る。
本邦 にお ける FAPの 有病率は、 100万 人 中 0.87人か ら 1.07
人程度 と推定 されてお り、 この報告 と平成 25年 5月 1日 時点
にお ける総務省 の人 口統計概算値 を基に FAPの 患者数 を概算
す ると、理論 上、本邦にお けるFAPの 患者数は Hl人 か ら
136人 と推定 され る。 一 方、難病情報センター によると、
1991年 に実施 されたア ミロイ ドー シス に関す る全国疫学調査
では、FAPで の難病医療費助成金 の年間推定受給者 数 は約
130人 とされ ている。
ISIS 420915は、 TTRの
mRNAを
標 的 とす る第 二 世代 の ア
ンチ セ ンス 薬 で あ る。 ISIS 420915は、 ¶眠 遺伝 子 の 3'非翻 訳
領域 (3'UTR)内 のある領域 の mRNAに 、 フ トソン ・ク リッ
ク型塩 基対 によ り相補的に結合す る。 これ に より、RNase H
を介 して TTRの mRNAの 分解 が生 じ、口R蛋 自の産生が 阻
害 され る。
対象疾患 に対す る本剤
の効能 。効果 について
健康成人 を対象 とした ISIS 420915の
第 I相臨床試験 (ISIS
4 2 0 9 1 5 - C S l ) で は 、 I S I S 4 2 0 9 1 5 の投 与 に よ り血 漿 中 T T R レ
ベルの用量依存的な低下が認 められ、Isls 420915が
野生型
TTR蛋 自の産生を抑制す る ことが確認 された。
肝臓 か ら分泌 され る変異型及び野生型 TTR蛋 白を減少 させ
ることが Isls 420915に
よる 羽R―FAP患 者 の治療戦略 とな
る。血 漿中のほぼ全ての TTRは 、 アンチセンスオ リゴヌ ク レ
オチ ドが主に分布す る臓器 である肝臓で産生 され る。ISIS
420915の投与によ り、血漿 中を循環す る肝臓由来 TTR蛋 白
9
の 量 が減少 し、劉限 のア ミロイ ド線維 の形成 が 抑 制 され、疾
患進行 を遅 らせ る又は止めることができると予 測 され る。
ISIS 420915による治療 上の利点は、IsIS 420915の投与によ
り野生型及び変異型 劉R両 方 のア ミロイ ド線維前駆体を減少
させ ることであ り、TTR―FAP患 者 へ の臨床効果 が期待 され
る。また、本剤 の作用機序 を考慮す ると、肝移 植 で十分な効
果 が期待 できない又は肝移植 の適応 とな らない 患者 に対す る
治療薬 となる可能性 がある。 このため、本剤は肝移植 と比
べ 、 より多 くの患者層 に対する治療薬 となる可能性 がある。
希少疾病用医薬 品等概要
名称
BG00012
予定される
効果
効能 ・
多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制
申請者名
バ イオジエン・
アイデックロ
ジャバン株式会社
対 象疾患 につい
多発性硬化症 (MS)は 炎症、脱髄、並びにオリゴデンドロサイト及びニュ
ー
ロ
ンの消失を特徴 とする中枢神経系 (CNS)の 自己免疫性神経変性障害
て
である。最も有病率が高 いMSの 病型 は再発寛解型 (RR)であり、欧米でも
日本でも患者の 約 70%∼90%がRRMSを 呈する。最終的に、RRMSの 約 7鰯
は、経過中に再 発が明らかでなく進行性の経過を呈する病型である二 次性
進行型 (SP)に移行する。RRMSか らSPMSへ の連続的な移行が進むにつ
れ 、再発とは無関係 に障害が進 行する傾向 にある。MSの 発症原因となる
病理変化は、活性化Tリンパ球が血 液1図
関門 (BBB)を通過し、血管内皮細
パ
胞 の活性化、リン 球及び単球の動員、炎症性サイトカイン放出に至る一
連の事象を開始したときに起こると考えられ ている。MS病 巣の発生は、炎
症、浮腫及び脱髄を伴い、可逆的な疾患症状である再発に加え、非可逆的
で障害 の原因となるオリゴデンドロサイトの細胞死及び軸索離断としばしば
相関する。もしくは、オリゴデンドロサイト及び軸索の消失は神経変性 プロ
セスに起因する場合もある。進行する炎症及び神経変性刺激の少なくとも
一部 は、有害な酸化ストレスによつて媒介される。
本疾患の 日本における推定有病率 は欧米の10%程度である。平成 24年
であつた。
度におけるMSの 特定疾患医療受給者証交付件数は17,073件
MSの 治療薬としてインターフェロン β(IFN β
)及びフィンゴリモドが承認さ
れている。これまでに最も多く使用され ているMSの 再発防止 ・
進行抑制の
一
ベ
IFNβで
IFNβでは
ト
ある。
第 選択薬は
、臨床的 ネフィッ が得られるもの
の、使用が制限される場合があり、また、治療効果も必ずしも十分とはいえ
ない。フィンゴリモドは、現時点ではヨー ロッパ と同様に、第二選択薬とした
位置 づけが望ましいとされている。
MSの 病因は不明であり、個 々の患者 における特定の治療法の効果を予
対象疾患 に対す
る本 剤 の 効 能 ・ 測することは困難である。作用機序 が異なり、MSに 対する効果が異なる複
効果等 について 数の治療法があれば、患者が治療 からベネフィットを受ける確率が増加す
る。このため 、有効性が高く、第 一選択薬と同等の好ましい安全性プロファ
イルを有する新 規 の 作用機序を有するMS経 口薬 の 開発 が期待される。
BG00012は既存薬とは作用機序が異なると考えられる経 口薬であり、再発
が認められる再発寛解型(RRMS)及 び二次性進行型MS(SPMS)の 疾患修
飾療法 (DMT)となる可能性があると考える:欧 州で実施された臨床試験で
は、第H相試験で磁気共鳴画像法 (MRI)測定による新規活動性脳病巣数を
減少させ、その 後5大 陸35ヵ国 で実施された2つの第Ⅲ相試験でもプラセボ
と比較して年間再発 率の低下、障害進行の遅延、MRl測定による新規活動
性脳病巣数の減少が認められ ている。本剤は、米国では2013年3月に再発
性 Msに 対する治療薬として承認され 、欧州では2014年2月3日に承認され
た。日本人を含む第lII相
臨床試験 (109MS305試験)が進行中である。詳細
は申請書添付資料 (案)に記載した。
男り糸
氏2
希 少 疾病用 医薬 品 申請概 要
る
動
嫉
定 。
能
予効
名称
申請者名
対象疾患
につい て
対象 疾 患 に対す
る本 剤 の効能 `
効果等 について
セ レキシ′くグ lJANn/SelexipagtJAN/1NNp/NS‐
304
肺動脈性肺 高 血圧 症
日本新薬株 式会社
肺動脈性肺 高血圧症 (PAH)は 肺動脈 の内腔 狭窄に よ り肺血管抵抗 (PVRlと 肺動脈圧 が
著 しく上昇 し、右 心不全 に至 る予後不 良の疾患である。本邦では、1,969名が PAHと して特
定疾患医療受給者 交付 (平成 23年 度)を 受 けてお り、PAH患 者 の大半 を占める結合組織病
に伴 うPAH患 者 (推定約 12,000人)な ど二次性 PAH患 者 を含 めても 5万 人未満 であ る.
薬物治療 が確 立 されていない時代 の特発性 PAH患 者 の余命 は 2.8年で あ り、作用機 序 の
異なる特異的 PAH治 療薬 の併用 が可能 となった 2006年 以降の予後調査では、3年 生存率 が
74%ま で向上 したが、依然 として進行性 の予後不良の疾 患であることに変わ りはない。また、
結合組織病 に伴 う PAH患 者では、特発性 PAH患 者 に比 べ さらに予後が不良である。
本邦では、特異的 PAH治 療薬 として、プ ロス タサイ クリン (PG12)経 路、エ ン ドセ リン
(ET)経 路そ して一 酸化窒素 (NO)経 路 に関与す る 3系 統 の薬剤 が存在 してい る。 その
中で PG12( 般 名 :エ ポプ ロステ ノール )は 最 も有効 な治療法であるが、中心静脈 か らの
カテーテル による持続注入や薬剤 の用時調製 が必要で あ り、患者 の QOL低 下や薬剤利 便性
で問題点 を有 してい る:ま た、ET経 路お よび NO経 路 を標的 とした薬剤 には、エ ポプ ロス
テ ノールの有効性 には及 ばない ものの、治療ガイ ドライ ン上強い推奨度 「
推奨度 IJに 位置
づ け られ る経 口剤 がそれ ぞれ 2剤 ず つ存在 してい る。 このよ うに 「
推奨度 I」の経 口剤 が存
在 しないのは PG12経 路 のみであ り、進行性 の予後不良疾患である PAH患 者に とつて、い
まだ治療満足度 が満 た されていないままであ る。
NS‐304は 、既存 の PG12製 剤 とは全 く一線 を画 し、そ の構造 中にプ ロス タノイ ド骨格 を持
たない経 口投与可能 な新規 PG12受 容体 ア ゴニ ス トであ る。NS-304本 体でも PG12受 容 体 ア
ゴニス ト作用 を示 す が、経 口投与後肝臓 で代謝 され、母化合物 より PC12受 容体親和性 が約
13倍 高 く、長 い薬効持続 時間 (、
″=62‐8.7h)を 有す る活性代謝物 MRE‐269に 変換 され る。
現在海外 で進行 中 の PAH患 者 を対象 としたプラセボ対 照第Ⅲ相試験では、PG12受容体 ア ゴ
ニス トとして初 めて 「
臨床的悪化 までの時間」 を主要評価項 目としてお り、NS‐304に よる
生命予後の改善が検証 されれば、PG12経 路では初めて 「
推奨度 I」に位置づ けられ る経 口剤
とな り得 る。
非臨床試験では、PAHの 代表的なモデル動物であるモ ノク ロタリン誘発肺高血圧 ラッ ト
での有効性 をは じめ、血 管内皮細胞 の存在 の有無に関 わ らず、ラッ ト肺動脈 を弛緩 させ るこ
とも確認 されてお り、血管内皮機能 が減弱 した PAH患 者において も優れた有効性 を発揮 で
きる可能性 がある。また、阻害定数 Ki値 の比較 で 130倍 以上 とPG12受容 体選択性 を高 めた
ことで、プ ロス タグラ ンジン受容体サ ブタイプ活性化作用に基 づ く消化管 に対す る副作用 な
どが軽減 され、十分 な臨床効果が得 られ る用量まで増量できることが期待 され る。
海外で実施 したエ ン ドセ リン受容体拮抗剤 (ERA)お よび/またはホスホジエステ ラー ゼ
‐
5阻 害剤 (PDE51)で 治療 中の PAH患 者 に対 して NS‐304を 上乗せ投与す るプラセボ対 照第
Ⅱ相試験 において、投与 17週 後 の PVRが プラセボ群 と比較 して有意に低下す る ことが確認
30.3‰ p=0.0045)。 主な有 害事象 として NS‐304群 (33例)で 、頭痛 (66.7%)、
された (‐
悪心 (27.3%)が 認 め られ たが、これ ら有害事象が原 因で
顎痛 (36.4%)、四肢痛 (30.30/Ol、
投与中止 に至 つた症例 は 1例 のみであ り、ほ とん どの患者で NS‐304の 投与を継続 で きた。
国内ではオー プ ン ラベル 第 Ⅱ相試験 を実施 中であ り、ERAお よび/または PDE51を 投与 さ
れてい る患者の割 合 が 85%(28/33例 )と 高かつたに も関わ らず、NS‐304の 上乗せ投与 16
週後 の PVRは 、ベ ー ス ライ ンに対 し-122.9士H5.2 dyn,scc/cm5と 有意な低下を示 した (P
く0.0001)。
PVRの ベ ース ライ ンか らの低 下は‐
NS‐304単 剤 で治療 された 5例 では、
また、
150.1
±114.8 dyn o scc/cm5で
ぁ り、併用投 与群 と比べ て高い 治療効果が確認 された。 主な有害事
象 は、頭痛 (67.6%)、下痢 (48.6%)顎 痛 (43.2%)、四肢痛 (43.2%)で あ ったが、 これ ら
の有害事象 が原 因で中止 に至った症例 はいなかった。
以上、NS‐304は 、PG12経 路にお いて初 めて 「
推奨度 I」に位 置づ け られ る経 口剤 として
期待 され る。す なわち、現在本邦 で積 極的 に使用 され ている ERAや PDE51と 同様、PAH
治療薬 の一 端 を担 う経 口剤 の一 つ として位 置 づ け られ 、進行性 で予後 不良の疾患 で あ る
PAHに 対 して経 口剤 に よる薬物治療 のみで病態 を改善 も しくは進行を抑制 し、エ ポプ ロス
テ ノール に よる治 療 へ の移行 を遅 らせ、患者 の QOL低 下や感染症 の リス クを回避 でき、臨
床的に意義 の ある治療選択肢 とな ることが期待 され る。 ｀
米国お よび EUで の承認 申請は、海外で実施 中のプ ラセボ対照第 Ⅲ相試験終了後 の 2014
年第 4半 期 を予定 してい る。なお、欧州では、2005年 8月 に PAHお よび慢性血栓塞栓性肺
高血圧症 に対 して 、希少疾病用医薬品 の指定を受 けてい る。
月lj府
12
希 少 疾
名
称
さ
・
る果
れ効
定能
予効
申 請 者 名
対象疾 患 に
ついて
対象疾 患 に
対す る本 剤 の
効能 。効果 等
につ いて
病
用
医 薬
品 等 概
要
一般的名称 (JAN): ビ ガバ トリン
国際一般名 (N● :宙 gabatrin
点頭 てんかん (West症 候群)
サノフィ株式会社
点頭てんかん (IS)は、小児期 の稀な難治性 てんかんで 、攣縮、精神運動発達遅
滞、脳波計 (EEG)異 常所見 が特徴である。
ISの病態生理につい ては、い くつかの仮説 が立て られている。一般的に認 められ
ている仮説は、未熟な時期 に受 けた脳 の損傷に起因す る非特異的な年齢依存的反応
であるとい うもので ある。発作 の原因となる損傷 の多 くは広汎性であるが、脳 の局
所的な損傷 も ISの原 因 とな りうる。
IS患者 の予後は不良である。大多数の患者では、臨床及び神経電図で示 され る徴
候 が攣縮 の減少 と新 たな型 の発作の出現を伴 つて進展す る。 長期観察 した IS患 者
では、約 50%が 難治性 の再発性てんかんであった。 さらに、IS患者の約 20∼50%
は レノックス ・ガス トー症候群を発症 している。
IS患者 は精神神経障害 を伴 うことが多い。IS患者の 70∼90%に 精神遅滞 があ り、
その大部分は重度か ら最重度 の発達遅滞である。 また、Is患 者 の約 30∼50%は 、
非進行性脳症 0肖性麻痺)等 の他 の神経障害を有す る。ISの 平L幼児 の死亡率は高 く、
5∼30%と 推定 されてお り、この うち約 33%が 3歳 までに死亡する。
ISの 治療に最 も多 く用 い られている薬剤 は、ACTHや プ レ ドニ ゾン等のステ ロ
イ ド剤 である。 これ らの薬剤 は多 くの患者 で少 な くとも投与初期には有効である
が、再発率 が高 く、長期 にわたつて効果 が持続す るの は ご く少数である。また、
ACTH等 のホルモン療法は、場合 によっては死 に至 る高度な有害事象をもた らす
可能性がある。
ビガバ トリン (化学名 (±)-4-ア ミノ ー5-ヘ キセ ン酸)は 、脳における抑制
性神経伝達物質 γ ―ア ミノ酪酸 (GABA)の 異化 に関わる酵素 GABAト ランスア
ミナーゼ (GABA‐T)の 不可逆的阻害剤であ り、GABAの 濃度 を上昇 させ ることに
より、抗 てんかん作用 を発揮すると考えられている。
ビガバ トリンは、点頭 てんかん、特に結節性硬化症 による ISの 患者において有
効率が高いこ とが複数 の試験で証明 されてお り、また、てんかん発作の管理が困難
な患者の付加 治療 としても有用である。また、ビガバ トリンを早期に使用 した場合
や患者が ビガバ トリンに反応 した場合 には、患者 の長期予後 を改善する可能性 があ
る。
ビガバ トリンは英国の治療ガイ ドライ ンでは ISの 第一 選択 薬 に位置付 けられて
い る。米 国 においても、視野狭窄が問題化 した後 申請を取 り下げたが、再申請で リ
ス クベネ フィッ トの観点か ら審査 され、2009年 には ISと 難治性複雑部分てんかん
の治療薬 として承認 されてい る。
希少疾病用 医薬品等概 要
開発記号 :LBH589
1NN収 載名称 :panObinostat
IblN List 58, WHO Drug lnfollllation V91.21,No.3,2007)
(r―
名
称
JAN(日
本名 ):パ
ノ ビノス タ ッ ト乳酸塩
化学名 :
"HydrOxy‐3‐
い
llrindol‐
methyl‐
3tyDethyllaminOlmethyDpheny]prO
(21)・
14‐
({12・
(2・
2‐
enamlde inonoI(2J醜
2‐
hydroxypropanoate]
ゆ・
p‐
予 定 され
る効能 。 再発又 は難 治性 の 多発性骨髄腫
効果
申請者名
ノバルテ ィス フ ァー マ株式会社
対象疾 患
多発性骨髄腫 (MM)の
について
病因 0病 態
NIIMは ,形 質細胞 が単ク ロー ン性 に増殖 す る造血器腫瘍 である。 MMの
臨床症状
は多様であ り,骨 髄 中で の骨髄腫細胞増殖 に伴 う正常造血機能低下や,骨 髄腫細胞が
産生する単 ク ロー ナル免疫 グロブ リン (M蛋 白)及 び骨髄腫細胞 と骨髄間質細胞 の細
胞間相互作用 によつて産生 され る種 々のサイ トカイ ン ・ヶモカインにより,貧 血 を主
とす る造血障 害,疼 痛や高カル シ ウム血症 を引き起 こす溶骨性病変,腎 障害 な どの臓
器障害,易 感染性 な どを呈す る。
疫学
平成 23年 患者調査報告」では,国 内 の NIIMの
厚 生労働 省統計表デー タベ ー スの 「
総患者数 は約 14000人 と推定 され,年 間死亡数は 4066人 と報告 されている。
既存の治療法
初発 の MM患
者 に対 しては化学療法 が行 われ ,年齢 と合併症 の有無 によ り自家造血
幹細胞移植 が追加 され る。 しか しなが ら,い ずれ の治療 を受けた としても,ほ とん ど
の患者が再発又は病勢進行 し,そ の場合はナル ベ ー ジ治療が実施 され るが,治 療 を繰
り返す ごとに奏効持続時 間が短 くな り,難 治性 の病態に移行す る。
再発又は難治性 の MbI患 者 の サルベー ジ療法は,ボ ル テゾミブ,サ リドマイ ド,レ
ナ リドミ ドな どを用 いた レジメンが主体であるが,い ずれ の治療 も,部 分奏効 (PR)
以上の奏効率 (ORR)は
29.4%∼ 61.0%,完 全奏効 (CR)率 は 6.0%∼16%,無 増悪
生存期間 (PFS)は 6.22∼11.3ヵ月であ り,十 分 な治療効果が得 られていない。 さら
に,こ れ らの薬剤 による治療後 に再発 又 は抵抗性 となつた患者 の全生存期 間 (OS)の
中央値 は 9ヵ 月 と短 く,十 分な治療効果 を期待す ることはで きない。
以上 より,MMは
既存治療法 では治癒困難 な,再 発を繰 り返す難治性 の疾患 であ り,
さらなる治療効果 の 向上や既存治療 へ の耐性 を克服す る新 しい作用機序 を有す る治
療薬 の開発 が切望 されてい る。
対 象疾 患
新規治療法 :パ ノ ビノス タッ ト乳酸塩 (パノ ビノスタッ ト)
に対 す る
パ ノ ビノ ス タ ッ トは,ケ イ皮 ヒ ドロキサ ム酸 の化合物 クラス に分類 され る新規構造
本 剤 の効
・
能 効 果 を有するク ラス I,Ⅱ ,Ⅳ の ヒス トン脱アセ チル 化酵素 GDAC)を
阻害す る脱アセ
つい
に
て チル化酵素 (DAC)阻 害剤 である。 DAC阻 害剤 は
ス トン及び非 ヒス トン
の
,ヒ
蛋自
脱アセチル 化 を阻害 し,が ん抑制遺伝子 の転写を促進 した り,腫 瘍細胞 のアポ トー シ
ス及び細胞周期 の停止 の誘導や,血 管新生及び転移を阻害す ることによつて,抗 腫瘍
効果 を発揮す ると考 えられ る。MMを 含む複数 の腫瘍細胞 で,HDAC活 性 の異常な上
昇 が認 め られてお り,HDACを
標的 とした阻害剤 が抗 がん剤 として開発 されてい る。
また,DAC阻 害剤 はプ ロテアソーム阻害剤であるボルテゾ ミブ との併用 により,細
胞 増殖阻害及 び腫 瘍細胞 のアポ トーシス で強 い相乗効果 が認 められている。 こめ相乗
効果は,ユ ビキチ ン化蛋 自分解経路であるプ ロテアソー ム経路及びアグリソ=ム 経路
がそれぞれボルテ ゾ ミブ とパ ノビノス タ ッ トに阻害され ることに より,ユ ビキチン化
蛋 自が顕著 に蓄積 され ,そ の結果 ,細 胞 内 ス トレス及びアポ トー シスが増強す ること
によるもの と考え られてい る。このことか ら,DAC阻 害剤 とプ ロテアソー ム 阻害剤 の
併用療法 は,既 存薬剤 による併用療法 と比べ,MM患
者 に対 し有望な治療法 となるこ
とが示唆 された。 さらに非臨床薬理試験 では,パ ノビノスタ ッ トとボルテ ゾミブ及び
デキサメタゾン との 3剤 併用により高い抗腫瘍効果が示 されたことか ら,MM患 者 に
対す るパ ノビノスタ ッ ト,ボ ル テゾミブ ,デ キサメタゾンの 3剤 併用療法 の開発に着
手 した。
臨床試験成績
日本 が参力日した国際共同第 IⅡ相試験 (D2308試 験)の 結果,パ ノ ビノスタ ッ ト,
ボルテ ゾ ミブ,及 びデキサメタゾンの 3剤 併用療法は,再 発又は再発か つ難治性 の
MM患 者 に対 して,パ ノ ビノスタッ トを併用 しない場合 と比べ て,PFSを 有意 に延長
(中央値 で 3.9ヵ月 延長,ハ ザー ド比却 .63)させ ,OS延 長傾 向もみ られ,更 に,near
CR以 上の深 い奏効率 (27.6%)が 2倍 以上高かつた。深 い奏効 が OS及 び PFSの 延
長に重要であるとい う報告 か らも,パ ノビノスタ ッ ト,ボ ルテゾ ミブ,デ キサメタゾ
ンの 3剤 併用療法 は,有 用な治療選択肢 にな ることが期待 される。 また,外 国第 II
相試験 (DUS71試 験)の 結果,再 発 かつ ボルテゾミブ抵抗性 の MM患 者 に対す る,
パ ノ ビノス タッ ト,ボ ルテ ゾミブ,デ キサ メタゾンの 3剤 併用療法時 の ORR(34.5%)
及び OS(中 央値 17.5ヵ月)は ,ボ ルテ ゾ ミブ,サ リ ドマイ ド,レ ナ リドミ ドな どの
薬剤 による治療 で再 発又は抵抗性 となつた MM患
者 を対象 とした経過調査 の ORR
(24%)及 び OS(中 央値 9ヵ 月)と 比 べ ても良好な成績であ り,パ ノビノス タッ ト
の新規作用機序によ り,ボ ルテゾ ミブ抵抗 性 の克服が期待 され る。
安全性では,パ ノ ビノス タッ ト,ボ ルテ ゾミブ,デ キサメタゾンの 3剤 併用療法は,
パ ノ ビノス タッ トを併用 しない場合 と比べ て,Grade 3以 上の有害事象発現率,重 篤
な有害事象発現率,治 験治療 の中止に至 った有害事象 の発現率が高 く,血 液関連,胃
腸障害関連 の有害事象 の発現率が高かつた:し か しなが ら,い ずれ の事象 も治験治療
を中止 した被験者 の割合は 5%未 満 と低 く,多 くの事象 は治験治療 の減量又は休薬 ,
適切な処置によ り管理可能 であった。
以上 よ り,ノくノビノス タッ ト,ボ ルテ ゾ ミブ,及 びデ キサメタゾンの 3剤 併用療法
は,再発又は難治性 の MM患
者に対す る治療法 として明 らかな臨床上 のベ ネ ラィッ ト
が認め られ ,適 切 な リス ク管理を しなが ら治療 を継続す ることで,こ の臨床上 のベネ
フ ィッ トが ,こ れ ら 3剤 併用療法 に伴 うリス クを確実 に上回 るもの と考え る。
希少疾病 用 医薬 品等概 要
名
称
未 定 (治験成分記号 :NIK-3475)
予 定 され る
効 能 。効果
悪 性 黒色腫
申請者名
MSD株
対象 疾 患に
ついて
対象疾患 の概略】悪性黒色腫 はす べ ての皮膚癌の 5%未 満 であるが 、皮膚癌 による死亡
【
の約 75%を 占め、極めて予後不良 な疾患である。悪性黒色腫 の Stage Iの5年 生存率は
は約 70%で あ るが、所属 リンパ節転移 がみ られ る Stage Ⅲで約 42%
約 93%、 Stage IIで
で あ り、遠隔転移 を有す る Stage IVでは約 H%と 予後が悪 くなる。
【
対象患者数 】悪性黒色腫の総患者数 は、厚 生 労働省 による 2008年 の患者調査では約
4,000人で あ り、20■ 年 では約 5,000人に達 している。 日本人悪性黒色腫の新規患者数
は、1053人 (2006年と2007年 の 合計)で あ り、これ らの患者の病期分類 (η慟4分 類)
に基 づ く割合 は、Tis(上皮内癌)19.5%、 I期 24.6%、Ⅱ期 26.7%、Ⅲ期 20.5%及びⅣ期
8.8%と報告 されてい る。
対象 疾 患に
対 す る本剤
の効 能 ・
効果
つ
いて
等に
【医療 上の必要性 】根治切除不能 な場合又 は遠隔転移 を有す る悪性黒色腫 に対 して、主
に化学療法 が行われる。国内では標 準治療 としてダカルバ ジン (DTIC)が 用 い られて
い るが、これまでに実施 された臨床試験におけるそ の奏効率は 6.0∼12.1%で、全生存期
間 の 中央値 は 5.6ん10.Oヵ月 であ り、予後 を大きく改善す るには至っていない。
国 内では DTICが 依然 として進行 。再発例 に対す る 1次 治療 として位置付 け られている
が、欧米等では抗 CTLA‐4抗 体 の イ ピ リムマブ とDTICの 併用療法 が DTIC単 独療法 と
比 して全生存期間を有意に延長す ることが示 され、進行性悪性黒色腫 の標準療法 として
用 い られてい る。 また、BRAF変 異 (V600変 異)を 有す る進行性悪性黒色腫 に対 して
式会社
MEK阻 害剤 (廿
ametinib)がDTIC等 の化
は 、BRAF阻 害剤 (vemurafenib,dabrafenib)、
べ
学 療 法 と比 て全生 存期 間を延 長 す るこ とが示 され、治療 の選択肢 とされ て い る。 しか
しなが ら、現時点ではこれ らの薬 剤 は国内で開発 中であ り、承認 され てお らず、悪性黒
色 腫 の予後 を有意 に改善す る薬剤 は存在 しないた め、本剤 の医療上 の必要性 は高 い と考
え る。
【主な臨床試験成績】
海 外臨床試験成績 MK‐ 3475の海 外第 I相 試験 (001試験)に お いて 、イ ピ リムマブ未
治療 の悪性黒色腫患者 に対す る RECIST l.1に 基 づ く奏効率は 39.9%、1年 間生存率は
75.9%であった。海外で標準療法 であ るイ ピ リムマ ブ と DTICの 併用療法が 1次 治療 と
して投与 された際の 1年 生存率 は 47.3%で あつた ことを考慮す ると、本剤 は悪性黒色腫
患者 の予後 を大きく改善す ると考 え られ る。また、本剤 の Grade 3/4の有害事象 の発現
率 は 38.9%、Grade 3/4の
免疫関連 有害事象 の発現率 3.6%であ り、イ ピ リムマ ブ とDTIC
併用療法 (Grade 3/4の
免疫関連有害事象 41.7%)と 比べ て
有 害事象 53.6%、Grade 3/4の
優 れた安全性 プ ロファイル を有 していた。
国 内臨床試験成績 本 邦 では進行性 固形 がん患者 を対象 とした国内第 I相 試験 (011試
験)に て 3例 の悪性黒色腫患者 に MK…3475が 投 与 され、1例 で奏効 が得 られてお り:日
本 人 にお い ても有効な薬剤 とな ることが期待できる。
【開発状況】
米 国 では、悪性黒色腫 に対 して 2013年 4月 に FDAか ら Breakthrough Therapyの
指定を
sbn)が 受理 され 、易在、迅速審
受 けた。2014年 4月 に段 階的承認 申請 (r01lhg submζ
査 制度による優先審査が進行 中で ある。 また、術後補助療法 として、米国及び欧州にて
試験 を計画 中である。
現在 、
本邦にお いて 2014年 7月 よ り悪性黒色腫患者 を対象 とした国内第 Ib相 試験 (041
試 験)を 開始 できるよ う準備 中で あ り、2014年 4Qま でに症例 を組み入れ 、2015年 3Q
の 承認 申請 を目指 してい る。
希少疾病用医薬品等概要
名称
ペ グイ ン ター フェ ロン ア ル フ ァ_2b(遺 伝子組換 え)
予定され勧
能・
効果
悪性黒色腫 における術後補助療法
申請者名
MSD株
式会社
対象疾患 の概略】悪性黒色腫 はす べ ての皮膚癌 の 5%未 満 であるが 、皮膚癌 に よる死亡
【
の約 75%を 占め、極 めて予後不良な疾患である。悪性黒色腫 の Stage Iの5年 生存率は
で は約 70%で あるが、所 属 リンパ節転移 がみ られ る Stage Ⅲで約 42%
約 93%、 Stage Ⅱ
であ り、遠隔転移 を有す る Stage Ⅳ
では約 H%と 予後が悪 くなる。Stage Iか
ら ⅡIまで
の悪性黒色腫治療 の第 一選択薬は、国内外 ともに原発巣 の外科 的完全切除であ る。所属
リンパ節転移、衛 星病 巣あるいは h transit転
移 が認 め られ る場合 (Stage Ⅲ
) に は原発
巣 に加 えてこれ らの転移病巣 も外科的に切除 され る。 しか しなが ら、悪性黒色腫 は極 め
て高 い転移能 を有 していることか ら、外科的切 除 のみな らず、再発 ・転移 の予防 を 目的
とした術後補助療法 の実施が重要 とされている。
対象患者数 】悪性黒色腫 の総患者数は、厚生労働省 による 2008年 の患者調査 では約
【
4,000人であ り、20H年 では約 5,000人に達 してい る。 日本人悪性黒色腫 の新規患者数
は(1053人 (2006年と 2007年の合計)で あ り、こられ の患者 の病期分類 (困 M分 類)
に基づ く割合は、Tis(上 皮内癌)19.5%、 I期 24.6%、Ⅱ期 26。
7%、 Ⅲ期 20.5%及びⅣ期
‐
8.8%と報告 されてい る。PEG―IFN α
2bの 術後補助療法 における国内外 臨床試験 の対象患
者 は Ⅱ期及 びⅢ期 であるため、上記報告 をふまえ、悪性黒色腫 の新規患者数 を年 間あた
り500人 と推定 し、Ⅱ期及 びⅢ期 の患者全てに対 して腫 瘍 の切除術 が行 われ る と仮定 し
た場合、術後補助療法 の対象者数 は最大で年間 250人 程度が見込まれ る。
対象 疾 患 に 【
医療 上の必要性 】国 内では、悪性黒色腫 の術後補助療法 としてイ ンター フェ ロンベ ー
対 す る本剤 タを中心 としたフェロン療法及び化学療法 を併用 した DAV Feron療 法 が用い られてい
の 効 能 。効 る。 しか しなが ら、 これ らの治療法は、いずれ も有効性 を検証す るための無作為 化 比較
果 等 に つ い 試験が実施 されてい ない。一 方、欧米では、無作為化比較試験 によ り有効性が検証 され
て
2b又 はペ グイ ンタニ フェロン ア ル ファー
たイ ンター フェロン ア ル フ ァー
2bが 悪性黒
色腫 の術後補助療法 の標準的治療 として位置付 けられて い る。国 内外 で治療 法 が異なる
こ と、また、海外 で使用 されてい る治療選択肢の国内へ の導入 が遅れ てい るこ とか ら、
2010年 5月 21日 、 日本皮膚悪性腫瘍学会、 日本臨床腫 瘍学会及び個人か らの要望書が
提 出された:
主な臨床試験成績 】
【
為化 比較試験 EORTC18991試 験 1,256例)
対象 疾 患 に
つい て
PEG¨
IFN o‐
2bは 、無再発生存期間 (RFS)を統計的に有意に低下させ (ハザー ド比=0.82、
卜0.011、
95%信頼区間 0.71-0.96、
未調整 のログランク検定)、 観察群 と比較 しRFSの
が
IFN -α2bは観察群 と比較し、RFSの 中央値を 9.2ヵ月
優越性 検証された。また、PEG―
延長 させた。無遠隔転移生存期間 (DMFS)の優越性は示 されなかった (ハザー ド比=0.88、
P=0.107、未調整 ロ グラ ン ク検定)も のの 、PEG―IFN α-2bの DMFS
95%信 頼 区間 0.75-1.03、
中央値 は観察群 と比較 し、9.4ヵ 月延長 した。
国内臨床試験成績 (第 I相 試 験、P370試 験 :悪 性 黒色腫 患者 9例 )
主 目的である本剤 の忍容性及び安全性が確認 された。主な有害事象は、発熱、頭痛、筋
肉痛などのイ ンフルエ ンザ様疾患及び肝機能異常であり、いずれも海外臨床試験で高頻
度にみ られた事象であつた。探索的な有効性評価では、9例 中 1例 に所属 リンパ節への
再発がみられたが、当該患者は現在 も投与を継続中である。
【
国内における開発状況】
日本人悪性黒色腫患者を対象に第 I相試験 (P370試験)を 実施 し、現在承認 申請準備
中である。
別紙様式 3
(新聞 発 表用 )
1
販売名
リツキサ ン注 10mg/mL
2
一般 名
リツキ シマブ (遺伝子組換 え)
3
申請者 名
全薬工業株式会社
4
成 分 ・含 量
1
瓶 ( 1 0 m L 又 は 5 0 m L ) 中 に リツキシマ ブ ( 遺伝子組換 え)
を 1 0 0 m g ま た は 5 0 0 m g 含 有す る注射剤
1.<CD20陽
性 の B細 胞性非ホ ジキ ンリンパ腫 に用 いる場合
>
通常 、成 人 には、 リツキ シマ ブ (遺伝子組換 え)と して 1
回量 375mg/m2を 1週 間間隔 で点滴 静注す る。最大投与回
数 は 8回 とす る。
<免 疫抑 制状態下 の CD20陽 性 の B細 胞性 リンパ 増殖性疾
患 に用 いる場合>
通常 、リツキ シマ ブ (遺伝子組換え)と して 1回 量 375mg/m2
を 1週 間間 隔で点滴 静注す る。最大投与 回数 は 8回 とする。
<ヴ ェゲナ 肉芽腫症、顕微鏡 的多発血管炎 に用 いる場合>
通常 、成 人 には、 リツキ シマ ブ (遺伝子組 換 え)と して 1
回量 375mg/m2を
5
1週 間間隔で 4回 点滴 静注する。
ー
<難 治性 の ネ フ ロ ゼ症候群 (頻回再発 型 あるいはステ ロ
用 法 ・用 量
イ ド依存性 を示す場合)に 用 いる場合>
通常 、リッキ シマ ブ (遺伝子組換え)と して 1回 量 375mg/m2
を 1週 間間隔で 4回 点滴 静注す る。ただ し、1回 あた りの
最 大 投 与 量 は 5 0 0 m g ま で とす る。
<イ ンジウム (11lln)イブ リツモマブ チ ウキセタ ン (遺伝
子組換 え)注 射液及びイ ッ トリウム (90Y)イ ブ リツモ マブ
チ ウキセ タ ン (遺伝子 組換 え)注 射液投与 の前投与 に用 い
る場合>
通 常 、 成 人 には 、 リツ キ シマ ブ (遺伝 子 組換 え)と して
250mg/m2を 1回 、点滴 静注 す る。
2.本 剤 は用時 生理 食塩液 又は 5%ブ ドウ糖注射液 にて 10倍 に
希釈調製 し使 用す る。
(下線部 は今 回追加)
6
C D 2 0 陽 性 の B 細 胞性非 ホジキンリンパ 腫
効能 。効 果
2.
免疫 抑制状態下 の C D 2 0 陽 性 の B 細 胞性 リンパ 増殖性疾患
3 . ヴ ェゲナ肉芽腫症 、顕微鏡的多発血管炎
4 . 難 治性 のネフローゼ症候群 ( 頻回再発型あるいはステ ロイ
ド依存性 を示す場 合)
5 . イ ンジウム ( 1 1 l l n ) イ
ブ リツモ マ ブ チ ウキセ タ ン ( 遺伝子
組換 え) 注 射液及 びイ ッ トリウム ( 9 0 Y ) イブ リツモ マ ブ チ
ウキセ タ ン ( 遺伝子組換 え) 注 射液投与 の前投与
( 下線部 は今 回追加)
本剤 は、抗 C D 2 0 モ ノク ロー ナル抗体 である。
7
備考
「
添付文書 ( 案) 」を別紙 と して添付。
別紙
**2014年
*2013年
● 月改訂 ( 第 1 6 版 )
6 月 改訂
生物 由来製 品
* * 処 方 箋 医薬品注)
注) 注 意―医師等の処方箋により使用すること
貯法 : 凍結 を避 け冷所 ( 2 ∼8 ℃) に 保存
使 用期限 : 瓶 ラベ ル及び外 箱 に表示 の
使用期限 内 に使 用す る こと
*航 ED20モ
ノク ロー ナル 抗 体
日本標準商品分類番号
リキリフ
110
mg/mL
リ
FJruxanOiniecrゎ
"
リツキシマブ (遺伝子組換え)製剤
°00
[li[:ijlCi
ピ1首
874291
効能追加 : 2 0 1 4 年
国際誕生 : 1 9 9 7 年
● 月
12月
ｇ四
嘔 嘔ｍ
０ｍ口緩
７９
*【組成 ・性状
【
警告】
販 売 名
リツキサ ン注 10mg/1nL
1 本 剤の投与 は、緊急時 に十分 に対応 できる医療施 設
10 mL
50 mL
成 分 含量 (1瓶 中)
にお いて、造血器腫 瘍、 自己免疫疾患及 びネ フロー ゼ
症候群 の治療 に対 して、十分な知識 。経験 を持つ医師
500 nlg
100 nlg
有効成分 リツキシマ ブ (遺伝子 組換え)
の もとで、本剤 の使 用が適切 と判断 され る症例のみ に
35 皿
添 加 物 ホ リツル ベ ー ト 8 0
g
行 うこと。 また 、治療 開始 に先立 ち、患者又 はその家
450 ■
塩化ナ トリウム
g
357 nlg
クエ ン酸ナ トリウム水和物
族 に有効性及 び危険性 を十分 に説 明 し、同意 を得 てか
7 nlg
無水 クエ ン酸
ら投与 を開始 す る こと。
滴 昌
o H 調 整却￨
∼
2 本 剤の投与 開始 後 3 0 分 2 時 間よ りあらわれる i n f u s i m
性状 1無
色∼淡黄色 の澄明又はわずかに自濁した液
react面
の うちアナ フ ィラキ シー様症状 、肺障害、心障
十
害等の重篤な副作 用 ( 低酸素血症 、肺浸潤、急性 呼吸
1(生
浸透圧 比
約
理食塩液 に対 して)
促迫症候群 、心筋梗 塞 、心室細動 、心原性 シ ョック等 )
ハ
い
ヤ
によ り、死亡 に至 つた例が報告 され て いる。 これ らの
マスターU レ ヽ/ ク構築時 には ウ シの血清 由来成分 ( ウシ胎児血
死亡例の 多 くは初 回投与後2 4 時間以 内にみ られ て いる。
清及び フェツイン) を 使 用 して いる。また、製造 工程 にお いて、
また、本剤 を再投 与 した時の初 回投与後 にも、これ らの
培地成分 としてウシの乳 由来成分 ( D ―ガラクト, ス) を 使 用 して
副作用があ らわれ るおそれが ある。本剤投与 中はバ イ
いる。
タルサイ ン ( 血圧 、脈拍、呼吸数等) の モニ タ リング *1【
効能 。効果】
や 自他覚症状 の観察 を行 うとともに、投 与後 も患者 の
l C D 2 0 陽性 の B 細 胞性非ホ ジキ ンリンバ腫
状態 を十分観察 す る こと。特 に以下の患者 につ いて は
* 2 免 疫抑制状態下 のC D 2 0 陽性 の B 細 胞性 リンバ増殖性疾患
発現頻度が高 く、か つ重 篤化 しやす いので注 意 する こ と
* 3 ヴ ェゲナ 肉芽腫症、顕微鏡的 多発血管炎
重要な基本 的注 意」、「
重大な副作用」の項参照λ
(「
*
* 4 難 治性 のネ フロー ゼ症候群 ( 頻回再発型ある いはステ ロイ ド依
L 以 上) など
( i ) 血液 中 に大量の腫 瘍細胞力洗る ( 2 5 , 0 0 0 / μ
い患者
腫瘍量の多
存性 を示す場合)
( 2 ) 牌腫 を伴 う患者
5 イ ンジウム ( 1 1 l l n ) ブ
イ リツモ マ ブ チ ウキセ タ ン ( 遺伝子
( 3 ) 心機能 、肺機能 障害 を有す る患者
組換 え) 注 射液及び イ ッ トリウム ( 9 0 1 ) イブ リツモマ ブ チ
3 腫 瘍量の急激な減 少 に伴 い、 腎不全 、高カ リウム血
ウキセ タン ( 遺伝子組換 え) 注 射液投与 の前投 与
P血 症等の
症 、低 カル シウム血症 、高尿酸血症 、高 A I ―
※CD:clustcr ofdiffcrcnda●
on
がらわれ 、
腫瘍崩壊症候群 ( t u m o r l y s i s s y n d r o m e )あ
< 効 能 ・効果 に関連する使 用上 の注意>
本症候群 に起 因 した急性腎不全 による死亡例及 び透析
1 本 剤投与 の適応凛
造血器腫瘍 の診断は、病理診断 に十分な
が必要 とな った 患者 が報告 され て いる。血液 中に大量
によ り行 うこと。
を
もつ医師又は施設
経験
いて、
の腫瘍細胞があ る患者 にお
初 回投与後 1 2 ∼2 4 時
2 C D 2 0 陽 性 の B 細 胞性非 ホ ジキ ンリンバ腫 、免疫抑制状態下 の
間以 内に高頻度 に認 め られ る ことか ら、急激 に腫 瘍量
C D 2 0 陽 性 の B 細 胞性 リンバ 増殖性疾患 に用 いる場合 は、免疫
が減少 した患者 で は、血清 中電解質濃度及 び腎機能検
査 を行 うな ど、患者 の状態 を十分観察す る こと。また 、
組織染色法 又はフローサ イ トメ トリー 法等 によ りC D 2 0 抗 原
これ
した
にも、
時の初 回投与後
本剤 を再投与
らの副作
の検査 を行 い、陽性で あ る ことが確認 されて いる患 者のみ に
用があ らわれ るおそれがあ る ( 「
重大な副作用」の項参
投与す る こと。
照) 。
3 ヴ ェゲナ肉 芽腫症 、顕微鏡 的多発血管炎 については、初発例
4 B 型 肝炎 ウイル ス キ ャ リアの患者で、本剤 の治療 期
を含 む疾患活動性が高 い患 者 、既存治療で十分な効 果が得 ら
間中又 は治療終 了後 に、劇症肝炎又 は肝 炎の増悪 、肝
れな い患者 等 に対 して本 剤 の 投与 を考 慮す る こと。
不全 による死亡例 が報告 され て いる ( 「
重要な基本 的注
4 難 治性 のネ フロー ゼ症候群 に用いる場合は、小児期 に特発性
重大な副作 用」の項参照) 。
意」、 「
5 皮 膚粘膜 眼症 候群 ( S t e v e n s」
o h n s o n 症候群 ) 、中毒
―
ネ フ ローゼ症候群 を発症 しステ ロイ ド感受性 を示す患者で、
性表皮壊死融解症 ( T o x i c E p i d e r m a l N e c r o l y s i s : T E N )
既存治療 ( ステ ロイ ド、免疫 抑制剤等) で は寛解が 維持 で き
等 の皮膚粘膜症状 が あ らわれ 、死亡 に至 った例が 報告
な い患者 に限る こと。また 、診療 ガイ ドライ ン 1 ' 等の最 新 の
されて いる ( 「
重大 な副作 用」の項参照) 。
情報 を参考 に、本 剤 の投与 が適切 と判断 され る患者 に使 用す
6 t ジ ァリンイットリウム f O Y l 静注用セ ッ ト及びゼ ヴ ァ リ
る こと。なお、成人期 に発 症 した ネ フローゼ症候群 の患者 に
ンイカ ″ ム ( 1 1 1 1 n )注用セ
静
ッ トの前投薬 と して本剤 を
用 いる場合 には、 ゼヴァリンイットリウム ( 9 0 Y ) 注
静用 セ ッ
*I【 ・
ト及 びリ ァリンインカ ム ( 1 1 1 1 n )注用セ
静
ッ トの添付 文
用法 用量】
*11 <CD20陽
書 について も熟読 す る こと。
性 の B 細 胞性非 ホ ジキ ン リンハ腫 に用 いる場合>
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
本剤 の 成分 又はマ ウ ス タ ンハ ク質 由来 製 品 に 対す る重 篤 な 過
敏症 又はアナ フィ ラキ シー 反応 の既往歴 のある患者
通常、成人 には、リツキ シマ ブ ( 遺伝子組換え) と して 1 回量3 7 5
2 を1 週間間隔で点滴 静注 す る。最大投与 回数￨ “回 とす る。
皿g / ■
< 免 疫抑制状態下 のC D 2 0 陽 性 の B 細 胞性 リンバ増殖性疾患 に
用 いる 場合>
通常、 リツキ シマ ブ ( 遺伝子 組換え) と して 1 回量3 7 5 ■
g / m 2 を1
週 間間隔で点滴静注す る。最 大投与 回数 は8 回とす る。
< ヴ ェゲナ 肉芽腫症、顕 微鏡的多発血管炎 に用 いる場合>
*12.重
通 常、成人 には、 リツキ シマブ ( 遺伝子組換 え) と して 1 回量
2 を1 週間間隔で4 回点滴 静注 す る。
375皿
g/■
< 難 治性のネ フロー ゼ症候群 ( 頻回再発型ある いはステ ロイ ド
依存性 を示す 場合 ) に 用 いる場 合>
1
通祖 リツキ シマ ブ ( 遺伝子組 換 え) と して 1 回量3 7 5 m g / m 2 を
週 間間隔で4 回点滴静注す る。た だ し、 1 回あた りの最大投与量
は5 0 0 m g まで とす る。
< イ ンジウム ( 1 1 l l n )ブ
イリツ= こ た声月t タ ン 鐘 伝子組換 え)
メリ｀
任マブ チケH タ ン ( 遺伝子
シ
注射液及びイットリウム ( 9 0 1 ) イ
組換 え) 注 射液投与 の前投与 に用 いる場合>
プじバブ ( 遺伝子 組換 え) と して2 5 0 m g / m 2 を
通常、成人 には、り｀
要な基本的注意
(1)本剤の初 回投与 中又は投与開始後24時 間以 内 に多 くあけ れ る
infusion reaction(症状 :発 熱 、悪 寒 、悪心 、頭痛 、疼痛、
そ う痒、発疹、咳、虚 脱感、血管浮腫等 )が 約90%の 患 者にお
いて報告 されている。これ らの症状は、通 常軽微 ∼ 中等度で、
主 に本剤の初回投与 時 にあ らわれて いる。 患者の状態 を十分
に観察 し、異常が認 め枷 た場合 は適切 な処置 (解熱鎮痛剤、
抗 麒 タミン剤等 の投与)を 行 うとともに、症状が回復す るま
で患 者の状態 を十分 に観察す る こと (「重 大な副作用」の項参
照)。
*(2)抗 ヒスタ ミン剤、解 熱鎮痛剤、副腎皮質ホ ルモ ン剤等の前投与
reactio■が発現 し
を行 った患者 にお いて も、重篤な infusio■
1 回 、点滴静注す る。
2 本 剤 1 調 時生理食塩液 又￨ “% ブ ドウ糖 注射液 にu O 倍
製 し使用す る。
に希釈調
￨<用 法 ・用量に関連する使用上の注意>
* 1 本 剤投与時に頻発してあらわれるinfusion reactio■
(発熱、
寒、頭痛等)を 軽減させるために、本剤投与の30分前に抗
スタ ミン剤、解熱鎮痛剤等の前投与を行 うこと。また、高1
皮質ホルモ ン剤 と併用 しない場合は、本剤 の投与に際 して、
腎皮質ホルモン剤 の前投与を考慮する こと。
回投与時は、最初の30分は50mg/時 の速度で点滴静注を開
1 始 し、患者の状態 を十分観察 しなが ら、その後注入速度を30
最大400mg/時まで速度を上げる
g/時 ずつ上げて、
1 分 毎に50■
￨ こ とができる。また、2回日以降の注入開始速度は、初回投与
g/時 まで上げ
1 時 に発現 した冨1作用が軽微であった場合、100■
に100mg/時ずつ上げて、最大400■
し、その後30分毎
開始
g
￨ て
l /時 まで上げることができる。なお、患 者の状態により、注
1 入 開始速度は適宜減速す ること。
**13 ネ フローゼ症候群 において小児 に用いる場合、初回投与時の
1 注 入速度は、最初の1時間は25mg/時 とし、患者の状態を十分
￨ に 観察 しなが ら、次 の1時間は100mg/時、その後は最大200mg
i /時 までを日安 とすること。また、2回日以降の注入開始速度
￨ は 、初回投与時に発現 した副作用が軽微であつた場合、100mg
l /時 まで上げて開始できるが、患者の状態によ り適宜減速す
1
￨
1
1
* 2
た との報告があるので、患 者の状態 を十分 に観察す る こと。
悪
ヒ
腎
副
初
￨ る こと (【臨床成績】の項参照)。
*II上
房
5理
重
余
冒
基
骨
言
手
異
送
冨
軍
注
哭
量
[唇
8看
横
奨
暦
栞
当
量
は特に注意すること。症状が発現 した場合は注入速度を緩
るか もしくは中止する。重篤な症状の場合は直ちに投与を
止 し、適切な処置を行 う。また、投与を再開する場合は症
が完全に消失 した後、中止時点の半分以下の注入速度で投
を開始する。
剤の再投与 に関 しては、実施の可否を慎重に検討すること
臨床成績】の項参照)。
￨ (【
1 際
￨ め
1 中
1 状
1 与
*11L本
(3)不 整脈や狭心症等 の心 機能障害 を合併す る患 者又はそ の既往
患 者に投与する場合は、投与 中 又は投与直後 に心電 図、
リングを行 うな ど、患 者 の状態 を十分 に
心 コ ー 等 によるモ彰フ
歴鏃
観察す る こと (「重 大な副l作用」 の項 参照)。
*(4)B型 肝炎 ウイル スキ ャリアの患 者で、本 剤 の投与 によ り、劇
症 肝炎 又は肝炎が増悪す る ことが ある。本剤投与 に先立 って
B型 肝炎 ウイル ス感染の有無を確認 し、本剤投与前 に適切な
処 置 を行 うこと。 また、本剤の治療期 間 中及び治療終 了後 は
継続 して肝機能検査値や 肝炎 ウイルス マ ー カ ー のモニ タ リン
グを行 うな ど患者の状態 を十分 に観察 し、異常が認 め られた
場合 は投与 を中止 し、直 ちに抗 ウイル ス剤 を投与す るな ど適
切 な処置 を行 うこと。なお、投 与開始 前 にHBs抗
参照)。
*(5)本 剤 の治療中よ り末梢血 リンハ 球 の減少が あ らわれ 、治療終
了後 も持続する こと、また 免疫 グ ロブ リンが減少 した例が 報
告 され ていることな ど、免疫抑制作 用 によ り細 菌や ウイル ス
による感染症が生 じる又は悪化す る可能性が ある。本剤 によ
リニ ュー モ シスチス肺炎 発現 のおそれが ある ので、適切な予
防措 置 を考 慮す る こと (「重大な副作 用」 の項参照)。
(6)咽 頭扁桃 、 口蓋扁桃部位 に病巣 のある患 者で、本剤投与後 、
炎症 反応 に起因する病巣の 一過性 の腫 脹がみ られ 、病 巣腫脹
によ り呼吸困難 をきた した とい う報告が ある。 このよ うな症
状が 発現 した場合は、副腎皮質ホルモ ン剤 を投与す るな ど、
適切な処置 を行 うこと。
(7)現 在迄 に、本剤 の投 与によ り伝達性海綿状 脳症 (TSE)を ヒ ト
に伝 播 した との報告 はな い。本剤は、 マ スター セルバ ンク構
築時 にカナ ダ、米国 又はニ ュー ジー ラン ド産 ウシの血清 由来
成分 を使用 しているが、理論的な リス ク評価 を行 い一 定 の安
全性 を確保する 日安 に達 して いる ことを確認 して いる。 しか
【
使用上の注意】
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
しなが ら、TSEの潜在 的伝播 の危険性 を完 全 に排除す る ことは
( 1 ) 感紅ま敗血症、肺炎、ウイル ス感 染等) を合併 して いる患 者 晩
で きな い ことか ら、疾病 の 治療 上の必 要性 を十分検討の上 、
本剤 を投与する こと。なお、投 与 に先立 ち、患 者への 有用性
疫 抑制作用 l コミリ病態 を悪化 させ るおそれが ある。H B s 抗 体 陽
性患 者 l 鉢 剤 を投与 した後 、H B s 抗体 が 陰性 の急性B 型肝炎 を発
症 した例が報 告 されて いる 。]
( 2 ) 心機能 障害 のある患者 又はその既往歴 の ある患 者 殴 与 中又は
投与後 に不整脈、狭心症 等 を悪 化 又は再発 させ るおそねが あ
る ( 「重大な扁1 作用」 の項 参照) 。 ]
と安 全性 の説明 も考 慮す る こと。
・
免疫
抑制1規野の CD20陽 性 の B細 胞性 リンハ 増殖性疾患 に本
1(粉
剤 を使 用す る際には、関連 文献 (「医療 上 の必要性 の 高 い未承
認薬 ・適応外薬検討会議 公知 申請 への 該 当性 に係 る報告書 :
リツキ シマ ブ (遺伝子組換 え)(免 疫抑 制状態 下のCD20陽 性
( 3 ) 肺浸潤 、肺機能障害 のある患 者又 はそ の既 往歴 の ある患 者 [ 投
の B細 胞性 リンバ増殖性疾患 (成人))」 等塑」L)を 熟 読す
与 中又1 設 与直後 に気管支痙攣や 低酸 素症 を伴 う急性 の呼 吸
E れ、肺機能 を悪化 させ るおそれが ある ( 「重大
器 障害が あ らオ
な副作用」 の項参照) 。 ]
重篤な骨髄機能低 下 のある患 者 ある いは腫瘍細胞 の骨髄浸潤
力溺る患 者 好 中球減少及び血小 板減 少 を増悪 させ重篤化 させ
るおそれが ある ( 「重大な副作 用」 の 項 参照) 。 ]
(5)降 圧剤￨よ る治療中の患者 沐剤投与中 に一過性 の血圧 下降が
あ らわれ る ことが ある。]
薬物過敏症 の既 往歴 のある患 者
ア レルギー 素因のある患 者
原陰性の
患者 にお いて、 B型 肝炎 ウイル スによ る劇症肝炎 を発症 し、
死亡 に至 った症例が報告 されて いる (「重大な副作用」の項
る こと。
**3.相
互作 用
**併 用注 意 (併用に注意す る こと)
薬剤名等
臨床症状 ・
措置方法
機序 ・
危険因子
生 ワ クチ ン 接種 した生 ワクチ ンの原病 本剤 の B リ ンハ球傷
又は弱毒 生 に基づ く症状が発現 した場 害作 用 によ り発病 す
ワクチ ン
合には適切な処置 を行 う。 るおそれが ある。
不活化 ワ
クチ ン
の 効果を減弱させ
ワクチン
るおそれがある。
Bリン ヽ球傷害作 用
￨ コミ
リワクチ ンこ対
す る免疫が得 糠 ょ
いおそれが ある。
免疫抑制作
用 を有す る
薬剤
免疫抑制剤
副腎皮質ホ
ルモ ン却1 等
*14.副
*I(1)副
発熱な どの感染症 (細菌及 過度 の免疫抑制作用
びウイルス等)に基づ く症 による感染症誘発 の
状が発現 した場合は、適切 危険性がある。
な処置 を行 う。
作用
作用の概要
・1)国内臨床試験成績 (CD20陽性の B細 胞性非ホジキン リンパ腫承
認時)
安全性評価症例 157例中、副作用は936%に 認め られ、主な副
作用は発烈 643%)、 悪寒 344%)、 そ う嵐 217%)、 頭鳳 210%)、
ほて り佗04%)、 血圧上昇 178%)、 頻脈 172%)、 多潔 159%)、
であった。臨床検査値異常は自血球減 /J/X478%,
発,140%)等
2,000/μL未 満 の 自血球減少121%)、 好中球減少 “59%,
1,000/μL未満の好中球減少 185%)、 血小板減少 102%,5
万/μL未満の血小板減少 19%)、 AST IC100上昇 (108%)等 であ
った (血液障害 については 【
臨床成績】の項参照)。
*a国 外臨床試験成績 (CD20陽性の B細 胞性非ホジキン リンパ腫承
認時)
安全性評価症例356例 中、主な有害事象 (本剤 との因果関係 の
有無 にかかわ らず発現 した事象)は 発熱 (53%)、 悪寒 “3%)、
感染症81%)、 虚IIn/倦
怠感佗6%)、 悪心佗3%)、 頭痛(19%)、発
であ り、臨床検査値異常は自血球減少
(15%)、寝汗
(15%)等
疹
(14%,2,000/μ L未 満 の自血球減少4%)、 好中球減少 (14%,
1,000/μL未 満 の好 中球減少6%)、 血小板減少 (12%,5万 /μL
未満の血小板減少2%)等 であった。
**3)国 内臨床試験成績 (難治性のネフローゼ症候群 (頻回再発型
あるいはステ ロイ ド依存性を示す場合)承 認時)
安全性評価症例54例中、副作用は全例 に認められ、主な副作用
は上気道感染等の感染症 (907%)、 結膜炎 (222%)、 血圧上
昇 (222%)、 湿疹 (185%)、 発熱 (167%)、 呼吸困難 (148%)、
尿酸値上昇 (148%)、 皮脂欠乏性湿疹 (111%)、 頭痛 (111%)、
口腔咽頭不快感 (Hl%)等 であ り、臨床検
そう痒 (Hl%)、
査値異常は、CRP上昇 (407%)、 ALT(OPT)上 昇 (259%)、
L未満の
好酸球増多 (204χ)、 好中球減少 (167%、 1,000//ι
Hl%)、
自血球減少
2,000/μL未
好中球減少
(167%、
満 の白
血球減少0%)で あった。
″)重大な副作用
1)アナフィラキ シー様症状 、肺障害、心障害 (頻 度不明注):低 血
圧、血管浮腫 、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎 (間質性肺炎 、ア レ
ルギー性肺炎等 を含む)、閉塞性細気管支炎、肺浸濶 、急性呼吸
心室細動、心原性 シ ョック等が infusion
促迫症候群、心筋梗塞、
reactio■の症状 としてあ らわれることがある(【
警告】
欄参照)。
バイタルサイ ン (血圧、脈拍、呼吸数等)のモニタ リングや 自
他覚症状 の観察な ど、患者 の状態を十分に観察する こと。
異常が認め られた場合は直ちに投与を中止 し、適切な処置 (酸
素吸入、昇圧剤、気管支拡張剤、副腎皮質ホルモ ン剤の投与等)
を行 うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察
すること。
2)腫瘍崩壊症候群 (頻度不明注)):腫 瘍崩壊症候群があ らわれ る
ことがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査 を行 うな ど、
患者 の状態 を十分に観察すること。異常が認め られた場合は直
ちに投与を中止 し、適切な処置 (生理食塩液、高尿酸血症治療
剤等 の投与、透析等)を 行 うとともに、症状が回復す るまで患
者の状態を十分に観察する こと。
3)B型 肝炎ウイルス による劇症肝炎、肝炎の増悪 (頻度不明注)):
B型 肝炎ウイルスによる劇症肝炎又は肝炎の増悪による肝不
全があ らわれ る ことがあるので、肝機能検査値や肝炎ウイルス
マーカー のモニタリングを行 うなど患者 の状態 を十分に観察
すること (「重要な基本的注意」の項参照)。
ALT ttPT)、
4肝 機能障害、黄疸 (0.1∼5%未 満):AST G00、
AI P、総 ビリルビン等の肝機能検査値 の上昇を伴う肝機能障害
や黄疸があらわれることがあるので、肝機能検査を行 うな ど患
者の状態を十分に観察する こと。異常が認め られた場合は投与
を中止 し、適切な処置を行 うこと。
5}皮膚粘膜症状 (頻度不明注)):皮 膚粘膜眼症候群
Johnson症候群)、 中毒性表皮壊死融解症 (loxic
(Stevens―
E口ldermal Necro:ysis:TEN)、
天疱唐様症状、苔癬状皮膚炎、
小水疱性皮膚炎等があらわれ、死亡に至 った例が報告されてい
る。これ らの症状があらわれた場合は直ちに投与を中止 し、適
切な処置を行 うこと。
**0汎 血球減少 (頻度不明注))、 自血球減少 伍∼ 10%未 満)、好 中
球減少 (10%以 上)、無顆粒球症 (頻度不明注))、 血小板減少
(5%未 満):重 篤な血球減少があ らわれる ことがあ り、好中
球減少については、本剤の最終投与か ら4週間以上経過 して発
現する例が報告されて い るので、本剤の治療期間中及び治療終
了後は定期的に血液検査 を行 うな ど、患者 の状態を十分に観察
し、異常が認められた場合は休薬等の適切な処置を行 うこと。
7)感染症 (頻度不明注))::細 菌、真菌、あるいはウイルスによる
重篤な感染症 (敗血症、肺炎等)があらわれることがあるので、
本剤の治療期間中及び治療終 了後は患者 の状態 を十分に観察
し、異常が認められた場合は投与を中止 し、適切な処置 を行 う
こと。
3)進行性多巣性 白質脳症 (PML)(頻 度不明注,):進 行性多巣性 白
質脳症 (P肌)が あらわれる ことがあるので、本剤 の治療期間
中及び治療終了後は患者 の状態を十分 に観察 し、意識障害、認
知障害、麻痺症状 (片麻痺、四肢麻痺)、 言語障害等の症状が
あ らわれた場合は、mIに よる画像診断及び脳脊髄液検査 を行
うとともに、投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
9}間質性肺炎 (頻度不明注,):間 質性肺炎があ らわれることがあ
るので、患者の状態を十分 に観察 し、異常が認め られた場合は
直ちに投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
10)心障害 (頻度不明注))t心 室性あるいは心房性の不整脈、狭心
症、心筋梗塞が報告 されている。これ らの症状があらわれた場
合は直ちに投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
11)腎障害 (頻度不明注)):透 析 を必要 とする腎障害が報告 されて
いることか ら、患者の状態 を十分に観察 し、尿量減少、血清 ク
レアチエンやBUNの上昇が認 め られた場合は投与を中止 し、適
切な処置を行 うこと。
*12}消 化管穿孔 ・
ヒ管穿孔 ・閉塞があ らわ
閉塞 (頻度不明注)):消 イ
れることがあるので、初期症状 としての腹痛、腹部膨満感、下
血、吐血、貧血等 の観察 を十分に行い、異常が認め られた場合
は、直ちにX線、CT検査等 を実施 して出血部位、穿孔 ・閉塞所
児の有無を確認 し、適切な処置を行 うこと。
13血 圧下降 (頻度不明注)):_過 性の血圧下降が発現する ことが
あるので、このような症状が あらわれた場合は投与を中止 し、
適切な処置を行うこと。
14)可逆性後白質脳症症候群等 の脳神経症状 (頻度不明注)):
可逆性後 白質脳症症候群 (症状 :痙 攣発作 、頭痛、精神症状、
視覚障害、高血圧等)が あ らわれることがある。また、本剤の
治療終了後6か月までの 間に、失明、難聴等 の視聴覚障害、感
覚障害、顔面神経麻痺等 の脳神経障害が報告されている。患者
の状態 を十分に観察 し、このような症状があ らわれた場合は投
与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
*1餡
}その他の副作用
以下の副作用が認め られた場合には、投与 を中止するな ど適切
な処置を行 うこと。
(頻度不明は※)
5%以 上又は頻度不明注)
呼 吸器
循環器
ツ
肖化器
過敏症
全 身状
態
咽頭 炎 (171%),鼻 炎
(133%),口 腔 咽頭不 快
感,咳,呼吸障害
血圧上昇 (190%),頻 脈
(147%),潮 紅,徐脈 ※
悪 心 ・嘔 吐 ( 1 5 2 % ) ,
口内乾燥 腹痛
発 熱 (521%),悪 寒
(256%),そ
う 痒
(190%),発 疹 (180%),
ほて り (175%),血 清病
神
神系
精経
疼 痛 (336%),頭 痛
(199%),倦
怠 感
(175%),虚
脱 感
(171%)多 汗 (128%)
不眠症 ×
5%未 満
喘鳴,鼻 出血
動 悸, 血管拡 張, 末梢 性
虚血
下痢, 便秘, 食欲不振, し
ぶ り腹
蒙麻疹, 関節痛 , 筋肉痛, イ
ンフ
ルエン
ザ様症候群
浮 腫 , 体重 増 加 , 胸痛 , 無
力症
異常感覚,眩量,しびれ
感
腎臓
電解質異常, B U N 上昇, ク
レアチ ニ ン上昇
A L T ( G P T ) 上昇 ( 1 2 . 3 % ) , A l ■上昇, 総 ビリル ビン
AST(GOT)■,7 (10 4%)
上昇
上昇, 皮脂欠 乏性湿
CRP上 昇 (171%),尿 酸
値 上 昇,結膜炎,投与部
帯状疱疹, 総蛋 白減
位 反応 (疼痛,腫脹等)×,
アル ブ ミン減少 ※, しゃ
っ く り※ 筋攣縮 ×
Ｈ ，
Ｄ
少一
﹂ 疹一
貧血, 好酸球増多, フィ
ブ リン分解産物 F D P , D ―
ダイマー] 増加 ×
そ の他
(2)他 剤 との混注はしないこと。
(3)タ ンパク質溶液であるために、わずかに半透明の微粒子がみ
られる ことがあるが、これによ り本剤 の薬効 は影響を受けな
い。なお、 これ以外 の外観上の異常を認めた場合 には使用 し
な いこと。
9.そ の他の注意
本剤が投与 された患者では ヒト抗キメラ抗体 を生 じることが
あ り、これ らの患者に再投与された場合 は、アレルギー、過敏
反応等が発現するおそれがある (【臨床成績 】の項参照)。
**【
薬物 動 態 】
血液 ・
凝固
肝臓
細菌汚染のおそれがあるので使用しな い こと。
投与時 :
(1)本 剤 の投与は点滴静注のみとし、急速静注、静脈内大量投与
は しないこと。
517
±2 4 8
H8,237
±5 3 . 4 1 2
Meantt SD(■・8)
375
×4 週
1943
±5 8 3
3878
±1 8 8 7
投与量
(.g/ m2)
Cnlax
(1l q/ml)
375
×8 週
445 2
± 103.0
T 1 / 2 平均滞留時間
(hrs)
(hrs)
568
3936
±2 6 7
±1 8 5 2
ｌ
・
︱
‐
「 ―I
が、 ヒ トIgGは 胎盤関門を通過する ことが知 られている。]
(2)授 乳中の投与に関する安全性は確立 して いな いので、授乳婦
*(1)CD20陽性 の B細 胞性非 ホジキ ン リンバ腫 、ヴェゲナ 肉芽腫症、
ブ リツモマ ブ チ
顕 微鏡 的多発血管炎、イ ンジウム (11lln)イ
ウキセ タ ン (遺伝子組換 え)注 射 液及 びイ ッ トリウム (90ヽ
)イ
ブ リツモ マ ブ チ ウキセ タン(遺伝子 組換え)注 射液投与 の 前
投 与 :低 出生体重児、新 生児、乳 児、幼 児又 は小児 に対す る
安 全性 は確 立 して いな い。 [使用経験 がな い。1
*(2)免 疫抑制状態下 のCD20陽性 の B細 胞性 リンバ 増殖性疾患 :低
出生体 重児、新生児、乳児 に対す る安 全性 は確 立 して いな い。
[使用経験が少な い。]
**(3)難 治性 の ネ フローゼ症候群 (頻回再発 型 ある いはス テ ロイ ド
依 存性 を示す場合):低 出生体 重 児、新生児、乳児及び3歳未
満 の幼 児に対す る安全性 は確立 して い な い。 [使用経験 がな
い
。
]
な い こと。
( 2 ) 抗 体が凝集す るおそれが あるので、希釈時及 び希釈後 に泡立
つ よ うな激 しい振動 を加 えな い こと。
( 3 ) 希釈後 の液 は速やか に使 用す る こと。また、使 用後 の残液 は、
**僣}腫瘍 へ の移行<外 国人における成績 (参考)>51
国外 の CD20陽 性のB細 胞性非ホジキ ンリンパ腫患者 に、本剤
100、250、500mylriを
単回点滴静注後、2週 目に腫瘍組織を採
取 し、本剤 と結合 した腫瘍細胞数を測定 して全腫瘍細胞数に対
す る割合を算出 した。その結果、腫瘍組織へ の移行 は採取 した
7症 例 中 6症 例に認め、結合 した割合は 30∼100%で あった。
なお、半減期の極めて短かった 1例 (Tν
21 21 2hrs)について
は、腫瘍組織中への移行 を認めなかった。
**侶)血 中動態<難 治性のネフ ローゼ症候群 (頻回再発型あるいは
ステ ロイ ド依存性を示す場合)患 者の成績>6)
国内の臨床試験にお いて、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群
を発症 した 3歳 以上の難治性のネフローゼ症候群 (頻回再発型
あ る いは ス テ ロイ ド依 存 性 を示 す場 合 )の 患 者 に、本 剤
375mg/m2(最大量 500mg/回)を 投与 した時の薬物動態バ ラメー
の とお ヤ
投与量
375 my m2
( 5 0 0 m g /)回
×4 凋
Cnlax
(1l g/ml)
平均滞留時間
(hrs)
７
３
釧
一
一
３
( 1 ) 希釈液 と して生理食塩液又 は5 % ブ ドウ糖注射液以外 は使 用 し
=15)
図 週 1回 8回 反復投与時の血清中濃度 (■
４
﹄耐
３
一
鋼
一
２
︲
２
如
一
一
４
8 . 適 用上の注意
502,147
±1 7 4 2 7 3
MeanttSD(n=15)
(1)本 剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立 していないので、
こと
妊婦又は妊娠 している可能性の ある婦人 には投与 υ■ ヽ
を原則 とするが、やむを得ず投与す る場合には治療上の有益
性が危険性を上回ると判断され る場合にのみ投与する。 [本
剤 を用いた動物での生殖 ・催奇形性試験は実施されて いな い
に投与する場合 には授乳を中止 させること。lL卜 IgOは母乳
中 に移行す ることが知 られてい る。]
7.小 児等 への投与
AUC
(μ
g・hr/mL)
Ｉ ＝ ＝ ＝ ＝ ｒ ｌ
Ｔ Ｉ Ｌ Ｉ
注):自 発報告 又は国外 において報告 された頻度を算出でき
ない副作用のため頻度不明 とした。
5.高 齢者 への投与
一般 に高齢者では生理機能が低下 して いるので、患者 の状態 を
十分に観察 しなが ら慎重に投与す ること。
6.妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
**(1)血中動態<CD20陽 性の B細 胞性非ホジキ ンリンパ腫患者の成
績 >4)
国 内 の CD20陽 性の B細 胞性非ホ ジキ ン リンバ 腫患者 に、
375mg/m2を週 1回 4週 及び 8週 投与 した時の薬物動態バラメー
ター は以下のとお りであった。
Clllax
AUC
T 1 / 2 平均滞留時間
投与量
hr/mL)
(μ
(hrs)
(μ
(.g/m2)
ylnL)
(hrs)
g・
AtlC
(ug・
hr/mI)
366,000
±H O , 0 0 0
Meantt SD(n=22)
平 均 値 ±1 質
準偏 差
血清中濃度
5i'
1ii
r50
!nnr:
!iFs
tr. E 1Ea Etr€&5F*o-ftiF4iFH (n:23)
*I【
臨床 成 績 】
*1(1)CD20陽
性の 3細 胞性非ホジキンリンパ腫 7)8)
国内で実施された、低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンバ腫、
マ ン トル細胞 リンバ腫に、本H●
11回量375my.2を1週間間隔で4
回投与 した臨床第 Ⅱ相試験 と、中 ・高悪性度非ホジキ ンリンバ
1,000/μ
L未 満の好 中球減少 158"等 であった。
*18)ヴ
エゲナ肉芽腫症又は顕徴鏡的多発血管炎 10
ヴェゲナ肉芽腫症又は顕微鏡的多発血管炎 の初発例又は再発
例を対象 として、 「
大量副腎皮質ホル モン剤※と本剤37加g//m2
を1週間間隔で4回投与する併用療法」(リツキシマブ群)と 「
大
※
ロ
ドの併用療法」
(シ
とシク
ホスファミ
量副腎皮質ホルモン剤
クロホスファミド群)と の非劣性第 Ⅲ相試験 における有効性は
以下 のとお りであった。
odプ日)を 1∼3回
※ :静注メチルブレドニ ゾ ロン (1,000mgん
投与。また、両群 ともに経 ロブレドニゾン (lmg/ky日)
を連 日投与し、寛解例 においては適宜減量することと設定
された。
シク ロホス フ 2群 間の有効率の差
リツキシマブ群
マデ群 ―
アミ ド群
ツ
キシ
(リ
=99)
(■
=
9
8
)
ミド群)
シ
クロ
ホス
ファ
(■
×
64%
53%
11%※
完全寛解率×
(54%, 73%)
(43χ
)
0 5 % 信頼区間)
, 63χ
(-3χ
, 24%)
※:治療開始か ら 6ヵ 月後 の BVAS/1Gスコアが 0と な り、さらに併
腫 に本剤 1回量375■
g/m2を1週間間隔で8回投与 した臨床第 Ⅱ相
用する経 ロブレドニ ゾンの投与を中止できた場合 と定義 した。
試験で の有効性及び安全性 (血液障害のみを示す)は 以下 の と
※※:下限値が非劣性マー ジンとして設定 した-20を 上 回つてお り
お りであった。
(-3%〉 -20%)、非劣性が示 された。
**14}難 治性のネフ ローゼ症候群 (頻回再発型あるいはステ ロイ ド依
1)有 効性
P F S 中央値
適格 完全 部分
奏効 率
存性を示す場合)■ )
組織型
症例 音燿 寛解 9 5 % 信頼 区間 9 5 % 信頼 区間
国内で実施された、 18歳 未満で特発性ネフローゼ症候群を発
61%
245日
低悪性度又は
症 した 3歳 以 上の難治性 のネフローゼ症候群 (頻回再発型ある
1 4 7 ∼7 3 % ) ( 1 8 9 ∼
3 3 7 日)
ろ胞性リンバ腫
いはステ ロイ ド依存性 を示す場合)の 患者 に、本剤 1回 量
マ ン トル細胞
46%
lH日
6
13
0
375m飾
術2(最 大量 500mg/回)(リ ツキシマブ群)又 はプラセボ
75%)
リンバ腫
(19∼
( 5 0 ∼1 4 6 日)
1週 間間隔で 4回 投与×した二重盲検ブラセ
(プラセボ群)を
37%
54 日
中 ・高悪性度
7
×
ボ対照無作為化比較試験での有効性
(中間解析時)は 以下 のと
51"
リンバ腫
(24∼
( 3 5 ∼11 1 日)
p r o t o c o cl o n p ai bt l ef f f f
奏効率 :部分寛解以上
PFS(progresslon free survival:無
増悪生存期間)
※ :マ ン トル細胞 リンバ腫 5例 を含む。
a安 全性 (血液障害)
最低値までの期間 回復までの期間
発現 最低値 7μD
副作用名
頻度 中央値 (範囲) 中央値 ( 範囲) 中央値 ( 範囲)
7日
2,700
14日
白血球
47 8%
減少
(900∼
39001
( 1 ∼2 6 6 日)
( 1 ∼1 2 5 日)
325日
10日
1,260
好 中球
45 9%
減少
( 1 ∼2 6 6 日)
( 1 0 ∼1 , 9 8 0
( 1 ∼1 5 4 日)
6日
血小 板
25日
69万
102%
減少
0 万 ∼ 9 . 9 万)
0 ∼ 2 0 1 日)
( 2 ∼4 2 日)
｀ ｀
ヘモク ロヒ ン
H5%
減少
995×
00∼ 10"
20日
( 1 ∼1 7 8 日)
7日
6 3 日)
{2∼
つ減少Jで の単位は (ydL)
※ :「ヘモ
グロヒ
n=157
*￨(2)CD20陽
性の B細 胞性非ホジキンリンパ腫 に対する再投与時の
有効性 と安全性二墨上
国内で実施された、cD20陽性非ホジキ ンリンバ腫を対象 とし
た臨床第 Ⅱ相試験 において、本剤が再投与された症例の有効性
お りであった。
※:本剤又はプラセボの初回投与時 の注入速度は、最初の 1時
間は 25mg/時 とし、次の 1時 間は 100mg/時、その後は最
大 200■
g/時 として投与 した。また、2回 日以降の注入開始
上 レ
リツキ シ マ ブ群
(21例 )
無再発期間※
(95%信
頼 区間)
ハ ザ ー ド比
(95%信
頼 区間)
10
リツキシマブ群
ブラセボ群
0、
9
0.8
効性
適格 完 全 部 分
奏効 率
症例 宵 解 宵解 9 5 % 信頼 区間
再投与症例 ×
234日
170日 358日)
01917
(0 0728 0 5043)
延
p=000015
{ l o gr―
a n k 検定)
intent to treat解
析
※:登録割付 日か ら初回再発を確認す るまでの期間と定義 した。
及び安全性は以下 のとお りであった。
:
プ ラセボ群
( 2 1 カ1 )
100日
( 7 6 日 1 5 6 日)
0
5
38%
(14∼
68%)
P F S 中央値
9 5 % 信頼区間
152日
2 3 0 日)
(124∼
短 06
翼0 5
率 04
03
０ 叩
０
２ Ｄ
※ :低悪性度又はろ胞性非ホジキ ンリンバ腫、マン トル細胞 リ
ンバ腫
奏効率 :部 分寛解以上
また、国内で実施 された、中 ・高悪性度非ホジキンリンバ腫 を
対象 とした臨床第 Ⅱ相試験 における再投与症例 (適格症例)2
例 中、1例で部分寛解 を認めた。この2例のPFSは、68日及び 109
日であった。
*la安
全性
国内で実施されたcD20陽 性非ホジキ ンリンバ腫を対象 とした
臨床第 Ⅱ相試験 において再投与された 19例中、主な副作用は発
熱 に74り 、そ う痒 侶68%)、血圧上昇 G16り 、発疹 (211"、悪
寒 (105り、頻脈 (10.5"等でい た。臨床検査値異常は白血球減
L未満の白血球減少 58"、 好中球減少684%,
少(684‰2,000/μ
07
At Rlsk数
リッ キンマ ブ霜
羊 21
プラセボ群
21
15
15
17
15
3
12
7
7
3
0
2
0
0
0
図 無 再発期 間 ( リツキ シマ ブ群 2 1 例、 プ ラセボ群 2 1 例)
*I(5)免
疫抑制状態下の CD20陽 性の B細 胞性 リンバ増殖性疾患二
ヴェゲナ肉芽腫症又は顕微鏡的多発血管炎、及び難治性のネフ
ローゼ症候群 (頻回再発型あるいはステロイ ド依存性を示す場
全と に対する再投与
** 再 投与時の有効性及び安全性 に関する情報は限 られている。
* 6}ヒ ト抗キメラ抗体の生成
**1}日 本人の CD20陽 性の B細 胞性非ホジキ ンリンパ腫患者 にお
* け
る成績 791"
国内の臨床第 I相試験及び第 Ⅱ相試験に減 て 測定 された 140例
中、本剤 に対する ヒト抗キメラ抗体 は 4例 に検出された。
*la外
国人の CD20陽 性の B細 胞性非ホジキンリンパ腫患者 にお
ける成績 (参考)132
国外臨床試験 にれ て測定された 356例 中、本剤に対するヒ ト
抗キメラ抗体は 4例 に検出された。
*10 日
本人の難治性のネ フローゼ症候群 (頻回再発型ある いはス
テ ロイ ド依存性を示す場合)患 者 における成績 上
国内臨床試験で本剤が投与 された 54例 中、本剤に対す るヒ ト
続 キ メ ラ綺 体 は 7 薇 l l ‐
給 出 さね た^
**【薬効薬理】 1015)
(1)CD20抗原
ヒ トC D 2 0 抗 原は、P r o B 細胞、形質細胞を除 くほとんど全て
の正常及び腫瘍化 したB リ ンバ球に発現 している分化抗原 ( リ
ンタンパク質) で あ り、B リン ヽ球以外の細胞には発現 していな
い
。
{2)薬 理作用
1)三れ,trO cD20抗 原特異的結合作用
IDEC-2B8(リツキシマブと同一 のCD20抗 原認識部位 (可変部
領域)を 有するマ ウス型 CD20モ ノクローナル抗体)は 、既存
の認 識部位 ( 可変部領域) が マ ウス 由来 、それ以外 の部分
( 定常部領域) が ヒ ト由来 ( I g G l )κの マ ウス ー ヒ トキ メ
ラ型抗体で あ り、 1 , 3 2 8 個の ア ミノ酸か ら構成 されて い
る。
)
分子 量 : 1 4 4 , 5 1 0 D a ( d a l t os ■
**【
承認条件】
**‖)CD20陽 性のB細胞性非ホジキンリンパ腫
使用成績調査について、提出された市販後調査に関す る計画
の概要 を踏まえ、速やかに調査成績 をとりまとめて提出する
こと。
**僣)難 治性のネフローゼ症候群 (頻回再発型ある いはステ ロイ ド
依存性を示す場合)
国内での治験症例が極めて限 られて いる ことか ら、製造販売
後、一定数の症例に係 るデー タが集積 されるまでの間は、全
症例 を対象に使用成績調査を実施す る ことによ り、本剤使用
患者の背景情報 を把握するとともに、本剤の安全性及び有効
性 に関す るデー タを早期に収集 し、本剤の適正使用に必要な
措置を講 じること。
包 装】
【
リツキサ ン注 1 0 m g / m L : 1 0 m L 瓶× 1 , 5 0 ■ L 瓶 × 1
*1【
主要文献】
■*1)日 本小児腎臓病学会編 小 児特発性ネフ ローゼ症候群診療ガ
イ ドライン2013
*■2)医 療上の必要性の高 い未承認薬 ・適応外薬検討会議 公知 申
請への該当性 に係 る報告書 :リツキシマブ (遺伝子組換え)
(免疫抑制状態下のCD20陽性のB細 胞性 リンバ増殖性疾患
(成人)
**3)医 療上 の必要性の高 い未承認薬 ・適応外薬検討会議 公知 申
請へ の該当性に係る報告書 :リツキシマブ (遺伝子組換え)
(免疫抑制状態下 のCD20陽性 のB細 胞性 リンバ増殖性疾患
(小児)
**4)「 CD20陽性のB細胞性非ホジキ ンリンバ腫 におけるIDEC―
C 2B8
薬物動態」 (社内資料)
5)「 IDEC C2B8単
回投与時蝶 物動態 駆 瘍移行性」 社 内資料)
**6)「 難治性のネフローゼ症候群 (頻回再発型あるいはステ ロイ
ド依存性を示す場合)に おけるIDEC C2B8薬
物動態」 (社内
資料)
7) Igarashi T,et al :Ann Oncol 13 : 928 (2002)
* * 8 ) 「 I D E C C―2 B 8 C D 2 0 陽
性 のB 細胞性非ホジキ ンリンバ腫国内臨
床試験の概要」 ( 社内資料)
9)Igarashi T,et al_:Int_J Hemato1 73:213(2001)
* 10) Stone J et al :N Engl J Med 363 : 221(2010)
**11)「 IDEC C2B8難
治性のネフローゼ症候群 (頻回再発型あるい
の抗 CD20抗 体である Blの ヒ トCD20抗 原に対す る結合を濃
度依存的に阻害 し、その IC50(50%阻 害濃度)値 は Bl、Leu 16
(抗ヒトCD20抗体)の 1/2∼1/3と、ヒ トcD20抗 原に対 して
強 い抗原特異的結合能を示 した。この強 い抗原特異的結合能はt
本剤 (マウス ーヒトキメラ型抗体 )で も維持されて いた。
afれ dtro Bリ ンパ球特異的結合作用
本剤 は、ヒ ト末梢血 Bリ ンバ球や ヒ ト低悪性度Bリ ンバ腫細胞
と特異的に結合 し、他の免疫 系細胞 とは反応 しなかつた。
3)in■ υo Bリ ンパ球傷害作用
カニクイザルに週 1回 4週 間及び 4日 間連 日静注投与 した結果、
末梢血液、骨髄及び リンバ節 中の Bリ ンバ球は著明 に減少 した。
なお、Tリ ンバ球には変化を認めなかった。
4)ヒ ト正常組織 との交又反応性
成人 ヒト正常組織の凍結切片 との交叉反応性を調べた結果、本
剤が反応性を示 したのは、リンパ節、骨髄、末梢血細胞、扁桃、
牌臓 のみで、これ以外の非 リンバ系組織 とは反応 しなかった。
に)作 用機序
はステ ロイ ド依存性 を示す場合)国 内臨床試験 の概要」 (社
pendent
1 ) 補 体 依 存 性 細 胞 傷 害 作 用 にo m p l e n e ndte―
内資料)
cytotoxicity, CDC)
9:527(1998)
12)Tobinai K,et al
本剤はヒト補体 の存在下、2 _ 2 μ
g / m L の濃度で S B 細 胞 ( ヒト
13)米 国添付文書 2001
由来 C D 2 0 陽 性細胞) の 5 0 % を 溶解 したが、H S B 細胞 ( ヒト由
14)Reff ME,et al :B10od 83 :435 (1994)
来 C D 2 0 陰 性細胞) は 溶解せず 、C D 2 0 抗 原を有する細胞 に対
1 5 ) 「 ヒト正常組織 との交叉反応性試験」 ( 社内資料)
して補体依存性細胞傷害作用 を有する ことが確認された。
【文 献 請 求 先 】
また、ヒ ト補体存在下、造血幹細胞 C D 3 4 陽性細胞) の コロニ
主要文献に記載の社内資料I I だましても下記 にご請求 ください。
ー 形成能 に影響 しなかった。
全薬工業株式会社 医 薬情報部 営 業学術課
a 抗 体依存性細胞介在性 細胞 傷 害作 用 ほn t i b o d y d e p e n d e n t
〒H 2 - 8 6 5 0 東 京都文京区大塚 5 - 6 - 1 5
cell―
mediated cytoloxicity, ADCC)
TEL 03--3946--1119
本剤はヒトエフェ クター細胞 の存在下、3 9μg/mLの濃度 で SB
FAX 03--3946-1103
細胞 の 50%を 溶解 したが、HSB細 胞は溶解せず、CD20抗 原を
有“ 細胞 に対 して抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用を有す
製造額売元】
【
る ことが確認された。
*【
有 効 成 分 に関 す る理 化 学 的知 見 】
一般名 :リツキシマブ (遺伝子組換え)
Rituxinlab (Genetical Reco皿
binatio■
AN)
) (」
本 質 :ヒ トBリ ンバ球表面に存在する分化抗原 CD20(リ ンタン
パ ク質)に 結合するモ ノクローナル抗体で、CD20抗 原
卜轟 壬
嶽織
(新聞発表用)
売
名
ミダ フ レッサ静注 0.1%
般
名
ミダゾラム
1
販
2
一
3
申 請
4
成 分 ・含 量
者
名
アル フ レ ッサ フ ァー マ 株 式会 社
1バ イアル (10 1nL)中に ミダ ゾ ラ ム lo mg含有
静脈 内投与
通 常、修 正在胎 45週 以 上 (在胎 週数 +出 生後週数)の 小児 には、 ミ
ダ ゾラム として o.15 mg/kgを
静 脈 内投与す る。投与速度 は l mg/分を
目安 とす る こ と。 なお 、必要 に応 じて 1回につ き 01∼ 0.3 mg/kgの
範
5
用 法 ・用 量
囲 で追加 投与す るが 、初回投 与 と追加投与 の総量 として 0.6mノkgを超
えない こと。
持 続 静脈 内投 与
通 常、修 正 在胎 45週 以 上 (在胎 週数 +出 生後週数)の 小児 には、 ミ
ダ ゾラム として o.l mgよg/時よ り持続静脈 内投与 を開始 し、 必要 に応
じて 0.05∼01 mgなg/時ず つ 増 量す る。最大投与量は 0.4 mg/ky時まで
とす る こ と。
6
効 能 。効 果
7
備
考
て ん かん重 積 状態
添付 文書 (案)を 別紙 として添付 。
本剤 は、イ ミダゾベ ンゾジアゼ ピン誘導体 の抗 てんかん剤 で あ る。
ミダゾラム注添付文書案
抗けいれん剤
向精神薬
)
習慣性 医薬 品注1
注
2
)
処 方箋医薬 品
ミダフ レッサ静注 0。1%
(ミダゾラム注射液)
M:DAFRESA lniect10n O.1%
貯法 :遮 光、室,li保/r
【
警告】
日 本 標 7 1 L 商品 分 類 冊 ; l
871139
′
R認 番 :」
薬価 収 載
●●●
201●年● り
j
販売 開始
201●年 ● ナ
〕
7 L F - 1Iイ
I t i lり
あ
7 } 意- 1 ヽ
師ηt l 処方罵によりl t t
川 J ること
【
使用上の注意】
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること)
( 1 ) 重要な基 本的注意ンに留意 し、呼 吸 及び循環動態 の 連続的な
観察ができる施設 ￨ [ おいての み用 いる こと。 [ 呼吸抑制 及び呼
吸停 止 を引き起 こす ことが あ り、速や かな処置が行われな いた
めに死亡 くは低酸素脳症 ￨ [ 至 , た症 例が報告 されて いる. :
'11児
に対 して急 速静脈内投与 を してはな
出 生体 重児及び新
(2)低
らな い。 : 急 速静脈内投 ′
i 後、 重度の低血圧 及び痙攣 発作が報
告 されて い/ p . :
( I ) 高度重症患 者、呼吸予備 力の制限 さね て いる患 者 [ 無呼 吸、心
停 止が起 こ りやす い。]
( 2 ) 肝障害、腎障害 のある患 者 [ 代謝 ・排 泄が 遅延 し、作用が強 く
又は長 くあ らわれ るおそれがある。]
( 3 ) 衰弱患 者 [ 作用が 強 く又は長 くあ らわれ るおそれが ある. :
( 4 ) 脳に器 質的障害 の ある患 者 [ 作用が 強 くあ らわね るおそねが あ
る。_
( 5 ) 低出 生体 重児、新生児 [ 臨床試験 にお いて 投 与経験がな い。]
( 「7 小 児等へ の投 与」 の項 参照)
症心 不全等の心 疾患 のある患 者 [ 本剤 の 投 与によ り症状の悪
(6)重
化 又は急激な血圧低下 を来す ことが あるので、必ず動脈圧 及び
心 電 図をモ ニ ター し、昇圧剤等 の蘇 生 に必 要な薬却1 を準備 した
うえで使用する こと。 ]
症の水分 又は電 解質障害 の ある急性期患 者 [ 脱水 等によ り体
(7)重
液が 不足 している患 者で は、本剤 の投 与 によ り血圧低 ドを来 し
やす いので、十分な補液 ・輸液 が行 われ るまで本剤の投与 を行
わな い こと。]
ー
( 8 ) アルコ ル 又は薬物乱用の既往 の ある患 者
者
( 「5 高 齢 者へ の投与」 の項 参照 )
齢
(9)高
、、授乳婦 ( ・6 妊 婦 、
婦 又は妊娠 して いる可能性 のある婦 ノ
(10)妊
産婦 、授乳婦等への 投 与_ の 項 参照)
【
禁忌 ( 次の患者には投与しないこと) 】
剤 の 成分 に対 し過敏症 の既往歴 のあ る患 者
(1)本
性狭 隅角緑内障 の ある患 者 [ 眼圧 を上昇 させるおそれが あ
(2)急
る。 ]
症筋無 力症 のある患 音 [ 重症筋無 力症の症状 を悪化 させ るお
(3)重
それが ある。]
ロテ アーゼ阻害 剤 ( リ トナ ビル を含有す る製剤、サキナ
(4)HIVフ
ビル 、 インジナ ビル、ネル フ ィナ ビル、 ダルナ ビル、アタザナ
ビル、ホ スア ンフ レナ ビル) 、 エ フ ァ ビレンツ及び コ ビシス タ
ッ トを含有す る製剤 を投 与中 の患 者 ( 「3 相 互作用」 の項参
照)
( 5 ) ショックの患 者、昏睡 の患 者、バ イタルサイ ンの抑制がみ られ
る急性 アル コー ル中毒の患 者
【
組成 ・性状】
成 分 ・含 : i l
等 張 化 剤 、 pH調
添 加物
性
節剤
無色澄 り
] の液
状
35∼ 45
pH
浸 透 ￨￨:比
2 重 要な基本的注意
、差が あるので、投 与量 ( 初回量、追加量)
( I ) 本剤 の作用 には個 ノ
及び投与速度に注意す る こと。
呼吸、呼 吸抑制 、舌根沈下、血圧低 下等が あ らわれ る ことが
(2)無
あ るので、本剤投与 中は、 ハル スオキ シ メー ターや血圧 計等 を
用 いて、患 者の呼 吸及び循環動態 を継続 的 に観察す る こと。
、工呼吸の
( 3 ) 本剤投与前 に酸素吸入 器 、吸 引器 具、挿管 器 具等のノ
で きる器具及び昇圧剤等 の救急蘇生剤 を手 もとに準備 してお く
こと。
ミダフ レ ッサ 静注 019も
1バ イアル(10 mL)中 ミダゾ ラム 10m2
約 10(11'H食
塩液 に 対す る 比)
効能 ・効果】
【
てん かん重積状態
【用 法 ・用 量 】
静脈内投与
通常、修正在胎 4 5 週 以上 ( 在胎週数 十出生後週数) の 小児には、
ミダゾラムとして 0 1 5 m g / k g を
静脈内投与する。
投与速度は l m g /
分を目安とすること。なお、必要に応 じて 1 回 につき 0 1 ∼ 0 3
m g / k g の範囲で追加投与するが、初回投与と追加投与の総量 とし
て 0 6 ng/kgを
超えないこと。
持続静脈内投与
通常、修正在胎 4 5 週 以上 ( 在胎週数 十出生後週数) の 小児には、
ミダゾラムとして 0 1 n g / k g /よ
時り持続静脈内投与を開始 し、必
時つ増量する。最大投与量は 0 4
要に応 じて 0 0 5 ∼ 0 1 m g / k g /ず
mg/kg/時
までとすること。
「覇
菖 T爾 百 百面百 デる面
Iあ 注 意,
￢
￨ ( 1 ) ミダブ ラム に対す る反応は個 人差が あ り、患者の年齢、感受
1 性 、全身状態及び併用薬等 を考慮 して 、投与量 を決定す る こ
￨ と 。特 に、 高齢 者、衰弱患 者、心 不全患 者、及び 中枢神経 系
1 抑 制御l 等を併用す る場合は投与量 を減量す る こと。 [ 作用 が
「
1 強 くあ らわれやす い。 ( 「 1 慎 重投与」の項 、 5 高 齢
への
投 与」 の項 参照) ]
1 者
￨ ( 2 ) 投与量 の急激な減少 又は中止によ りてんかん重積状態が あ
￨ ら われ る ことがあるので、持続静脈 内投与 を終 了す る場 合に
￨
￨
￨
￨
￨ は 005∼ 01 mgな ノ時を日安 として緩徐に減量すること。 ￨
1
[併用注意](併 用に注意すること)
3 相 互作用
(併用 しな い こと)
H Ⅳ フ ロテ アーゼ
阻害剤
リ トナ ビル を含有
す る製剤
( ノー ビア、カ レ ト
ラ)
サ キ ナ ビル
( イン ビラー ゼ)
イ ンジナ ビル
( クリキ シバ ン)
ネル フ ィナ ビル
( ビラセ フ ト)
ダルナ ビル
( プリジスタ、 フ リ
ジスタナ イー ブ)
ア タザ ナ ビル
( レイアタ ッツ)
ホ スア ンフ レナ ビル
( レクシヴ ァ)
エ フ ァビ レンツ
( ス トック リン)
コ ビシスタッ トを含有
す る製剤
( スタ リビル ド)
臨 床 席 状 ・糟 詈 方 法
過度 の鎮静や呼
吸抑 制 を起 こす
おそれが ある。
機序 ・危険因子
中枢 神経抑制作
用が増強 され る
おそれが ある。
これ らの薬剤 との
併用 によ り、相加的
に中枢神経抑制作
用 を増強す る可能
性が ある。
主にC Y P 3 A 4 で代謝される
薬剤
カルバマゼ ビン
クロバザム
トヒラマー ト等
本剤 又は これ ら
の 薬剤 の作用が
増強 され るおそ
れが ある。
C Y P 3 A 4 を 阻害する薬剤
カル シウム措抗剤
ベ ラバ ミル塩酸塩
ジルチ アゼム塩酸塩
アゾー ル系抗真菌剤
ケ トコナ ゾール
フル コナ ゾール
イ トラヨナ ゾー ル等
中枢 神経抑制作
用が 増強 され る
おそれがある。
これ らの薬剤 との
併用 によ り、代謝が
競合的に阻害 され 、
本剤及び これ らの
薬剤 の血 中濃度が
上昇す る ことが考
え られて いる。
これ らの薬剤 によ
るC Y P 3 A 4 に 対す
る競合的阻害作用
によ り、本剤 の血 中
濃度が 上 昇 した と
の 報告がある。
中枢神経抑制剤
フェ ノチ アジン誘導体
バル ビツー ル酸誘導体
麻薬性鎮痛 剤等
の項参照)
栗 剤名等
臨床症状 ・措置方法
薬剤名等
本剤 は、主として薬物イ
薬物動態」
ヽ謝酵素 C Y P 3 A 4 で 代謝 され る。( 「
これ らの薬剤 によ
るC Y P 3 A 4 に 対す る
競合 的阻害作用 に
よ り、本剤 の血 中濃
度が 上昇す る こと
が考 え られて いる 。
モ ノア ミン酸化酵素阻害剤
アル コー ル ( 飲酒)
シメチ ジ ン
エ リス ロマ イシン
クラ リスロマ イシ ン
テ リス ロマ イシン
キ ヌフ リスチ ン ・ダ
ルホ フ リスチ ン等
不整脈、
持続的な
鎮 静や呼 吸抑制
を起 こすおそれ
が ある。
抗悪性腫瘍 剤
ビ ノレル ビン酒石酸塩
ハ ク リタキセル等
骨髄 抑制等 の品1
作用が増強す る
おそれが ある。
プロホフォール
麻酔 ・鎮 静作 用
が増強 された り、
収縮 期血圧 、拡張
期血圧 、
平均動脈
圧及び心拍 出量
が低 下す る こと
があ る。
C Y P 3 A 4 を 誘導する薬剤
リフ ァンヒシン
カルバマゼ ビン
フェニ トイ ン
フェ ノバル ビター ル等
本剤 の作用 を減
弱 させる ことが
あ る。
本剤がチ トク ロー
ムP 4 5 0 を阻害 し、こ
れ らの 薬剤 の代謝
を阻害 し血中濃度
が 上 昇す る ことが
考 え られて いる。
相 互に作用 ( 麻酔 ・
鎮静作用、血圧低 下
作 用) を 増強 させ
る。また、C Y P 3 A 4
に対する競合的阻
害作 用 によ り、本剤
の血 中濃度が 上昇
した との報告があ
る。
C Y P 3 A 4 が誘導 さ
れ 、本剤 の 代謝が促
進 され る。
4副 作用
国内成績 :承認時 までに国 内 にお いて実施 されたてんかん重積状
態 の小 児患 者を対象 とした臨床試験 で、35例 中 3例
(86%)に 4件 の副作 用 (発熱、呼吸抑制、発疹、AST
(GOT)上 昇)が 認 め られた。
(1}重大な 副作用
1)呼吸抑制 (1%以上)、 無 呼吸 、舌根 沈下 (頻度不明注)):無 呼
吸、呼 吸抑制、舌根沈下が あ らわれ る ことが ある。 このよ うな
場合 には気道を確保 し、換気 をはか るな ど適切な処置 を行 うこ
と。
2)心停 止 (頻度不 明注)):心 停 止が報告 されて いる。
3)心室頻 拍、心室性頻脈 (頻度 不明注)):心 疾患患 者にお いて心
室頻拍 、心室性頻脈が あ らわれ ることが あるので、投 与中 には
循環動態 の変化 に十分注意 し、異常が認 め られた場合 には投与
を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
2
4 ) ショ ック、 アナ フィラキ シー ( 頻度不明 注) ) : シ ョック、 アナ
フ ィ ラキ シ ーが あ らわれ る ことが あるので、本剤投与 中は観察
を十分 に行 い、 異常が認 め られた場合 には投 与 を中止 し、適切
な処置 を行 うこと。
5 ) 悪性症候群 ( S y n d r o m e m a l i n ) ( 頻
度不明注) ) : 無 動絨 黙、強
度 の 筋強剛 、嘆下困難 、頻脈 、血圧 の変動、発汗等が発現 し、
それ に 引き続 き発熱がみ られ る場合 は、投与 を中止 し、体冷却 、
水分補給等 の全 身管理 とともにダ ン トロ レンナ トリウムの投 与
等適切な処 置 を行 うこと。本症発症時 には、 白血球 の増加や血
清C K ( C P K ) の 上 昇がみ られ る ことが 多 く、また 、ミオ グ ロビ
ン尿 を伴 う腎機能 の低下が み られ る ことが ある。
なお、高熱が持続 し、意識障害、呼 吸困難、循環虚脱、脱水症
状 、急性 腎不全 へ と移行す る ことが ある。
6 ) 依存性 ( 頻度不 明注) ) : 連 用 によ り、薬物依 存 を生 じる ことが
あるので、観察 を十分 に行 い、 慎重 に投与す る こと。投与量 の
急激な減少な い し中止 によ り、痙攣発作、せん妄 、振戦、不眠、
不安 、幻覚 、妄想 、不随意運動等 の離1 党
症状が あ らわれ る こと
が あるので、投与 を中止する場 合 には、徐 々 に減量するな ど慎
重 に行 うこと。
注) 麻 酔 ・鎮静に関する効能 ・効果を有する他のミダゾラム注射剤におけ
る報告に基づく. L 載のため、頻度不明とした。
レ) その他の副作用
1'
頻度不 明注
しゃっ くり、咳、喀痰
不整脈、血圧低下、血圧上
昇、頻脈、徐脈、血圧変動、
心房細動
1%以 上
呼吸器
循環器
悪心 、嘔吐、1匠気
キ
肖化28
AST(GOT)
肝臓
主
)
過敏 症γ
その他
注 1)麻 鮮
上昇
昇 、γ―G T P
上 昇 、総 ビ リル ビン上 昇 、
ALT(GPT)低
下 、L D H 上
昇 、A l ―P 上 昇
ALT(GPT)上
発疹
紅斑、蒙麻疹、そ う痒感等
発熱
体動、発汗 、 顔面浮腫、体
温低下 、白血球数 上昇、C K
(CPK)上 昇
鎖 静 に 関 す る 効 首F ・ 効 果 を 有 す る 4 1 1 1 の
ミダ ゾ ラ ム 洋 1、
1 苗l i r お,
る報 告に基 づ く記載のた め、頻 度 不明 とした。
注 2 ) こ の よ うな 場合 には投 ′
′を中止す るな ど、適 切な処置 を行 う こと。
5 高 齢者への投与
患者の状態 を観察 しなが ら少量か ら投与を開始するな ど、慎重 に
投与する こと。 [ 高齢者 では、作用が強 く又は長くあ らわれやす
い
。
8 過 量投与
症状 : 本剤 の過量投与 にみ られる主な症状 は、過鎮静、傾眠、錯乱、
昏睡、呼吸抑制、循環抑制等である。
処置 : 本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置 としてフルマ
ゼニル ( ベンブジアゼ ビン受容体拮抗剤) を投与する場合に
は、
使用前にフルマゼニルの使用上の注意 ( 禁忌、慎重投与、
相互作用等) を 必ず読む こと。
9 適 用上の注意
脈内に注射 した場合、末梢 の壊死 を起 こすおそれがあるので動
(1)動
脈内には絶対 に注射 しないこと。
速に静脈内に注射 した場合、あるいは細 い静脈内に注射 した場
(2)急
合には血栓性静脈炎を起 こすおそれがあるので、なるべ く太 い静
脈を選んで投与すること。
脈内に注射 した場合、ときに血管痛、静脈炎があらわれること
(3)静
がある。
管外へ漏出 した場合には、投与部位 に疼痛、発赤、腫脹等があ
(4)血
らわれることがあるので、注入時 には十分注意す ること。
剤は原則希釈せずl ‐
使用する。
(5)本
なお、本剤は酸性溶液で安定であるが、p H が高 くなると沈殿や白
濁を生ずることがあるので、アルカ リ性注射液 との配合は避ける
こと。
覚醒遅延、悪夢、
めまい、頭痛、不穏、興奮、
ふるえ、視覚異常、せん妄、
不随意運動
精神神経系
7 小 児等への投与
出生体重児及び新生児に対 して急速静脈内投与をしてはな ら
(1)低
ない。 [ 急速静脈内投与後、重度の低血圧及び痙攣発作が報告さ
ねている。]
児では小児より、小児では成人よ り高用量 を必要 とすることが
(2)幼
あり、よ り頻繁な観察が必要である。 [ 成人に比べて幼児及び小
児における本剤の血中消失半減期は同等又は短いことが報告 さ
れている。 ( 「薬物動態」の項参照) ]
出生体重児及び新生児では小児よ りも投与量を減量する必要
(3)低
がある。[ 低出生体重児及び新生児は各臓器機能が未発達であり、
血中の消失時間が長 く、また、本剤 の呼 吸器系への作用に対 して
も脆弱である。 ( 「薬物動態J の 項参照) ]
月未満の小児では、特に気道閉塞や低換気を発現 しやすいた
(4)6ヵ
め、呼吸数、酸素飽和度を慎重に観察す ること。
児等において、激越、不随意運動 ( 強直性/ 間 代性痙攣、筋振
(5)小
戦を含む) 、運動克進、敵意、激 しい怒 り、攻撃性、発作性興奮、
暴行な どの逆説反応が起 こりやす いとの報告がある。
]
6妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には投与 しないことが
(1)妊
望ましい。 [妊娠中の投与に関 し、次のような報告があるな ど安
全性は確立 していない。]
1)妊娠中に他のベ ンブジアゼ ビン系薬剤の投与を受け、出生 した
新生児に口唇裂 (口蓋裂 を伴 うものを含む)等 が対照群 と比較
して有意 に多 いとの疫学的調査報告がある。
2)妊娠末期の妊婦へ投与又は分娩中の患者に高用量を投与 したと
き、胎児 に心拍数の不整、新生児に低血圧、哺乳困難 、低体温、
呼吸抑制があ らわれたとの報告がある。なお、ベンゾジアゼ ビ
ン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、
過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制 ・無呼吸、チアノーゼ、易刺激
性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起 こす ことが報告され
てお り、 これ らの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死 として
報告される場合 もある。また、ベ ンゾジアゼ ビン系薬剤で新生
児に黄疸の増強を起 こす ことが報告されている。
3)分娩前に連用 した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれる
ことが、ベ ンブジアゼ ビン系薬剤で報告されて いる。
乳婦への投与は避けることが望 ましいが、やむを得ず投与する
(2)授
場合は授乳 を避けさせること。 [ヒト母乳中への移行が認め られ
ている。]
-3-
1 0 そ の他の注意
投与 した薬剤が特定されな いままにフル マゼニルを投与された
患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静 ・抗痙攣作用が
変化、遅延す るおそれがある。
【薬 物 動 態 】
1 血 中濃度
(1)小児患者 (てんかん重積状態)
てんかん重積状態の小児患者に ミダゾ ラムを静脈内投与 (累積投
た とき、投与30分後の血漿中ミダ
与量 :0145∼0 600 mg/kg)し
ゾラム濃度は216∼9875 nymLで あった (05∼133歳の14例での
最小値∼最大値)。また、ミダゾラムを静脈内投与 (累積投与量 :
0150∼0300 my蠅)し たときの血漿中 ミダゾラムの消失半減期
(t12)は0.999時
間 (11∼133歳の7例での平均値)で あった。静
脈内投与後に持続静脈内投与 (投与量 :0100∼0400 mgなy時 )
した場合、ミダゾラムの血漿中濃度は投 与開始後 12時間までに定
常状態 に達 し、全身クリアランス (CL)0ま705∼335 mL/分/kg
(08∼137歳の7例での最小値∼最大値)で あったlt
(2)小児及び新生児患者 (外国人デー タ)
1歳以上の小児患者におけるtr2は
健康成人と同様又は低値 (078
∼24vs1 7∼26時 間)、 CLは 健康成人 と同様又は高値 (469∼
19 74 vs 6 HOmV分
4∼
/kg)であ り、新生児救命救急患者ではt12
が顕著に延長 (652∼12時間)、CLが 減少 (117∼184 mL/分/kg)
したが、この原因が代謝能又は器官機能 の未成熟、疾患又は衰弱
のいずれにあるのかは特定 されていな い2.)。
康被験者
(3)健
健康成人男子 (3∼6例)に ミダゾラム01∼ 03 mg/kgを単回静脈
は182∼268時 間であった。。健康成人にミ
内投与 した ときのti″
229∼
ダゾラム01∼03 mykgを 単回静脈内投与 した ときのtr2は
328時間、CLは44∼ 628 mV分 /kgであった (外国人デー タ)S71。
康成人男子 (3∼6例)に ミダゾラム01∼03m」 蠅を単回静脈
(2)健
内投与 した とき、投与後24時間までに投与量の661∼878%が 1■
ヒドロキシメチル体 として尿中に排出された。。
【臨床 成 績 】
国内臨床試験
ジアゼハム静脈内投与が無効であったてんかん重積状態の小児患
者 (05∼137歳 )に 、本剤 01∼ o15 mg/kgを静脈内投与 し、発作
が軽減又は無効 と判定された場合は発作が消失す るまで又は累積
06mノ kgに 達するまで、 1回 あた り01∼ 03 mg/kgを追加静脈内
投与 したとき、34例 中 30例 (882%)で 発作が消失 した。静脈内
投与に引き続き、本剤 01∼ 04 mg/kg/時(01 mg/kg/時
で投与開始
し、24時 間以内 に発 作が再発 した又は発作が消失 しな い場合は
005∼0.l mg kg/時
ずつ最大 04 mg/kg/時
まで増量)を最終発作消失
後 24時 間まで持続静脈内投与 した とき、最終的に発作消失で持続
静脈内投与を終了した症例 は、12例 中 8例 (667%)で あった。
【
薬効薬理】
1 抗 けいれん作用
けいれん重積モデル (マウス、 ラッ ト)に おいて、 ミダゾラムは
1617、
また、
単回腹腔内投与によ り、け いれん重積発作を抑制 した
けいれん重積モデル (ラッ ト)に お いて、 ミダゾラムは静脈内投
与及びそれに続 く持続静脈 内投与によ り、けいれん脳波を本薬の
lり
投与直後か ら消失させた 。急性けいれんモデル (マウス、ラッ
ミダゾラムは
ト)に おいて、
単回投与 (経口、腹腔内、静脈内)
によりけいれん発作 を抑制 した。 これ らの作用の発現は早 く、か
つ持続時間は短かった 1カ
。
-4-
2)
3)
∵
にき
／
2 作 用機序
齢被験者 (外国人デー タ)
(4)高
健康成人 (男女各 10例 )及 び健康高齢者 (男性 9例 、女性 11
脳は活性化 と抑制 との動的な相互作用で成 り立ってお り、抑制を
例)に ミダゾラム 25∼ 5mgを 単回静脈内投与 した とき、高齢者
調節する最大の神経伝達物質は GABA(γ ―アミノ酪酸)で ある。
の 112は非高齢者 に比べ て延長 (男性:56vs2 1時 間、女性:4 0 vs
GABAは 神経終末か ら放出され 、その受容体 に結合す ると、 クロ
26時 間)し 、分布容積 (Vd)￨こ差はな く (男性 :1 6 vs1 3 Vkg、
ルイオンチ ャンネルが開口し、神経細胞の興奮性が低下す る。 ミ
kg)、 CLは 減少 (男性:44vs78 mL/分たg、女
女性:21 vs20 ν
ダゾラムは G超 ´
颯受容体のベンゾジアゼ ビン結合部位に結合す
AA受 容体 と Gだ 〕
性:75vs94 mν分/kg)し た り。
ることによ り、Gだ 〕
Aの 親和性を増 し、Gノ
毬A
の作用を増強するとされて いる 2021、
不全患者 (外国人デー タ)
(5)心
成人のうっ血性心不全患者 (5例)に ミダゾラム3 75 mgを
単回静
lま
脈内投与 したとき、tl・
健常成人 (6例)と 比べて延長 (45 vs2 9
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般名 : ミダゾラム ( M i d a z o l a m )
時間)し 、CLは 減少 (376 vs551 mV分
)し た力。
障害患者
uorophcnyl)-l mcthyl-4μ
imidazo[1,5α
(6)肝
化 学 名 :8-Chloro 6‐
(2-■
][1,4]
成人の肝硬変患者 (9例)に ミダゾラム02 mg/kgを単回静脈内投
bcnzodiazcpinc
与 した とき、肝機能が正常な対照患者 (7例)に 対 して、CL(64
構造式 :
vs10 1 mL/分
なg)及 びVd(0_53 vs0 70 L/kg)は
減 少 したが、tl,
10。
(2 83 vs2 75時
間)に 変化は認め られなかった
成人のアル コール性肝硬変患者 (5例)に ミダゾラムO o75 mg/kg
を単回静脈内投与 したとき、肝機能が正常な対照患者 (8例)に
対 して、tl,は
延長 (39vs1 6時間)、 CLは 減少 (54vs104 mV
分/kg)し、Vdは 増加 (106 19 vs80 7 L)し
た (外国人データ)1lt
(7)慢性腎不全患者
成人の慢性腎不全患者 (7例)に ミダゾラム02 mgなgを単回静脈
内投与 したとき、
腎機能が正常な対照患者(7例)に対 してCL(158
vs10 1 mL/分
/kg)及 びVd(1 02 vs0 70 L/kg)￨■
増加 したが、t.2
分子 式 :C18H13CIFN3
10。
(2 84 vs2 75時
間)に 変化 は認め られなかった
分子量 : 3 2 5 7 7
2 分 布 (外国人デー タ)
性 状 : 白 色 ∼帯微黄 白色 の結 晶性 の粉末 で、エ タ ノー ル、アセ
健康成人及び健康高齢者において、ミダゾラムの血漿蛋 白結合率
トンに溶 けやす く、 メ タノー ル にやや溶 けやす く、水 に
は約96%で あ り、年齢や性別で大きな違 いはみ られなかったい。
ほ とん ど溶 けな い。
帝王切開時 に麻酔導入を 日的として妊産婦に静脈内投与 した試
験か ら胎盤通過性及び胎児循環 への移行が確認 された121)。
また、
包装】
【
静脈内投与後の授乳婦の乳汁中にミダゾラムが検出された1・
。
ミダフレッサ静注 0 1 % : 1 0 バ イアル
3 代 謝、排泄
″ッ
プ
ヒ ドロキシ
施 代謝試験 において、1■
主要文献】
【
(1)ヒト肝小胞体を用 いたノ
体及び4-ヒドロキシ体 の2つの代謝物が生成され、いずれの水酸
1 ) ア ルフレッサ ファーマ帥 : てんかん重積状態の小児患者を対象
化反応にもCYP3A4が 関与する ことが確認された (外国人デー タ)
と し た 国 内 第 1 1 1 相試 験 に 関 す る 資 料 ( 社内 資 料 )
4)
5)
6)
7)
8)
9)
BIumcr JL:Clin Phanllacokinet 1998;35(1):37
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Hcizmann P,et al i Br J Clin Pharlnacol 1983;16:43S
Clauscn TG,ct al :Br J Clin Pharlllac01 1988;25:457
Pccking M,ct al :Br J Clin Pharlnaco1 2002:54:357
Grccnblatt DJ,ct al:Ancsthcsiology 1984161(1):27
Patcl lH,ct al :Br J Clin PhanttacO1 1990;29:565
10)
H)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
20)
21)
澄 川 耕 二他 :臨 床麻 酔 1991;15(2):167
MacGllchHst AJ,ct al:Gut 1986;27:190
WilsOn CM,ct al:Allacsthcsia 1 987:42(10):1057
ヽ
VilsOn CM,ct al llrJ Mcd Sci 1986;155(9):322
Koitabashi T,et al :J Ancsth 1997;ll:242
KIonbach T,ct al:Mol Phanllaco1 1989:36(1):89
Shih TM,ct al :J Blomcd Sci 1999:6:86
Fauvcllc F,ct al :J Protcomc Rcs 2012;ll:3782
Ko■ c WA,ct al :Ancsth Allalg 1993;77:330
Picri L,ct al:Arzncim Forsch 1981;31:2180
Yu O,ct al i Brain Rcscarch 1988:4511376
Skcrritt JH,ct al :Europ J Phanllaco1 1983;89:193
【
文献請求先】
主要文献 に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
アルフレッサ ファーマ株式会社 学 術情報部
〒540‐
8 575 大阪市中央区石町二丁 日2番 9号
TEL 06-6941-0306
FAX 06-6943‐
8212
製造販売元 ア ルフレッサ フ ァーマ株式会社
① ア リセプ ト錠 3 m g 、同錠 5 m g 、同錠 1 0 m g
② アリセプ トD 錠 3 m g 、同 D 錠 5 m g 、同 D 錠 1 0 m g
③ ア リセプ ト細粒 0 . 5 %
④ アリセプ ト内服ゼ リー3 m g 、同内服ゼ リー5 m g 、同内服ゼ リー 1 0 m g
⑤ アリセプ トドライシロップ 1 %
ドネペジル塩酸塩
1
販 売名
2
一 般名
3
申請者名
エ ー ザイ株式会社
4
成分 ・含量
5
用 法 ・用 量
① ア リセプ ト錠 (1錠 中に ドネペ ジル塩酸塩を 3mg、5mg又 は 10mg
含有)
② ア リセ プ ト D錠 (1錠 中に ドネペ ジル塩酸塩 を 3mg、 5mg又 は
10mg含 有)
③ ア リセプ ト細粒 (lg中に ドネペ ジル塩酸塩 5mgを 含有)
④ ア リセプ ト内服ゼ リー (1個 (10g)中に ドネペ ジル塩酸塩 を 3mg、
5mg又 は 10mg含 有)
⑤ ア リセ プ トドライシ ロ ップ (lg中 に ドネペ ジル塩酸塩 10mgを 含
有)
① ∼④
アル ツハ イ マ ー型認知症 にお ける認 知症症状 の進行 抑制
通 常、成人 には ドネペ ジル塩酸塩 として 1日 1回 3mgか ら開始 し、 1
∼ 2週 間後 に 5mgに 増量 し、経 口投与す る。高度 のアル ツハ イ マ ー型
認 知症患者 には 、5mgで 4週 間以 上経過後 、 10mgに 増量す る。 な
お 、症状 によ り適 宜減 量す る。
レビー小体型認知症 にお ける認知症症状 の進行抑制
通 常、成人 には ドネペ ジル 塩酸塩 として 1日 1回 3mgか ら開始 し、 1
∼2週 間後 に 5mgに 増量 し、経 口投与す る。5mgで 4週 間以 上 経過
後 、10m2に 増量す る。 なお、症 状 によ り5mgま で減量 で きるの
⑤
アル ツハ イ マ ー型認知症 にお ける認知症症状 の進行抑制
通 常、成人 には ドネペ ジル 塩 酸塩 として 1日 1回 3mg(本 斉10.3g)か
ら開始 し、 1∼2週 間後 に 5mg(本 斉10.5g)に増量 し、経 口投 与す
る。 高度 のアル ツハ イ マ ー 型認知症患者 には、5mg(本 剤 0.5g)で 4
週 間以 上経過後 、 10mg(本 剤 1.Og)に増量す る。 なお 、症状 に より
適 宜減 量す る。
レビー小体型認知症 における認 知症症 状 の進行抑制
涌 常、成 人￨こは ドネベ ジル嬬 酸賄 として 1 日1回 3mg(木 ■ll o_3g)か
ら開始 し、1∼2週 間後 に 51戦 (本剤 0.52)に増量 し、経 口投与す
増
る。5mg(本 /110.5g)で4週 間以上経過後、lQ■ (本剤 1.喧とJこ
量 す るハ な お 、症 状 に よ り 5 m 2 ( 本 斉l o . 5 2 ) ま で減 量 で き る。
6
効 能 。効 果
7
備考
(下線部今 回 追加 )
ー
ー
ハ
マ
レビ
アル ツ イ
型認 知症及び
小体型認知症 にお ける認 知症 症状 の
進行 抑制
(下線部今 回追加)
添付文書 (案)は 別紙 の とお り。
本剤 は、ア セチル コ リンエ ステ ラー ゼ 阻害剤 である。
**20 年
月 改訂 (第27版)
*2013年 11月改訂
劇薬、処方箋医薬品
**アルツハイマー型、レビー小体型認知症治療剤
日本薬局方 ドネペ ジル塩酸塩錠
日本標準 商品分類 番号
｀
S7119
9..tI t tnrg
$t 5 nrg
fif J nlg
細粒05%)
1120(II
XЮ 21ln)AMX01197(Ю( 2111Ю
XЮ
211∞AMZO)夕 ￨よ
AMZ∞ 373〔
承認番号 21100AヽlZ(X‖
薬価収 載
19"年
月
1"9年 11月
3 1 「年 1 2 月
31)1年 7'1
販売開始
19"年
月
1999年 11'J
2Xf年 12月
3 1 ) 1 年9 月
■)10年 i'月
3)1()年3月
再審 査結果
2110年 3月
効能追加
1()9(ヽ
年H月
国際誕生
日本薬 局方 ドネペ ジ ル 塩 酸塩細粒
ノリセプ痴 粒0.5%
貯
〔
4rJcepfr
法 〕 室温保存
TB粒バ ラ包装 は開栓 後、光 を lllり
保 rrするこ と 光
によ キ
,含量が低 ドする こ と力'ある な お、細杜 分 包は
速光 フ ノルム を使 用 してい る
使用期限〕 外箱又 はラベル に人4tの使用期限内 に使用するこ と
〔
注)注 意 ―レ:師等の処方装 に ヽl)使用す ること
禁
【
**【
効能 。効果】
の患者には投与しないこと)
忌 】( 次
本剤 の 成分又 は ヒヘ リ ジン誘 導体 に 月 l 過́放症 の既往
歴 の あ る, ど
、
者
組成 。性状】
【
1組 成
錠 3 ‖ 瞑 : 本剤 は、1 錠 中に ドネペ ジル塩 酸塩 3 m g を
含
有J る 黄色のフ ィルど、コー テ イング賞 0 あ る
ロー ス、酸化
￨111ル
添 力l 物として黄 色■i l 酸 化鉄 、結 占
づ タン、ス テア リン酸 マ グネシ ウど、
、タ ル ク、 ト ウl i
l J コシデ ンフ ン、乳 精 水和物 、 ヒ ドl , キシフ ロビル1 1
■ ル 6 0 0 0 を含イ
ルl ! ス 、ヒ フ ロ メ1 ト ス 、マ クロこ
l
うる
貨 5 ‖ 収 : 本 剤 は、1 3 t 中 に ドネベ ジル塩 酸塩 3 n g を
含
.1色
うる
のフ イル ど、コー テ ノング錠 〔ある
イ
「
〕 1i品
ー ス、酸 化ザ タン、ス テア リ
セ ルl コ
添力1 物と ´て十
ン酸 マ グネシ ウど、
コ シデ ンフ ン、
、タ ル ク、 ト ウモ l ′
ルキル l J ―ス、 ヒフロ
キシツ 1 1 1 イ
予L 糖水和物、 ヒ ドl ′
メI ト ス、マ クロゴヽ ル( X ) ( X )含有する
を
錠 1 0 m g i 本斉1 は、 1 錠 中 に ドネペ ジルl i i 酸
塩1 0 m g を含
有 l る 赤橙色のフ ィル」、コヽ テ ノング錠 〔ある
ル 1 1 - ス 、酸 化ザ タン、三 二 酸化
添加1 勿として結晶 l ・
鉄 、ス テア リン酸マ グ ネシ ウム、 タル ク、ト ウモ l J コ
シデ ンフ ン、子L 糖水和物 、 ヒ ドl ′
キシツ l f ビルセルロ
ー ス、 ヒプ ロ メ1 _ 7 ス、マ クl ! こ
ト ル( I X ) 0 を
含有す る
細粒0 5 % 1 本 剤 は、l g 1 l l l ド ネペ ジル塩 酸塩 5 m g を含
有する白色の細粒 剤 」ある
H 物 として軽 質 無水 ケ イ酸 、7 L 精水和物、 ヒ ドロキ
添力
シフ l l 1 / ルセルロヽ ス、I ) マ ン_ _ 卜ヽ ル を含有する
2 製 剤 の性状
販 売名
剤形
識別コート
フィルムコー
外
表
形
裏
側 面
③
責 色
③
③
白 色
〇
アリセプト ティング錠
錠5 m g
) ・質量 ( n g ) ・
厚 さ( m n )
セブト6 直径 “n
Cアリ
71
140
35
③ ③
〇
アリセプト ティング錠
錠10mg
n ) ・質量 ( n g ) 。
直径 ( 口
厚 さ( m m )
10
eアリセプト
86
278
48
アリセブ ト
綱粒剤
/。
細 粒0 5 °
状
③
〇
アリセプト ティング錠
錠3 m g
n ) 。質量 ( n g ) ・
直径 ( ■
厚 さ( n m )
Cアリセプト3
71
140
35
フィルムコー
フィルムコー
性
赤橙色
白 色
アル ツハ イマ ー型認知症 及 び レビー小体 型認知症 にお け
る認 知症症状の進行抑市1
- * * 〈 効能 。効 果 に関連す る使用上 の注意〉 ―――― :
アル ツハ イマ ー型認 知症 にお ける 認知 症 症状 の 進行抑 ￨
市」
￨
1本 剤 は 、ア ル ッ ハ イマ ヽ111認矢llり
置とli参
‖
り
Fさノした′
患杵 ￨
にのみ 使用す るこ と,
1
レビ ー小体型認知症 にお ける認知症 症状 の進行抑 制 ￨
1 本 剤 は 、 レビー 小体 型認知症 の 臨床 診 断 基準 に基 づ ￨
ヽ4 ヽ
L lな症状
」
き、1 直
観察 や検 査等 に よ リ レl ビ
体 型, i ピ
￨
と
I
I
にのみ
と,
知症 診断 された患 者
使用す るこ
2 精 神 l d 状・行動 障害 に 対す る本 剤 θ) イ
「効性 は確l i さ
ま ￨
′して い ない.
￨
両効能共通
￨
1本 剤が ア ルッ ハ イマ ヽ 型認知症 及 び レビー 小体 型 認 ￨
知症 の l ll態
そ の ものの 1性行 を抑 制 す イ)とい う成績 は ￨
れてい ない ぃ
得 'っ
￨
2ア ル ッハ イマ ー 型認知り
i:及び レビー 小体型認知 症以 ￨
疾患 にお い て 本剤 の 有効1生は確認 され ￨
外 の 認知 lil性
て い ない=
￨
**【
用法 ・用量】
アル ツハ イマ ー型認知症 にお ける認知症症状 の進行抑制
通 常、 成人 に は ドネ ペ ジ ル 塩 酸 塩 と して 1日 1回
3 mgから開始 し、1∼ 2週 間 後 に 5 mgに増 量 し、経
口投与 す る。高 度の アル ツハ イ マ ー型 認知 症患者 に
は、5 mgで4週 間 以上経過後、10mgに増量す る。 なお、
症状 により適宜減 量す る。
(参考)細 粒 :通 常、成人 には 1日 1回 06gか ら開始 し、
1∼ 2週 間後 に 10gに増量 し、経 口投与 す る。
高度 のアル ツハ イマ ー型認 知症 患者 には、10g
で 4週 間以 上経 過後、 20gに 増 量 す る。 な お、
症状 によ り適 宜減量す る。
レビ ー小体型認知症 にお ける認知 症症状 の進行抑 制
通 常、 成 人 に は ドネ ベ ジ ル 塩 酸 塩 と して 1日 1回
3 mgから開始 し、1∼ 2週 間後 に 5 mgに増 量 し、経
口 投与 す る。 5 mgで4週 間 以上 経 過 後、 10mgに増 量
す る。 なお、症状 によ り 5 ngまで減 量 で きる。
(参考)細 粒 :通 常、成人 には 1日 1回 06gか ら開始 し、
1∼ 2週 間後 に10gに増 量 し、経 口投与 す る。
裏=￨[つ つ
10gで 4週 間 以上経 過後、20gに 増量 す る。 な
お、症 状 によ り1.Ogまで減量で きる。
「… ……… 〈
用法 。用量 に関連する使用上の注意〉 …………
1 1 3 m g 日投与 は有効用量で はな く、消化器系副作用
￨ の 発現 を抑 える目的なので、原則 として 1 ヽ 2 i 曰間
￨ を 超 えて使用 しないこと。
1 2 1 ( m g 日 に増量す る場 合は、消化器系副作用に注意
￨ し なが ら投与すること.
i 3 医 療 従事者、家族 などの管理の もとで投与すること。
***【
使用上の注意】
1.慎重 投与 (次の 患者 には慎重 に投与す ること)
本剤 はアセ チ ル コ リ ンエ ステ ラー ゼ 阻害 剤 であ り、
コ リ ン作動性 作 用 に よ り以 下に示 す患 者 に対 して は
lil状を誘 発又 は 増 悪 す る可能性 が あ るため慎 重 に投
与す ること。
(1)洞不 全症候 群 、心 房 内 及 び 房宇接 合部伝 導障害 等
の 心疾患 の あ る患 者
逃′
L神 経 束J激作 用 に よ り徐 llkあるい は不整 脈 を
〔
こ
起 す可能1生が あ る。〕
(2)消化性 i貴瘍 の既 往 歴 の あ る患 者、非 ステ ロ イ ド性
消 炎鎮痛剤投与 中の患 者
〔胃酸 分泌 の 促進 及 び消 化管 運動 の 促進 に よ り消
化性 潰瘍 を悪 化 させ る 日
J能性 があ る。〕
(3段t管 支喘月、
又 は 閉塞性 肺疾患 の既往歴 のあ る忠 浄
〔
気管 支平滑 筋 の収 縮 及 び気 管支粘 液 分泌 の 充進
によ り症'大が悪 化す る lJ能性 があ る。〕
(4)錐体外路 障害 ￨ハ ー キ ンソ ン病 、 ハ ー キ ンソ ン症
候群等 ￨の あ る患 者
〔
線 条 体 の コ リ ン 系神 経 を克進 す る こ とに よ り、
り
i:状を誘 発又 は増悪 す る nT能性 が あ るЭ
〕
2重 要 な基本的注意
*(1)本剤 の 投 与 に よ り、Ql｀延 長、心 室 頻 拍 llcbrsadcs
、
dc pointcsを含 む 、 ′
し
室 細動 、洞 不 全症 候群 、洞
プ
JL、高
停
度徐 脈、心 ロ ッ ク 1洞房 ブ ロ ック、 房
室 ブ 1マンク'等 が あ らわ れ る こ とが あ るので 、特
に心疾患 1心筋梗塞 、弁膜症 、心筋症等 )を 有す る
患 静や電解 質異常 1低 カリウム血症 等 )の ある患 静
等 では、観察 を十 分 に行 うこと。
ー 小体 型 認知 症 で は 、 日常生 活動 作 が制 限 さ
**(2)レ lビ
れ る、あ る い は 薬 物 治療 を要す る程 度 の 錐体 外 路
障 害 を有す る場 合、本剤 の投 与 に よ り、錐 体外 路
障 害悪 化 の 発現 率 が 高 まる傾 向が み あれてい る こ
とか ら、重 篤 な舟:状 に移 行 しない よう観 察 を 十分
に 行い 、症状 に応 l〕
て減 量又 は中止 な ど適切 な処
置を行 うこ と.
(3)他の認知症1生疾患 との鑑 別診断 に留 意す る こ と。
**(1)定 期的 に認知 機 能検 査 を行 う等患 者 の状 態 を確 認
し、本剤投 与 で 効 果 が 認 め られ な い場 合、漫然 と
投 与しない こ と。
(5)他のアセ■ ル コ リ ンエ ステ ラー ゼ 阻害 作用 を 有 う
る同効 業 ￨ガ ラ ンタ ミン等 )と 併用 しない こ と。
***(6)ア ル ッ ハ イマ ー 型 認 知 ・
li■
及び レビー 小 体型認知 症
で は 、 自動 車 の 運転 等 の 機械操 作 能力が低 下 す る
口
」能性 が あ る。 また 、 本剤 に よ り、意 識障害 、 め
まい、日民気 等 が あ らわれ る こ とが あ るの で、自 動
車 の運 転等 危 険 を伴 う機 械 の 操 作 に 従事 しな い よ
う患 者等 に十 分 に説 明す るこ と,
3 相 互作用
本剤 は、 主 と して薬物 代 謝酵 素C Y P 3 A 4 及 び 一部
C Y P 2 D 6 で 代謝 される。 〔
「
薬物動態」の項参照〕
併用注意 ( 併用に注意す ること)
臨床症1大措 置方法
薬剤名等
機序 危 険因子
分極性筋
訪弛緩作用 を増強す 併用薬剤 の1 見
る可能4生力=ある。
弛緩作用 を増強す る可
がある.
能1 生
コ リン賦活剤 迷走神経刺激作用 な 本剤 とともにコリン作
￨￨コ:塩
アtチ
￨し
生の作 用 メカニ ズム
珈 どコリン刺激作 用が 動イ
ロニ■ム
力1プ
塩￨し
物 増強 される可能性が を有 している.
′″ネコー, 塩
イ
,
し
" あるて
T ・i トニ・ム十
: : ￨塩
1醜
コ1 : 工■二i ―`
li害
ず
・: 二■“
塩￨し
"
1阜
: I ` 11・
￨ 1し,
ビ
l ⅢI 阜
1助
・ミ) 等
1 オ: 千
CYP3A阻 害剤 本却1の代謝 を阻害 し、 併用薬斉J のチ トクロー
￨ l i コ十1 1 - 1 イ
乍用 を士
曽強 させ る可 ム P450 1(lYP3A4
‐
￨ば 「
がある
阻害作 用に よる .
能1生
■日■￨ ‐・) .
1 1 ニテ・ ￨ ￨ ,
`
併用薬剤 の チ トク ロー
Z 、P 4 5 1 C ヽ P 2 D 6
阻害作 用に よる
本却1 の代計を促進 し、 併 用菓剤 のチ トク ロヽ
■ ζ=・・
: =
,: ￨マ
t ヒ:
テキ十 , ￨ ' :
フェ l l ヒターl
l ファ■ う: 等
作用 を減 弱 させ る可 ム P 4 5 0 1 C Y P 3 A l
の誘導 による
能性がある(
中拒性ltコ)シ書
ン斉Jの作
」 本斉J ヒ抗 コ リ ン剤 は 本剤 ヒl売コ lプ
￨ ￨、
キ:‐ェニ 互い に 干渉 し、そ れ 用が、相互 に拮抗 うる
1塩董塩
それ の 効 果 を減弱 さ
== =ム 主"L せる 口
があ る_
「能1 生
雪
た
[11
ち
三
五
証
寸i千
1千キt,塩酸塩
ピtlFI塩酸塩等
'ト
ロビ, 手
￨:剤
ltコ
' 二 1 フコ■ト
1 シ臭I L 物
ア ロ ピ) 硫酔
i ]手胸
塩寸
等
非 ステロ イ ド 消化性潰瘍 を起 こす コリン系 の賦活 により
される
胃酸分泌が促i 筐
性消炎鎮痛剤 可能性があ る
4副 作 用
軽度及 び 中等度のアル ツハ イマ ー型認知症
承認 時 まで の臨床 試験 にお い て、総 症僣1457例中 、
48'1 105%lσ )ぼ」
た、
作 用が幸風告 されて い る., ま
98例 1214%￨の 臨 床 検 査 値 異常 変動 が 報 告 され
て い る.蛛 認時 ￨
、316例
使 用 成績 調 査 にお い て 、総 症 例324()'1中
｀:
(10796)の 副作 用 1臨床検 査値 異常 変動 を含 よ
り
が報告 されてい る. I与審 査終 了時 ￨
高度 のアル ツハ イマ ー型 認知症
承認 時 まで の 臨床 試験 にお い て、総 症 例386例中、
171例 1443%)の 副 作 用 1臨床検 査ll14異
常 変動 を
含むノが報告 されて い χ〉
ぃ 1承認時 ￨
**レ ビ ー小体 型認知症
承認 時 まで の 臨床試験 にお い て、総症 例346例中、
169例 1488%￨の 副 作 用 1臨床検 査値 異常 変動 を
含む )が 報告 されて い る。 1承認時 ￨
大な副作用
(1)重
* * * 1 ) Q T 延 長、心 室頻 拍 ( t o r s a d e s d e p o i n t含
esを
む) 、心室 細勤、洞不全症候群、洞停止、高度徐
脈、心 ブロック、失神 Q T 延 長 ( 0 1 ∼1 % 未 満) 、
フ
ヽ
し
室頻拍 i t o r s a d c s d c p o l含む)
n t c s、心室細
を
動、洞不 全症候群、洞停止、高度徐脈 ( 各頻
度不明) 、心 プロ ック ( 洞房ブ ロ ック、房室ブ
ロ ック) 、失神 ( 各0 1 ヽ 1 % 未 満) が あ らわれ、
心停止 に至 ることがあるので、 この ような症
状 があ らわれた場合 には、投与 を中止するな
ど適切 な処置 を行 うこと。
* 2 ) 心筋梗塞、心不全 心 筋梗塞、′
ヽ
と
不全 ( 各0 1 %
未満) が あ らわれることがあるので、 この よ
うな症状があ らわれた場合 には、投与 を中止
す るなど適切な処置を行 うこと.
3 ) 消化性 潰瘍、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血
本剤 の コ リ ン賦 活作用に よる 胃酸分泌及 び消
化管運動 の促進 によって消化性潰瘍 1 胃 ・十
二 指腸潰瘍) 1 0 . 1 % 未満, 、￨ 二 指腸潰瘍穿孔 * *
( 頻度不明) 、消化管出血 ( 0 1 % 未 満) が あ ら
われることが あるので、 このような症状があ
らわれた場合 には、投与 を中止 す るなど適切
な処 置 を行 うこと。
4 ) 肝炎、肝機 能障害、黄疸 肝 炎 1 頻度不 明) 、肝
機 能 障害 1 0 1 ∼ 1 % 未 満) 、黄疸 1 頻度不 明,
が あ らわれ る こ とが あ るので 、異常 が 認 め ら
れ た場 合には、投 与 を中止 す るな ど適切 な処
置 を行 うこ と。
5 ) 脳性発作 、脳 出血、脳 血 管障害 脳 性 発作 ( て
**10)急 性膵 炎 (01%未 満 )急 性 膵 炎 があ らわれ る
ことが あ るので 、異 常 が認 め られた場 合 には、
投与 を中止 す るな ど適切 な処 置 を行 うこと。
11)急性 腎不全 (01%未 満)急 性 腎不全 が あ らわ
れる こ とが あ るの で、 異常 が認 め られ た場 合
には、投与を中止するなど適切な処置を行う
こと。
12)原因不明 の 突然死 (01%未 満)
*13)血 小板 減 少 (01%未 満)血 小板 減少が あ らわ
れる こ とが あ るの で、血 液 検 査 等 の観察 を十
分 に行 い 、異 常 が 認 め られ た場 合には、投 与
を中止 す るな ど適切 な処置 を行 う こと。
の他 の 副作用
(2)そ
1-3,1未 満 01∼ 1%未 満
過敏症 注)
消化器
精神
神経系
が あ るので 、 この よ うな症状 が あ らわ れ た場
**
合 には、 投 与 を中止す るな どi 直切な処 置 を行
うこ と。
*
* * 6 ) 錐 体外 路 障害 ￨ アル ッハ イマ ー型認 知症 : 0 1 ヽ´
1 % 未 満、 レビー小体型認知症 : 9 5 % 1 寡 動 、
運動失 調、 ジスキ ネ ジア、 ジス トニ ア、振 戦 、
不 随意運 動 、歩 行 異常 、姿 勢 異常 、 言語 障害
等 の錐 体外 路 障害が あ らわれ る こ とが あ るの
で、この ような症状 があ らわれた場 合には、
投与 を中止す るなど適切 な処置 を行 うこと.
7)悪性 症候 群 (Syndrome malin)101%未満 ￨
無動絨黙 、強度 の 筋強剛、県下困難、頻脈 、
血圧の変 動、発汗等が発現 し、それに引 き続
き発熱が み られ る場 合は、投与 を中止 し、体
冷却、水 ・電解 質管理等 の全身管理 とともに
適切な処置を行 うこと。本症発症時には、自
血球 の増加や血清CK(CPK)の 上昇が み られ
ることが 多 く、 また、 ミオグ ロビン尿 を伴 う
腎機能の低下が み られることがある。
8)横紋筋融解症 (頻度不明)横 紋筋融解症があ ら
われ るこ とが あ るので、観察 を十 分 に行 い、
筋肉痛、脱力感、cK(CPK'上 昇、血中 及び
尿中 ミオ グロビ ン上昇等があ らわれた場 合に
は、投与 を中止 し、適切 な処置 を行 う こと。
また、横紋 筋融解症 による急性腎不全の発症
に注意すること。
9)呼吸困難 101%未 満, 呼 吸困難があ らわれる
ことが あるので、 この ような症状があ らわれ
た場 合には、投与 を中止 し、適切な処 置を行
うこと。
***
食欲不振 、 腹痛、便秘、 哄下障害 、
嘔気、嘔吐、 流涎
使失禁
下痢
興奮、不穏、 リビ ドヽ売
頻度不明
悪夢
不 眠、眠気、 進、多弁、
易怒性、幻覚、 躁状態、錯
攻撃性、せん 舌L
妄、妄想、多
動、抑 うつ 、
無感1青
中枢 ・末
精神経系
回、振戦、
徘イ
頭痛、め まい
肝臓
LDH、
AST IGOT'、
ALT lGPT'、
GTP、
メ
Al―
Pの上昇
ン
λ
総響
瀑
ξ
処 料
,1課
彙
こ
電
メ
儲り
01%未 満
発疹、癌痒感
昏迷
循環器
動悸、血圧上
昇、血圧低下
′
ヽ
し
房細
動
泌 尿器
BUNの 上昇 、
尿失禁、頻尿
尿開
血液
白血球 減少 、
ヘ マ トク リ ツ
ト値減少、貧
血
その他
CK ICPKI、
顔面紅潮、
総 コ レステ ロ 脱力感、胸
ー ル、 ト リ グ 痛
リセ ラ イ ド、
ア ミラー ゼ、
尿 ア ミラーゼ
の上 昇 、惨怠
感、 む くみ、
転 倒、筋 痛
発汗、
顔面浮
腫、発
熱、縮
瞳
注)こ のような症状があ らわれた場 合には、投与 を
中止すること。
**発 現頻度は、軽 度及び中等 度のアルッハ イマ‐型認
知症承認時まで の臨床試験及び使用成績調査、高度
のアルッハ イマ ー型認知症及 びレビー小体型認知症
承認時 までの臨床試験の結果 をあわせて算出した。
5妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
(1)妊
婦又は妊娠 してい る可 能性 のある婦人には、治
療で の有益性が危険性 を上回ると判 断 される場合
にのみ投与する こと。
kg)で 出生率の減少、
〔
動物実験 (ラッ ト経 口10mg‐
死産児頻度 の増加 及 び生 後体重 の増加抑制が報
告 されてい る。
〕
(2)授
乳中の婦人へ の投 与は避けることが望 ましいが、
やむを得ず投与する場合は、授乳 を避け させること.
〔ラ ットに・Cド ネペ ジ ル塩酸塩 を経 口投与 した
とき、乳汁中へ移行する ことが認め られてい る。〕
6小 児等への投与
小児に対する安全性 は確立 してい ない 1使用経験 が
ない,。
０
２
５
１
０
︲
５
時間
(hr)
健康成人男子に単回経 口投与したときの平均血漿中濃度推移 (錠剤)
4can±sE,n= 6)
(ヽ
ｒ
協ｈ
‘
は1伽g単回経口投与した際の薬物動態パラメータ(錠剤)
健康成人男子に5 mg又
)7
9〔
±2 0 8
311
±1 1 0
∝ ８
８ ９
10ng
CL′.F
`L/hr′
kg)
AUC
Ing hr/ni)
８
２ ５
C,“
'
InglmI´
投与量
242
±1 2 4
109840
±30463
C L F : 総クリアランス
893
±360
0141
■0 0 4 0
757
±1 7 3
0153
±0043
(McaniSD n=6
12)反
復投 与
は8mgヽを1日1
健康成人男子を対象に、錠剤 5 mg又
︱
︱︱ 町 Ａ ＝
回14日 間反 復経 口投 与 した。 図 に示 す よ うに、 反 復投
与後 の血 漿 中濃 度 は投 与後約 2週 間で定 常状 態 に達 し、
蓄積 性 あ るいは体 内動態 に変化 は な い と考 え られ た。
(nglmL)
縛
︱
血漿中ドネ ベジ ル塩酸塩濃度
5
'
Smgr+l
:5mg
::
￨￨
3
------A------:
￨￨ ￨￨
ド
-4-
30
５
２
薬物動態】
【
1血 中濃度
回投与
(1)単
健康成人男子 を対象 に、錠剤 を絶 食下単 回経 口投 与 し
た と きの平均 血漿 中濃 度推 移 を図 に示 した。最 高血漿
中濃度 `Cina)及び血漿 中濃 度 一時間曲線下面積 I AtJC'
は投 与量 の増加 に依存 して高 くな った。 5 mg又は10mg
単 回投与時 における薬物動態 パ ラ メー タを表 に示 した〔
(ng/DIL)
35
血漿中ドネ ベジ ル塩酸塩濃度
7.過量投与
*(1)徴候 ・症状
コ リ ンエ ス テ ラー ゼ 阻害剤 の 過量 投与 は高度 な嘔
気 、嘔吐 、流涎 、発汗 、徐 脈 、低 血圧 、呼吸抑市1、
虚 脱、痙 攣及 び縮 瞳 等 の コ リ ン系 副作 用 を引 き起
こす可 能性が あ る。 筋 脱 力 の可 能性 もあ り、呼吸
筋 の弛緩 によ り死亡 に至 る こと もあ り得 る。
(2)処
置
ア トロビ ン硫 酸塩水 和 物 の よ うな 3級 ア ミ ン系 抗
コ リ ン剤 が 本剤 の過 量 投 与 の解毒 剤 と して使用 で
きる。 ア トロ ピン硫 酸塩水 和 物 の10∼2 0mgを
初期
投与 量 と して静注 し、 臨床 反 応 に基 づ い てそ の 後
の用量 を決 め る。 他 の コ リ ン作 動薬 で は 4級 ア ン
モ ニ ウム 系抗 コ リ ン剤 と併 用 した場 合、血圧及 び
心 拍 数が 不安 定 に な る こ とが 報 告 されて い る。本
剤 あ るい はそ の代 謝 物 が 透析 (血液 透析 、腹 膜透
析又 は血 液 濾過 )に よ り除去 で きるか ど うか は不
明 であ る。
8.適用 上の注 意
葉剤交付時 1錠￨
PTP包 装 の 薬 斉JはPTPシ ー トか ら取 り出 して服 用す
る よ う指導 す る こ と。 (PTPシ ヽ 卜の誤飲 に よ り、 硬
い 鋭角 部が食 道粘膜 に刺 入 し、更 には穿孔 をお こ し
て縦 隔洞 炎等 の重 篤 な 合併 症 を併 発す るこ とが 報告
されてい る)
9そ の他 の注 意
(1)外国 にお い て、NNDS― AIttEN診断基 準 に 合致 し
た脳 血管 性 認 知症 (本適応 は 国内未承認 )と 診 断
された患 者 を対象 (ア ル ッハ イ マ ー型 認知症 と診
断 された患 者 は除外 )に 6カ 月 間 の プ ラセ ボ対11
無作 為二 重盲 検試験 3試 験 が 実施 され た。最 初 の
試験 の死 亡 率 は ドネ ベ ジ ル塩 酸塩 5 mg群10%12
1198例)、 ドネ ペ ジ ル塩 酸 塩 10mg群24%(51.206
例 )及 びプラセボ群35%(7/199燿 1)で あ った。
2番 目の試験 の死 亡 率 は ドネペ ジル塩 酸塩 5 mg群
19%14/208例 )、ドネペ ジル塩酸塩10mg群14%13
/215伊
J)及 び プラセ ボ群 05%117′ 193例,で あ っ
た。 3番 目の 試験 の 死亡 率 は ドネペ ジ ル塩酸 塩 5
mg群17%(11/648夕 1)及 びプ ラセボ群 0%10‐ 326
例,で あ り両群 間 に統 計学 的 な有意差 が み られ た。
なお、 3試 験 を合わ せ た死亡 率 は ドネベ ジ ル塩 酸
塩 (5 mg及び10mg)群 17%、 プ ラセ ボ群 11%で あ
ったが 、統計学 的な有意差 はなか った。
(2)動
物 実験 (イヌ)で 、 ケタ ミン ・ベ ン トバ ル ビタ
ー ル麻 酔又 はベ ン トバ ル ビ ター ル 麻酔 下 に ドネペ
ジ ル塩酸塩 を投与 した場 合、 呼吸抑 制が あ らわ れ
死亡 に至 った との報 告が あ る。
7
9
11
13
期間
15
17
19
21
(d町
23
25
)
)を 1日 1回 14日間
健康成 人男子 に 5 mg又は 8 ng注
反復経 口投与 した ときの平均血漿 中濃 度 推移 (錠剤)
(NIcan i s E n=61
(3)食
事 の影響
健康 成 人男子 を対象 に吸収 に及 ぼす 食事 の影響 を錠 2
nc・で検討 した結果、摂 食時投 与 の血漿 中濃 度 は絶 食
時 とほぼ 同様な推移 を示 し、食事 に よる影響 は認 め ら
しなかった。
オ
(4)生
物学 的同等性
健康成人男子13名を対象 に実施 した生物学 的 同等性試
験 の結果 、細粒05%、 錠 5 mg、錠 3 mgは生物学 的 に同
等 であ る こ とが確認 された。 また、錠10mgは錠 5 mgを
標準 製剤 とした と き溶 出挙 動が等 しく、生物学 的 に同
等 とみなされた,
2蛋 白結合
772カ
″っ試験 におい て、 ヒ ト血漿蛋 白結 合率 は889%で あ
″ν
′
ν
Oでの血清蛋 自結 合率 は926%で あ つた。
り、′
健康成人男子を対象に錠2mξ)を単回経口投与したとき、
注 1 承 認用法 ・用量 は、アルッハ イマ ー型認知症 では 「i 通
常、
成 人には ドネペ ジル塩 酸塩 と して 1 日 1 回 3 m g から開
始 し、 1 ヽ 2 週 間後 に 5 m g に
増 量 し、経 口投 与 す る。
高度 の ア ルツハ イマ ー 型認知症患者 には、 3 m g で4 週
間以上経過 後、 1 0 m g に増量 す る。 なお、症状 に よ り適
宜減量 す る. J 、レビー 小体型認知症 で は 「通常、成 人
には ドネペ ジル塩 酸塩 として 1 日 1 回 3 m g から開始 し、
1 ヽ 2 週 間後 に 5 m g に増量 し、経 口投 与 す る. 5 m g で
4 週 間以上経過 後、 1 0 m g に増量す る. な お、症状 によ
で減量で きる。J で あるc
り5 m g ま
ADAS― 」
cogの 1怪
し
時変イ
0週 からの変 ￨し
量
平均値 士sE(n)
投与 群
プラセ ボ
24週
1)ng
-307■ 050 (96)
-011■ 056 (86
-270± 04811071
プラセ ボ
-026± 052198)
プラセボ
最終・3
変化量の群間比較
平均差 X2
-3∝ ±047(1∞ )
-084± 050(101
5m`
12週
￨ マイナス値は改善を示す。
,
重症度評価尺度 であるc D R の 経 時変 化 を表 に示 す 1 最終
解 析対象 : 2 2 8 例￨ . 投 与 開始 時 との 得 点差 の 平均 では、
が プラセボ群 と比 較 して有意 な改
投 与1 2 週後 よ り5 m g 群
(④l
善が認 め られ た。
CDR合 計 点 の経 時変化
価期
評時
投 与後 7日 目までに尿 中に排 泄 された未変化 体 は投 与量
の94%で あ り、代謝物 を含 め る と296%で あ った。 また、
10mgの単 回経 口投 与後 、11日 目までに排 泄 された未 変化
体 は 尿中で106%、 糞 中で17%で あ ったc未 変化体 及 び
代 謝物 を合計 した尿 中排 泄 率 は359%で あ り、糞 中排 泄
率 は84%で あ った。
5高 齢者、肝 疾患及び 腎機能障害患者 にお ける薬物動態
(1,高
齢者
高齢者 を対象 に錠 2 mg口を単 回経 口投 与 した ときの薬
物動態 パ ラメ ー タは健 康 成人 と比 較 して、消失半減期
が15倍 有意 に延 長 したが、Cm欲、in籠
及 びAUCに 有意
な差 は認め られなかった.
(2川
千疾患患者
アル コー ル性肝硬 変患 者 1米国'を 対象 に錠 5 mgを単
回経 口投 与 した と きの薬物動態 パ ラメー タは健康成人
と比 較 して肝疾患患者 のCm心が14倍 高 く有意差 が認 め
られたが、他 の ノくラメー タに有意 差 は認 め られなかっ
た。
②)
(3)腎
機 能障害患者
腎機能障害患者 ( 英国 ￨ を 対象 に錠 5 m g を
単 回経 口投
与 した と きの薬物 動態 パ ラ メー タには、 健康 成人のそ
31
れ と有意差 は認め られなかつた
認知機 能 を評価 す るA D A S J o o g 得点 の経 時変化 を表 に示
す ( 最終解析対象 : 2 0 5 例) 。投 与 開始 時 との得 点差 の平
が プラセボ群 と比 較 して
均で は、投与 1 2 週後 よ り5 m g 群
有意 な改善が認 め られた。最 終 時 の 5 m g 群とプ ラセボ群
の投与前後 の変 化量 の差 は2 4 4 点であった。
価期
評時
3_代謝
主 代謝経路 はN―脱 アルキル化反応 であ り、それ に次いで
0-脱 メチル 化反応 とそれ に続 くグル クロ ン酸抱合反応 で
あると考 え られた。
N―脱 ア ル キ ルイロ又応 に は主 と してcYP3A4が 、ま たo―
脱 メチ ル 化反 応 に は主 と してC Y P 2 D 6 が 関与 して い る
こ とが示唆 された.
))
(嘔
4 _ 排泄
.・
0週 か らの変化量 1
投与 群
12週
24週
最終
変化量の群間比較
平●値 ±SE In)
-012± 0081113)
平均差 .=
プラセポ
023± 0101109)
-014± 01311041
035
プラセボ
11)5,
072± 0
-010± 0121116)
075± 0
プラセボ
1121
￨マ イナ ス値 は改 善 を示す`
六 1:[各 評価時ギの値]―[0週の値]
未2:[プ ラセボ辞の0週からの変化量の平■値]
―[5 mg群
の0週 からの変化量の平均ltL]
人3:最 終時は原則 として21週時の評価 としたが、中止 ・脱喜倒につ
いては、12週以上の服葉がある場合の最終データを解析の対象
とした.,
2高 度 のアル ツハ イ マ ー型 認知症
高度 のア ル ッハ イマ ー型認 知症 患 者 302例 を対象 に本剤 10
mg 13mg 日 を 2週 間投 与 後、 5 mg 日 を 4週 間投 与 、
次 い で10mg 日 を18週間投 与 ￨、 5mg 13mg 日 を 2週 間
投 与 後、 5 mg′日を22週 間投 与 )又 は プ ラセボ を24週 間
投 与す る二重 盲検比 較試 験 を実施 したら
CIBIC plus I全
般 的臨床症状 評 価 ￨に お いて10mg群はプ ラ
セ ボ群 と比較 して有 意 に優 れ て い た (最終 解析 対 象 :287
例￨。
96
区i7`
刊数
￨￨七 十
1 119
4
ill IFI
E〕 %
i13,
例数
%
合計
投与 群
「
丁U可百F
百 Ty可
191
4
0
10,
21,
3()￨
27
(31)
6
U
161
(0)
0
9
271
4
￨(),
10
181
￨()
0
0
101
0
10)
(0)
11
1
]
11
(1
]
1のSIB
最終時 ‐
0週 か らの変 化量 ‐2
平均値 ±SI In,
￨
量 の群 間比 車
変 ￨し
平 均■
1=
47± 11 192,
プラセホ
211211 5
9
(8)
認知機 能 を評 価す るs I B 得点の最終 時 の 変 化量 を表 に示
す ( 最終解析 対象 : 2 8 8 例) 。投 与 開始 時 との得点差 の平
、1 0 m g 群そ れ ぞ れ、6 7 点 、9 0 点 で あ り、
均 で は、 5 m g 群
プラセボ群 と比較 して有意 な改善が認め られた。 r l E ) ‐
1171
1 113
i lr:
%
1514 1 01 1
(17
%
倒数
()￨
昔明
悪f L
19
7
0
軽度
悪化
モ能
判不
河致
著明
悪化
悪￨ヒ
定能
判不
明善
著改
豫
最 終全 般 臨床症状評価
96
不I
亜一
象 に本剤 5 mg(3 mg 日 を 1週 間投 与後、 5 mg/日 を23
週 間投 与 1又 はプラセボ を24週 間投 与す る二重 盲検比較
試験 を実施 した。
最 終全般 臨床症状評価 におい て 5 mg群はプ ラセボ群 と比
較 して有意 に優 れていた.=「
改善J以 上の割 合は 5 ng群17%、
プ ラセボ群13%、 「
軽 度悪 化J以 下 の割合 は 5 mg群17%、
プラセボ群43%で あ った。
lNl数
蔭ヽ姜ロ
10mg
1軽 度及び中等度のア ルツハ イマ ー型認知症
軽度 及 び中等度 のアルッハ イマ ー型認知症患者268例を対
改善
軽改
**【
臨床成績】
軽度
軽度
改善
不変
悪化
改善
明 善
者 改
嵌
最終時 のCIBiC plus
25± 10 195)
-42■ 101ltlll
(プラス値は改善 を示す。
I t t g ￨ 141
19)
1裏面 につづ (1
-5-
来1:最 終時は原則 として24週時の評価 としたが、中止 ・脱落例につ
いては、最終データを解析の対象 とした。
ス2:[最 終の値]―[0週 の値]
夫3:[各 投与群の0週 からの変化量の平均値]
―[プラセボ群の0週からの変化量の平均値]
投与群
ビ ー小体 型 認知 症
ー
(1)レビ 小 体 型 認 知 症 患 者 (MMSE得 点 :10点 以 上26点
以 下'140例 を対 象 に本剤 10mg(3 mg 日 を 2週 間投 与
プラセボ
最終時′1のMMSE
0週 からの変化量=
平均値 ±sE
14± 05(43
%
4
例数
3
(50)
5
5
何数
%
ずラ七十
例数
%
軽度
悪化
8
1
著明
悪化
精 神症状 ・行動障害 の うち幻 覚、認知機能変動 を評 価す
るN P 1 2 得点 の最終時の変化量 では、 5 m g 群
、1 0 m g 群とも
にプラセボ群 との間に有意 差 は認め られなかった。
最終時 ｀lのNP卜 2
2
0
2
l
5
4,
1181
10'
0
l
10)
6
8
1
0
1
4
0
4
0
5
(1()) (37)
4)
11)
0週 からの変千
ヒ
量・2
±
平均値 sE(n)
変化量の群間比較
10nlg
-23± 0「l149)
-07
プラセボ
合計
(0,
15り,
投与 群
平 均 差 X3
18± 06(45)
0
0
(31)
4
0。
3 mg
不変
五芯
1
度善
軽改
10mg
倒数
改善
08
06± 05(44
)
(プラス値は改善を示す。
最終時 のCIBIC plus
明 釜口
著改
熙
平均差 米
22± 04(49
**3レ
後 、 5 mg/日 を 4週 間投 与、次 い で10mg′日を 6週 間
投 与)、 5 mg(3 mg/日 を 2週 間投 与後 、 5 mg/日 を10
週 間投 与,、 3 mg又はプ ラセボ を12週間投 与す る二重 盲
検 比較 試験 を実施 した。
全般 臨床症状 を評価 す るCIBIC plusに
お いて、 3 ng群、
5 mg群、10mg群はい ず れ もプ ラセ ボ群 と比較 して有意
に優 れていたぃ
変化量の群間比較
(0)
21■ 06(44)
(マイナス値は改善を示す。
)
来1:最 終時は原則として12週時の評価としたが、中止 脱 落l・
につ
・
ー
いては、最終デ タを解析のIt象とした。
人2:[最 終の値]―[0週 の値]
来3:[各 投与群の0週からの変化量の平均値]
―[プラセボ群の0週からの変￨し
量の平均値]
本 試験 で は、 認知 機 能 障害 、 精 神症 状 ・行 動 障 害 の両 症
状 に対 す る本 剤 の 有効 性 が プ ラ セ ボ に比 較 して優 れ て い
る とい う検 証仮 説 は検 証 され て い な い 。
(C'￨
認知 機能 を評価 す るM M s E 得 点 の最 終 時 の変化量 のプ ラ
セボ群 との差 は、 3 m g 群
、 5 mg群
、1 0 m g 群それぞれ1 8 点、
**【
薬効薬理】
4 1 点、2 8 点 であ り、全 ての群 でプラセボ群 と比較 して有
**1作 用機序
意 な改善が認め られた。
アルッ ハ イマ ー型認知症 及 び レビー小体型認 知症 で は、
最終時‐1のMMSE
脳 内 コ リ ン作動性神経系 の顕著 な障害が認め られている。
0週 か らの変 化量 ・
変化量の群間比較
投与群
本薬 は、 アセチ ル コ リ ン (AChlを 分解 す る酵素 であ る
X3
平 均値 ±sD(n'
平均差
アセチ ル コ リ ンエステラー ゼ IAChE)を 可逆 的 に阻害す
llhllg
23± 321301
る こ とによ り脳内ACh量 を増加 させ、脳 内 コ リン作動性
35± 32(30'
3 ng
プラセボ
神経系 を賦活する.
2 AChE阻 害作用及びAChEに 対する選択性
12■ 38(301
-06± 27(28)
￨プラス値は改善を示す。
)
精神症状 ・行動 障害 の うち幻 覚、認知機能変動 を評価 す
るNP1 2得点 の最 終 時 の 変 化量 の プ ラ セ ボ群 との 差 は、
3 mg詳、 5 mg群、 10mg群それぞれ -24点 、 -36点 、 -52
点であ り、 5 mg群、10mg群でプ ラセ ボ群 と比較 して有 意
な改善が認 め られた。
最終 日
寺Xlの N PI-2
0週 からの変化量・
平均値 ±s D inl
変化量の群間比較
平均差■:
lmg
-51± 46(31)
-34± 39(30)
-52
3m8
-22■ 61(30)
-24
投与群
/ 7 2′
″
ッοでのA C h E 阻害 作 用 のI C 5 0 値
は6 ■m o 1 / L で あ り、
は7 , 4 0 0
ブ チ リル コ リ ンエ ステ ラ ー ゼ 阻害作 用 のI C 5 1 値
n m o l L であ つ た。A C h E に対 し選 択 的 な 阻害 作 用 を示
した。
101
3 脳 内A C h E 阻 害作用及びA C h 増 加作用
経 口投 与 に よ り、 ラ ツ ト脳 のA C h E を 阻害 し、 また脳 内
A C h を 増加 させた。
(⑩⑪)
4 学 習障害改善作用
脳 内 コ リ ン作動性神経機能低下 モデ ル 1内側 中隔野 の破
壊 によ り学 習機能が障害 された ラ ツ ト￨に おいて、経 口
'
投与 によ り学 習障害改善作用 を示 した。
l⑫
-36
(マイナス値は改善を示す。
)
本 試験 は探索 的試験 で あ り、 主要評価項 目は選択 せ ず、
評価項 目毎 ・用量毎 の検定 の多重性 も制御 していないc
(OCI
(2)レビー小 体型認 知症 患者 (MMSE得 点 :10点 以上26点
以下)142例 を対象 に本剤 10mg(3 mg 日 を 2週 間投 与
後、 5 mg′日を 4週 間投 与、次 いで10mg/日 を 6週 間
′日を10
投 与 )、 5 mg(3 mg/日 を 2週 間投 与後 、 5 mg′
週 間投 与 1又 は プ ラセ ボ を12週 間投 与 す る二 重盲検比
較試験 を実施 した.
認 知機 能 を評 価す るMMSE得 点 の最終 時 の変化量 の プ
ラセボ群 との差 は、 5 mg群、10mg群それぞれ08点 、16
点 であ り、10mg群で プ ラセボ群 と比較 して有意 な改 善
が認め られた。
一化 分 分 構
02■ 40(28)
名 名 式 量式
般学 子子造
プラセ ボ
19D⑪ O)
有効成分に関する理化学的知見】
ドネ ベ ジ ル塩 酸塩 IDoncpcJl Hydrochlondcl
12RSI-2-[11-Bcnzylpipcridin-4-yl'mctllyI]-5,6
―
dimctl10、
y-2.3-dihydro-1〃 indcn-1-onc
monohydrochioridc
Ci4H20NO=・
HCl
41595
及び鏡像異性体
物理化学的性状 :ド ネ ペ ジル塩酸塩 は 自色の結 晶性 の粉末
である。
本品 は水 にやや 溶 けやす く、 エ タノ ー ル
1995' に者
夕けに くヽヽ
。
の
本品 水溶液 1 1 → 1 0 0 ) は 旋 光性 を示 さ
ない。
融 点 :2235℃ (分解 ￨
分配係数 :log P=42711-オ クタノー ル /水 ￨
**【
承認条件】
レビー小体型認知症 における認知症症 状 の進行抑制
レビー小体 型認知症 を対象 に、本剤 の有 効性 の検証及 び安
全性 の確認 を 目的 とした臨床試験 を 実施 し、終了後速や か
に試験 成績 及び解析結果 を提 出す るこ とし
包 装 】
【
日本薬局方 ド ネベ ジル塩酸塩錠
ア リセプ ト錠 3 mg…………………………・14錠,PTP14T×11
28錠 (PTP14T×2,
140錠IPTP14T× 10,
ア リセプ ト錠 5 m g ………… 5 6 錠I P T P 1 4 T ×4 , ・1 0 0 錠ウヾラ)
140微
ヒ(PTP14T×101
……… 5 6 錠( P T P 1 4 T ×
ア リセプ ト錠 1 0 m g …
4)・
1 0 0 錠( バラ)
1403ttPTP14T×10)
日本薬局方 ド ネベ ジル塩酸塩綱粒
…1 6 8 g l 分
ア リセプ ト綱粒0 5 % … …………・
包0 6 g × 2 × 1 4 1
5 6 g ( 分包 1 0 g ×2 × 2 8 ) ・
100g
140gl,)(110g× 2 ×70)
**【
主要文献】
文献請求番号
C1258
① 松 井 賢司 ら :薬 物動 態 , 15, 10112000)ART―
.2)Tisco,P ct al i Br J Clin Pharmacol,
46(Sl). 5111()981 ART Cll)32
(D Tisco,P ct al i Br J Clin phanllacOl.
46(Sl).
5611998)ART()033
嘔I H o m m a , A c t a l : D c m c n t G c r i a t r C o g n D i s o r d .
11.
29912000)ART-0247
.=)Homma,A ct al:Dcmcnt Gcriatl COgn Disord
25,
31)9(2008‐ART-1700
* * 0 社 内資半
￨ : レ ビー小体型認知症を対象とした
臨床第 Ⅱ相試験
ART-2876
* * ￨ ご, M o r i , E c t a l :Ann lヾcurol,
72.
* * C ) I k c d a , M c t J: A l z h c i m c r s
Rcs l
T h1c2 0 1 2 , A R T
c゛
‐
u nと
d '台
C r療.
rc宙
9 山 西嘉晴 ら : :髯理
2536
ART-2877
2療,
6,S12771()98,ART 0011
l 山 西嘉晴 ら : E薬理 と,台
12
( 3 J ヽ笹 貴史 ら : 「
薬理 と' 台
2療,
6.s128311998)ART(Ю
26.S130311998)ART
0014
1と,台
⑫ 月ヽ
倉博雄 ら :だ
縫理
療
015
2 6 , s - 1 3 1 3 , 1 9 9 8 1 A- R0 「
文献請求先 ・製品情報お問い合わせ先】
【
■
船社mcホ
フ
T緋
エ ーサ
トラ イ ン
￨ ―ダ イヤ ル 0 1 2 0 1 ′
19-497
製
造
販
売
元∈)塩 為締A鷲

コカール小児用ドライシロップ20% 添付文書の改訂

薬食安発 0809 第2 号 平成2 3年8月9日

1アグリリン添付文書 - Shire.co.jp

添付文書

カルボシステインシロップ10%

PDFファイル

エビリファイOD錠 HD95C2B06

添付文書

メトホルミン塩酸塩錠250mgMT「TE」

フルボキサミンマレイン酸塩錠25mg「NP」 フルボキサミンマレイン酸塩錠

ゾレドロン酸点滴静注液4mg/100mLバッグ 日医工

薬事口食品衛生審議会 薬事分科会 [報道発表用資料 ]

マーケットの格言集