ロ
ロ︿ム︿〓
４ 議
月審
４生
年衛
口
印
Ｅ
Ｕ
２食
平薬
事
薬事 口
食 品衛 生 審議会 薬事分科会
[ 報 道発表用資料 ]
1 医 薬 品アコフアイド錠 100mgの 生 物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指定 の要
否、製造販売承認 の可否及び再審査期間 の指定並 びに毒薬 又は劇薬 の指 定 の要
否について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 -1月
2 医 薬 品レグテクト錠 333mgの 生物 由来製 品及 び特 定生 物 由来製 品の指定 の要
否、製造販売承認 の可否及 び再審査期間 の指定並 びに毒薬 又は濠1薬の指 定 の要
否について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 -1月
3 医 薬 品ボルベン輸液 6%の生 物 由来製品及 び特定 生 物 由来製品の指定の要否、
製造販売承認 の可否及 び再審査期間の指 定並びに毒薬 又は劇 薬 の指定の要否に
ついて
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 -1月
4 医 薬 品ノウリアスト錠 20 mgの生物由来製品及 び特 定生物 由来製品の指 定の要
否、製造販売承認 の可否及び再審査期 間の指 定並びに毒薬又は濠1薬の指定 の要
否 について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 -2月
5 医 薬品オングリザ錠2.5mg及び同錠 5mgの 生物 由来製品及 び特 定生物由来製品
の指 定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審 査期間 の指定並 びに毒薬 又は劇薬
の指 定 の要否について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 -2月
6 医 薬品メトレレプチン皮下注用 11.25mg「
シォノギ」の生 物 由来製品及び特定生物
由来製品の指定 の要否、製造販売承認 の可否及 び再審査期間の指 定並 びに毒薬
又は劇薬 の指定の要否について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 -2月
7 医 薬品イノベロン錠 100 mg、同錠 200 mgの生物 由来製品及 び特 定生物 由来製
品の指 定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期間の指 定並びに毒薬 又は濠1
薬 の指定 の要否 について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)
第 -2月
8 医 薬品アーゼラ点滴静注液 100mg及 び同点滴静注液 1000mgの生物由来製品
及び特定生物 由来製品の指定 の要否、製造販売承認 の可否及 び再審 査期間の指
定並びに毒薬又は劇薬 の指定 の要否について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 二 1月
9 医 薬品エボルトラ点 滴静注 20mgの 生物 由来製品及 び特定生物 由来製品の指 定
の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期間の指 定並びに毒薬 又は濠1薬の指定
の要否 について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 二 2月
10 医 薬品ノーモサング点滴静注 250mgの 生物 由来製 品及 び特 定生物 由来製品の
指 定の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期間 の指定並 びに毒薬 又は劇 薬の
指定の要否 について
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)
第 二 2月
11 医 薬品沈降インフルエンザワクチンH5Nl「生研」lmLの 生物 由来製品及び特定 生
物 由来製品の指定の要否、製造販売承認 の可否及 び再審査期間の指定並 びに毒
薬 又は劇薬 の指定 の要否について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
二 2月
12
13
14
15
医薬 品ゼルヤンツ錠 5mgの 生物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指 定 の要 否、
製造販 売承認 の可否及 び再審 査期 間 の指定並 びに毒薬又 は劇薬 の指 定 の要 否 に
ついて
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
二 2月
医薬 品 アラベル 内用剤 1.5g及びアラグリオ内用 剤 1.5gの生 物 由来製 品 及 び特定
生物 由来製 品の指 定 の要 否、製造販売承認 の可否及 び再審 査期 間 の指 定並 びに
毒薬 又は濠1薬の指 定 の要 否 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
二 2月
医薬 品スチバー ガ錠 40mgの 生 物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品 の指 定 の要
否、製造販売 承 認 の可否及 び再審 査期 間 の指 定並びに毒薬又 は劇薬 の指 定 の要
否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
二 2月
医薬 品スタリビルド配 合錠 の生物 由来製 品及 び特定 生物 由来製 品の指 定 の要
否、製 造販売承認 の可否及 び再審 査期 間 の指定並 びに毒薬又 は劇薬 の指 定 の要
否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
二 2月
16
希少疾病用 医薬 品 の指 定 について(モガムリズマブ(遺伝 子 組換 え)、
pilimumab)
B e x a r o t e n ei、
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第 二 1・2月
17
医薬 品 プラリア皮下 注 60mgシ リンジの生 物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品 の指
定 の要 否、製造 販 売承認 の可否及 び再審査期 間 の指定 並びに毒薬又 は劇薬 の指
定 の要 否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
-1月
医薬 品リリカカプセル25mg、 同 カプセル75mg及 び同カプセル 150mgの 製造販 売
一
承認事項 部変 更承認 の可否 について
担 当 :審査管理 課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
-1月
医薬 品ネオキシテープ73.5mgの生 物 由来製 品及び特 定生物 由来製 品の指 定 の
要 否、製造販売 承認 の可否及 び再審 査期 間 の指定並 びに毒薬又 は濠1薬の指 定 の
要否 について
担 当 :審査管理課 課 長補 佐 井 上 (内線 4221)第
-2月
医薬 品 アリセプトドライシロップ1%の毒薬 又は劇薬 の指 定 の要 否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
-2月
18
19
20
21
一
医薬 品ファムビル錠 250mgの 製造販 売承認 事項 部変更承認 の可否及び再審
査期 間 の指定 について
担 当 :審査 管理 課 課 長補佐 井上 (内線 4221)第
二 1月
ー
ー
医薬 品アクテムラ皮下 注 162mgシ リンジ及び同皮下注 162mgォ トインジェクタ
の生 物 由来製 品及 び特定 生物 由来製 品の指 定 の要 否、製造販売承認 の可否 及び
再審査期 間 の指 定並 びに毒薬 又は濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)
第 二 2月
医薬 品アドエア 100デイスカス28吸 入用 、同 100ディスカス60吸 入用、同 250デ ィ
スカス28吸 入用 、同 250デ ィスカス60吸 入用 、同 500デ ィスカス28吸 入用、同 500
ディスカス60吸 入用、同 50エアゾール 120吸 入用t同 125エアゾール 120吸 入用及
び同 250エアゾール 120吸 入用 の再審 査期 間延長 の可否 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)
第 二2 月
24 生 物学的製剤 基準 の一部改 正について
担 当 :審査管理課 課長補 佐 井 上 (内線4221)
第 二2 月
22
23
別紙様 式 3
(新聞報道 用 )
販
売
名
ア コチ ア ミ ド塩 酸塩 水和物
者
名
ゼ リア新薬 工業株式会社
ア コフ ァイ ド錠 100mg(1錠 中ア コチア ミ ド塩酸塩水和物 100mg含有)
般
申
請
ア コ フ ァイ ド錠 loomg
名
4
成 分
・ 含
量
5
用
法
・ 用
量
能
・ 効
果
6
効
通常、成人 にはア コチア ミ ド塩酸塩水和物 として1 回1 0 0 m g を 1 日3 回 、食
前 に経 口投 与す る。
機 能性 デ ィ スペ プ シア にお け る食 後膨満感 、 上 腹部膨満感 、 早期満腹感
取扱 い 区分 1 1 ‐( 1 ) 新 有効成分含有医薬 品
添付文書 ( 案) は 別紙 として添付
7
備
考
本剤 は 、 ア コチア ミ ド塩酸塩水和物 を有効成分 とす る機能性 デ ィスペ プ
シア ( F D ) 治 療薬 であ り、新有効成分含有医薬 品 として 申請 した。
別紙様式 3
(報道発 表用 )
士
冗
1
販
名
レ グテ ク ト錠 333 mg
フ “
アカンプ ロサー トカルシウム
般
名
Acamprosatc calcium (JAN)
申
4
6
請
成 分
者
名
日本新薬株式会社
フ ル ム コー テ ィン グ錠 ( 1 錠中、 アカンプ ロサー トカル シ
・ 含 量 腸溶性 ィ
ウム 3 3 3 m g を含有)
通常、成人にはアカンプ ロサ ー トカル シ ウム として 6 6 6 m g を 1 日
用 法
・用 量
効 能
・効 果
3 回 食後 に経 口投与す る。
アル コール 依存症患者 にお ける断酒維持 の補助
添付 文書 ( 案) は 別紙 の とお り。
7
備
考
本剤 はホ モ タ ウ リン誘 導体 で あ り、今 回 アル コー ル 依 存 症 患者 にお
け る断酒 維 持 の 補 助 に 関す る効能 効果 に つ い て 申請 した もの で あ
る。
日本標準商品分類番号
○〇年 ○月作成 (第 1腕
ん
妨せ
麟♂ レグテクド錠333mg
R―
TabldS超 旧Omg
<ア カンプロサー トカルシウム錠>
禁 忌
組成 口性状
1鯖
本剤は 1錠 中、アカンプロサー トカルシウム 333 mgを 含有する.酎 ヽ物
としてクロスポビ ドン、結品セルロース、ケイ酸マ グネシウム、デンプン
グリコール酸ナ トリウム、二酸化ケイ紫、ステア リン酸マ グネシウム、メ
タクリル酸 コポ リマーLD、 タルク、プロピレングリコールを含有する.
帆ｍ
い一
丁 コ
]峨
男l l
コー ド
恥肺
似面
雌ｍ
2.製 剤 の性 状
の腸溶性フィルムコーテ ィング錠であるc
本剤は自色の1ll形
裏
532
効能 口効果
アルコール依存症患者における断酒維持の補助
<効 能 口効果に関連する使用上の注意 >
1.ア ル コール依存症 の診断は、国際疾病分類等 の適 切な診断基
準 に基づ き慎重に実施 し、基準を満 たす場合 にのみ使用す る
こと。
心理 社会的治療 とイ
井用す ること。
断酒 の意志 があ る患者に のみ使用す ること。
離脱症状 がみ られ る患者では、離脱症状 に対す る治療 を終 r
してか ら使 用す ること。 [本剤は離綴 L状 の 治療剤 ではない。]
用 法 ・用 量
通常、成人にはアカンプ ロサー トカル シウム として 666 mgを 1日
3回 食後 に経 口投与する。
<用 法 ・用量に関連する使用上の注意 >
1 本 剤 の吸収は食 事の影響を受けやす く、有効性及び安全性は
食後投与により確認 されてい るため、食後に服用す るよう指
導す ること。 [空腹時に投与すると、食後投与 と比較 して血中
濃度が上昇するおそれがある。 (「薬物動態」の項参照)]
2.本 剤 の投与期間は原則 として 24週 間 とすること。治療 上の
有益性が認 め られる場合にのみ投与期間を延長できるが、定
期的に本剤 の投与継続 の要否について検討 し、本剤を漫然 と
投与 しないこと。 [国内臨床試験では、24週 間の投与による
有効性及び安全性 が確認 されてい る。 (「臨床成績Jの 項参
照)]
承認番号
薬価収載
販売開始
国 祭誕生
1987年 7月
注)注 意 ―医師等の処方せんにより使用すること
使 用 上 の 注意
(次の患者には投与しないこと)
1.本 剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
2.高 度 の 腎障害 の あ る患者 [排泄遅延 に よ り、高 い 血 中濃度 が
持続す るおそれがある。]
表
8申
アル コール依存症 断酒補助剤
貯 法 :気密容器、室温保存
使用期限 :外箱に表示
1慎 重投与 (次の患者には慎重 に投与すること)
(1)軽度 か ら中等度 の腎障害のある患者 [排泄遅延 により血中濃
度が上昇す るおそれがある。 (「重要な基本的注意」、 「
薬物動
態」の項参照)]
(2)自殺念慮又は向殺企図の既往 のある患者 、自殺念慮 のある患
者 [向殺念慮、自殺企図があ らわれることがある。]
(3)高齢者 [血中濃度が上昇す るおそれ があ る。 (「
高齢者へ の投
与」の項参照)]
(4)高度の肝障害のある患者 [使用経験がない。]
2重 要な基本的注意
(1)本剤は、アルコール依椰 上の治療 に対 して ￨・
分な知識 ・経験
を持つ医師 の もとで、投与す ること。
(2)本剤 との囚果関係 は明 らかではないが、 自殺念慮、 自殺企図
等が報告され ているので、本剤 を投与する際には患者の状態
を ￨‐
分に観察す るとともに、関連す る症状があ らわれた場合
には、本剤 の投与を中 lLするなど適切な処置を行 うこと。
(3)患者及びその家族等 に向殺念慮、自殺企図等 の行動 の変化 が
あ らわれる ことの リス ク等 について ￨・
分説明を行 い、医師 と
緊密 に連絡を取 り合 うよ う指導すること。
(4)中等度の腎障害 のある患者では、排泄遅延により血中濃度が
上昇するおそれがあるので、減量を考慮する とともに、患者
の状態を観察 しなが ら慎重 に投与す ること。 異常が認 め られ
た場合には、本斉Jの投与を中 ￨卜
す るな ど適切な処置を行 うこ
と。 (「
薬物動態」の項参照)
3.副 作用
国内臨床試験にお いて、安全性評価対象症例 199例 中 37例
(18.6%)に 副作用が認 め られた。 主な畠1作用は、ド痢 28例
(14.1%)、傾眠、腹部膨満、‖
同:土各 2例 (1.0%)で あつた
(承認時)
(1)重大な副作用
lい
1)アナフィラキシー (頻度不明γ
)
全身性皮疹 、発疹、専麻疹 、 国内 炎、喉頭痙攣、忠切れ等の
症状を伴 うアナ フ ィラキ シー があらわれ ることがあるので、
観察を 卜分 に行い、異常が認 められた場合には直ちに投与を
中 ILし、適切な処置を行 うこと。
2)血管浮腫 (頻度不明.Ll))
舌月
朝長、 リンバ節月
朝長等 の症状を伴 う血管浮腫があらわれる
ことがあるので、観察 を ￨‐
分 に行 い、異常が認 め られた場合
には直ちに投与を中 lLし、適切な処 置を行 うこと。
薬物動態
(2)その他の副作用
雛
幽
5%以上
精神神経系
,肖
化暑
署
傾眠
ド澪i
1%未 満
1峨
中蔵
(1)単口投与
健康成人男性 (各 10例 )に 本剤 333∼1998 mgを 絶食下で単回経 H投 与
で最高に達 し、14.9∼20.4
した場合 、血漿中未変化体濃度 は 4.4∼6.8時1間
時間 の 半減期 で消 失 した。 血L漿中濃度 は用量増加 ととt)に L昇 し、
り
AUCけ は用量にほ￨ユヒ
例 して増加 した 。
頻度不明i11)
不安、頭痛、精
神運動克進
,電
)1百
腹部膨満、 便秘、悪心、鼓 月
腸、過敏性腸症
嘔吐
候群、 国内炎
G[P増 加
γ―
皮膚7Lυ
湿疹、乾癬
その他
浮腫、未梢性浮 不感症、勃起不
全、 リビ ドー減
重
月
退 。先進
。
鰤
仰
劉
佃
罐〓
︵
８一
ｔ ｔ８８ｏ日﹄
ゼうＥ︶
肝臓
1∼5%柿
専麻疹、そ う痒
症、斑状 丘疹状
皮疹
注 1):海 外 で認 められた畠1作用のため頻度不明
注 2):投 与を中 ILすること。
―― :998 ng
―-1332 mg
―-333
mg
“ 7280田96
08162424048“
■rre(h)
4.高 齢者への投与
高齢者にお いては血中濃度が上昇す るおそれ があるので、減量
を考慮す るとともに、患者 の状態 を観察 しなが ら慎重 に投与す
る こと。異常 が認 められた場合 には、本剤 の投与を中 ILするな
ど適切な処置を行 うこと。 (「
薬物動態」の項参照)
健康成人男性 に本剤 を経 :l投与 した後 の血l漿中未変化体
濃度推移 (各点は 10例 の平 =蝙
ｔ ｈ
例数
嚇０
∞ ハ″
。 ｍ
Ｄ ＜
5妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1)妊婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療 上の有益
を上回ると判断 され る場合 にのみ投与す ること。
性 が危険l■
は確立 していない。]
[妊娠中の投与に関する安全`陸
(2)授乳 中の婦人に投与す る場合には、授乳を中 ILさせ ること。
[ヒ ト母乳中へ の本剤 の移行は不明であるが、動物実験 (ラ
]
ッ ト)で 手L汁中に移行す ることが報告されてい る。
薬物動態パ ラメー タ
Cnnx
AUCt…
( r l gν・m L )
16.9±5.9
1650± 620
(n」mL)
123± 45
4.40± 0.70
293± 174
5.30± 1.83
14.9■8.8
3760■ 1410
1332
290± 120
6.80± 3.43
20.4± 15.1
8400± 3890
1998
443± 207
5 2Cl±2.74
198± 15.4
10700± 56∞
率 ホ直 土標準偏差
(2)食事の影響
本剤 666 mgを 健康成人男性 9例 に絶食下又は食後投与で単同経 口投与 し、
薬物動態パ ラメー タを比較 した。絶食下では食後投与 と比較 して、G雌 で
り
約 3倍 、AUCl… で約 2倍 L昇 した 。
(3)反復投与
本剤を健康成人男性 10例 に食後反復経 11投与 (666 mgを 1日 3同 )し た
場合、反復投与 2H日 からほぼ一定の前l漿中濃度を示 し、速や力ヽこ定常状
り
態に達すると推察 された c
(4)高齢者
本却1666 mgを 健康高齢男性 (67∼80歳 )10例 に食後単日経 日投与 したc
り
1高齢男性 (22∼29歳 )10例 の薬物動態パ ラメータと比較 した場合 、
健1求
「
健l■
高齢者 の血L漿中濃度は高く推移 し、C_及 び AUG卜 ¨はそれぞれ約 2
D。
及び 2.3倍に増加 した
(5)腎障害憩r者
本剤 666 mgを 中等度 (クレアチエンクリアランス 30∼60 mL/min)及
び高度 (クレアチニ ンク リアランス ∞ mL/min未 満)の 腎障害患者 と健
康成人 (各6例 )に 絶食下で単日経 H投 与 し、薬物動態パ ラメー タを比較
した。中等度及び高度の腎障害患者の C耐 は健康成人のそれぞれ約 2及
｀
゛
び 4倍 であ り、消失 lt減期は約 1.8及び 2.6倍に延長 した 。 (外IJ人によ
るデー タ)
(6)月
刊r害患者
B群 )と健康成人 (各
軽度から中年度の肝障害患者(Child Pugh分 類 :A群 、
6例 )に 本剤を絶食下で反復経 H投 与 (666 mgを 1日 3同 )し 、薬物動
支人の薬物動態に差I認 め ら
態パ ラメー タを比較 した。肝障害患者 と出 来卜
｀
れなかった c(外 国人によるデータ)
6.小 児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児 又は小児に対す る有効性、
安全性は確 立 していない。 (使用経験 がない)
7過 量投与
徴候、症状 :過量投与時 にみ られ る主な症状は ド痢 であると
考えられる。
処置 :解 毒剤は知 られていない。症状に応 じて適切な処置を
行 うこと。
8適 用上の注意
服用時 :
本剤は腸溶性 のフ ィルム コーテ ィング錠であるため、かんだ り、
害1った り、砕 いた りせず にその まま服用するよう指導すること。
薬剤交付時 :
PTP包 装の薬剤は PTPシ ー トか ら取 り出 して服用 するよ う指導
す ること。 [PTPシ ー トの誹歌 により、硬 い鋭角部 が食道粘膜ヘ
刺入 し、更 には穿孔を起 こして縦隔 洞炎等 の重篤な合併症を併
発することが報告されている。]
9そ の他の注意
海外 で実施 されたアル コー ル依存症患者を対象 とした本剤 の計
11の プラセボ対照臨床試験 において、 自殺念慮、自殺企図等の
向殺関連有害 事象の発現割合は、短期投与試験 (90日 ∼6ヵ 月)
で本斉1群 1.4%(1り 1317例 )、プラセボ群 0.5%(6/1186例 )、
)、
長期投与試験 (48週 ∼12ヵ 月)で 本斉1群 2.4%(17702例
プラセボ群 0.8%(4/520例 )で あ り、相対 リス ク比は、短期投
長期投与試験 で 3.15
与試験で 2.85(95%信 頼 区間 :1.1ケ7.12)、
(95%イ言頼区間 :1.07-9.30)であつた。
2分 布
アカンプ ロサー トカルシ ウムを健康成人男性 に静脈内投与 した後の分布
容積は 72∼ 1∞ L(ほ ぼ lL/kg)で あると推定 される。 (外IJ人によるデ
ー タ)° ・
また、ヒ トrl漿蛋白に対す る木変化体 (01∼ 10μ g/mL)の 結合率は限外
ろ過法で 1%以 下であつた り.
3.代 謝
アカンプ ロサー トカルシウムは、11体内で代謝を受けず未変化体 として排
■る '。
7世さオ
ヒ ト肝 ミクロソームを用いた あ 礎機 のチ トクローム Pヒ450(CYP)阻 害
試験で、アカンプ ロサー トカル シウムは CYPl旭 、2C9、 2C19、 2D6、
胞において、
2El及 び 3A4に 対する阻l害作用 を示 さず、
寺田
初代培養 ヒ ト月
“
CYPlA2及 び 3A4の 酵素誘導をしなかった り
。
2‐
4.り
泄
アカンプ ロサー トカルシウムの主勁 ド闘慟略は1射リ
ド世である。 日本の健康
1投与 し
成人男性 (各 10例 に本剤 (333∼1998 mg)を 絶食下で単日経 「
た場合、投与後 96時 間までの尿中に投与量の約 499∼ 7.4P/。
が未変化体
゛
としてJド世された 。外国の健康成人男性 12例 にアカンプロサー トカルシ
ウム 333 mgを 静脈内投与 した場合、投与後 "時 間までに投与量の 96∼
113%が 尿中に未変化体 として排泄 された ゛c
(注)本 剤の承認 された用法 。用量は、 「
通常、成人にはアカンプ ロサー トカ
ルシ ウム として 666 mgを 1日 3口 食後 に経 11投与する。」である。
臨床成績
‖
国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験 )
断酒意志があり、心理社会的治療を併用するアル コール依存症患者 (327例)
を対象として、本剤 666 mgを 1日 3回 (1998mノ ロ)又 はプラセボを24
週間食後に経￨1投与した。その後、2週 間の追跡観察期間を設けた。
その結果、投与期間の完全断洒率は、本剤群 47.2%(77/163例 )、プラセボ
群 36.0%(5γ 164例)で あり、本剤のプラセボに対する優越性が示された。
完全断酒率 (投与期間)
投与群
本剤群
完全断酒率
17.2%(77/163"D
プラ セボ群 36.0%(59/164 fFl)
完全断酒率の差
(95%信頼区間)
11.3%
(0.6^V219)
2検
χ 定
PIl.0388
薬効薬理
1.薬 理作用
アカンプロサー トカル シウムは、動物を用いたエタノールの精ネ
申依存モデ
ルに対 して抑制作用を示 したc
(1)エタノール 白発摂取モデルの ラッ トにアカンプ ロサー トカル シウムを腹
腔内及び経 11反復投与 した ところ、いずれ もエ タノールの 自発摂取を抑制
した 19'19。
(2)条件付け場所嗜好躙
法を用いてマ ウスにエ タノールヘ の条件付 けを
行 つた。アカンプ ロサー トカルシウムの単日経 11投与は、このモデルマ ウ
スのエ タノールに対す る報酬効果を抑制 した l・
c
2作 用機序
ラッ トメ』尚皮質初イ
せ罰卦輛孫田
胞へのエ タノールの持続曝露は、グルタミ
ン酸刺激によりr・
i5発され る細胞外への乳酸脱水素酵素の漏出をさらに増
大させ 、アカンプ ロサー トカルシウムはこの反応を抑制 した 同。エ タノー
ル蒸気を吸入 させたラッ トの依存モデルで、エ タノールか らの離脱による
側座核灌流液中のグルタミン酸量の増加を、アカンプ ロサー トカルシウム
出期呪直後 の腹腔内投与で抑制 した 喘。
エ タノール依存 では中枢神経系の主要な興奮性神経であるグル タミン酸
作動性神経 の活動が充進 し、興奮性神経rA‐
達 と抑制性神経伝達の間に不均
Lじ ると考えられている。アカンプロサー トカルシウムの作用機Jアは
衡がイ
明確でない ものの、エ タノール依存で充進 したグルタミン酸作動齢 申経活
動を抑制す ることで神経伝達の均衡を回復 し、エ タノールの 自発摂取抑制
∼
や報酬効果抑制につながると推察 されている lη円。
有効成分 に関する理化学的知見
一般名 :アカンプ ロサー トカルシ ウム (Acalnprosate caldllm)(JANl
化学名 :Momalcium bis(卜acetalnldoprOpane-ls」
島nate)
分子式 :C10H"CaND8S2
分子L量 :400.48
化学構造式 :
性状 :本品は白色の粉末である。本品は水に溶けやす く、エ タノール195)又は
ジクロロメタンにほとんど溶けなし、
分配晰崚は 0(1オ クタノール//kl
包装
レグテク ト錠 333 mg:HP10o錠 、500錠
バ ラ 500錠
主要文献及び文献請求先
L1/Xl資
1)国 内第 1相 単回経 口投与試験 (日本新薬ネ
料)
2)IJ内 第 I相 反復経 口投与試験 (日本新薬社内資料)
■
3)「
l内第 I相 高齢者反復経 口投与試験 (日本新薬社内資料)
ヽ
4)腎 障 書患者における薬物動態の検言
l(日 本新薬社内資料)
、
9肝 障害患者における薬物動態の検言
1(日 本新薬社内資料)
61調 脈内投与時の薬物動態及Uψ梓し ｀
ラメー タの検討 (日本新猫 l lAl資
料)
つ 単口及び反復経 口投与時の薬物動態及び絶対的 BAの 検討 (日本新薬社内資
粉
8114c_ァヵンプ ロサー トカルシウムの あ "カ タンパ ク結合試験 (日本新薬社
内資料)
ヽ
9114c_ァヵンプロサー トカルシウム投与後 の ヒ ト代謝物 の検言
1(日 本新薬社内
資料)
101L,ゴ的 におけるヒ トチ トクローム P60(CYPl ttl害 及び酵素誘導試験 (日
本新薬社内資籾
11)国 内第 IⅡ相試験 (日本新薬社内資料)
10R3ducttm m volunttv alCOh01∽nsumptlon h d血山er rats宙th
ute(1.p)(跡 繰 社内
ac― 螂 ate ad― lsttred by th htrape●
tOneal Ю
資料)
19 Determnattn ofhe nlmmurn amve dO∞ Of acalnprosate h
'(日
“
ah)hol pEbttngttaば
本新総 ^内資料)
10マ ウス知 ¥づ け場所嗜好性試験法 を用いたエ タノールの報酬効果に対する
アカンプロサー トカルシ ウムの影響 (日本新薬社内資料)
19エ タノールを持続曝露 したラッ日u尚皮質初イ
ur轟副 軽細胞へのグル タミ
ン酸束ll激
反応に対す るアカンプロサー トカルシ ウムの作用 ―剰H胞障害を1旨
標 として (日本新薬社内資料)
10 DahchourA,et al:Alcohol Ch.BΨ
Ls.,27,465(2009
171 De Wltte P:Attct.Behav,29,1325(2004)
10 Gass Л ,et al:Btthm.PhrlnaooL,75,218(2CXD9
19 0hve M.F,et al:]Larmacol.肺 chem Beh誠 ,100,801(2012)
文 献請 求 先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求くださいc
日本新薬株式会社 医 熱 肯報部 く すり相談担当
〒∞185Ю 京 都市南区吉祥院西ノ庄門口町14
フリーダイヤル 012∈ 321372
TEL 075 321-9064
321-9061
FĆ( 075「
本棚漸 医薬品であるため、厚生労働省告示第 97号 (平成 20午 3月 19日付、
勇戎18年厚4i労働省告示第 107号 ―部改訂)に基づき、薬価基準収載後 1年を
経過する月の末日までは、投薬は 1回 14口分を限度 とされています。
日本新薬株 式会社
京都市南区吉祥院西 ノ庄門口町 14
別紙様 式 3
ヾ
ル ベ ン輸液 6%
ヒ ドロキシエチルデ ンプン130000
申言
青者名
フ レゼ ニ ウス カー ビジ ャパ ン株 式会社
た リヒ ドロキシエチルデ ンプン1 3 0 0 0 0 3 0 . O g を
本剤5 0 0 m L 当
含有
す る。
用法 ・用量
持続的に静脈 内投与す る。投 与量及 び投与速度 は、症 状 に応 じ適
上限 とす る。
調節す るが、 1 日5 0 m L / k g を
効能 ・効果
環 血液 量 の維持
剤 は 、重量平均分子量 :130,000± 20,000ダル トンお よび置換度 :
.38-0.45の
ヒ ドロキシエ チルデ ンプン製剤 である。
注意
(■ )添
付文書 (案)を 別紙 で添付 して 下 さ い 。
2013年3月作成
日本標準商品分類番号
873319
貯 法 :室 温保存
容器に表示
使用期限 :外 箱、
注意の項参!照
注 意 :取 扱い llの
処方せん医薬品注)
°
ベ
輸液6%
ン
ボル
代用血漿剤
VOLUVEN・
承 認 番 ' I 00000XXX0000000000
Jon
6%so:ution forin他
禁忌(次の患者には投与しないこと)】
【
うっ血性心不全など水分過負荷のある忠者[輸液は
1.肺水腫、
循環血液量を増加 させるため症 状 を悪化させるおそれがある。]
2.乏 尿 あるいは無尿を伴 う腎不 全 の患者 [腎不 全 の患者では本
剤 の排泄 が遅 れるおそれ がある。]
3.透 析 治療 を受 けてい る患 者 [本剤 の 排 泄 が遅 れるおそれ が
ある。]
4 . 頭蓋 内出 血を有する患 者 [ 頭蓋 内出 血を悪 化 させるおそれが
ある。]
リウム血症あるいは重度 の 高 クロール 血症を有す
5。重度 の 高 ナト
リウムを含有す るため症状を悪 化 させる
る患 者 [本剤 は塩 化 ナト
■がある。]
おそオ
6.本 剤 及び本 剤 の成 分に対 し過敏症 の既 往歴 のあるl思者
添加物
(g/1000mL)
ヒドロキシエチルデンプン130000
リウム
塩 化 ナト
使 用上 の注意 】
【
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投 与 すること)
(1)心不 全 のある忠 者 [水分過負荷 となるおそれがある。]
(2)重度 の腎機 能 障害 のある患 者 [水分過負荷 となるおそれ及び腎
機 能 が悪化す るおそれがある。]
(3)出血性素 因のある患者 [出血 {頃向 が助長 されるおそれがある]
(4)外傷性 大 出 血 の患 者 [本剤 の高 用量投与 により血液 成 分 の過
度 の希釈 が起 こり出血を助 長するおそれがある(「重 要 な基本 的
注意」の項参照)]
2.重 要 な基本的注意
最初 の10∼20mLは 患者
(1)アナフィラキシーが起こることがあるため、
をよく観察 しながらゆっくりと投与す ること。
は必 要最小 限 にとどめることc
(2)糾1織残留1性を考慮 して投 り・
凝 障1因子 及びその他 の血 漿蛋 白など
投 り^により、
(3)本剤 の 高川 1織
に応 じて本剤 の 用量を適 宜 調節 した上で、必 要 に応 じて血 液製
60.Og
剤を投 与するなど適 切な処置を行 うことЭ
おける相 対 的 な循環 血 液 量
敗血 症 等 の 重JiF忠者管 Fl!に
(4)lTl症
9.Og
p H 調整剤
量
適
注射用 水
電解 質組成
Na+
(mmO1/L)
cl-
理論 浸透 圧
2013J平0月
の血液 成 分 の希 釈 が起 きることがあるぅさらに、血液 成 分 の希 釈
患 者 の状態
のみによらない凝 固異常 が生 じることがあることから、
組威・
性状】
【
(g/1000mL)
2013110月
販 売 開 始
注)'l:意―医師等の処方せんにより使 用すること
ヒドロキシエチルデンプン1 3 0 0 0 0
成分。
含量
薬価収載
154.0
154.0
308mOsmO1/L
剤形
注射 剤
色調
無色ないし微褐 黄色澄 明の液
4.0--5.5
効能・
効果】
【
低 下 で本 剤を使 用 した場合 には、患者 の状 態 を悪 化 させるおそ
れがあるため、治療 上 の有益性 が危険性 を上 回る場合 にのみ投
その他 の注意」の項 参照)。
与す ること(「
バ ランスについてモニタリングす るなど、患 者 の
び体液
及
能
(5)腎機
tを投与すること。
状態を十分 に観察 しながら適切 な ≒
ー
(6)血清電 解flをモニタ す ること。
3.相 互作用
[併用 注意](併用 に注 意 すること)
薬剤名等
アミノ糖 系抗 生 物 質
措置方法
臨床 症状 ・
危険因子
機序 ・
併 用薬 の 腎 毒性 を増 強 機序 不明c
カナマイシン
させるおそれがある。腎障
グンタマ イシン等
害 が 発生 した場 合 には、
適切 な処 置を行 うことc
循環血液量の維持
4.副 作用
【
用法 ・
用量】
症状に応じ適
速度は、
量及び投 し‐
持続的に静脈内投 り^ する。投 り・
l t 調節するが、1 日5 0 m L / k g を上限とする。
<用 法 ・
用量 に関連 する使用上の注意 >
こでは
投 与に 際 しては 、通 常 成 人 では本 剤 500mLあ たり、小 り
10mIJ/kgあたり30分 以上 かけて点滴静注することが望ましい。
国内 の臨床 試験 と外国 の臨床 試験 (米国 及びフランスの比較対
術あるいは外 科大 手術を受け
照 試験 )を合 わせて、整形 外科 T・
´
る152例 の忠 者に本 剤 が投 与された。152例 中25例 (16.4%)に
ー
35件 の 副作 用 が認 められ た。主な副作 用 として、血 中アミラ ゼ
ー
リウム
増加 16例 (10.5%)、血 中クロ ル増加 5例 (3.3%)、血 中ナト
増加 4例 (2.6%)などが認められ た。
(1)重大 な副作用
ー
ショック、アナフィラキ シー :ショック、アナフィラキシ があらわれ
ることがあるので、観察 を十 分 に行 い、異常 が認 められ た場合 に
は投与を中止 し、
適 切な処置を行 うこと。
(2)その他の副作用
10%以 上
血
1%以 上 ∼ 10%未 満
1%未 満
薬物動態】
【
ヒドロキシエチルデンプン(HES)の 薬物動態 は、分子量、
また主
にモル置換度 に依存する。本剤 (6%HES 130000)の
血 漿中
貧血 、赤 血 球 減
液
の平均分子景は、投 与直後 において70,000∼
におけるJηυjυ
θ
アミラーゼによって代謝されてから、
80,000ダルトンであり、
血漿α―
少
腎より排泄 される。
血満 アミラーゼ 血中クロール増力日、 活 性 化 部 分 トロ
増加
リウム増加
血 中ナト
臨床検査
ンボプラスチン時
1.単 回投与
間 延 長 、プ ロトロ
日本人健康成人男子 12例 に、本剤500mLを 30分 かけて単回
ンビン時間延長 、
血 中 ナトリウム減
静脈内投与した。本剤の血 漿中濃度 は点滴静注開始30分 後に
ピークとなり、
4例 は48時 間後 に、8例 は72時 間後 に投 り・
前値 と
少 、血 中 カリウム
なった。AUC(0_inf)は
2 6.72hromg/mL、Cmaxは5.5mg/mL、ツ
肖失
減 少、血 中クレア
チニン増加
状態 時 の分布容積 ( V s s ) 1 2 . 9 L消、失速度定 数 ( k z ) 0 . 0 6 6 / h r で
、
半減 期 ( t 1 / 2 . 2 )91h0r・
総血漿 クリアランス( C L ) 1 . 1 4 L / h r 定
、常
あった。
皮
膚
呼 吸 器
そ の 他
そう痒 症
呼 吸 不全
本剤投 与後 の血 漿中HES濃 度 の推 移を図 に示す。
(mglmL)
処置 後 出血 、創
傷出血
調節を行 うこと。
6.妊 婦 、産婦 、授乳婦等 へ の 投与
(1)妊婦又 は妊 娠 している可能性 のある婦 人 には治療 上 の有益性
１ ３ ０ ０ ０ ０血漿 中 濃 度
5.高 齢者 へ の投 与
一 般 に高齢 者 では生理 機 能 が低 下 していることを考慮 して用量
が危 険性 を上 回る場 合 にのみ 投 与す ること。[妊娠 中の投 与 に
関す る安全性 は確立 していない。]
やむを得 ず投 与す る
(2)授乳婦 へ の投 与は避 けることが望ましいが、
孝L中へ の移 行 は不明 で
場合 は授子Lを避 けさせること。[本剤 の1サ
ある。]
7.小 児等 へ の投 与
低 出生 体重 児、新生 児 に対する安 全性 は確 立していない (国内
での使 用経験 がない).なお、
海 外臨床 試験 において、41例 の非
心臓外 科 手術 を受けた新生 児を含 む2歳 未 満 の小 児 での 本剤
の平均投与量 は16±9mI./kgであったD。
8.臨 床検査結果 に及 ぼす影響
ー
本 剤投与 により血 中にマクロアミラーゼが形成 され 、血 清 アミラ
ゼ値 が高値 となることがあるので 、膵機能障害 を疑わ せる臨床症
ー
状 が認められ、膵機 能検査 を行う場合 には、血 清 アミラ ゼ以外
ー
(血清 リパ ゼ等)の検 査も行うこと。
9.過 量投与
肺 水腫 等 が認められた場
循環 器系 の過 負荷 の原 因 となるため、
合 は投与を中止し、必要に応 じ利尿剤 を投与することc
10。
適 用上 の注 意
投 与期 1闘:投 与期間 は、循環 血液 量減 少、血 行動態 及び血液
希釈 の程度 に応 じて調節することc
0
24
与後の経過 時 間
H E S 1 3 0 0 0 0 投与後の血漿中H E S 濃 度の推移
( 1 2 例、
算術平均値士標準偏 差)
投 り・
開始 72時 間後までの尿 中排泄 率 は59.4%であったc本 剤 は
全腎排泄 の95%以 上が投与 後24時 間 に行われ、速やかに腎排
泄 されることが認められた。
2.腎 機能障害患者 (外国人 のデ ー タ)。
軽度 から高度 の腎機 能障害忠 者を含む 19例を対 象 とし、本剤を
30分 間で点 滴 静注 した。血液サンプルを投 り・
前から投 与開始 72
時 間後まで採取 したときの本 剤 の薬物 動態 パラメータ幾何 平 均
値を表 に示す。
単回投 与時 の腎機能障害 忠 者及 び腎機 能 正常 者での
薬物動態 パラメータ
腎機能障害の
程度
AUC
C.u*
h/
(mg・
(ng/
mL)
mL)
高度障害患者
41.1
4.68
15≦CLcr<30
+1.22
ll,その他 の注 意
海 外臨床 試験 において、重症 敗血症患者 にHES製 剤を使 用 し
た場合 、酢酸 リングル液 を使 用 した場合 と比較 して死亡のリスクが
増 加し腎代替療法 を要 した忠 者の割合 が高 かったとの 報告 があ
る2)。
また、敗血 症j患者を含 むTCUの 入 院忠 者にHES製 剤を使
用 した場合 、生理食塩 水を使用 した場合 と比較 して死亡のリスク
は増加 しなかったが、
腎代替療法 を要 した患 者 の割合 が高 かった
0。
との報告 がある
7ズhr)
48
HES130000投
中等度障害忠 者
30≦CLcr<50
軽度障害患者
50≦CLcr<80
正常 者
80≦CLcr<120
35。
1
総血漿
クリア
ランス
(L/h)
分布
終末期
容積
半減 期
(L)
(h)
0.733
14.2
15。
9
±1 . 1 9 +1.22
+1.20
+1.o9
15.4
15.5
4.37
0.853
±1 . 1 5 ±1.15 ±1.14 ±1.13 ±1 . 1 0
20。
0
+1.o7
1.52
27.1
15.9
±1 . 1 3 + 1 . 0 7
+1.07
+1.06
3.48
25.5
5.11
1.19
19.9
17.2
+1,23
+1.28
+ 1 。2 3
+1.26
+1.07
(数値 は幾何平 均値土幾何 標準偏 差)
●
尿 中排泄 率 は、C L c r が3 0 m L / m i n 以 上 の患 者 では5 9 % で あっ
たのに対 し、C L c r が1 5 m L / m i n 以上3 0 m L / m i n 未 満 の患者 では
2.血 圧安定化作用
イヌに対し、
脱血 と同時に同量の本剤を投与する等容量血液希
釈を行ったところ、試験中に平均血圧動脈圧の変化 は認められ
血圧 は安定していた。
ず、
51%で あった。
臨床成績】
【
300mL以 上の 出血が予想される整形外科手術患者 (成人)を対
有効成分 に関する理化学的知見】
【
一般名 :ヒドロキシエチルデンプン130000
象 に、本剤 と対 照薬 (HES 70000)の 同等性 の検証 を目的 とし
て、
す る多施 設共 同 二 LTi
本 剤 又は対 照薬 を最大 1000mL投 じ‐
化学名 :pOly(0-2_hydroxyethyl)starch
分子構造 :
1.二 重盲検試験
盲検比 較 試験 を実施 した。主 要 評価 項 目とした 手術 開始 から終
了までに投与 され た膠 質液 量 の最小 二 乗平均値 は、本剤群 (30
例 )で984mL、対 照薬群 (29例)で815mL、 本 剤群 と対 照薬群
(■
RO」釉 RO
lTH蜘
の膠質液量 の差 の95%信 頼 区間 は [-96.3mL;434.6mL]で あ
0
り、[-250mL;250mL]と した同等性 の範 囲 内を超 え、本 剤 の対
熙薬 に対す る統 計的 な同等性 は示されなかった。
2.
CH2CH20H
R = ―H , ―
R l = H‐, ‐
CH2CH20H Or glucose units
非盲検試験
1000mL以 上 (成人)の出血 又 は15mL/kg以 上 の 出血 (小児)
が予想 される外科大手術 患者 20例 (成人 15例 及び小 児5例 )を
対 象 に、多施 設共 同非盲 検 試験 を実 施 した。手 術 中の 血 行 動
重量平均分子量 :130,000±20,000ダルトン
置換 度 (グル コー ス 単位 あた りの ヒドロキシエチル基 の 害J含):
態 の維持 あるいは回復を目的として本剤 が50mL/kgま での投与
され た。主 要 評価 項 目は本 剤 の血 漿増 量効 果 であり、
量で投 り‐
0.38-0.45
アルブミン製剤 の削減 量 及び血行 動態 の安定性 が評価 され た。
アルブミン製剤 の削減量 は、
手術中に投与 され た本 剤 の1000mL
(成人 )又 は10mL/kg(小
201奥
児 )を超 えた分の本 剤 の投 与 量 とし
た。本 剤 の投 与 量 の平 均値 は、成 人 で1794mL(32.OmL/kg、
範囲 7.5∼50mL/kg)、小 児 で816mL(49.9mL/kg、 範 囲 49.7∼
50.OmL/kg)で あった。アルブミン製剤 の削減 量は、
成人忠者 (12
例 )で平均 1034mL、 小 児患 者 で平均 40mL/kgで あった。大部
いずれ の測定 時点 において
分の成人患者 と全ての小 児患者 で、
3.
包 装 】
【
500mI,
取扱い上の注意】
【
(使用前の注意)
。薬液 が漏 出 したり、混濁 ・
浮遊 物 などの異物が認められるもの 、ある
いは包 装 内に水滴 が認められるものは使 用 しないこと。
も血 行動態 は安 定であった。成 人及び小 児 のいず れ においても
(調製時 の注 意)
。通気針 (エアー針)は不要 である。(軟らかいfreenexR Ⅳ
バ、
ソグなの
本 剤 の血 漿増量効果 が認められ た。また本剤 の50mL/kgま での
投 り^は有効であり忍容性 が認められた。
で、
大気圧 で自然に輸液剤が排 出される)
。注射 針 は無 菌的操 作 により、ゴム栓 部 にまっすぐ刺 す こと。斜 めに
外 国臨床試験 成績
刺 す と注 射 針 が容 器 頸 部 を貫 通 し、液 漏 れ の 原 因 となることが
米 国 において、500mL以 上 の 出血 が予想 される整形 外 科大 手
ある。
術 患 者 を対 象 に、本 剤 と対 照 薬 (HES 450000)の
同等性 の
検証を目的として、多施設共 同二 重盲検 比較試験 を実施 した5)。
。なお、輸液セット
のびん針は青いポート(排出口)の「↓」に、
薬剤添
ー
いポ
ト(薬液注 入口)の「↑」に刺す
加時 (混注時)には針は白
主 要評価項 目とした手術 中に投与 され た膠 質液 量 の平均値 は、
こと。
・薬 剤添 加 後 はよく転倒 混 和 して速 やかに使 用 し、貯蔵 は避 ける
本剤群 (49例)で1613mL、 対照薬群 (51例)で1584mL、 本 剤群
と対照 薬群 の膠 質液 量 の比 は1.024(95%信 頼 区間 は [0.84;
1.25])と同等性 の範 囲 [0.55;1.82]内であり、本 剤 の対 照薬 に
対する統 計 的な同等性 が示され た。
フランスにおいて、2000mL以
上 の 出血 が予 想 される整形 外 科
大 手 術 患 者 を対 象 に 、本 剤 と対 照 薬 (HES 200000)の
同
等性 の 検 証 を目的 として、多施 設 共 同 二 重 盲検 比 較 試験 を
主 要評価 項 目とした手 術 中に投 与 され た膠 質液 量
実施 した6)。
こと。
・容器 の液 目盛りはおよその目安 として使用すること。
(個包装袋及 びバッグの 取扱 い上 の注意)
・軟 らかいポリオレフィン製 のバヽ
ソグなので、鋭利 なもの 等で傷 をつ けな
いこと。(液漏 れの原 因 となる)
。個 包装 袋を開封 したまま保管す ると、内容液 が蒸散 することがある
ので、
速やかに使用すること。
の 平 均値 は、本 剤群 (52例 )で 1960mL、 対 照 薬群 (48例 )で
1928mL、 本剤群 と対照薬群 の膠質液量 の差 の95%信 頼 区間は
[-330mL;284mL]と
同等性 の範 囲 [-500mL;500mL]内
で
あり、
本 剤 の対照葉 に対する統 計 的な同等性 が示された。
主要文献】
【
Anaesthesiol.2008;25(6):437.
1)Standl T.et al,:Eur」
2)Anders P.et al.I N Engl.nied.2012;367:124.
3)」
ohn A M.et al.:N EnglJ Med.2012;367:1901.
薬効薬理】
【
1.脱血時の生存率に及ぼす作用
の全血 量を67%又 は50%脱 血し、
ラット
本剤同量又 は乳酸リング
ル液 3倍 量を投与したところ、本剤群 の生存率 は乳酸リングル液
群よりも高かった。
4)」
ungheinrich C.et al.:Anesth Analg.2002;95(3):544.
5)Gandhi SD.et al.:AnesthesiO10gy 2007;106:1120.
6)Langeron O.et al.:Anesth Analg.2001;92:855.
文献請求先】
【
フレゼニウスカービジャパン株式会社 マ ーケティング部
〒140_0001東京都品川区北品川四丁目7番35号
タワー
ラスト
御殿山ト
電 話 03-3280-3211
FAX 03_3280_3212
ヽ
FRESENIUS
KABI
caring for life
製造販売 :フ レゼニウス カービ ジャバン株式会社
タワー
ラスト
東京都品川区北 品川四丁目7 番3 5 号 御 殿 山 ト
製
B,ド
造 : F r e s e n i u s K a b i A イツ
販売提携 :ABC株 式会社
(新聞発表 用)
販
冗
士
1
つ “
般
申 請
者
名
ノウ リア ス ト錠 20 mg
名
イス トラデ フィリン
名
協和発酵 キ リン株式会社
成 分
・分 量
1錠 中イ ス トラデ フ ィ リン として 20 mgを 含有
用 法
・用 量
本剤 は 、 レボ ドパ 含有製剤 と併用す る。通常、成人 にはイ ス トラデ フ ィ
リン として 2 0 m g を 1 日 1 回 経 口投与す る。なお 、症状 によ り4 0 m g を 1
日 1 回 経 口投 与できる。
6
効 能
・効 果
レボ ドパ含有製剤 で 治療 中のパ ー キ ン ソン病 にお けるウェア リン グオ フ
現象 の改善
7
備
4
考
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付
本剤 は、 アデ ノシン A 2 A 受容体拮抗薬である。
2 0 1 3 年●月作成 ( 第1 版)
貯 法 : 室 温保存
使用期限 : 包 装 に表示 の期 限内に使用す ること
日本標 準商品分類番号
アデノシンA2A受 容体措抗薬
処方せん医薬品 ・
゛
ノウリアスト 錠 20mg
NOURIAST° ttablets
イストラデフィリン錠
承 認番号
●
薬価収載
薬価 基 準未 収 載
販売開始
国際誕 生
●
*注 意 ―医師 等 の 処 方せ ん に よ り使 り
￨￨する こ と
【
禁忌 ( 次の 患者 には投与 しな い こと) 】
1 . 本剤 の 成 分 に対 し過敏症 の 既 往歴 の あ る患者
2 . 妊婦 又は妊 娠 してい る 口
I 能性 の あ る婦 人 ( 「妊 婦 、産婦 、
授 乳婦 等 へ の 投 与J の 項 参照)
3 . 重度 の 肝 障 害 の あ る患者 [ 本剤 は 主 に肝 臓 で 代 謝 され る
た め 、 本剤 の 血 中濃度 が 上昇す る 口
∫
能 性 が あ る。 また 、
これ らの 患者 で の使 用経験 はない 。 ]
1￡
定中 イ ス トラデ フ ィ リ ン20mg
黄色 三 二 酸化 鉄 、日局 カル ナ ウバ ロ ウ、ク ロス
ポ ビ ドン 、 日局結 晶 セ ル ロー ス 、 日局酸化 チ タ
ン 、日局 ステ ア リン酸 マ グネ シ ウム 、 トリア セ
チ ン、 日局乳糖 水和物 、 日局 ヒプ ロ メ ロー ス、
ポ リ ビニ ル アル コー ル ( 部分 けん化 物 ) 、 日局
マ ク ロゴー ル4 0 0 0
2 . 製剤 の 性 状
表面
裏面
① ○
側 面
￨
調 皮
色 剤
直径 l l l さ l T l 睛
(nlm) (nlm) ( g )
識 別 記号
黄褐 色
KH131
フ ィル ム
コー テ ィ ン
( 錠剤 本 体 、
ート
PTPシ ー
に表4t)
グ錠
【
効能 ・効果】
レボ ドパ 含 有製剤 で 治療 中 の パ ー キ ン ソン病 にお け る ウ ェ
ア リン グオ フ現 象 の 改 善
￨
<効
能 ・効 果 に 関連 す る使 用 上 の注 意 >
￨
￨ レ ボ ドパ 含 有 製 剤 の 投 与量 及 び 投 与回 数 の 調 節 を行 っ て ￨
￨ も ウ ェ ア リン グオ フ現 象 が 認 め られ る患 者 に 対 して 使 用 ￨
￨ す る こ と。
￨
< 用 法 ・用量 に 関連 す る使 用 上 の注意 >
2 . 以 下の 患者 では本剤 の 血 中濃度 が 上 昇 す るお それ が あ
るた め 、 1 日 1 回 2 0 m g を上 限 とす る こ と。
。中等度 の 肝 障 害 の あ る患者 ( 「
慎 重投 与」、「
薬物 動 態 」
1.組 成
添 力Π 物
本剤 は 、 レボ ドパ 含 有製剤 と併 川す る。通 常 、成人 にはイ ス ト
ラデ フ ィ リン と して2 0 m g を1 日1 回経 口投 与す る。なお 、症状 に
よ り4 0 m g を1 日1 回経 口投 与で き る。
1 . 患者 の オ ン時 の 運動機 能 の 改 善 を期 待す る場 合 、4 0 m g を
1 日 1 回 経 口投 与で き る。た だ し、4 0 m g で は 、2 0 m g を上
臨床 成
回 るオ フ時 間 の 短縮 効果 は認 め られ て い な い。 ( 「
績 」の 項 参 照)
【
組成 0性 状】
有効成 分
用法 ・用量】
【
の 項 参 照)
。C Y P 3 A 4 を強 く阻害 す る薬剤 を投 与中 の 患者 ( 「
相 均: 作
【
使用上の注意】
慎 重 投 与 ( 次の 患者 に は慎 重 に 投 与 す る こと)
十臓 で代 謝 され るた め 、
( 1 ) 肝障害 の あ る患者 [ 本剤 は 主に月
∫
能性 が あ る。 ] ( 「 薬物 動
本剤 の 血 中濃 度 が上 昇 す る 口
態 」 の 項 参 照)
∫
能性 が
( 2 ) 虚 血性 心 疾 患 の あ る患 者 [ 不整脈 が悪 化 す る 口
あ る。 ]
重要 な基 本 的注意
( 1 ) ジ ス キ ネ ジ ー の あ る患者 で は 、本剤 の 投 与に よ リジ ス
キ ネ ジー を悪 化 させ る こ とが あ るた め 、患者 の状態 を注
意深 く観 察 しなが ら投 与す る こ と。 ジ ス キネ ジー が悪 化
した 場 合 には必 要 に応 じ、本剤 の 減 量 、休 薬 又 は投 与中
止 等 の 適 切 な処 置 を行 うこ と。
( 2 ) 前 兆 の な い 突 発的 睡 眠 、睡 眠 発作 、起 立性 低 血圧 、傾
眠 、 め ま い 、意識 消失 、失神 等 が あ らわれ る こ とが あ る
の で 、本剤 投 与中 の 患者 には 自動 車 の 運 転 、機 械 の 操 作 、
高所 作 業等 、危 険 を伴 う作 業 に 従事 させ な い よ うに注 意
す る こ と。
( 3 ) 非 臨床 試 験 にお い て マ ク ロフ ァー ジ を主体 とす る肺 の
炎症性 変化 が 認 め られ て い る。 本剤 投 与開始 後 は ￨ ‐
分に
観 察 し、虐、
切れ ・呼吸 困難 、乾性 咳嗽 が 発現 した 場 合 に
は、胸部 X 線 検 査 をは じめ とす る画像 検 査や 適切 な精 密
要 に応 じて減 量 、休 薬 又は投 与中止 等
検 査等 を行 い 、必、
の適 切 な処 置 を行 うこ と。 ( 「そ の他 の 注 意J の 項 参 照 )
(2)そ の他 の副作用
3 . 相互作用
C Y P 3 A 4 及びC Y P 3 A 5 で
本剤 は 、主 と してC Y P l A l 、
代謝 され る。
また 、C Y P 3 A 4 / 5 及
びP 糖蛋 白に対 して阻害作用 を示す。 ( 「薬
物動態」 の項参照)
併用注意 ( 併用 に注意 す る こと)
薬剤名等
CYP3A4を強 く阻害す
る薬剤
イ トラ コナ ゾー ル
ク ラ リス ロマ イ シ
ン等
臨床症状 ・措置方法
ケ トコナ ゾー ル と
本斉140mgを 併 用 し
た 際 に 、本剤 の
AUCO∝ は2.47倍 に増
87イ
1・
カロし、tl`2は
音に
延 長 した。 本 剤 の 作
機序 口危険因子
C Y P 3 A 4 阻害 剤 との 併
用 に よ り、本 剤 の 代
謝 が 阻 害 され 血 中濃
度 が 増 加 す る可能 性
が あ る。
用 が 増 強 され る可
能 性 が あ る。
CYP3A4を j菫く,■害
%以
l
円腸障害
更秘
般 ・全身障
占お よび投
与‐
部位 の状
態
lT胆道系障害
感染症お よ
び寄生虫症
傷害、中毒お
よび処置合
併症
臨床検査
上 限 とす る。
本斉1 の作 用 が 増 強
され る可能 性 が あ
る。
左 記薬斉Jの作 用 が
坐傷
体 屯減少、￨れ
中
CK(CPK)増
:￨!ト
力日、1■
リブ
シン増 /111、
リ
パーゼ増加 、尿
中 山l陽性 、尿 中
蛋 向陽性
P 糖蛋 自の基質 とな
る藁剤
ジ ゴキ シン
フ トル バス タチ ン
等
左 記薬剤 の 作 用 が
タバ コ (喫煙 )
エ ンタカポン
増 強 され る可能 性
が あ る。
増 強 され る可能 性
が あ る。
の 作 用 が減 弱
本 斉」
す る可能性 が あ るc
エ ン タカボ ン との
併 用 に よ リジ ス キ
ネ ジー の 発現 頻 度
の 上 昇 が 認 め られ
た。
血中ブ ドウ糖増加、 ￨馴́l 増加、l l中
■ビ
尿中ブ ドウ糖陽性 、 リル ビン増加 、
ヽ
血 中尿素増加、血中 血圧 1 1 昇、′
と
電
へl P 増 加 、 血中ア ミ 図 T 波 逆転、 自
ラーゼ増 加、A S T
I m 球数減少
( 0 0 T ) 増カロ、A L T
GTP
カロ、γ―
(GPT)埓ヨ
噌力Π
食欲減退
川肢 痛
び 結 合 剰l 織障
′
書
4 . 副 作用
国 内臨床 試 験 にお いて 、臨床 検 査値 異 常 を含 む 副 作 用 は6 4 9 例
中3 2 2 例 ( 4 9 . 6 % ) に認 め られ た 。主 な副 作用 は 、 ジ ス キネ ジー
1 1 0 例 ( 1 6 . 9 % ) 、便 秘 3 3 例 ( 5 . 1 % ) 、幻 視 2 9 例 ( 4 . 5 % ) 、
幻 覚 2 1 例 ( 3 . 2 % ) 、傾 眠 1 8 例 ( 2 . 8 % ) 、悪 心 1 6 例 ( 2 . 5 % ) 、血
中C K ( C P K ) 増 加 1 3 例 ( 2 . 0 % ) 、体 重減 少 1 3 例 ( 2 . 0 % ) 等で
あ った 。
[承認 時 ]
( 1 ) 菫 大 な副 作 用
せ ん妄 ( 0 . 6 % ) 、
幻視 ( 4 . 5 % ) 、
幻覚 ( 3 . 2 % ) 、
妄想 ( 0 . 8 % ) 、
不安障害 ( 0 . 5 % ) 、うつの悪化 0 抑 うつ ( 0 . 5 % ) 、被害妄想
( 0 . 3 % ) 、幻聴 ( 0 . 2 % ) 、体感 幻覚 ( 0 . 2 % ) 、躁病 ( 0 . 2 % ) 、
激越 ( 0 . 2 % ) 、衝動制御 障害 ( 0 . 2 % ) 等の精神障害 があ らわ
れ る こ とがあるの で 、 このよ うな症状 があ らわれた場合 には
減量、休薬 又は投 与中止 等 の適切な処置を行 うこと。
睛神障害
倦怠感 、未梢性
7手1重、日 7局、そ
歩
行障害
気管支炎
筋骨格 系お よ
本斉J との 併 用 に よ
り、C Y P 3 A 4 の基 質 と
のイ
な る薬斉」
ヽ朝すが F R
害 され 血 中濃 度 が増
加す る可能 性 が あ
る。
本斉」との 併 用 に よ
り、P 糖 蛋 白が 阻 害 さ
れ 、P 糖 蛋 自の 基 質 と
な る薬 斉1 の血 中濃 度
が 増 加 す る可能性 が
あ る。
喫煙 に よ るC Y P l A l 及
びC Y P l A 2 の誘 導 に よ
り、 本 剤 の 代 謝 が 克
進 し血 中濃 度 が低 ド
す る可能 性 が あ る。
機 序 は 不 り1 であ るc
05%未 満
心筋梗 塞 、心室
性期外収縮
複部膨満 、嘔吐、
1 1 腹部痛
lT機能異常
代謝お よび栄
養障害
神経 系障 害
C Y P 3 A 4 の基質 とな る
薬剤
ミダ ゾラム
ア トル バ ス タチ ン
等
悪心、日食道
逆流性疾患
05∼ 1%未 満
11室
性期外収縮、心
房細動、動悸
胃炎、胃潰瘍 、消化
不良
狗滸;不快感
す る薬剤 と本剤 を
併 用 す る際 に は 、本
斉Jは 1日 1回20mgを
CYP3A4を阻害す る薬
剤
エ リス ロマ イ シン
フル コナ ゾー ル等
1∼5%未 満
ヽ
と
臓障害
ジ スキ
ネジー
頃目
民、 パ ー キ
ン ソ ン病 増 悪
イくH民症
肯部痛 、変形性脊
唯症 、姿勢異常
本位性 め まい、浮動性 ジ ス トニ ー 、振 戦
わまい、頭痛、失神
′
睡目
民「
章占
不安
頃尿、神経 因性膀
洸
腎お よ び 尿 路
′
∫
章吉
咳ppi
呼 吸 器 、 l l劇
」∫
お よび 縦 隔 障
害
支膚 お よ び 皮
卓麻疹
霊疹 、 発 疹
ド糸且繊 障 害
血l管障害
E立 性低血圧
高r■
圧
5 . 高 齢者 へ の投与
高齢者 で は 一 般 に生理 機 能 ( 腎機 能 、肝機 能 等) が 低 下 して い
るの で 、患者 の状 態 を観 察 しなが ら慎 重 に 投 与す る こ と。
6 . 妊 婦 、産 婦 、授 乳 帰 等 へ の 投 与
( 1 ) 妊 婦 又 は妊 娠 して い る 口
∫
能 性 の あ る婦 人 には投 与 しな い
こ と。 [ 動物 実験 ( ラッ ト又 は ウサ ギ ) で 受 胎 率 及 び 着
床 率 の 低 下 、全 児 死 亡 した母 動 物 の 増 加 、催 奇 形性 ( 骨
格 変 異 、骨 格 異 常 、小 眼 球 及び欠 指 ) 並 び に哺 乳 期 の 出
生 児 の 生 存率 低 値 等 が 認 め られ て い る。 ま た 、本 剤 と レ
ボ ドパ ・カル ビ ドパ を併 用 した動物 実験 ( ウサ ギ ) で は 、
胎 児 生存 率 の 低 値 が 認 め られ 、催 奇 形性 ( 内臓 異 常 、骨
格 異 常 、 無指 、 短 指 又 は欠 指 ) を 含 む胎 児 へ の 影 響 が 、
本 剤 単独 投 与と比 較 して 、併 用 投 与で は よ り低 用 量 か ら
認 め られ て い る。 ]
( 2 ) 本 剤 投 与中 は授 乳 を避 け させ る こ と。 [ 動物 実験 ( ラッ
ト) で 乳 汁 中 へ 移 行 す る こ とが報 告 され てお り、 また 、
出 生児 の 生 存 率低 下及 び体 重増 加 量低 値 が 認 め られ て い
る。 ]
7 . 小 児 等 へ の 投与
低 出生体 重児 、新 生児 、乳児 、幼 児 又 は小 児 に対 す る安 全性 は
確 立 して い な い ( 使用経験 が な い ) 。
8 . 過 量投与
徴候 、症状 : 過量投 与による急性症状 としては、ジス キネ ジー 、
幻覚が予想 され る。
処置 : 胃洗浄、症状 に応 じた対症療法 を行 う。必要に応 じて入
院下 での総合的な支持療法 を行 う。
9 . 適 用 上 の注 意
薬剤交付時
P T 包 装 の 薬剤 はP T シ ー トか ら取 り出 して 服 用 す る よ う指
導す る こ と。 [ P T シ ー トの 誤飲 に よ り、硬 い 鋭 角部 が 食 道
粘膜 へ 刺入 し、更 には穿孔 をお こ して 縦 隔洞 炎等 の 重篤 な合
併症 を併 発 す る こ とが 報 告 され てい る。 ]
投 与量
20 mg
絶食 下投 与
(n=20)
食 後投 与
(n=20)
tnaxa)
Cma、
(h)
2.00
0.50-4.00
(ng/mL)
3.00
0.50-8.00
平均 値 ±標 準 偏 差
∼ 最 大値
a ) : 中 央値 、最 小1 貞
b ) i n こ1 9
112.9
±2 4 . 1
136.4
+36.0
―
織
―
食後投与 (n=20)
AUCO∝
(ng・h/mL)
4323h'
量こ1 9 9 1
4591
±1997
下投与 (n=20)
ti/2
(h)
57.09b)
± 31.51
53.56
+22.33
． Ｄ
パ
ち ＜
( 1 ) 単 回投与 5 )
健康 成 人 男性 に本 剤 2 0 m g を絶 食 下又 は 食後 に 単回経 口投 与
した とき の 血 漿 中濃 度推 移 及 び 薬物 動態 パ ラメー タは 下記
の とお りで あ る ( クロス オ ー バ ー 試 験 ) 。
投 与駄
2 00
1
1
149 2
334
(h)
1319
+25.3
+H5
±3 3 5
257.5
4406
750° '
2 00∼ 4 00
±8 8 . 0
154 6
+594
+1598
±320
2 00
257 3
+387
±203
458 7
+H74
±666
391 2
+1200
105.2
3966
±3 8 0
+1264
502.1
+1362
14318
+3023
1 00-4.00
0 50-4.00
2 00
1
CD,x
C i r:h口
ALICO:4
メ
h/mL)
(ng・
( n g / )m l ´(ng/miン
)
4 00
1 00-6 00
2 00
晩同
薬物勤態】
【
1 . 血 中濃 度
薬 物 勁 態 パ ラ メー タ
恥同
(4)ヘ ア レス ラ ッ トを用 い た 光 毒性 試験 にお い て 、多 量 の UVA
照射 (400mg/kg単回投 与時 は 30」
上 及 び 同用 量 の 7
/c m2以
日間反 復 投 与時 は 20」
/cm2以上)に よ り軽 度 の 皮膚 紅斑 反
応 が 認 め られ てい る 4)。
( 2 ) 反 復投与 6 )
健 康成 人男性 に本剤 2 0 、4 0 又は8 0 m g / 日` りを1 日1 回1 4 日間反
復経 口投 与 した とき の 薬物 動態 パ ラメ ー タは 下記 の とお り
はい ず
で あ る。 本剤 を反復 投 与した ときのC m a x 及
びA U C 0 2 4ヽ
れ も2 0 ∼8 0 m g / 日の 投 与量 範 囲 で 投 与量 に比例 して 増 力Πした 。
1 4 日間 の反 復 投 与に よ り、ト ラ フ濃度 ( C t r o)uは
鰤 おおむね
定常状 態 に到 達 した 。
注 ) 本 剤 の 承認 され た 1 日用 量 は 、4 0 m g まで で あ る。
恥同
1 0 . そ の他 の注 意
( 1 ) マ ウス 、 ラ ッ ト及 びイ ヌ を用 い た 反 復 投 与毒性試 験 並び
に マ ウ ス 及 び ラ ッ トを用 い たが ん 原 性 試 験 にお い て 、 臨
床 曝 露 量 ( A U C (2卜
4 換算) の 3 倍 程 度 に相 当す る用 量 ( ラッ
トが ん 原 性 試 験 の 3 0 m g / k g / 日
及 び イ ヌ 4週 間 の
100mg/kg/日)か ら、 マ ク ロフ ァー ジ を主体 とす る肺 の 炎
症 性 変 化 (肺胞 腔 内 へ のマ ク ロフ ァー ジ /泡 沫 状 マ ク ロ
フ ァー ジ/組 織 球 /泡 沫 状組 織 球 の 発 現 、集 族 又 は 増 加
並 び に これ らの 変化 と関連 した肺 炎 )が 認 め られ 、 これ
らの 変 化 は休 薬 に よ り回復性 を示 した 。 また 、 ラ ッ トを
用 い た 高用 量短 期 反 復 投 与 毒性 試 験 (2000mg/kg/日の 4
週 間)及 び がん 原性試 験 (100mg/kg/日)で は、肺 の 変化
の 増 悪 に よる死 亡 が認 め られ てい る 1)。
(2)ア カ ゲザル を用 い た 静脈 内 自己投 与に よる強化 効 果 の 検
討試 験 にお いて 、強化効 果 が 陽性 で あ っ た 2)。
(3)ラ ッ トを用 い た 13週間以 上 の 反 復投 与毒性 試 験 及 び がん
原性 試 験 にお い て 、臨床 曝 露量 (AUC。
24換算)の 3倍程 度
の 曝 露 量 に相 当す る用 量 (がん 原性 試 験 の30mg/kg/日)
か ら脳 の 細動脈 壁 及 び 毛細 血管壁 にお け る鉱 質 沈着 が 認
め られ てい る 3)。
びA U C O ∞は、い ずれ も絶 食 下
本 剤 を食 後 投 与 した とき のC m a x 及
投 与に比 べ 増 加 したが 、臨床 的 には大 きな影 響 は認 め られ な
か った。
2 00∼ 4.00
2 00
2 00-4 00
857 3
+180.5
672
284 7
2638
+616
7925
±2 0 4 7
59.1(′
+270
51 11''
+250
平均 値 士標 準偏 差
a ) : 中 央値 、最 小 値 ∼ 最 大 値
b)i n=7
c)i n=8
2.分 布
力 /ゴ
ι
r θでの 血 清 中蛋 白結 合 率 は9 5 % ∼9 7 % で あ り、 血 漿 中 の
主結 合蛋 白は アル ブ ミンで あ った。健 康成 人 、肝機 能 低 下患
者 及 び 腎機 能 低 下患者 で の血 漿 中蛋 白結合 率 は 同等 で あ り
9 7 % ∼9 8 % であ った ( 外国 人デ ー タ) 。
本 剤 の 脳 内結 合 部位 は 大脳 基 底 核 を 中 心 に アデ ノシ ンA 2 A 受
容体 の 分布 に よ く一 致 し、本剤 2 0 及び4 0 m g / 日の 反 復投 与に
よ るアデ ノシ ンA 2 A 受容 体 占有率 は9 0 % 以上 を示 した ( 外国人
デ_夕 )7)。
3.代 謝
ヒ ト肝 ミク ロ ソー ム及 びC Y P 発現 ミク ロ ソー ム を用 い た試 験
か ら、本剤 の代 謝 には、主 にC Y P l A l 、C Y P 3 A 4 及び C Y P 3 A 5 が関
与し、 わ ず か な が らC Y P l A 2 、C Y P 2 B 6 、C Y P 2 C 8 、C Y P 2 C 1 8 及び
CYP2D6ホ
1 の 関 与が示唆 され た 。 また、本剤 はC Y I ) 3 A 4 / 5 に
対し
て不 可逆 阻害 作用 を示 した 。
経 口投 年後 2 時 間 の 血 漿 中 に は総 放 射 能 の 約 8 0 % が 未 変 化 体
と して 存在 した 。尿 中には未 変化 体 は認 め られず 、本剤 の 主
消失 経 路 は 代 謝 と推 定 され た ( 外国人 デ ー タ) 8 ) 。
4.排 泄
経 口投 年後 1 8 日まで に、尿 中及 び 糞 中 にそれ ぞれ 投 与放射 能
の3 8 . 9 及び4 8 . 0 % が排 泄 され た ( 外国人 デ ー タ) 8 ) 。 また 、
C a c o - 2 細胞 単層 膜 を用 い た試 験 で 、本 剤 はP 糖 蛋 白に対 して
阻害作用 を示 した。
5 . 肝 機 能 低 下 患者 に お け る薬 物 動 態 9 )
肝機 能低 下患者 ( C h i l d P u g h 分
類 に よる中等度 の肝 障 害) に
、び
本剤 を4 0 m g / 日で 反 復投 与 した ときの 定常状 態 で のC m a及
AUC0 24は
ヽ い ず れ も健 康 成 人 の 約 3 倍 と推 定 され た ( 外国人
デ ー タ) 。
6.腎 機 能 低 下 患者 に お け る薬 物 動 態 1°)
G ault換算 式 に よる ク レアチ ニ ンク
腎機 能 低 下患者 (Cockroft―
ンス
:30mL/min未満 )及 び健 康成 人 に本剤 を40mg単回経
リア ラ
口投 与 した とき 、血 漿 中曝 露 に大 きな違 い は認 め られ なか っ た
(外国人デ ー タ)。
フ.相 互 作 用 (外国人 デ ー タ)
健 康 成 人 を対 象 に した 薬 物 相 互 作 用 の 検 討 に つ い て以 下 に示
した 。
11)
(1)ケ トコナ ゾー ル
CYP3A4の 阻害剤 で あ るケ トコナ ゾー ル (200mg/回、1日2
回 4日 間 、以 降 、1日1回7日 間反 復 投 与)と の 併用 に よ り、
本 剤 (40mg単回 投 与 )の Cmxは 影 響 を受 けな か つ た が 、
AUC。_∞
ま1.87倍に延 長 した。
は2.47倍に増 カロし、 tlが
11)
(2)ミ ダ ゾラム
本 剤 (80mg/日注)、 15日 間反 復 投 与)と の 併 用 に よ り、
CYP3A4の 基 質 で あ る ミダ ゾ ラ ム (lomg単 回投 与)の Cmx
は 1.61倍、AUCO_∞は2.41倍に増 力Πした 。
12)
(3)ア トル バ ス タチ ン
本剤 (40mg/日 、17日 間反 復 投 与)と の併 用 に よ り、CYP3A4
及 びP糖 蛋 自の 基 質 で あ るア トル バ ス タチ ン (40mg単 回投
与)の C叫 は 1.53倍、AUCO_∞は 1.54倍に増 加 した 。
13)
(4)ジ ゴ キ シ ン
本斉J(40mg/日 、21日 間反 復 投 与)と の クF用 に よ り、P糖
蛋 自の 基 質 で あ る ジ ゴ キ シ ン ( 0 . 4 m g 単
回投 与) の C F r n X は
1.33倍、AUCO_∞は 1.21倍に増 力日した。
14)
(5)喫 煙
喫煙 者 で の 本剤 ( 4 0 m g / 日、 1 4 日間反 復 投 与) の C m a x 及び
AUCO_24は
ヽ非 喫煙 者 の それ ぞれ7 9 . 3 % 及び5 8 . 4 % であ つ た。
注) 本 剤 の 承認 され た 1 日用 量 は 、 4 0 m g ま でで あ る。
臨床成績】
【
1 . 有効 性 1 5 )
レ ボ ドパ 含 有 製 剤 で 治 療 中 の 運 動 合 併 症 を併 発 して い る
パ ー キ ン ソン病 患 者 を対 象 に本 剤 を 1 2 週 間 投 与 した 第 Ⅲ 相
二 重 盲検 試 験 を実施 した 結果 、本剤 2 0 m g 投与及 び4 0 m g 投与で
は プ ラ セ ボ 投 与 と比 較 して 主 要評 価 項 日と した 1 日 平均 オ フ
時 間 を短縮 させ た 。 また 、本剤 4 0 m g 投与で はプ ラセ ボ 投 与と
比 較 して 副 次評価 項 目と した オ ン時 のU P D R S p a r t Ⅲス コ ア
( 運動 能 力検 査 ) を 改 善 させ た 。
最 終評価 時 ( 投与1 2 週間後 ) に お け る1 日 平均 オ フ時 間 の 変化
単位 :時 間
第皿相 二 重盲検試験
被験者数
ベー ス ライ ン
平均値 士標準偏差
最小 二乗平均値
最終評価時―
ベー スライ ン
95%信 頼 区間
最小 二乗平均値
本剤投 与群―
95%信 頼 区間
プラセボ投与群
p値 (Williams検定)
プ ラセ ボ群
20m■群
40mR群
631±247
655±272
597±245
-023
-062.016
-099
-138.-060
-076
-130,-022
0003■
*:pく 0025、 NS:有 意差な し
216± 116
【
有効成分に関する理化学的知見】
般 名 :イ ス トラデ フ ィ リ ン Istradefylline
ビ学名 :(D-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7イ
methyl-3,7-dihydro-1ス ルpurine-2,6-dione
Ft : C20H24N404= 384.43
多)二F‐
化学構 造式 :
p CH3
H3Cc卓
-074
127,-020
0003+
20mg群
40mA群
213■ 108
207・Ll1 0
H3Cリ
ヽ
液
衝
123
一
こ 法 緩
０
る グ ７・
あ ン ー
ー
ｐ
で キ ／
末 イ ル
粉 工 一
の ５ シ ノ
性 ３．コ タ
一ス ク
品 ．
結 町ラ ォ
の ， フ ″
︰
絶 此 ぽ
法
黄 ．︰ 定
２
淡 湖
轍 爾Ｆ ﹂
︰
状点 配
性融 分
プ ラセ ボ 群
被験者数
ベ ー スライ ン
平均値 +標 準偏差
―
fri時
最小二乗平均値
最終:平
ベー スライ ン
95%信 頼 区間
最小 二乗平均値
本剤投与群―
)5%信 頼 区間
プラセボ投与群
p値 (Williams検定)
【
薬効薬理】
本剤 はアデ ノシ ンA 2 A 受容 体拮 抗薬 で あ り、線 条体及 び淡 蒼球
にお い て 当該受容 体 を遮 断す る こ とに よ リパ ー キ ン ソン病 に
対す る治療 効 果 を発 現す る。
1.薬 理 作用
( 1 ) 本剤 は レセル ピン処 置 マ ウスの 運動 障害 で あ るカ タ レプ
シー 反応 を改 善す る。本剤 を レボ ドパ と併 用す る と、カ タ
レプ シー 改 詩作用 は増 強 され る 1 6 ) 。
( 2 ) 本剤 は パ ー キ ン ソン病 モ デ ル で あ る1 - M e t h y l - 4 - p h e n y l ―
マ ー モセ ッ トの
1 , 2 , 3 , 6 - t e t r a h y d r o p y r i d i n e ( M P T P置
)処
自発運動 量 を増 加 させ 、運 動機 能 障 害 を改 善す る。本剤 を
レボ ドパ と併 用 す る とそ の 作用 は増 強 され 、作用持 続 時 間
が 延 長 され る 1 7 ) , 1 8 ) 。
( 3 ) 本剤 はM P T P 処置 マ ー モ セ ッ トの レボ ドパ に よる不随 意 運
動 の 強度 に影 響 しない 1 9 ) 。
2 . 作 用機 序
( 1 ) 本剤 は ヒ ト組 換 えアデ ノシ ンA 2 A 受容 体 に対 し、 高 い 親 和
性 を示す が 、 ヒ ト組 換 えアデ ノシ ンA l , A 3 受
容体 へ の親 和 性
″ ガ 好θ
は低 い ( ゴ
)20)。
( 2 ) 本剤 はP C 1 2 細胞 にお い て アデ ノシ ンA 2 A 作
動 薬C G S 2 1 6 8 0
に よるc A M P 蓄積 増 加 作 用 を 阻害す る ( j ″″“) 2 1 ) 。
( 3 ) ラッ トの パ ー キ ン ソン病 モ デ ル で あ る黒 質線 条 体 片側破
壊 ラ ッ トにお い て 、増加 して い る淡 蒼球 ガ ンマ ア ミノ酪 酸
( G A B A ) 細胞 外 濃 度 を減少 させ る 2 2 ) 。
-096
-135,-058
ス
最 終 評価 時 ( 投与1 2 週間後 ) にお け るオ ン時 のU P D R S p a r t Ⅲ
コア の 変化
第 Ⅲ 相 二 重 盲検 試 験
2 . 安全性
レ ボ ドパ 含 有 製 剤 で 治 療 中 の 運 動 合 併 症 を併 発 して い る
パ ー キ ン ソン病 患 者 を対 象 に本 剤 を 1 2 週 間投 与 した 国 内 プ
ラセ ボ 対 照 比較 試 験 ( 前期 第 Ⅱ相試 験 、後期 第 Ⅱ相試 験 及 び
第 Ⅲ 相 試 験 ) に お い て 、本剤 2 0 m g 投 与及 び4 0 m g 投 与に よ る
「
精神 障 害 」 ( M c d D R A / J の器 官 別 大 分類 ) の 有 害 事 象 発 現 割
合 は 、 プ ラ セ ボ 投 与、本剤 2 0 m g 投 与及 び4 0 m g 投 与 でそれ ぞ
れ3 . 6 % ( 1 0 / 2 7 5 例 ) 、 5 . 5 % ( 1 5 / 2 7 2 例 ) 及 び 1 0 . 1 % ( 2 8 / 2 7 7
例 ) で あ っ た。
-58,-39
-38,-18
23,04
0 086NS
-34,-07
0001中
取扱い上の注意】
【
本剤 は光安定性 の確保 の ためフ ィル ム コー テ ィ ングを施 して
い るの で 、粉砕 して使用 しない こと。
包 装】
【
ノ ウ リア ス ト錠20mg:[PT]30錠
(lo錠 ×3)、
100錠 (10錠 X10)
主要文献及び文献請求先】
【
〈主 要文献〉
文献請求No.
〈
1)社 内資料 :長 期反復投 与毒性 試験及び がん原性 試験 にお ける肺 の変
2)社 内資料 :静 脈 内 自己投 ラによる強化 効果 の検索 に関す る試験
3)社 内資料 :長 期反復投 与毒性試 験及びがん原性 試験 にお け る脳 の鉱
沈着
4)社 内資料 :ヘ ア レス ラ ッ トを用いた 光毒性試験
5)社 内資料 :単 回投 与時の薬物動態試験 (国内 ・健康成 人)
6)社 内資料 :反 復投 与時の薬物動態試験 (国内 ・健康成 人)
7) Brooks D」
., et al. : Synapse,62,(9),671,(2008)
023-11
8 ) 社 内資料 : マ スバ ラ ンス試験 ( 海外 ・健康成人)
9 ) 社 内資料 : 薬 物動態試験 ( 海外 ・肝機 能低 下患者)
1 0 ) 社 内資料 : 薬 物動態試験 ( 海外 ・腎機能低 ド患者)
1 1 ) 社 内資料 : 相 互作用試験 ( 海外 ・ミダゾ ラム/ ケ トコナ ゾー ル )
1 2 ) 社 内資料 : 相互 作用試験 ( 海外 ・ア トル バ ス タチ ン)
1 3 ) 社 内資料 : 相 互作用試験 ( 海外 。ジ ゴキシン)
1 4 ) 社 内資料 : 薬 物動態試験 ( 海外 ・喫煙者 )
1 5 ) 社 内資料 : 第 Ⅲ相 二重 盲検試験 ( 国内 ・パ ー キン ソン病 患者)
1 6 ) 社 内資料 : マ ウス にお ける レセル ピン誘発 カタ レプシー 改善作用
1 7 ) 社 内資料 : M P T P 処置マ ー モセ ッ トに対す る運動機能障害改 善作用
1 8 ) 社 内資料 : M P T P 処置マ ー モセ ッ トにお ける レボ ドパ との併用 効果
1 9 ) 社 内資料 : M P T P 処置マ ー モセ ッ トの不随意運動 に対す る作用
2 0 ) 社 内資料 : ア デ ノシン受容体 に対す る親和性
2 1 ) 社 内資料 : アデ ノシンA 2 A 受
容体 に対す る機能試験
2 2 ) 社 内資料 : 黒質線条体片側破壊 ラ ッ トにお ける淡 蒼球 ガ ンマ ア ミノ
酪酸濃度演1 定
〈文 献 請 求 先 ・製 品 情 報 お 問 い 合 わ せ 先 〉
主 要 文 献 に 記 載 の 社 内 資 料 に つ き ま して も下 記 に ご 請 求 下 さ い 。
協 和 発 酵 キ リ ン株 式 会 社 くす り相 談 室
〒100-8185東 京 都 千代 田区大 手 町 1-6-1
電 話 0 3 ( 3 2 8 2 ) 0 0 6 9 フ リー ダ イ ヤ ル 0 1 2 0 - 8 5 0 - 1 5 0
1'AX 03(3282)0102
受 付 時 間 9 : 0 0 ∼1 7 : 3 0 ( 士 。日 ・祝 日を 除 く)
本剤 は新 医薬 品で あ るた め、厚 生 労働 省 告示第 1 0 7 号^ ( 平 成 1 8 年
3 月6 日 付) に 基 づ き、薬価 基準収 載 後 1 年 を経 過 す る月 の 末 日
まで は 、投薬 は1 回1 4 日分 を限度 とされ て い ます 。
協和発酵キ リン株式会社
東京都千代田区大手町1-61
(報道発表用)
販 売
つ乙
般
名
オング リザ錠 2.5 mg,オ ング リザ錠 5 mg
名
サ キ サ グ リブ チ ン 水 和 物
中 請 者 名
大塚製薬株式会社
オ ン グ リザ錠 2 . 5 m g : 1 錠中, サ キサ グ リブチ ン水和物 をサ キサ グ リプチ ン と
4
成 分 ・分 量
して 2 . 5 m g 含
有
オ ン グ リザ錠 5 m g : 1 錠 中, サ キサ グ リプチ ン水和物 をサ キサ グ リプチ ン と
して 5 m g 含有
6
通常 , 成 人 にはサキサ グ リプチ ン と して 5 m g を 1 日 1 回 経 口投与す る。
なお , 患 者 の状態 に応 じて 2 . 5 m g をl 日 1 回 経 口投与す る ことがで きる。
効 能 ・効 果
2型 糖尿病
性円
7
用 法 ・用 量
考
本剤 は , D P P - 4 阻 害薬 で あ る。
添付 文 書 ( 案) は 別 紙 と して 添付。
別紙
添付文書 ( 案)
2013イ
t
ト2月 イ
乍ル
選択的 D P P - 4 阻 害剤
日本標 準 商 品 分類 番 号‐
- 2 型 糖 尿 病 治療剤 ―
2紺
:霙
募̀多
:革
サキサ グ リプチ ン水和物錠
O N G L Y ZA③
873969
・￨・
オンクり
￡
ご5m2
｀ ・
1ンク リサ 錠 2 5mR
フ
ド認 誉 )
薬 価収 載
販売開始
′
l17際誕 ￨
2009年
7月
tablets 2.5mg.5mg
: 室 温保 存
1 1 : 使用 の 都度 キ ャ ップ を しっか り締 め る こ と )
( プラ スチ ックボ トル 包装 ハ
ー 開封 後 は 高温 ・高湿 を避 けて保 存す る こ と, )
l l : ア ル ミ ビL コ
( P T P 包装 ハ
1 1 ( 外 箱 等 に表 示 )
使 用 期 限 : 製 造 後3 イ
貯
法
【
禁忌 ( 次の 患者 には投与 しない こ と) 】
1 . 本 剤 の 成 分 に 対 しi 量
I i :既
の往 歴 の あ る患者
敏り
2 . 重 症 ケ トー シ ス、糖 尿病性 昏 l I F 又
は前昏 睡 、 l チ
1 1 糖尿病
の 患 者 [ 輸液 、イ ン ス リンに よる速や か な高血糖 の 是 正
が必、
須 とな るの で本剤 を投 与す べ きでな いc ]
3 . 重 症 感 染症 、手術 前後、重篤 な外傷 の あ る患 者 [ イン ス
リン注身、
望 まれ る の で 本剤 の 投 与は
1 によ る血糖 管 I W _ が
い
適 さな 。 ]
【
組成 ・性状】
1
有
す る疾 患 が あ る こ とに留 意す る こ とc
用法 ・用量】
【
通 常 、成 人 に は サ キサ グ リブ チ ン と して5 m g を1 日1 回経 l l 投
与す る ￨ な お 、患 者 の 状 態 に応 じて2 5 m g を 1 1 1 1 回経 口投 与
す る こ とが で き る じ
《用 法 ・用 量 に 関 連 す る使 用 上 の 注 意 》
L
中等度以 の 腎機能障害患者 では 、排泄 の遅延 によ り本剤 の
血 中濃度 が 上昇す るた め 、2 . 5 m g に
減量す ること, ( 〔 薬物
動態〕 の項参照)
ニ
ン
血
清
(5メ
4農
猛71)
1 . 組成
販売名
オ ング リザ 錠
25 mg
有効 成 分
l 錠中サ キサ グ リ
ブチ ン 水 和1 物2 6 4
ing
( サキサ グ リフ チ
ン と して25 mg)
添加物
1 セル ロ ー ス 、 ク ロ ス カ
平L 糖 水 不l 物、結 I ∵
′
ル メロ ー スナ トリ ウノ、、ステ ア リン 酸 ‐
、
グ ネ シ ウ エ、、ホ リ ヒ ニ ル ア ル コ ー ル ( 剖;
′クl ] ゴー
分けん 化物 ) 、 酸 化 チ タン、 、
ル4 ( ) 0 0 、
タル ク 、 i t 色二 l 酸化 鉄 、塩 酸
(PII調
整 剤 ) 、 水 酸 化 ナ ト リ ウ′、 ( p H
調整剤 )
オ ング リザ錠
5 mg
1 錠中サ キサ グ リ
ツ チ ン 水 和物 5 2 9
mg
( サキ サ グ リフ チ
ン と して5 mg)
ー
乳 糖 水 和 物 、結 ITlセル iマ ス 、 ク Lコス カ
′
、
ル メ l,― スナ ト リウ ノ、、ス テ ア リン 酸 ‐
レア ル コ ー ル (部
グ ネ シ ウノ、、ホ リ ビニ ′
分 け ん (ヒ物 )、 酸 化 チ タン 、マ ク ロ ゴ ー
ル 4 0 0 0 、タ ル ク 、 i l 酸
斉1 )
ン グ錠
淡紅 色の
オ ング リザ錠
5mg
ン グi t
①OO
① OO
4
8
駿 ０
ｍ
重 ＜
オ ング リザ錠
2 5mg
外 形
︲
︲
厚 ＜
[状
卜
淡 黄色 /1
ｎ
略＞
ｕ
ｎ
ttlt売
イ￨
化 鉄 、塩 酸 ( p
H 調 整剤 ) 、 水西
た化 ナ トリ ウ ノ、 ( p H 調整
2.性 状
l
糸( J 2 4 ( )
約 240
【
効能 ・効果】
2型 糖 尿病
《
効能 口効果に関連する使用上の注意》
本剤 の 適 用 は あ らか じめ 糖 尿 病 治療 のり
iヽ
本 で あ る食 事
療 法 、運 動療 法 を ￨ ‐
分 に行 っ た うえで効 果 が 不 ￨ ‐
分な
場 合 に限 り考慮す る こ とじ
糖 尿 病 の 診 断 が 確 立 した 患者 に対 して の み適 用 を 考慮
す る こ とじ 糖 尿病 以外 に も耐糖 能 異常 ・尿糖 陽性 等 、
糖 尿 病 類似 の 症 状 (腎性 糖 尿 ,甲 状腺機 能 異 fr 等)を
)
中 等 唯以 1 1 グ
男性 : > 1 4
腎 機 能 障 1 : F 患者
女 ヤ￨ : > 1 2
段与 ■
25111g、
」
l「11い
´
‐
※ ク レア イ ニ ン ク リワ ラ ン ス I[‖1当 1ろ 換 鼻 値 (li歯令60歳 、体 重65kg)
【
使用上の注意】
慎 重投与 ( 次の患者 には慎 重 に 投与 す る こと)
( 1 ) 中 等度 以 上 の 腎機 能 障 害 の あ る患 者 又は透 析 中 の 末期 腎
不全患者 ( 《用 法 口用 量 に 関連 す る使 用 上 の注意 》 の 項
及び 〔薬 物 動 態 〕 の 項 参照)
( 2 ) スル ホ ニ ル ウ レア斉1 , 速効型 イ ン ス リン分泌促 進剤 又はイ
ン ス リン製 剤 を投 与・
中 の 患 仔 [ 低血 糖 の リス クが 増 加 す
るお それ が あ るc ] ( 「 2 . 重 要 な基 本 的注意 ( 1 ) 」σ) 項、
「
4 . 副 作 用( 1 ) 重
大 な副 作 用 1 )
3 . 相 互 作 用 」 の 項 及び 「
血
項
参照)
低 糖症 J の
( 3 ) 次 に掲 げ る患者 又は状 態 [ 低山L 糖を起 こすお それ が あ る。]
1 ) 脳 ド垂体機 能 不全又 は 副 腎機 能 不全
2 ) 栄 養 不 良状 態 、 飢餓 状 態 、不規則￨ な食 事摂 取 、 食 事摂
取 量の 不 足 又は衰弱状態
3 ) 激 しい 筋 蔭l 運動
4 ) i 旦度 の ア ル コー ル 摂 取 者
を
( 4 ) 腹 部 手術 の既 往 又は腸 閉塞 の既往 の あ る患 者 [ 腸P l l 塞
副 作 用 ( 1 ) 重大 な副 作 用 4 )
起 こす お それ が あ る , ( 「 4 。
腸 閉塞 」 の 項 参照) ]
重要 な基本 的注意
( 1 ) 他 の 糖 尿病 用 薬 と本剤 を併用す る場 合 に低血 糖 症 状 を起
こすおそれ が あ るの で 、 これ らの 薬斉1 との 併 用時 には患者
に対 し低 血L 糖症 状 及 び そ の 対 処 方法 に つ い て 十分 説 l l H す
る こ とじ特 に 、 スル ホ ニル ウ レア 斉」
、速 効型 イ ン ス リン分
泌促進 剤 又はイ ン ス リン製剤 と併用す る場 合 、低 血 糖 の リ
ス クが 増 加す るお それ が あ る ス ル ホ ニル ウ レア 剤 、速 効
型 イ ン ス リン 分泌促 進 剤 又は イ ンス リン製剤 に つ い て は 、
併用 時 の 低 血 糖 の リス クを軽 減 す るた め 、 スル ホ ニ ル ウ レ
ア 剤 、速効型 イ ン ス リン分泌促 進剤 又 はイ ン ス リン製剤 の
3.相
減 量 を検討す る こ と。 ( 「1 . 慎 重投 与 ( 2 ) 」の 項 、 「
4 . 副 作 用 ( 1 ) 重大 な副 作 用 1 ) 低血 糖 症 」
互 作 用 」の 項及 び 「
の 項 参照)
( 2 ) 本 剤 投 与 中 は 、血 糖 を定期 的 に検 査す る とと もに、経過 を
十 分 に観 察 し、常 に 投 与継 続 の 必 要性 に つ い て注意 を払
うこ と。本剤 を3 ヵ月投 与 して も食 後 血 糖 に 対す る効 果 が
不 十 分 な場 合 、 よ り適切 と考 え られ る治療 へ の 変 更 を 考
慮す る こ と。
( 3 ) 投 与の継 続 中 に 、投 与の必 要 が な くな る場合や 、患者 の 不
養 生 、感 染症 の 合 併 等 に よ り効 果 が な くな っ た り、不十
分 とな る場 合 が あ る の で 、 食 事摂 取 量 、体 重 の 推 移 、 血
糖 値 、感 染症 の 有 無 等 に 留 意 の うえ、常 に投 与継 続 の 可
否 、投 与量 、薬剤 の 選択等 に注 意す る こ と。
( 4 ) 本 剤 とイ ンス リン 製剤 との 併 用投 与 の 有効性 及 び安 全性
は検討 され て い な い。
( 5 ) め ま い 等 が あ らわれ る こ とが あ る の で 、 自動 車 の 運 転 等
危 険 を伴 う機 械 を操 作す る際 には注 意 させ る こ と。
3 . 相互 作 用
本剤 はC Y P 3 A 4 / 5 に よ り代 謝 され 、主要活性 代 謝物 を生成す る。
本剤 の 腎排 泄 には 、能 動 的 な尿 細 管 分泌 の 関 与 が 推 定 され る。
( 〔薬 物 動 態 〕 の 項 参照)
併 用 注意 ( 併用 に注意 す る こ と)
薬剤名等
糖尿病用薬
スル ホニル ウ レア剤
グ リメピ リ ド、 グ リベ ン
クラ ミド、グリクラジ ド、
トルブ タミ ド 等
速 効型イ ンス リン分泌促進
剤
ナテ グ リニ ド、 ミチ グリ
ニ ドカル シ ウム水和物 、
レバ グ リニ ド
α_ グルコシダーゼ阻害剤
ボ グ リボ ー ス、 ア カ ル
ボー ス、 ミグリ トール
ビグアナ イ ド系薬剤
メ トホル ミン塩酸塩,
ブホル ミン塩酸塩
チ ア ゾリジン系薬剤
ビオ グ リタゾン塩酸塩
G L P - 1 アナ ログ製剤
リラグル チ ド、エ キセナ
チド
イ ン ス リン製剤
臨 床症 状 ・措 置 方 法
糖尿病用薬 との併用に より、低
血糖 症状 が起 こるお それ が あ
るので 、慎 重に投 与す る こと。
特に、スルホニル ウ レア剤、速
効型 イ ン ス リン分泌促 進 剤 又
はイ ン ス リン製 剤 と併 用す る
す
場合、低 血糖 の リスクが増力‖
るおそれ がある。スルホニル ウ
レア剤、速効型 イ ンス リン分泌
促進 剤 又はイ ンス リン製斉1 に
ついては、併用時 の低 血糖 の リ
スクを軽減す るた め、スル ホニ
ル ウ レア却l 、
速効型イ ンス リン
分泌促 進 剤 又は イン ス リン製
剤 の減 量を検討す ること. ( 「1 .
慎重投与 ( 2 ) . び) 項, 「 2 . 重
要 な基本 的 注意 ( 1 ) J の項及び
「
4 . 副 作用 ( 1 ) 重
大な副作用 1 )
低血糖症 」の項参照)
症状 が認め られた場 合
低l i L 糖
には、通常 は糖質を含む食品等
―
グル コシダー
を摂取す るが、α
機序 ・
危 険 因子
血糖降下
作用 の増
による.,
]虫
( 2 ) そ の他 の副作 用
種類/頻 度
神経系障害
眼障害
心臓障害
血 糖 降 ド作 用 を増 強 す る薬 斉1
との 併 用 に よ り、 血 糖 降 下 作 用
^
が 増 強 し、さ 噴 こ1血糖 が 低 l(→
血糖降 ド
作用 の増
呼吸 , 胸 郭及
び縦隔障害
胃腸障害
, 去に よる。
る 可 能 性 が あ る た め 、併 用 す る
場 合 に は 、 血 糖 値 、そ の 他 忠 者
の 状 態 を 卜分 に 観 察 しな が ' )
肝胆道系障害
CYP3A4/5阻
害剤
ール
イ トラ コナ ゾー
血糖降 下作用を減弱す る薬剤
との併用によ り、而糖降下作用
が減弱 し、血糖値が上昇す る可
能性 があるため、併用す る場 合
には、血糖値、そ1 / 9 他
患 者 の状
態 を十分に観察 しなが ら投 与
す ることっ
1 征糖 降 F
作 用 の 減
CYP3A4/5阻 害 作 用 を 有 す る 薬
剤 と の 併 用 に よ り、本 剤 の 血 中
CYP3A4/5
に支l する
阻害作用
によ り、本
σ
)イ
斉」
t訪￨
がF且
害さ
れ る。( 〔
薬
物動態〕の
項参照)
濃 度 が 上 昇す る 可 能 性 が あ る
た め 、併 用 す る場 合 に は 、必 要
に応 じて 本 剤 を減 量す る な ど
注 意 す る こ と。
め まし
0.5%未 満
頻度不
・
明
頭痛
白内障、霧視
動 悸 、期 外 収 縮 、心電 図T波 逆
弱 に よ るハ
鼻 咽 頭 炎 、L気
道感 染 、咳嗽
腹部膨満、腹痛、逆流性食道 炎、
ヽ
と
胃腸炎、悪′
、嘔吐、消化不良、
国内 炎、 口唇炎、便潜血
肝機 能 異常 (A
L T ( G P T ) 上昇 、
A L P 上 昇等 )
皮 膚及 び皮 下
組織障害
扇1 鼻 腔
炎
便秘、下痢、腹
部不快感、胃炎
AST(GOT)上
GTP上 昇、
昇 、γ―
投 与 す る こ と。
血糖降下作用を減弱す る薬剤
ア ドレナ リン
副腎皮質 ホルモ ン
甲状腺 ホルモ ン 等
0.5∼2%未 満
転
ゼ阻害剤 との併用時はブ ドウ
糖 を投 与す ることっ
血糖降 ド作用を増強す る薬剤
―
遮断薬
β
サ リチル酸剤
モ ノア ミン酸 化酵 素 阻 害
斉り
、
フ ィブ ラー ト系薬剤 等
副作用
国 内 で実施 した2 型 糖 尿病 患者 を対象 と した 臨床試験 にお い
て 、安 全性 解析 対 象 1 , 2 3 7 例中2 2 1 例 ( 1 7 , 9 % ) に 臨床 検 査値
の 異常 を含む副 作用 が 認 め られ た 。主 な副作用 は 、低 血 糖症
2 9 例 ( 2 . 3 % ) 、便 秘 1 9 例 ( 1 . 5 % ) 、発疹 1 5 例 ( 1 . 2 % ) 等で あ つ
たc
( 1 ) 重大 な副作 用
1 ) 低血 糖 症 : 他 の 糖 尿病 用 薬 との 併 用 で低 血糖症 ( 速効型
スル ホ ニ ル ウ レア 剤
イ ンス リン分泌促 進剤 併用時 1 0 . 5 % 、
ゾ
ン
ア
リジ 系薬剤 併 用時 1 . 9 % 、ビグアナ
併 用 時8 . 2 % 、チ
グル コ シ ダー ゼ 阻害剤併 用 時0 .
α―
イ ド系薬剤併 用時 1 . 7 % 、
9 % ) が あ らわれ る こ とが あ る。 また 、他 の 糖尿病 用 薬 と
併 用 しない 場 合 も低 血 糖 症 ( o . 5 % ) が 報 告 され て い る。
低 血 糖症 状 が 認 め られ た場 合 には 、本剤 あ る い は併 用 し
て い る糖尿病 用 薬 を 一 時 的 に 中止 す るか あ る い は減 量す
るな ど慎 重 に投 与す る こ と。 なお 、他 のD P P - 4 阻害剤 で 、
スル ホ ニル ウ レア 剤 との 併 用 で重 篤 な低 血 糖 症 状 が あ ら
われ 、意識 消 失 を来 した例 も報 告 され て い る こ とか ら、
スル ホ ニ ル ウ レア 剤 と併 用 す る場 合 には 、 スル ホ ニル ウ
レア 剤 の 減 量 を検 討す る こ と。 また 、本剤 の 投 与に よ り
低 血 糖 症 状 が 認 め られ た 場 合 に は通 常 は糖 質 を含 む 食品
等 を摂 取す るが 、α―グル コ シ ダー ゼ 阻 害剤 との 併用 に よ
り低 血糖 症 状 が 認 め られ た場 合 には ブ ドウ糖 を投 与す る
こ と。 ( 「1 . 慎 重 投 与 ( 2 ) 」の 項 、 「
2 . 重 要 な基 本 的注
3 . 相 互 作 用 」 の 項 参照 )
意 ( 1 ) 」の項及 び 「
中
2 ) 急性 膵 炎 ( 頻度 不明 ) : 急 性 膵 炎 が あ らわれ る こ とが あ
の
の
る で 、膵 炎 症 状 に つ い て説 明 し、観 察 を 十分 に行 う
こ と。 も し、持 続 的 な激 しい 腹痛 等 の 異 常 が 認 め られ た
場合 には投 与を中 l L し、適 切 な処 置 を行 うこ と。
Ⅲ
3 ) 過敏 症 反応 ( 頻度 不 明 ) : ア ナ フ ィラ キ シー 、 血 管浮腫
及 び皮 膚剥脱 等 の 重篤 な過敏 症 反応 が あ らわれ る こ とが
あ る の で 、観 察 を 卜分 に行 い 、異常 が認 め られ た場 合 に
は投 与 を中止 し、適 切 な処 置 を行 うこ と。
4 ) 腸閉 塞 ( 0 . 5 % 未満 ) : 腸 閉塞 が あ らわれ る こ とが あ る の
‐
で 、観 察 を 十
分 に行 い 、高度 の 便 秘 、腹 部膨満 、持続 す
る腹痛 、嘔 吐等 の 異 常 が 認 め られ た場 合 には投 与 を中止
し、適 切 な処 置 を行 うこ と。 ( 「1 . 慎重 投 与 ( 4 ) 」の 項 参
照)
発疹、湿疹 、そ
うf r
華麻疹 、 ざ清、冷汗
全身障害
浮腫 、筋痙縮、倦怠感 、無力症
代謝異常
2 型 糖 尿 病 悪 化 、 高 尿 酸 血症 、
尿 中 ア ル ブ ミ ン / ク レア チ ニ
ン 比 増 加 、 血L 中 ブ ドウ糖 減 少 、
グ リ コヘ モ グ ロ ビ ン 増 加 、 C K
(CPK)上 昇
血液
貧 血 、 白血球 数 増 加 、血 小 板 数
減少
その他
高血圧 、頻尿、高 カ リウム血症、
胸痛 、白癬 、腎結石、鼻出 l L 、
甲状腺腫瘤、尿路感染
* : 海 外 にお い て認 め られ た冨1 作用
●
表 1 サ キサ グ リプチ ン空腹 時単 回経 口投与時 の未変化体
の血漿 中薬物動態 パ ラ メー タ
投与量
(ng/mL)
48± 12
98+27
187■ 34
l lllQ
5n12
5m2
9 . 適 用 上 の注 意
薬剤 交付 時
P T P 包 装 の 薬剤 はP T P シ ー トか ら取 り出 して服用 す る よ う指
導す る こ と。 [ P T P シ ー トの誤飲 に よ り、硬 い 鋭 角部 が 食道
粘膜 へ 刺 入 し、更 には穿孔 をお こ して 縦 隔洞炎 等 の 重篤 な合
併 症 を併 発す るこ とが報告 され てい る。 ]
表 2 サ キサ グ リプチ ン空腹時単回経 口投与時 の主要
活性代謝物の血 漿 中薬物動態 パ ラ メー タ
投与量
lmg
5 12ng
(nノmL)
68■ 19
210■ 56
444■ 122
( 1 ) 単 回投与
健 康成 人 に 本剤 1 、2 5 、 5 m g を 空腹 時 単同経 口投 ●
J し た時 の 未 変
化 体 の 血 漿 中濃 度 推 移 と薬物 動 態 バ ラ メー タを 図 1 及び 表 1 に示す 。
また 、 主要活性 代 謝物 は それ ぞれ 図 1 及び 表 2 に示 す 1 ) っ
( 本斉J の承 認 され た 用 量 は 1 日1 回5 m g 又は2 5 m g で あ る。 )
20(10, 30)
1 5
108■ 07
94■ 08
86± 13
また 、2型 糖 尿病 患 者 に 本 剤 5mgを 朝食 前 単 回経 口投 与 した 時 、本剤
は 速 や か に吸 収 され 、血 漿 中 の 未 変化 体 は投 与後0.8H寺
間 で 最 高血 漿
あ った。 一 方 、 血 漿 中 の 主
中濃 度 に到 達 し、消 失 半減 期 は7.OHttFnaで
間 で 最 高 血 漿 中濃度 に到 達 し、消失 半減
要活性 代 謝物 は 投 与後 l.OH寺
2)。
期 は70時 間 で あ った
(2)反 復 投 与
健 康 成 人 に本剤 10 mgを 1日 1回7日 間朝 食 前反 復投 与 した時及 び2型
AUCτ
Jし た 時 、C.la、
糖 尿病 患 者 に本 剤 5 mgを 1日1回14日間反 復 投 ●
及 びCmlnから算 出 したサ キ サ グ リブチ ン及 び主 要活性 代 謝物 の 累 積
係 数 の 平均 値 は約 1であ り、反 復 投 与 に よ る累積 は ほ とん ど認 め ら
2)。
1ヽ
れ なか つた
(本剤 σ)承 認 され た用 量 は 1日 1回5 mg又 は25 mg
で あ る。 )
(3)食 事 の 影 響
健康 成 人 (25例)に 本剤 5 mgを 食 後 に 単日経 口投 与 した時 、空腹 時
77%減 少 し、AUC∝ は 14.0%
と比 較 して 、サ キサ グ リブチ ンのCInaxは
増 力日した (表3)3,3
表 3 サ キサ グ リプチ ン 5 mg単 回経 口投 与 時 のサ キサ
グ リプチ ンの血 漿 中薬 物 動 態 パ ラ メー タ
np/'ml
1.血 漿 中濃 度
509± 76
1481■ 289
2679■ 657
平均値 土 標準偏差、tmax:中央値 (最小値,最 大値)
投与量
【
薬物動態】
lmL)
l■
(ng・
喘ｍ
1 0 。そ の 他 の注 意
カ ニ クイ ザ ル を用 いた3 ヵ 月 まで の反 復経 口投 与毒性 試験 に
お いて 、2 m ノ k g / 日以 上 の 用 量 ( A U C は ヒ トに 1 日1 回5 m g 投
与 した ときの4 . 6 倍以 L ) で 末梢部位 ( 尾、指 、陰嚢 、鼻) の
皮膚 に病 変 ( 痴皮 、潰瘍 ) 力 式
認 め られ た。 しか しなが ら、同
様 の 皮膚 毒性 所 見 は他 の 動物 種 ( マウス 、ラ ッ ト及 び ウサ ギ)
並び に ヒ トで は報 告 され て い な い.
60■ 21
68■ 08
65■ 10
188± 38
414± 102
786± 256
平均l16士 標準偏 差、tmax:中 央値 (最小値、最 大値)
2 . 5m s
8 . 過 量投与
徴 候 、症 状 : 海 外 臨床 試験 にお い て 、4 0 0 m g 投 与され た健 康
成 人 にお いて 、頭 痛 、鼻 閉等 の 症 状 が 報告 され て
い る。
量投 与が認 め られ た場 合 は本剤 の 投与 を中止 し、患者
処置 : i 量
の 状態 に よ り適 切 な処置 を行 うこ と。 なお 、サ キサ グ リ
プチ ン及 び 主 要活性 代 謝物 は 、 血液透析 ( 4 時i 1昔) に よ
りそれ ぞれ 投 与量 の4 % 及 び 1 9 % が 除 去 され る.
(ngoVmL)
鴨ｈ
7 . 小 児 等 へ の投 与
低 出生体重 児 、新 生 児 、乳児 、幼児 又 は小 児 に対す る安 全性 は
確 立 してい な い 。 ( 使用経験 が な いc )
図 1 サ キサ グ リプチ ン 1,2.5,5 mg空 腹 時単 回経 口投与時
の未 変化体及 び主要活性代謝物 の平 均血 漿 中濃度推移
(平均値 ±標準偏差)
ｉｎ山
6 . 妊 婦 、産 婦 、授乳 婦 等 へ の 投与
I 能性 の あ る婦 人 には、治療 上 の 有
( 1 ) 妊 婦 又は妊娠 して い る 「
益性 が 危 険性 を 上回 る と判 断 され る場 合 に の み 投 与 す る こ
と。 [ 妊娠 中 の 投 与 に関す る安全性 は確 立 して い な い。 ]
( 2 ) 授 平L 中の 婦 人には投 与す る こ とを避 け、や む を得 ず投 与す
る場合 は授 乳 を中 l L させ る こ と。 [ 動物 試験 ( ラッ ト) で 乳
汁 中へ の移 行 が 報 告 され て い る。 ]
( 3 ) ラ ッ ト及 び ウサ ギ を用 い た 本斉1 単独 投 与 に よる生殖 毒性 試
験 にお い て は , 催 奇形性 t ) 母動物 毒性 も認 め られ てい な いが ,
メ トホ ル ミン との 併 用 投 与に よ る生殖 毒性 試 験 にお い て ,
ラ ッ トで は 本 斉」との 関連性 は 不 明 で あ るが胎 児 に 催 奇形性
( 頭蓋脊椎破 裂) が , ウサ ギで は母動物 毒性 ( 致死 , 流 産)
が認 め られ た。
Ｔ ヽ 千 一
Ｔ ｌ
ｌ ＋
5 。高齢 者 へ の 投 与
一 般 に高齢者 では 、生理機 能 が 低 下 してい る こ とが 多 いので 、
経過 を ￨ ‐
分 に 観 察 しな が ら慎 重 に 投 与す る こ と。 また 、患 者
の 腎 機 能 障 害 の 程 度 に応 じて 適 切 な用 量 調 節 を行 う こ とc
( 《用 法 ・用量 に 関連 す る使 用上 の注意 》 の項 及び 〔薬 物 動
態 〕 の 項 参照)
)
(ngohlmL)
tri:.,
(h)
空腹 時
345± 98
985+160
66■ 12
食後
32()■ 91
1122± 166
65■ 11
ヽ
降均 値 土 標 準偏 差 、
1克
中央イ
最 大値 )
2 蛋 白結合率
平衡透析法 によ り測定 した ところ、サキサ グ リブチ ン及び主要活性
代謝物 の非結合型分率はほ ぼ1 0 0 % であ り、ヒ ト血 清 中蛋 白にほ とん
ど結 合 しなか った→。
3 . 代 謝 酵素
ー
ー
( 1 ) サ キ サ グ リブ チ ン は ヒ ト肝 ミク ロ ゾ ム チ トク ロ ム P 4 5 0 の分
″ν
″“) 5 ) .
子種 の うち、主 と してC Y P 3 A 4 / 5 によ り代 謝 され る ( ′
ン
い
J
″ソ
ノ
′
“でC
YPl
は
グ
れ
キサ
リプチ
び
主
物
要
活性
代
謝
ず
も
及
(2)サ
A 2 、2 A 6 、2 3 6 、2 C 8 、2 C 9 、2 C 1 9 、2 D 6 、2 E l 及び3 A 4 を 阻 害せ ず
6)、
c Y P I A 2 、 2 B 6 、2 C 9 及び3 A 4 を誘 導 しなか つ た η。
4.排 泄 (参考 :一 部 外 国 人 に よ る成 績 )
(1)日 本 人健 康 成 人 に本 剤 5 mgを 空腹 時 単 回 投 与 した とき のサ キサ グ
リブ チ ン及 び 主 要 活性 代 謝 物 の 投 与 後 24時 間 まで の 尿 中排 泄 率 は 、
/0及び22.2%で あ つ た。 また 、サ キサ グ リプ チ ンの 腎 ク
それ ぞれ 15.8°
リア ラ ン ス は 10.61L/h(177 mL/min)で あ り、サ キサ グ リプチ ンの
1).
腎排 泄 に は 、能 動 的 な尿 細 管分 泌 の 関 与が推 定 され る
ン
の
に
よ
され る。 外
グ
び肝臓
り排
泄
両経 路
(2)サ キサ リプチ は 、腎臓 及
14c標 した本剤 50 mgを
識
単回投 与 した とき、投 与 後
国 人健康 成 人に
168時間 まで に投 与放射 能 の75%が 尿 中 に排 泄 され 、22%が 糞 中 に排
泄 され た。尿 中 に排 泄 され たサ キサ グ リプチ ン及 び 主 要活性 代 謝物
の 害1合は 、投 与放射 能 の それ ぞれ 24%及 び36%で あ つ た 。一 方 、 糞
中 に排 泄 され た の は 大 部 分 が サ キ サ グ リブチ ンの 酸 化 代 謝 物 で あ
8)。
り、 サ キサ グ リブ チ ンの割 合 は投 与 量 の 約0.5%で あ つた
″ν
″οにお い て 、 サ キサ グ リブ チ ン と主 要活 性 代 謝 物 は 、有機 ア ニ
ノ
(3)ブ
オ ン トラ ン スポ ー ター (oATPlBl、 OATPIB3、 OATl、 OAT3)、
及 びベ プチ ド
有機 カ チ オ ン トラ ン ス ポ ー ター (ocTl、 OCT2)、
"。 また 、
トラ ン ス ポ ー ター (PEPTl、 PEPT2)の
基質 とな らな い
したのまた , 主 要活性代謝物 のC n t a xびA
及 U C ∞はそれぞれ3 9 % 及び3 0 / 。
増加 した。 モル 換算 したサキサ グ リプチ ン と主要活性代謝物 の総曝
露量 ( A U C ∞) の 低 下は平均2 7 % で あ つた。D P P - 4 活性 阻害率 のA U C 2
み られ なか った。
4 h につい ては、 リフ ァ ンピシン併用投与 の影I F . は
( 3 ) その他 の薬剤 との併用 ( 外国人デー タ) 1 3 , 1 5 - 1 助
健康成 人に本斉1 と各種薬斉1 を併用 した場合 、未 変化体及び i _ 要
活性
代謝物 の薬物動態 パ ラメー タが受 ける影 響 は、以 ドの とお りであ つ
たЭ
併 用薬 用 量
併用 薬
Cmaχ
メ トホ
単 回投 与
単回 投 与
グ リブ
リド
単 F l 投与
単 L l 投与
ピオ グ
リタゾ
1日 1回、
スタチ
度 、重 度 の 腎機 能 障 害 患者 でそれ ぞれ 17倍 ,2.9倍 ,45倍 にな ったc
また 、 血 液透 析 に よ リサ キサ グ リプチ ン及 び 主要活性 代 謝物 は体循 環
か ら除 去 され 、4時 間 の血 液透 析 に よ り投 与量 の それ ぞれ 4%及 び 19%
が 除 去 され た。
6.肝 機 能 障 害 患 者 (参考 :外 国 人 に よ る成 績 )H)
肝 機 能 の 程 度 が 異 な る成 人 (36名)に 本 剤 10 mgを 単回経 口投 与 した
とき の サ キサ グ リブチ ンのAUCrは 、肝 機 能 正常 者 に比 べ て 、軽 度 (C
Pugh分類
Pugh分類 B)、 重度 (Child―
hild―
Pugh分 類 A)、 中等 度 (Child―
一
C)の 肝機 能 障 害 患 者 でそれ ぞれ 10%、 38%、 77%増 加 した。 方、 主
べ
のAUC"は
正
て
に比
度
、
中等
度、重
能
、軽
常者
要活性 代謝物
、肝機
33%低 下 した っ
度 の 肝機 能 障 害 患者 で それ ぞれ 22%、 70/0、
サ キ サ グ リプ チ ン及 び 主 要活性 代 謝 物 の Cmaxには肝機 能 障害 に よ る明
、肝機 能 正
らか な影 響 はみ られ な か つたぃ サ キサ グ リプチ ンのCnlaxは
常 者 に比 べ て軽 度 、 中等度 、重 度 肝機 能 障 害患 者でそれ ぞれ 8%増 加 、
一
2%増 加 及 び60/。
低 下 した。 方、主要活性 代 謝物 のCmaxは、肝機 能 正 常
者に比 べ て 、軽 度 、中等 度 、重度 の肝機 能 障 害患 者 で それ ぞれ 18%、 1
6%、 59%低 ドした。
は35%高 か つた 。
8 薬 物 間 相互 作 用 (参考 :外 国 人 に よ る成 績 )
ー
(1)ジ ル チ ア ゼ ム ,ケ トコナ ゾ ル (CYP3A4/5阻 害剤 )1⊃
健 康 成 人 に 本 剤 10 mgと ジル チ アゼ ム360 mg/目 を併 用 投 与 した と
/。
増加
き、サ キサ グ リブ チ ンのCmax及びAUC∞ はそれ ぞれ63%及 び 109°
びAUC∞ は それ ぞれ43%及
した。 これ に伴 い 主要活性 代 謝物 のCnlax及
び34%低 ドした。 モ ル 換 算 した サ キサ グ リブチ ン と主要 活性 代謝 物
の 総 曝 露 量 (AUC")の 上昇 は 平均21%で あ つた。
健 康 成 人 に 本剤 100 mgと ケ トコナ ゾー ル400mノ Hを 併 用 投 与 した
とき 、サ キサ グ リプチ ンのCmax及びAUC∞ はそれ ぞれ62%及 び 145%増
加 した。 これ に伴 い 主要 活性 代 謝 物 のCmx及 びAUC∞ はそれ ぞれ95%
及 び88%低 下 した 。 モ ル 換 算 した サ キサ グ リブ チ ン と主要活性 代 謝
物 の総 曝 露 量 (AUC∝)の 上 昇は 平均 13%で あ つた 。
(2)リ フ ア ン ピシ ン (CYP3A4/5誘 導 剤 )10
健 康 成 人 に本 剤 5 mgと リフ ァ ン ピシ ン600mゴ ロを併 用投 与 した と
びAUC"は それ ぞれ 53%及 び76%低 ド
き、 サ キサ グ リプ チ ンのCinax及
1日 1回 、
7日 間
1日 1[:]、
4日 間
1日 1回 、
8日 間
メ
オ
iプ
ラ ゾー
1日 1回 、
単 い1 投与
5日 間
Maalox
u'
Max
水酸化 アル ミニ
ウム 1 2 4 0 0 m g
水酸化 マ グネシ
ウム 1 2 4 0 0 m g
シメチ コ ン : 2 4 0
113
単回投 与
単回投 与
チジン
単回 投 ′
F
単口投 与
I A U C に ついては、単回投 与の場 合は A U C ヵ、反復投 与の場合は
AUCτ をナ
￨￨いた。
1 名 の 被験 者 を除 い た 結 果.
ジ ゴ キ シ ン 投 与 1 目 日は 0 2 5 m g 錠
を 6 時 間 ご とに 計 4 回 、 投 与 2 日 目は
0 2 5 m g 錠 を 1 2 時 間 ご とに 計 2 回 、投 与 3 ∼ 7 日 目は 0 2 5 m g 錠 を 1 日 1 回
投 与 した .
ND=not dctcrmincd
また 、健康成 人に本剤 と各種薬剤 を併用 した場 合、本剤 が併用薬 の
薬物動態 パ ラメー タに与える影響 は、以下 の とお りであ つた。
併用薬
併用薬 用 量
本剤 用 量
童 回投 与
単回 投 り
単コ 投 与
単回 投 与
幾何 平 均値 の 比
( 併用 時 ′非 併 用 時 )
相 互 作 用 な し‐ 1 0 0
メ トホル ミン
グ リブ リ ド
ピ オ ク リ タツ
1 日 1 回 、 1 0 日間
l口 1回 、 5日 間
l tt ll三
1、7日 間゛
1日 l lJ、7日 間
1 日 1 回 、8 日 間
1 日 1 回 、4 日 間
1 日 1 同 、9 日 間
単い1 投与
シ ン バ ス タチ
ル チ アゼ ム
ケ トコ ナ ゾ ー
ｇ与
ｍ投
０
０ 回
ｌ 単
7.高 齢 者 (参考 :外 国 人 に よ る成 績 )12)
健 康 な 高齢 者 (65歳以 L)及 び 若年 者 (18∼40歳 )に 本剤 10 mgを 単
び
日 経 ll投 与 した とき の 高齢 者 にお け るサ キサ グ リプ チ ンのCinax及
AUC∞ は 、若 年 者 に比 べ て それ ぞれ 23%及 び59%高 か った。一 方 、高齢
く、AUC"
者 にお け る主要 活性 代 謝 物 のCmaxは、若 年 者 に比 べ て70/0低
l日 1回 、
5日 間
10日 間
025n略
lHi回
、
7 ロ ドギ
ゴ キ
サ キサ グ リプチ ンはP糖 蛋 自の 基質 で あ るが 、主要活性 代 謝物 はP糖
10.
蛋 自の 基 質 で は な い
5.腎 機 能 障 害 患 者 (参考 :外 国 人 に よ る成 績 )11)
腎機 能 の 程 度 が 異な る成 人 (40名)に 本 剤 10 mgを 単回経 口投 与 した
ときのサ キサ グ リプチ ンのAUC∞ は 、腎機 能 l「
常者 に比 べ て 、軽 度 (C
5 0 mν min)、 重度 (Ccr:3
cr:50∼ 80 mL/min)、 中等度 (Ccr i 30∼
0 mU面 n未 満 )の 腎機 能 障 害 患 者で それ ぞれ 1.2倍、14倍 、2.1倍に な っ
た 。 主 要活性 代 謝 物 のAUC_は 、 腎機 能 正 常者 に比 べ て 、軽度 、 中等
幾 何 平 均 値 の 比 ( 併用 時 / 非 併 用 時 )
相 互 作 用 な し= 1 0 0
サキサグ リフチ ン
主要 活 性 代 謝物
本剤用量
1 日 2 回 、 リ ロ間
Ortho-cyclcn'E
エ テニルエ ス ト
ラ ジオー ル
0 0 3 5 m g 及び
norgcstimatc
Qわ
ら
P腎
間
1日1品
?五日間
1.07'
l.l0d
l. t3"
0.98'
LOgd
I .17"
I A U C に ついては 、単回投与の場合は A U C ∞, 反 復投与の場合は A U C τを用い
た.
§ ジ ゴキシン投与 1 日 日は 0 2 5 m g 錠を 6 時 間 ごとに計 4 回 、投 与 2 1 1 日は
、 与 3 ∼7 日 日は 0 2 5 m g 錠を 1 日 1 回
0 2 5 m g 錠 を 1 2 時 間 ごとに計 2 F I 投
投 与したコ
a シ ンバス タチ ン、b シ ンバス タチン酸、c エ チニル エス トラジオール、
d ノ ルエル ゲ ス トロ ミン、c ノ ル ゲス トレル
臨床成績】
【
1 . 単 剤療法
( 1 ) 用量反応試験
食事療 法、運動療法 を実施 して も血糖 コン トロール 不十分な2 型糖
)、
5 m g 又はプ ラセ ボを1 日1 回1 2
尿病患者 を対象に、本剤 1 注 2 . 5 、
週間経 口投与 したc 主 要評価項 日のH b A l c ( J D S 値 ) の 変化量は、
サキサ グ リプチ ンの用量 の増加 に伴 い増加 し、サキサ グ リプチ ン5
m g 群はプ ラセボ群 と比 べ て有 意な差 が認 め られた ( 表4 ) 1 9 ) 。
表 8 非 盲検併 用療法試験 ( 5 2 週時) の 結果 ( 投与前か
らの変4 ヒ
量)
HbAlc(JDS値 )(0。 )
投 与群
HbAlc(JDS値
) (%)
投与前 か ら
の変化量
プラセボ
との差
空腹 時血糖 (mg/dL)
投与前 か ら
の変化量
プラセボ
との差
ブラセボ (n=87)
サキサ グ リブチン 5m2(n-81)
* : p く0 0 0 0 1 , D t l n n e t定t 検
注 ) 本 剤 の 承 認 され た 用 量 は 1 日 1 回5 m g 又は 2 . 5 m g であ る 。
( 2 ) プ ラセ ボ 対 照 二 重 盲 検 比較 試 験
食事療 法 、運 動療 法 を実施 して も血糖 コ ン トロー ル 不 十分 な2 型 糖
5 m g 又 は プ ラセ ボ を 1 日1 回2 4 週 間経
尿 病 患 者 を対象 に、本斉1 2 . 5 、
口投 与 した。 主要評 価 項 日のH b A l c ( J D S 値 ) の 変 化 量は、サ キサ
グ リプチ ンの 用 量 の増 加 に伴 い増 加 し、サ キサ グ リブチ ン5 m g 群
はプ ラセ ボ群 と比 べ て 有 意 な差 が 認 め られ た ( 表5 ) 2 0 , c
投 与群
)(° 。)
プラセボ
との差
空腹 時 血 糖 ( m g / d L )
投与 前
か らの
変化 量
プラセボ
との差
投与前
か らの
変化量
２Ｄ
投与前
か らの
変化量
食 ＜
HbAIc(JDSl直
後ロ
表 5 プ ラセ ボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 2 4 週時 ) の 結 果
時 間 血 糖
プラセボ と
の差
( 3 ) 長期 投 与 試 験
L 記 ( 2 ) のプ ラセ ボ 対 照 二 重 盲検 比較 試験 に参加 した患 者 を対 象 に
5 m g を継 続 投 与 した結 果 、5 2 週間 にわ た つて 効果 が持 続
本剤 2 . 5 、
した (表6)21)(=
表 6 長 期 継 続 単 独 療 法試 験 ( 5 2 週時 ) の 結 果 ( 投与 前
か らの 変 化 量 )
HbAIc(JDS{直) (%)
‐ ブ
5 mg
携Fリチン
1こ
最低値
( 最低 値 時
期)
最終評価 時
点値
( 5 2 週)
空 腹 時 血 糖 ( m ゴd L )
最低値
(最低 値 時
期)
-042
-035
-163
( 3 6 週)
( 5 2 週)
(36'旦
)
最終 評価 時
点値
( 5 2 週)
( 最低 値 時
期)
( 最低 値 時
期)
点値
( 5 2 週)
( 1 2 週)
( 5 2 週)
4凋 )
(52週 )
(44週 )
(52引司)
)
(48i□
(52週)
(44」
冊)
(52飼:
(48週 )
(52週)
(44凋 )
(52調 :
(48週 )
(52週)
(40凋 )
(52凋 :
プチン
リ
5 mg
鷹化ζ
貰
最 低値
( 最低 値 時
期)
最終 評 価 時
点値
( 5 2 週)
(52週 )
-182
薬効薬理】
【
1 . 作 用機 序
グル カ ゴ ン様 ペ プチ ドー 1 ( G L P - 1 ) は 食事 の 摂 取 に よ り腸 管 か ら分泌
され るホ ルモ ンで あ り、 イ ンス リン分 泌増 強 作用 及 び グル カ ゴ ン分 泌
24)c
生 体 内 の 血糖恒 常性維 持 に 重要 な役割 を果 たす
抑 市1 作J ‖を介 して 、
本剤 はG L P - 1 を分 解す るD P P - 4 活性 を阻害す る こ とに よ り活性 型G L P - 1
の 血 中濃度 を上 昇‐
させ 、 イ ン ス リン分 泌促 進 作 用 を介 して血 糖 低 ド作
25,2●
用 を発揮 す る
っ
( 1 ) D P P - 4 活性 阻 害 作 用 及 び活 性 型 G L P ‐1 濃度 増 加 作 用
“) 、 サ キサ グ リブ
ソ
1 ) ヒ トD P P - 4 ( 腎 臓 由来) 活 性 を阻 害 し ( I P 7″
チ ン及 び 主 要活性 代 謝 物 のK i 値は 、それ ぞれ 1 3 + o 3 1 n m o ν L 及 び
27)c
2 6 ± 1 0 n m O Lνで あ つた
2 ) 正 常 ラ ッ トを用 い た経 ログル コー ス負 荷試 験 にお いて 、本 剤 の 単
261。
口投 与 に よ り血漿 中の 活性 型G L P - 1 濃度 が L 昇 した
投 よ り血 漿 中D P P ―
3 ) 2 型 糖 尿 病 患者 にお いて 、
本 剤 5 m g の 1 日l l H n与に
2,じ
4 活 性 が 阻 害 され 、 血漿 中活性 型G L P - 1 濃度 が 増 加 した
( 2 ) 耐 糖 能 改 善 及 び食 後 血 糖 改 善 作 用
ッ トを用 いた経 口
1 ) 肥 満 か つ 耐糖 能 異 常 を呈す るZ u c k c r 「a t t y ラ
に よ り血 糖値 上 昇
グル コー ス負 荷 試験 にお いて 、本斉1 の単 回投 : チ
が抑 制 され た2 5 t
2 ) 食 事療 法 、運 動療 法 を実施 して も i n 糖コ ン トロー ル 不 十分 な2 型
糖 尿病 患 者 にお い て 、本剤 5 m g の 1 日 1 回 1 4 日間 朝 食 前投 与に よ
) 血糖 値 L 昇 が抑 制 され た2 ) 。
り、朝 食後 及 び 夕食 後 ′
有効成分に関する理化学的知見】
【
‐
般 名 : サ キサ グ リプチ ン水 和物 [ S a x a g l ni p H●y d r a t e ( J A N ) ]
-2-[(2o-2 Alnino-2-(3-hydroxメ
riCyclo[33113,7]deC―
卜yl)
化学 名 :(lS,3S,5め
3-carbonitrilc monohydratc
acctyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hCXanc‐
構造式 :
表 7 非 盲検単独療法試験 ( 5 2 週時) の 結 果 ( 投与前 か
らの変化量)
IIbA lc(JDSI直 ) (1%)
最終 評 価 時
-33
( 5 2 週)
食 事療 法、運動療法 を実施 して も血糖 コン トロー ル不十分な2 4 : ! 糖
J 投与 した. 投 与
尿病患者を対象に、本剤5 m g を1 日1 回5 2 週間経 「
開始初期か らH b A l c ( J D S 値) 及 び空腹時 血糖 が低 下 し始め 、投 与
5 2 週間1 にわた って 効果 が持続 した ( 表7 ) 2 2 , c
投与 群
最低値
2.薬 理作用
プラセボ (n-9o)
ナキサ グ リプチ
ン5 n 、
■(n-97)
ホ : 食 事 ( テ ス トミー ル ) 負 荷 試 験 時 の デ ー タ
** :pく 005, Dunnctt検 定
幸* * : p < 0 0 0 0 1 , D t l l l l l C t t定検
投与群
くル ホ ニ ル ウ レア 斉」
併用
(n=182)
‐ グル コ ・
ダー L ・
1咀
答剤
r■
用 (n= 1 1 )
ビグア ナイ ド系 桑 斉」
llI用
(n,H6)
チア プ リシ ン 系 桑 剤イ
丼用
(n‐108)
1=ltL
速 効型 イ ン ス リン 分泌 イ
斉1 イ
井用 ( n ‐
57)
空 腹 時 血 糖 ( m 」d L )
最 終 評価 時
点値
(521ユ
)
最低値
表 4 プ ラセボ対照 二 重盲検比較試験 (12週 時)の 結果
・
H20
空 腹 時血 糖 ( m g / d L )
最低 値
( 最低 値 時
期)
-086
-050
-206
( 2 8 週)
( 5 2 週)
( 1 6 週)
最 終 評価 時
点値
( 5 2 週)
-49
( 5 2 週)
H20
多
)子 式 i C18H25N302・
分子 量 : 3 3 3 . 4 3
性 状 : 白色 ∼ 淡 黄 色 又 は淡 褐 色 の粉 末 で あ り、塊 を含 む場 合 が あ る。
エ タ ノー ル ( 9 5 ) にや や 溶 けや す く、水 にやや 溶 け に くい 。
2 . 経 口糖 尿 病 用 薬 との併 用 療 法
非盲 検 併 用 療 法 長 期 投 与 試 験
食事療 法 、運 動療 法 に加 えて 、経 口血 糖 降 下薬 で I 征
糖 コ ン トロー ル
型
日1
回5 2 週間 併用 投
不 ￨‐
分 な2 糖 尿病 患者 を対象 に 、本 斉1 5 m g を1
与 したっ いず れ の 併 用療 法 にお い て も、投 与 開 始初 期 か らH b A l c ( J
D S 値 ) 及 び 空腹 時 血 糖 が 低 下 し始 め 、5 2 週 1 ]昔にわ た つて 効 果 が持 続
した ( 表8 ) 。 5 2 週 まで の 併 用 投 与時 にお け る低 血糖 症 の 副 作用 発
現 率 は 、速 効 型 イ ン ス リン分泌促 進剤 併 用 時 1 0 . 5 % ( 6 / 5 7 例) 、 スル
ホ ニ ル ウ レア斉J 併用 時8 2 % ( 1 5 / 1 8 3 例 ) 、 チ ア ゾ リジ ン系 薬斉1 併用
時 1 . 9 % ( 2 / 1 0 8 例) 、 ビグアナ イ ド系薬斉1 併用 時 1 , 7 % ( 2 / H 6 例 ) 、 α
_ グル コ シ ダー ゼ 阻害斉J 併用時 0 . 9 % ( 1 / H 3 例 ) で あ つた2 3 ) c
取扱 い上の注意】
【
本剤 は無 包 装状 態 で 高温 ・高湿 に よ り影響 を受 け る こ とが認 め られ た
た め 、無 包 装 又は分包 の 場 合 は特 に注 意す る こ と。
包 装 】
【
:
オ ング リザ錠2 . 5 1 n g[PTP]100錠
オ ング リザ錠 5 m g
(10錠 ×10),500錠
[バ ラ ]100錠 ,500錠
:[PTPl100錠
(10錠 ×10),500錠
[バ ラ ]100錠 ,500錠
(10錠 ×50)
(10錠 ×50)
主要文献及 び文 献請求先】
【
< 主 要文献 >
1 ) 社 内資料 ( 単回及び反復経 口投 与試験) , 2 0 0 8
2 ) 社 内資料 ( 臨床薬理試験) , 2 0 1 0
3 ) 社 内資料 ( 食事の影響 の検討) , 2 0 1 0
4 ) 社 内資料 ( ヒ ト及び各種動物における血清蛋 白結合試験) , 2 0 0 8
″ f t 謝試験) , 2 0 0 7
5 ) 社 内資料 ( ヒト及び各種動物 におけるf ″v ル
6 ) 社 内資料 ( ヒトにおける′
″v F″
′
O C Y P 阻 害試験) , 2 0 0 6
′
r′
ο c Y P 誘 導試験) , 2 0 0 6
7 ) 社 内資料 ( ヒトにおけるJ ″ν
8 ) 社 内資料 ( 1 4 c 標
識体 単回投与試験) , 2 0 0 4
f″
′
0 取 り込み トランスポー ター試験) , 2 0 0 7
9 ) 社 内資料 ( ヒ トにおけるル ッ
ー ー
“ P‐
1 0 ) 社内資料 ( ヒ トにおける, ″v ″
g p トランスポ タ 試験) , 2 0 0 7
1 1 ) B O u l t O n VD,ヽ
et al i Clin Phamlacokinct,50,253-265,2011
1 2 ) 社内資料 ( 年齢及び性別 の影響) , 2 0 0 5
25,20H
13)Patcl CG,ct al :Clh Pharmacol,2, 13‐
14)Uprcti VV,ct al :Br」 Clin Pharmacol,72,92-102,2011
15)Patci CG,ct al :Diabctcs Obcs Mctab, 13,604-614,20H
1 6 ) 社内資料 ( ジゴキシンとの相 互作用) , 2 0 0 6
1 7 ) 社内資料 ( M a a l o x M a x O , フ
ァモチ ジン, オ メプラゾー ル との相互作用) ,
2006
1 8 ) 社内資料 ( 0 ■
ho―
c y c L n との相 互 作用) , 2 0 0 9
1 9 ) 社内資半￨ ( 用 量反応試験) , 2 0 0 9
2 0 ) 社 内資料 ( 単独療法検証試験) , 2 0 1 0
2 1 ) 社 内資料 ( 単独療法継続長期投与試験) , 2 0 H
2 2 ) 社 内資料 ( 単独療法長期投 与試験) , 2 0 H
2 3 ) 社 内資料 ( 併用療法長期投 与試験) , 2 0 1 2
24)Dnlckcr D,ct al :Lalcct,368, 1696-1705.2006
'νο
、
2 5 ) 社内資ド￨ ( I P I ′
における薬理作用) , 2 0 0 1
1 濃度に対す る作用) , 2 0 0 1
2 6 ) 社内資料 ( 血漿中活性型G L P ‐
2 7 ) 社 内資料 ( D P P に対す る阻害作用) , 2 0 0 8
<文 献請求先>
主要文献に記載 の社内資料 につ きま して も ド記 にご請求 くだ さい。
大塚 製 薬株 式 会社
医薬 情 報 セ ン タ ー
〒 108-8242 東 京 都 港 区 港 南 2-16-4
品川 グ ラ ン ドセ ン トラル タ ワー
真三言
舌 0120-189-840
FAX 03-6717-1414
大塚製薬株式会社
9
東 京 都 千代 田区神 田司町2 ‐
様式 3
(新開発表用)
販 売名
メ トレレプチ ン皮 下注用 11.25 mg「シオ ノギ」
2
一般
メ トレレプチ ン (遺伝子組換 え)
3
申請者名
塩野義製薬株 式会社
4
成分 ・含量
1瓶中 にメ トレレプチ ン (遺伝子組換 え)11.25 mgを
含有
5
用 法 ・用 量
1 8 歳未満 の 女性 には
通 常 、 メ トレ レプチ ン と して 、男性 には0 . 0 4 m g / k g 、
1 日1 回皮 下注射す る。
1 8 歳以 上の女性 には0 , 0 8 m g / k g を
0.06 mg/kg、
名
0.04 mg/kgか
ら投与開始 し、 l ヵ月
0.03 mg/kg、
投与 はそれぞれ0 . 0 2 m g / k g 、
程度 をか け、上記投与量 まで増 量す る。
なお、症状 に応 じて適宜減量す る。
6
効能 ・効果
7
備考
脂肪萎縮症
本剤 は、 ヒ トレプチ ンのN 末 端 が メチオ ニル 化 された ヒ トレプチ ンア ナ ログ
である。
添付文書 ( 案) は 別紙 として添付
希少疾病用 医薬 品 ( 平成 2 4 年6 月1 3 日付 薬 食審 査発0 6 1 3 第1 号 厚 生 労働省
医薬食 品局審査管理課長通知)
●―
胸
悌 1腕
日本標準商品分類番号
872499
貯 法 :遮光 。2∼8℃で保存
使用期限 :外 箱等に表示 《剋甲期間 3年 )
承認番号
薬価収載
則更売ゴ弄"台
遺伝子組換え型ヒトレプチン製剤
国際誕生
処方せん医薬品注1)
25mg「 シオ ノギ」
メ トレレプチン皮下注用 11。
注射用 メ トレレプチン (遺伝子組換え)
MetrelepJn「 SH10NOGI」
″ギ製薬
③ シジ
注 1)注 意 ―医師等の処方せんによ り使用すること
使用上の注意】
【
禁忌 ( 次の患者には投与 しないこと) 】
【
本剤 の成分 に 対 し過敏症 の 既往歴の ある患者
組成 ・性状】
【
的 注 意J の 項参照) ]
組成
メ トレレブチ ン皮 ド注 用 11 25mg「 シオ ノギ」
販売名
成分 ・含 量
( 1 瓶中)
添加物
2.性
( 2 ) 膵 炎及 び高 トリグ リセ ライ ド血症 の既 往 の あ る患者 [ 海外 臨床
試験 にお いて , 本 斉1 の突然 の 中 l L 後に急性膵 炎 が起 きた との 報
重要 な基本的注意」 の 項参照) ]
告 が あ る。 ( 「
メ トレレブチ ン (遺伝 子組換 え)11 25mg
グ リシ ン
精製 自糖
ーート20
/1ギ
リ ツルハミ
L グ ル タ ミン酸
水酸 化 ナ トリウヱ、
( 3 ) 腎機 能 障害 の あ る患者 [ 主に腎 で排 泄 され る と考 え られ るた め ,
45 0mg
22 5mg
0 225mg
3.310mg
高 い血 中濃度 が持 続 す るおそれ が あ る。]
( 4 ) 次 に掲 げ る低血糖 を起 こすお それ の ある患 者 又は状態
1) 下垂体機能 不全 又は副腎機 能 不 全
2) 栄養 不良状態 , 飢 餓状態 , 不 規則 な 食事摂 取, 食 事摂 取 量 の 不
状
販売 名
性 状 ・却l形
慎重投与 ( 次の患 者 には慎重 に 投与す る こと)
( 1 ) 重度 の 血液異常 ( 好中球減 少症 等) の あ る患者 [ 海外 臨床試験
にお いて , T 細 胞性 リンバ腫 が 報告 され て い るc ( 「重要 な基本
1
足 又は衰弱状態
メ ト レ レ プ チ ン 皮 ド注 用 1 1 2 5 m g 「シ オ ノ ギ 」
白色 の軽 質 の塊 であ る (7L射 剤)
3) 激 しい筋肉運動
1 05-4 45
本剤 1 幕1 に注射 用 水 2 2 m L を加 え溶 解 した場 合
浸透圧 比
生理 食 塩 液
〔
に対す る比〕
約 1
加 え溶解 した場 合
本剤 1 瓶 に 注射 用 水 2 2 m L を
【
効能 ・効果】
4) 過度 の ア ル コー ル 摂 取者
5)
「
相 互作用」 の項 に示す 血糖降 F 作 用を増強す る薬剤 との 併用
( 5 ) 低血糖 を起 こす と事故に つ なが るお それ の あ る患者 ( 高所作 業,
自動 車の運転 等 の 作業 に従事 してい る患者等)
( 6 ) 高齢 者 [ 「
高齢者 へ の 投 与 」 の 項 参照Э また, 低 血糖 をお こす
お それ があ る。]
脂肪 萎縮 症
< 効 能 ・効 果 に 関連す る使 用 上 の注意 >
1 本 剤 は , イ ンス リン抵抗性 を有す る脂肪 萎縮 症 と診 断 され た 患
者 に の み使 用す る こ とЭ
2.
重要 な基本 的注意
( 1 )海外 臨床試験 にお いて , 1 華炎及び高 トリグ リセ ライ ド血症 の既
往歴 の あ る患者 で , 本 剤 の 突然 の 中 止後 に急性膵 炎 が 起 きた と
の 報告 があ る。投 与 を中止す る場 合 には , 持 続す る重度 の 腹痛 ,
￨ビ[[を
ポ〔
Fし
鮒螢
嚇 五ヽ
31i計
用法 ・用量】
【
背 部 へ の放 散痛 等 の症状 を 卜分 に観 察 し, 徐 々に減 量す るな ど
慎 重 に行 うこ と。 また, 血 中 トリグ リセ ライ ドの推 移 を観 察す
る とともに, 必 要 に応 じて脂 質 異常 症治療 薬 の 投与開始 あ るい
は用 量調節 を行 うこ とっ
通常 , メ トレレプチ ンと して, 男 性 には 0 0 4 m g / k g , 1 8 歳未満 の女
性 には 0 . 0 6 m g / k g , 1 8 歳以上の女性 には 0 0 8 m g / k g を1 日 1 回 皮下
注射す る。
gか
し,
投与 はそれ ぞれ 0 . 0 2 m g / k g , 0 . 0 3 m g / k g , 0 . 0 4 m g / kら投与開始
1 カ 月程度 をか け, 上 記投与量 まで増 量す る。
なお, 症 状 に応 じて適宜減量す る。
< 用 法 ・用量 に 関連す る使 用 上の注 意 >
(2)
本剤 の使用 にあた / D ては, 患 者及 びそ の 家族 に対 し低 血 糖症状
及び そ の 対処 方法 に つい て 卜分説 明す る こと。臨床試験 にお い
て , イ ンス リン製剤 を併用 した場 合に低 血糖 が報告 され て い る。
イ ンス リン製剤 又 は糖尿病 用薬 と併用す る場合 には , 血 糖値 の
推移 を観 察す る とと{ ) に, 2 、要 に応 じて イ ンス リン製剤 又は糖
尿病 用薬 を減 量す る ことc
本剤 の適用 は あ らか じめ 食事療 法, 運 動療 法 を 十分 に行 った L
で 考慮 す る こ とめ
性 別及 び年齢 別 の 投与 量 :
開始用 量
維持 用量
患者 の 不養 生 , 感 染症 の 合併等 に よ り効果 が な くな つた り, 不
十分 とな る場 合 が あ るの で , 食 事摂 取量, 臨 床検 査値等 に留意
男性
0.02mg/kg
0.04mg/kg
女性 (18歳 未満 )
0.03mg/kg
0.06mg/kg
の 上 , 常 に投 与継続 の 可否, 他 の 薬剤 の 併用 の 必要性 等 に注 意
0.08mg/kg
す る こ と。
女性 (18歳 以 上 )
0.04mg/kg
注射液 の 調 製法 : 本 剤 H . 2 5 m g (1瓶 )に 注射 用水 2.2mLを 加 えて
溶解 す る こ と. 溶 解 後は速や カ
使用す るこ と。
( 5 ) 脂肪 萎縮 症 の 治療 に精通 した 医師 の ( ) とで治療 を行 うこと。
( 6 ) 在 宅 自己注射 を行 う場合 は, 患 者 に投 与法及 び安 全 な廃 棄 方法
の 指導 を行 うこ と。
l ) 自 己投 与 の 適 用 に つ い ては , 医 師 が そ の 妥 当性 を慎重 に検討 し,
十分 な教育訓練 を実施 した後 , 患 者 自ら確実 に投与で きる こ と
を確認 した上 で , 医 師 の 管理指 導 の もとで実施す る こ と。また ,
8
溶解 時や 投 与す る際 の 操 作方 法 を指 導す る こ と。 適 用後 , 本
( 1 ) 投与経路 : 皮 下注射 に の み使用す る こ と。
剤 に よ る副 作用 が 疑 われ る場 合や 自己投 与 の 継 続 が 困難 な場
( 2 ) 投与部位 : 皮 下注射 は , 腹 部 , 大 腿 , 上 腕 , 臀 部等 に行 う
適用上の注意
合 には , 直 ちに 自己投与 を中止 させ るな ど適切 な処置 を行 うこ
注射部位 は毎回変 更す る こ と。
と。
9.
使 用 済 み の 注射 針 あ る い は 注射 器 を再使 用 しな い よ うに患 者
( 1 ) 本剤 投 与後, 本 剤 に対す る抗体 が発 現 す る こ とが あ る。海外 臨
そ の 他 の注意
床試験 にお い て , 脂 肪 萎縮 症 患者 2 2 例 で本剤 に対す る抗体 を
評価 した ところ, ベ ー ス ライ ン時 に抗 体陰性 で あ つ た 2 0 例 の
に注 意 を促 す こと。
す べ ての器 具 の 安 全 な廃 棄 方法 につ い て指 導 を徹底す る こ と。
同時 に , 使 用 済み の針及 び 注射器 を廃棄す る容器 を提 供す る こ
うち, 1 2 例 ( 6 0 % ) に 抗 体 が発 現 した。抗 体陽性 患者 にお い て ,
とが 望 ま しい。
中和活性 は認 め られ なか った。
在 宅 自己注射説 明書」 を必
在 宅 自己注射 を行 う前 に, 本 剤 の 「
イ ヌの反復皮 下投与毒性 試験 で , 臨 床 試験 にお け る血漿 中濃度
(AUCO別
h ) の 約 1 0 倍 で強膜及 び膀 眈粘膜 の 出 血 , 1 倍 以 下で歯
ず 読 む よ う指導す る こ と。
肉 の 局所 出血 がみ られ , 薬 理 作用 との 関連性 が示 唆 され てい る。
( 7 ) 海 外 臨床 試験 にお い て, 後 天性脂肪 萎縮 症患者 に T 細 胞性 リン
パ 腫 が 報 告 され て い る。 本剤 との 因果 関係 は不 明で あ るが , T
細胞性 リンパ 腫 等 の 発現 には注 意す る こ と。
【
薬物動態】
￨ . 血 中濃度
3 相 互作用
0 . 0 8 m g / k g ) を1
脂肪 萎縮 症 患者 4 例 に メ トレレプチ ン ( 0 . 0 1 ∼
日 1 回 反 復皮 下投 与 した とき の 薬物 動態 パ ラメー タを表 1 に 示
併用注意 ( 併用 に注 意す る こと)
臨床症状 ・措 置 方法
薬斉1名等
糖尿病 用 薬
イ ン ス リン製剤
スル ホ ニ ル ウ レア 系薬剤
速 効型 イ ン ス リン分泌促
進剤
ビグアナ イ ド系薬斉1
α―グル コ シ ダー ゼ 阻害剤
チア ゾ リジ ン系薬剤
DPP-4 β
R害 斉1
G L P l アナ ロ グ
機序 ・危険 因子
イ ン ス リン製斉1 との併 用に 共に血糖 降 下作 用
よ り低 血糖 が起 こる こ とが を有す る。
あ り, そ の他 の 糖尿病 用薬
との 併用 で 1 ) 低血糖 の お そ
れ が あ るため, 注 意す る こ
とぅ
す 。 なお, 血 中 レプ チ ン濃 度 には , 内 因性 レプ チ ン とメ トレレ
プチ ンが含 まれ る 1 ) 。
表 1 薬 物動態パ ラメー タ
症例
`性
男1
投 与量
No
年齢
(mg/kg)
1
2
過敏症 ( 頻度不 明 ※) : 華 麻疹 , 全 身性発疹 を含 む過 敏 症 が あ ら
われ る こ とが あ るの で , こ の よ うな場合 には投 与 を中止す るな
ど適 切な処置 を行 うこと。
( 2 ) そ の 他 の 副作 用
次 の よ うな副作用が あ らわれ た場合 には , 2 、要 に応 じて , 減 量
又は投 与 を中止す るな ど適 切な処置 を行 うこ と。
種類＼頻度
精神神 経 系
注 射 部位
15%未 満
15%以 上
頻度 不 明
4
65
3.8
84.98
14. 7
125
2.8
181.8
7.47
0.220
0.08
134
60
1541
4 45
0 0519
0.028'
,
0.04 も
)
0.08 ぜ
23歳
2.排
19.8
1.8
193.9
8.07
0 103
133
1.8
1029
5 28
0 0389
0.0236
241
3.9
3385
11 3
6.3
1.9
53 56
16.1
0.280
0.03
18.4
20
125.2
11 5
0.240
0 06
70.4
28
546 7
8.43
0.110
男
0 01
32
1.1
37 23
17.9
0.269
6歳
0.02
14. 2
29
204.9
17.2
0.0976
0 04
36.4
5.8
582 6
23.3
0.0687
0.015
H歳
泄
( 参考 )
マ ウ ス に 単 回 静 脈 内投 与 した デ ー タか ら, 本 剤 は 主 に 腎臓 か ら
2)。
排 泄 され る こ とが 示 唆 され て い る
頭痛
【
臨床成績】
低 血糖
その他
悪心 , 疲 労感 , 腟
出血, 脱 毛, 体 重
減少
1 . 国 内の 医師 主導治験
0.08mg/kg)
国 内 の脂肪 萎縮症患者 4 例 を対象 に , 本 剤 ( 0 . 0 1 ∼
を 1 日 1 回 5 ヵ 月間連 日皮 下投 与 した ときの H b A l c ( 」D S 値 ) ,
※ : 海外臨床試験において認められた副作用に基づき記載したc
5 。 高齢者 へ の 投与
一 般 に高齢 者 では生理機 能 が 低 下 して い るの で , 慎 重 に投 与す
トリグ リセ ライ ドの 経時 変化 を表 2 に 示 す 。 H b A l c は投与前 に
比 べ す べ て の症 例 で低 下 した。ト リグ リセ ライ ドも投 与前 に比
べ , 正 常値 まで低 下 したが , 症 例 N o . 4 で は副腎皮質 ステ ロイ
ド投 与 に よ リー 時的 に上 昇 した。 なお , 症 例 N o . 3 は 投与前後
る こ と。
6.妊
0.235
a ) 投 与開始か ら 4 週 後 までの投与量 ( 投与開始後 4 週 時点での結果)
b ) 投 与 4 週 後か ら8 週 後までの投与量 ( 投与量変更後 4 週 時点での結果)
c ) 投 与8 週 後か ら2 0 週後までの投与量 ( 投与量変更後 1 2 週時点での結果)
※
重脹 ・疼 痛 。そ う痒
月
発 赤等 の 注射部位反
ル
さ
CL/F
(L/hr/kg)
0 04
で あ った。
重大 な副作 用
Tl12
(hr)
0 02
女
3
AUC0,
(ng'hr/mL)
女
承認 時 にお け る国 内 の安 全性評価対象例 1 5 例 中, 副 作用 ( 臨
床 検 査値 異常変動 を含む) は 1 3 例 ( 8 7 % ) に 認 め られ た。 主
発赤等 の 注射部位 反応 8 例 ( 5 3 % )
な もの は , 腫脹 ・
疼痛 。
そ う痒 。
Tmax
(hr)
18歳
女
副作用
Cmax
(nelmL)
婦 , 産 婦 , 授 乳婦等 へ の投与
( 1 ) 妊 婦 又は妊 娠 して い る可能性 の あ る婦 人 に投 与す る場合 には ,
治療 上 の 有 益性 が 危 険性 を上 回 る と判 断 され る場 合 に の み 投
与す る こ と。 [ 妊娠 中 の投 与 に 関す る安 全性 は確 立 して い な い。
マ ウス で出生児数 の 減少 , 出 生児 の 生存率低 下, 体 重低 下, 発
育遅延 が報告 され てい る。]
( 2 ) 授 乳 中 の 婦 人 には , 本 剤 投 与 中は授 乳 を避 け させ る こ と。 [ 本
剤 の 乳汁 中へ の移行 は不明であ る。]
7 小 児等 へ の 投与
低 出生体重 児, 新 生児 , 孝L 児又は 6 歳 未満 の幼 児 に対す る安 全
性 は確 立 して い な い。 [ 使用経験 がな い。]
ともに正常 値 であった。 また , 糖 尿病 治療 薬及 び ( 又は) 高 脂
血症 治療 薬 が 本剤 投 与開始前 か ら投 与 され た 3 例 の 患者 では ,
投 与開始 2 カ 月以 内 にそれ ら治療 薬 の 投 与が 中止 され た 1 ) 。
表 2 国 内の医師主導治験での H b A l c 及び トリグ リセ ライ ドの経時変化
HbAlc (%) (」 DS値 )
症例
No
トリグ リセ ライ ド ( m g / d L )
年齢
投 与前 3 ヵ 月
4ヵ 月
5ヵ 月
1
18歳
86
55
4.8
48
2
23歳
7.7
56
59
6.4
3
H歳
1
5.81・
5.1
4
6歳
5.8
5.1
5
1
50
注 1: 登 録 時 には IIbA l c=61
投与前 3 ヵ 月
4ヵ 月
5ヵ 月
210
55
55
62
246
51
144
204
54
59
46
60
77
5.2
180
83
131
382
・
国内 の臨床研究 ( 参 考 : 承 認外用法 用量 を含 む)
0.08 mg/kg)
H
例
に
を対象 , 本剤 ( 0 . 0 1 ∼
国 内 の脂肪 萎縮 症 患者
の HbAlc
とき
を 1 日 2 回 に分害1 し, 1 2 ヵ 月間連 日皮 下投 与した
, 平 均 値) , ト リグ リセ ライ ド ( 平均値 ) の 経 時 変化 を
(.IDS値
表 3 に 示す。本剤投 与 に よ り, H b A l c 及び トリグ リセ ライ ドは ,
投 与前 に比 べ , 投 与 4 , 8 及 び 1 2 ヵ 月後 のす べ て の 時点で有意
3)。
に低 下 した
表 3 国 内 の 臨床研 究 での HbAlc及 び トリグ リセ ライ ドの 経 時変化
HbAlc(%)(IDS値
例数
4ヵ 月
8ヵ 月
10
ll
包装】
【
12ヵ月
投与前
lヵ月
8ヵ 月
12カ月
9
9
9
11
10
9
395 4
102 2
100 4*
88.7*
185.9
164
219
13 4
平均値
8 74
6 01*
5.89｀
5.83*
SE.
0 62
0 41
0 24
0 31
* p < 0 . 0 5 ( 対 応のある t 検定 : 投与前値 との比較)
3 海 外の臨床試験 ( 参 考 : 承 認外用法 ・用量 を含む)
0 08mg/kg)
米国 の脂肪 萎縮 症 患者 5 4 例 を対象 に, 本剤 ( 0 . 0 1 ∼
を 1 日 2 回 分害1 , 又 は 1 日 1 回 1 2 ヵ 月間連 日皮 下投 与 した と
きの i b A l c ( N G S P 値 , 平 均値 ) , トリグ リセ ライ ド ( 平均値)
の経 時変化 を表 4 に 示 す。 本斉1 投与に よ り, H b A l c ( N G S P 値 ,
平均値 ) 及 び トリグ リセ ライ ド ( 平均値 ) は 投 与前値 よ り低 下
した 。。
表 4 海 外 の 臨床試験 で の HbAlc及 び トリグ リセ ライ ドの 経 時変化
HbAlc(%)(NCSP値
)
トリグ リセ ライ ド (mg/dl′
)
項 目
38
平均 値
8.49
7 25
6.91
7.03
0.29
0.28
0 25
0.27
4カ 月
8ヵ 月
40
42
489
391
150
92
文献請求番 号〕
〔
〕
1 ) 社 内資料 ( 国内 の 医師 主導治験) 〔
2 ) 社 内資料 ( 両側 腎摘 出マ ウ スにお け る単回静脈 内投与時 の 血 清
〕
中 メ トレレプチ ン濃度) 〔
の
〕
究)
〔
臨床研
3 ) 社 内資料 ( 国内
4 ) 社 内資料 ( 海外 の 臨床試 験) 〔
【
薬効薬 理 】
糖尿病や 高 トリグ リセ ラ イ ド血症 ,脂 肪肝 を特徴 とす る脂肪 萎
縮症 で は ,脂 肪組織 の 消失及び 血 中 レプ チ ンの 欠乏 が認 め られ
る 5,い
。レプ チ ン は,脂 肪組織 よ り分泌 され るホ ルモ ンで あ り,
マ ウス及び ラ ッ トを用 いた 試験 で ,摂 食抑制 ,エ ネル ギー 消 費
〔
有効成分に関する理化学的知見】
【
〔
Metreleptin (Genetical Recombination)
16155.44
ペ
るЭ
化学構 造式 .・ア ミノ酸 1 4 7 個か らな るポ リ プチ ドであ
Lys‐
Met―
Gin―Lys‐Val―Gln―Asp―Asp‐Thr
Val―Pro‐Ile―
V al―
Asn―Asp‐1lc_
L ys―Thr―Ilc¨
Thr‐Arg―1lc‐
Thr―Lue―Ilc―
Tllr‐
Val‐
Gin―Scr―
Ser‐
Sc卜Lys―Gln―Lys‐Val‐
Sc←His-1■r―
Qy¨
守
―
P Ю - O y ‐L c u ―Ⅲ 針P r o 』←
A s p ―P h " に ―
T―
Th←
Ty卜Gln―Gin―
Lcu Ala‐Val―
Lcu―Ser―Lys‐Mct―Asp―Gin‐lЪr―
Gin-1le―
Arg―Asn‐VJ‐IIc‐
Lcu―Thr―Scr‐
Mct―Pro―Ser‐
1lc―
Se●Asn…
婦
L̈m‐ Gh‐ Asn¨Lcu‐Arg_AsP¨Leu‐Lm‐ Htw‐
Lcu―Ala―Phe‐Scr―Lys Scr‐Cys‐Hislcu― Pro‐Trp_Ala―Ser―
Lcu―Glu―
Gly―Val―
Asp_Scr_Lcu―
Lcu―
Th卜Lcu‐
Gly‐
Glu‐
Gly―
Lcu‐
Ala―
Th「Glu―Val‐
Val―
Sc「Arg―
Tyr―
Ala‐
Sc←Gly‐
Scr‐
― Asp‐
T rp‐
Gin―
ノ
ヽP‐
Mct Lcu―
Gly‐
scr‐
L cu―
Lcu―
Gin‐
9“ Lcu―
130
Leu-Ser-Pro-C
〕
8) Friedman,J.M. :Am.J.Clin.Nutr.,2009,89(3),973S
〔
〕
文献請求先】
【
主要 文献 に記載 の 社 内資料 につ き ま して 1 ) 下記 に ご請求 くだ さい 。
ー
塩 野義製薬株 式会社 医薬情報 セ ンタ
〒5 4 1 0 0 4 5 大 阪市 中央 区道修 町 3 丁 目 1 番 8 号
電話 0 1 2 0 - 9 5 6 7 3 4
FAX 06-6202-1541
http1//www.shionogi.co.jp/med/
製造販売 元
塩野義製薬株 式会社
〒 541-0045
ML
一 般 的 名 称 : メ トレ レプ チ ン ( 遺伝 子組 換 え) ( 」A N )
分子 量 :
〕
7)Farooqi,I.S.et al. :Am.J.Clino Nutr.,2009,89(3),980S
剤 で あ る。
C714Hl167N1910221S6
〕
6)Ebihara,K.et al. : J.Clin Endocrinol.Metab.,2007,92,532
九進 ,イ ンス リン感 受性 克進 ,脂 質代謝 克進 を 1)たら し,糖 代
謝 又は脂 質代 謝 にお い て重 要 な役 割 を果 た して い る こ とが示
7,8)。
メ トレレプ チ ンは ヒ トレプ チ ンの N末 端 に
唆 され てい る
ニ
ンが
1残 基付加 され た 遺伝 子組換 え型 ヒ トレプ チ ン製
メチ オ
分子 式 :
〕
5)Javor,E.D.et al. : Diabetes.,2005,54,1994 〔
12ヵ 月
２
６
例数
41
主要文献】
【
９
４
３
8ヵ 月
40
シオ ノギ」: 1 瓶
メ トレレプチ ン皮 下注用 1 1 . 2 5 m g 「
９
３
4ヵ 月
54
５
８
４︲
Ｗ
５
1 2 ヵ 月 投 与前
投 与前
SE
承認条件】
【
国 内で の 治験症例 が極 めて限 られ てい る ことか ら, 製 造販売後 , 一
定数 の症例 に係 るデ ー タが 集 積 され るまで の 間 は , 全 投 与症例 を対
象 に使 用成績 調査 を実施す る こ とに よ り, 本 剤使 用患者 の背 景情報
ー
を把握 す る とと もに, 本 斉1 の安全性 及 び有効性 に 関す るデ タを早
期 に収集 し, 本 剤 の 適 正 使 用 に必要 な措 置 を講 じるこ と。
トリグ リセ ライ ド (mg/dL)
)
項 目
投与前
あ る。
無色澄 明のllkで
性状 :
l
大 阪市 中央 区道修 町 3 丁 目 1 番 8 号
(新開発表 用)
1
販 売名
イ ノベ ロン錠 100mg
イ ノベ ロン錠 200mg
2
一般名
ル フ ィナ ミ ド
申請者名
エ ー ザイ株 式会社
成分 ・含 量
イ ノベ ロ ン錠 100mg:
1錠 中にル フ ィナ ミ ド 1 0 0 m g を含有
ノ
イ ベ ロン錠 200mg:
1 錠 中にル フ ィナ ミ ド2 0 0 m g を含 有
用 法 ・用量
4 歳 以 上の小児
3 0 . O k g の場合 : 通 常、ル フ ィナ ミ ドとして、最初 の
体重 1 5 . 0 ∼
2 日 間 は 1 日 2 0 0 m g を 1 日 2 回 に分 けて食後 に経 口投与 し、
そ の後 は 2 日 ご とに 1 日 用量 として 2 0 0 m g 以 下ず つ 漸増す
る。維持 用量は 1 日 1 0 0 0 m g と し、 1 日 2 回 に分 けて食後 に
経 口投与す る。 なお、症状 によ り、 1 日 1 0 0 0 m g を 超 えない範
囲 で適宜 増減す るが 、増 量は 2 日 以 上の間隔 をあけて 1 日 用量
として 2 0 0 m g 以 下ず つ行 うこと。
体重 3 0 . l k g 以上 の場合 : 成 人 の用法 ・用量 に従 う。
成人
通常、ル フ ィナ ミ ドとして、最初 の 2 日 間 は 1 日 4 0 0 m g を 1
日 2 回 に分 けて食後 に経 口投与 し、 そ の後 は 2 日 ごとに 1 日
1∼
用量 として 4 0 0 m g 以 下ず つ漸増す る。維 持用量は体重 3 0 。
5
0
.
1
∼
7
0
。
O
k
g
の患者
に
5 0 . O k g の患者 には 1 日 1 8 0 0 m g 、体重
l k g 以上の患者 には 1 日 3 2 0 0 m g と
は 1 日 2 4 0 0 m g 、体重 7 0 。
し、 1 日 2 回 に分 けて食後 に経 口投与す る。 なお、症状 によ り
維持用量 を超 えない範囲 で適宜増減す るが、増 量は 2 日 以 上 の
間隔をあけて 1 日 用量 として 4 0 0 m g 以 下ず つ 行 うこ と。
6
効能 ・効果
astaut
他 の抗 て ん か ん 薬 で十 分 な効果 が 認 め られ な い L e n n o xG―
ん
か
ん
て
に
る抗
び脱
薬と
す
力発作 対
症 候群 にお け る強 直発 作及
の 併用療 法
7
備考
添付文書 ( 案) は 別紙 の とお り。
本剤 は、 中枢神経系 の電位依存性 ナ トリウム チ ャネル に作 用 し
て 、 チ ャネ ル の不活性 化状 態 か らの 回復 を遅延 させナ トリウム
依存性 活動電位 の 高頻度発火 を抑制す る こ とに よ り、てん かん
発作 の抑制作 用 を発揮す ると考 え られ る。
4
日本標準商品分類番号
抗 てんかん剤
・
イノベロン 錠 100mg
・
イノベロン 錠 200mg
承認番 号
薬価収載
I noveIon' (lF)
販 売開始
くル フィナ ミ ド襲剤〉
〔
貯 法 〕室温保存
〔
使用期限〕外箱に表示の使用期限内に使用すること。
国際誕 生
【
熱 忌 】(次の患者には投与しないこと)
本剤 の成分又は トリア ゾー ル誘導体 に対 し過敏 症 の既
往歴 の ある患者
【
組成 0性状】
1.組威
錠 100mg:本 剤 は、 1錠 中に ル フ ィナ ミ ド 100mgを 含有す る淡
赤 色 の割線 入 リフ ィルム コー テ ィ ン グ錠 で あ る。
添加物 と して ク ロス カ ル メ ロー ス ナ トリウム 、軽 質無水 ケ
イ酸、結 晶 セ ル ロー ス 、酸化 チ タン、 三二 酸化鉄 、 ステ ア
リン酸 マ グネ シ ウム 、 タル ク、ト ウモ ロコ シデ ンプ ン、乳
糖水 和物 、 ヒプ ロメ ロー ス 、マ ク ロゴー ル 6000、ラ ウ リル
硫 酸 ナ トリ ウム を含 有す る。
錠 200mg:本 剤 は、 1錠 中に ル フ ィナ ミ ド200mgを 含有 す る淡
赤色 の割 線 入 リフ ィルム コー テ ィング錠 であ る。
添加物 と して ク ロス カ ル メ ロー スナ トリ ウム 、軽質 無水 ケ
イ酸 、結 晶 セ ル ロー ス 、酸化 チ タン、三 二 酸化 鉄 、 ステ ア
リン酸 マ グ ネ シ ウム 、 タル ク、ト ウモ ロコ シデ ンプ ン、乳
糖 水和物 、 ヒプ ロ メロー ス 、マ ク ロゴー ル 6000、ラ ウ リル
硫 酸 ナ トリ ウム を含 有す る。
2.襲用 の性 状
イ ノベ ロン
錠 100mg
剤形
識 別 コー ド
フ ィル ム
コー ァ ィ ン
グ錠
E261
イ ノベ ロン
錠 200mg
フ ィル ム
コー テ ィ ン
グ錠
E262
外
形
曇
一
販売名
表
性状
側面
f平〕
楕 円形
淡 赤色
入り
受径 ( m ) ・短径 ( r r r n質量
)・ (mg)・
厚 さ( I I I割線
n
102
5.4
〕
〔
187
〕
15.2
4.5
楕 円形
淡赤色
畏径 ( r l n )短径
・ ( r l n )質量
・ (mg)。
厚 さ ( r u n割線入 り
374
、 重 7 0 1 k g 以上 の 患者 に は 1 日 3 2 0 0 m g とし、
は 1日 2400mg体
1 日 2 回 に分 けて食後 に経 口投 与す る。なお、症状 に よ り維持
用量 を超 え な い範 囲 で適 宜増減す るが 、増量 は 2 日 以上 の 間
隔 をあけて 1 日 用量 と して 4 0 0 m g 以下ず つ行 う こと。
<参 考>
4 歳 以上 の小 児
体重
￨ ・2
日目
3日 目
以降
4歳 以上の小児及び成人
150∼
301∼
50 1-
30.Okg
50.Okg
70.Okg
200mg/日
70 1kg
以上
400mg/日
2 日 間毎 に
2 日 間毎 に
2 0 0 m g 以下ず つ
4 0 0 m g 以下ず つ
漸増す る。
漸増す る。
維持
1000
1800
2400
3200
用量
mg/日
mg/日
mg/日
mg/日
偏 法 ・用量に関連する使用上の注意〉
( 1 ) 本 剤 は他 の 抗 てんか ん 薬 と併 用 して使 用す る こ とっ
〔
国内臨床 試験 にお い て 、本剤 単独 投 与 で の 使 用経
験 はな い。〕
( 2 ) バ ル プ ロ酸 ナ トリウム との 併 用 に よ り本剤 の 血 中
濃度 が 上 昇す る こ とが あ るの で、本剤 の 投 与 の 際 に
は、慎 重 に症 状 を観 察 しなが ら増 量す る こと。体重
3 0 . O k g 未満 の 患者 では体重 3 0 . O k g 以上 の 患者 よ り
も大 きな影 響 が 認 め られ て い るた め 特 に注 意 す る
こ と。 〔「
相 互 作 用」及 び 「
薬物 動態 」 の 項参照〕
40
〔 :
三
平f 11l T:
6 2
20071「 1 月
【
効能 ・効果】
他 の 抗 てんかん 薬 で 十分 な効 果 が 認め られ な い
Lennox―
G a s t a u t 症候群 にお け る強 直発作及 び脱 力発作 に 対す
る抗 てんかん 薬 との併 用療法
【
用法 ・用量】
4由 以上 の小児
体重 150∼ 30 0kgの場合 :通 常、ル フィナ ミ ドと して、最初
の 2日 間は 1日 200mgを1日 2回 に分けて食後 に経 口投与 し、
その後は 2日 ごとに 1日用量 と して 200mg以下ず つ漸増す る。
維持用量は 1日 1000mgとし、1日 2回 に分けて食後に経 口投
与す る。なお、症状 によ り、1日 1000mgを超 えな い範囲で適
宜増減す るが、増量は 2日 以上の間隔をあけて 1日 用量 と し
て 200mg以下ず つ行 うこと。
体重 30 1kg以上 の場合 :成 人の用法 ・用量に従 う。
威人
通常、ル フ ィナ ミ ドと して、最初の 2日 間は 1日 400mgを 1
日 2回 に分 けて食後に経 口投与 し、その後は 2日 ごとに 1日
用量 と して 400mg以下ず つ漸増する。維持用量は体重 301∼
50 0kgの患者には 1日 1800mg、
体重 501∼ 70 0kgの患者 に
【
使用上の注意】
1.慎菫投与 (次の息者にltuに 投与すること)
(1)他の抗 てんかん 薬 に 対 しア レル ギ ー 歴 又は発 疹発 現
の 既往歴 が ある患者 〔
本剤 の 投 与 に よる過敏 症症候
群 が 報告 され て い る。 「
重 大な 副作 用 Jの 項参 照〕
本剤 は肝臓 で代 謝 され るた
(2)肝機 能 障害 の あ る患者 〔
め 、血 中濃度 が上 昇 す るおそれ が あ る。「
重要 な基 本
的 注意 Jの 項参照〕
(3)先天性 QT短 縮 症 候 群 の 患 者 〔
QT間 隔 が 過度 に短縮
す るおそれ があ る。「
重要 な基 本的注意 」
、「
薬物 動態 」
の 項参 照〕
2.重 要 な基本 的注意
(1)本剤 の 投 与 に よ りてんか ん 重積状 態 が あ らわれ る こ
とが あ るの で、本剤 投 与 中は患 者 の 状態 を十分 に観
察 し、 てんかん重 積 状態 が生 じた場 合 に は適 切 な処
置 を行 うこ と。 また、本 剤 投 与後 に新 た な発作型 の
出現 又は てんかん重 積状 態 の頻度 の増 加 が 認 め られ
た場 合 には、本剤 投 与継 続 の 必要性 を慎 重 に判 断す
る こと。
(2)本剤 の 投 与 に よ り発疹 が あ らわれ る こ とが あ る の で、
本 剤 の投 与 にあた つ ては 十 分 に注 意 し、異常 が認 め
られ た場 合 には 、投 与 を中止す るな ど適 切 な処 置 を
行 うこ と,特 に小児 にお い て 、発 疹 の 初期徴候 は感
染 と誤診 されやす いの で 、発疹 及び発熱 等 の症 状 が
認 め られ た場 合 には注 意す るこ と。
(3)連用 中 にお け る投 与 量 の 急激 な減 量な い し投 与 中止
に よ り、 てんかん発 作 の 増悪 又は てんかん重 積状態
が あ らわれ る こ とが あ るの で 、本剤 の 投 与 を中止す
る場合 には 、発 疹 の発 現 等安全性 の観 点 か ら直 ちに
投 与 を中止 しな けれ ばな らな い 場合 を除 き、少な く
と も 2日 ご とに徐 々 に減 量 し、 1週 間以 上か けて 中
止 す る こ と。
(4)重度 の 肝機 能障 害患者 に対す る安 全性 は検討 され て
い な いた め、治療 上の 有益性 が危 険性 を 上 回 る と判
断 され る場 合 にのみ 、患者 の 状 態 を慎 重 に観 察 しな
が ら投 与す る こ とと し、必要 に 応 じて投 与量 を調節
す るな ど適切 な処 置 を行 うこ と。
(5)本剤 投 与 に よ り QT間 隔 が過度 に短 縮 す るお それ が
あ るた め、先天性 QT短 縮 症候 群 の 患者 に対 しては 、
治療 上 の 有 益性 が 危険性 を 上 回 る と判 断 され る場合
に の み投 与す る こ とと し、本剤 投 与前及 び投 与 中は
定期 的 に心電 図検査 を実施す るな ど、 患者 の 状態 を
慎 重 に観 察す る こ と。 〔「
薬物動態 Jの 項参照〕
(6)眠気、注意 力 ・集 中力 ・反射 運 動能 力 等 の低 下 が 起
こ る こ とが あ る の で、本 剤 投 与 中 の 患者 には 自動 車
の 運 転 等、 危険 を伴 う操 作 に従事 させ な い よ う注意
す る こ と。
3.相互 作用
本 剤 は 主 に カ ル ボ キ シ エ ス テ ラ ー ゼ で 代 謝 され る。
〔「
薬物動態 」 の項 参照〕
併 用注意 (併用 に注 意 す る こと)
薬剤名 等
臨床 症 状 ・措 置方 法
機 序 ・危険 因 子
バ ル プ ロ 酸 ナ ト 本 剤 の血 中濃度 が上 相 手 薬 剤 に よ り
リウム
昇す る こ とが あ る の 代 謝 酵 素 で あ る
で 、必 要 に応 じて 本 カ ル ボ キ シ エ ス
剤 の 用量 を調 節す る テ ラ ー ゼ が 阻 害
こ と.
され 、本剤 のク リ
ア ラ ン スが 低 下
す る。
フ ェ ノ バ ル ビ タ 本剤 の血 中濃度 が低 機 序 は 不 明 で あ
ー ル 、 プ リ ミ ド 下 す る 可 能 性 が あ る。
ン、 カル バ マ ゼ ピ る。
ン
フ ェ ニ トイ ン
本剤 の血 中濃度 が低 機 序 は 不 明 で あ
下 す る 可 能 性 が あ る.
る。 また 、相手薬剤
の血 中濃度 を上昇 さ
せるおそれがある。
C Y P 3 A 4 ( ] 又 は 相 手薬 剤 の 代謝 を促
CYP3A)で 代 議すさ 進 し、作 用 を減 弱 さ
れ る薬 剤 ( クロバ せ るお それ が あ る.
ザ ム 、 カ ル バ マゼ
ピン、 エ トス クシ
ミ ド、ト ピラマ ー
「
P3A4に
本剤 の C ヽ
対 す る誘 導 作 用
に よ る と考 え ら
れ る。
ト、 ゾニ サ ミ ド、
トリア ゾラ ム等 )
経 口避 妊薬 ( エチ 相 手薬 剤 の 代謝 を促 機 序 は 不 明 で あ
エ ル エ ス トラ ジ 進 し、作用 を減弱 さ る.
オー ル ・プルエ チ せ るお それ が あ る.
ステ ロ ン)
4.■ 作用
承認 時 まで に国内 第 Ⅲ 相 及び長期 投 与試験 で ル フ ィナ
ミ ドを投 与 され た 58例 の うち、41例 (70.7%)に 副 作
用が認 め られ た。 主 な副 作 用は、傾 眠 (20.7%)、 食欲
減 退 (17.2%)、嘔 吐 (12.1%)、便秘 (10.3%)で あ っ た。
(1)菫大 な副作用 D
l)過 依 症症候 群 (頻度 不明)初 期症 状 と して発疹 、
発熱 がみ られ 、さらに リンパ 節腫脹 、肝機能 障 害 、
血 液 障 害 等 の 全身症 状 を伴 う重 篤 な過敏症 状 が あ
らわれ る こ とが あ るの で、観 察 を十 分 に行 い 、 こ
の よ うな症 状 が あ らわ れ た場合 には、投 与 を 中止
し、適切 な処 置 を行 うこ と。
注) 外国臨床試験及び外国の市販後でのみ報告 された副
作用は頻度不明とした。
② そ の 他 の ■ 作用 注1 )
次 の よ うな副作用 が 認 め られ た場 合 には 、症 状 に応
じて適切 な処置 を行 うこ と。
1 0 % 以上
過敏症注"
3 ∼1 0 % 未満
3 % 未満
頻度不明
発疹
,肖化堀
居
食欲 減
退 、嘔
吐 、便 秘
悪心
精 神 神経
系
傾眠
浮動性 め
ま い 、て ん
かん 重 積
状態 、激
越 、頭 痛
体重減 少
そ の他
精 神運
動 克進 、
運動 失
調 、痙 攣
攻 撃性 、
嗜眠
疲労、複
視、霧視
注 1 ) 国内 臨 床試験 にお け る副 作 用発 現頻 度 に基 づ い て 、発 現
率 を記 載 した 。
注 2 ) 外国 臨 床試 験 で のみ 報 告 され′
た 副 作用 は頻 度 不 明 と した。
注 3 ) この よ うな症 状 が あ らわれ た 場 合 には 、投 与 を中止 す る
こ と。
5。■齢 者 へ の 投与
一 般 に高齢者 では生理
機 能 が低 下 して い るの で、注意 し
て 投 与す る こ と。なお、外 国 で の試験 では 、高齢者 と非
高齢者 との 間 で 、薬物 動態 に明 らかな差 は認 め られ て い
な い。 〔「
薬物動態 」 の 項参照〕
6.妊 婦 、産 婦 、授吼 爆 等へ の投 与
(1)妊婦 又は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には 、治療
上の 有益性 が 危 険性 を上回 る と判 断 され る場合 の み
投 与す る こ と。〔
動物 実験 で、妊 娠 ラ ッ トに投 与 した
とき、非妊娠 ラ ッ トと比 較 して 、母動物 の摂 餌 量減
少 の 増 強 及び体重増 加 抑 制 の 増 強 が 報告 され て い る。
また 、妊 娠 ラ ッ トに 150mg/kgを 経 口投 与 した とき、
母動物 毒性 に起 因す る出生後 初期 の 出生児 死 亡 率 の
増加 及 び出生児 の 生 後 体重 の 増加抑 制 が 報告 され て
い る。〕
(2)授乳 中 の 婦 人 には投 与す る こ とを避 け、や む を得ず
投 与す る場合 には授 乳 を中止 させ る こ と。〔
ラ ッ ト及
び ウサ ギに 14cル フ ィナ ミ ドを経 口投与 した とき、
乳 汁 中へ 移行す る こ とが報 告 され て い る。〕
7.小 児等 へ の 投与
低 出 生 体 重児 、 新 生 児 、 乳児 、 4歳 未 満 又 は体 重 15kg
未 満 の幼児 に 対す る安 全性 は確 立 していない。〔
国内臨
床 試 験 にお い て使 用経験 はな い。〕
8.過 量 投 与
本剤 の過 量投 与 に対す る解毒剤 は知 られ ていない。過 量
投 与が行 われ た場 合 には 、観 察 を十 分 に行 い 、必要 に応
じて催 吐 ・胃洗浄 等 を行 うこ と。 また 、本剤 は血液 透 析
に よ リー 部除去 可能 で あ り、発 現 して い る症 状 の程度 に
応 じて血液 透 析 の 実施 を考慮す る こ と。
0。■用 上 の注意
薬 剤 交 付 時 :PTP包 装 の 薬剤 はPTPシ ー トか ら取 り出 し
て服 用す るよ う指 導す る こ と。 (PTPシー トの誤 飲 に よ
り、硬 い 鋭 角部 が食道 粘膜 へ 刺入 し、 更 には 穿孔 を起
こ して縦 隔洞 炎 等 の 重篤 な合併症 を併発す る こ とが報
告 され て い る。)
10。そ の 他 の注 意
海 外 で 実施 され た複 数 の 抗 てんかん 薬 にお け る、 てん
か ん 、精神疾患 等 を対象 と した199のプ ラセ ボ 対 照比較
試 験 の 検 討結果 にお い て 、 自殺念慮 及 び 自殺企 図 の 発
現 リス クが 、抗 てんかん 薬 の服 用群 でプ ラセ ボ群 と比
較 して約 2倍 高 く (抗てん かん 薬服 用群 :0.43%、 プ ラ
セボ群 : 0 . 2 4 % ) 、
抗てんかん薬 の服用群 では 、プラセ
ボ群 と比べ 1 0 0 0 人
あた り1 . 9 人多 い と計算 され た ( 9 5 %
信頼 区間 : 0 . 6 3 , 9 ) 。また、てんかん患者 のサブグル
ー プでは、プラセボ群 と比べ 1 0 0 0 人
あた り2 , 4 人多 い と
計算 され てい る。
【
薬物勁態】
1.血 中菫 度
(1)反 復投与 (外国 人デ ー タ)
健康成 人 を対象 にル フ ィナ ミ ドを 1日 2回 に分 けて、
800mg/日注)か ら食 後 に経 口投 与 を開始 し、 3日 ごとに
増 量 した 場合 の 800、1600、2400及 び 3200mg/日注)に
お け る定常 状態 の 平均 血 漿 中濃度推 移及 び 薬物動態 パ
ラ メー タは 以 下 の とお りで あ る (被験者 の体重 の 平均
値 ±標準偏 差 は 72.1±10.8kg).
(①)
エ ラー !編 集 中 の フィール ド コー ドか らは、オブ ジェク ト
を作成できませ ん。図 健 康成人で の反復投与時 の定常状態
の血漿中濃度推移
(Mean+SD)
表 反復投与時 の薬物動態パ ラメー タ
1日
投与量
(mg/日
)
CШx
(熙/mL)
AUC.1し
(h)
h/mL)
(μ
g・
3 oo
893±
189
(2 00、6 04)
8490±
2280
153.00±
4620
201.00±
6570
3 oo
1558±
432
20.41±
5.75
( 3 0 0 、6 0 0 )
3 50
(1.99、6 01)
4.00
3200
23.18±
6.06
(2.00、
407)
した 時 の 薬物動態 は健康成 人 の 薬物動態 と類似 して い
た。 ル フ ィナ ミ ド4 0 0 m g の食 後 単回経 口投 与 注) 3 時 間
び AUCは そ
後 に透析 を受 けた腎機 能 障害患者 の C n a x 及
れ ぞれ 1 6 % 及び 2 9 % 低下 した。
(⑦)
7.薬物相互作用
(1)■床試験 (外■人デー タ)
1)抗てんかん薬
他の抗てんかん業に対す るル フイナ ミ ドの影響
母集団薬物動態解析 の結果 よ り、ル フ ィナ ミ ド併用 に
よるカルバマゼ ピン、ラモ トリギ ン、フェノバル ビタ
ー ル及びフェニ トイ ンの血漿中濃度 の変動は 21%以内
であった。また、フェニ トイ ンの血漿中濃度 を 7∼21%
上昇 させ ると予測 されたが、フェニ トイ ンは非線形性
の薬物動態 を示す ため、フェニ トインの血 漿中濃度 は
モデル予測値 を上回 る可能性 がある。 なお、ト ピラマ
ー ト及 び バ ル プ ロ酸 へ の影響 は認 め られ なか った
。
(③)
ル フィナ ミ ドに対す る他 の抗てんかん業 の影暮
母集団薬物動態解析 の結果 よ り、カルバマゼ ピン、フ
ェニ トイ ン、プ リミ ドン及び フェノバ ル ビター ル は、
ル フ ィナ ミ ドの血 漿 中濃度 を低 下 させ る ことが示 さ
れた。一方、バルプ ロ酸は、ル フィナ ミ ドの血漿中濃
度 を上昇 させ、特 に 30kg未満 の患者にお いて、85%ま
で上昇 させ る可能性 があ る。なお、ラモ トリギ ン、ト
ピラマ ー ト及びベ ンゾジアゼ ピン系 の薬剤 の影響 は
認 め られなか った。
)
(⑨
表 併 用抗 てんかん薬 の相互 作用 の一覧 a)
併用抗 てんかん薬
22900±
57.10
カルバマ ゼ ビン
D)
( M e a l lS±
のみ投与 した 1 例 は、血漿 中濃度推移図 の平均値 の算出 に
a)800mg/日
含めたが 、薬物 動態パ ラメー タの平均値 の算出か らは除 いた。
b ) 中央値 ( 最小値 、最大値)
(2)食事の影響 (外国人デー タ)
健康成 人に 400mgを 絶食下及び食後 に単回経 口投与注)
した とき、食後投 与では絶食下 と比べ血漿中ルフ ィナ
ミ ドの Cna、
及び AUCは それぞれ 56%及び 34%上昇 したが、
tm.x及
び tl.2は定 であった。
)
(②
2.血清壼 白縮合率
34%(カ ァ
ゴ`rθ
、濃度 0.62∼4.83脚o1/L)
(③)
3.代‖
ル フ ィナ ミ ドの ヒ ト代謝に関与す る主な酵素は カル ボ
キシエ ステ ラーゼである.な お、主代謝物は薬理学的
に不活性 である。ヒ トではチ トク ロー ム P450に よる酸
化的代謝又は グル タチオン抱合は認 められなかつたっ
(④⑤)
4.絆泄 (外■人 デー タ)
健康成人男性 に 14cル フ ィナ ミ ド600mgを 食後 に単回
経 口投与注)し た とき、投与後 48時 間までに投与量 の
66%が主代謝物 として、2%が未変化体 として尿 中 よ り回
収 された。投与後 168時 間 までに投与量の 85%の放射
能 が尿 中か ら、 14%が糞中か ら回収 され た。 (⑤ )
5.宙齢者 (外■人データ)
健康 高齢者 ( 6 6 ∼7 7 歳 ) 及 び健 康成人 を対象 と して ル
) と 反 復経 口
フ ィナ ミ ドの 単回経 口投 与時 ( 4 0 0 m g ) 注
)
の
投 与時 ( 8 0 0 m g / 日
)注
薬物動態 を検討 した結果 、ル
フ ィナ ミ ドの C m a x 及
び A U C に 年齢 に 関連す る有意 な差
は認 め られ なか つ た。
(⑥)
6.腎機能障害嵐者 (外■人デー タ)
腎機能障害患者 (クレアチ ニ ンク リアランス 30mL/分
未満)に ル フ ィナ ミ ド400mgを食後 に単回経 口投与注)
フェ ノバル ビター ル
フェニ トイ ン
プ リミ ドン
ヾル プ ロ 酸
ルフ ィナ ミ ドの血 漿中濃度 に対す る
併用抗 てんかん薬 の影響
2 2 ∼3 0 % 減少 り
( カルバマゼ ピンの用量 に依 存)
26∼50%減 少 b'
14∼85%増加 り
ヾ
ルプロ酸の血漿中濃度に依存)
(′
a)母集団薬物動態モ デ ルか らの予測値
b)影響 の程度 は各併用抗 てんかん薬 の影響 に加 え、体表面積
及び性 別に依存す る (体表面積 の減少及び男性 よ り女性 に
お いて影響度合 いは大 き くなる).
2)ト リア プ ラ ム
健 康 成 人 21例 に ル フ ィ ナ ミ ド 800mg/日 注)を 1日 2回
に 分 け て H日 間 食 後 に反 復 経 口投 与 し、最 終 投 与 時 に
トリアゾラム o . 2 5 m g を食後併用投与 した とき、単独投
与時 と比較 して トリアゾラムの C m a x 及
び A U C は それぞ
れ 2 4 % 及び 3 6 % 低下 した。
(⑩)
3 ) ォランザ ピン
健康成 人男性 1 9 例 に ル フ ィナ ミ ド8 0 0 m g / 日注) を 1 日
2 回 に分 けて 1 1 日 間食 後 に反復 経 口投 与 し、最終投 与
時 にオ ラ ンザ ピン 5 m g を 食 後 に併 用 投 与 した とき、単
独 投 与時 と比較 してオ ラ ンザ ピンの C m a x 及
び AUCに影
つた
め
は認
られ
なか
響
。
(⑩)
4 ) 経口避妊薬 ( エチ エルエ ス トラジオ ー ル 3 5 μ
g及 び ノ
ル エ チ ステ ロ ン l m g 合剤 )
健 康成 人女性 2 4 例 に経 口避妊 薬 ( 1 日 1 回 ) 及 び ル フ
ィナ ミ ド1 6 0 0 m g / 日注) を 1 日 2 回 に分 けて 1 4 日 間食 後
に反復 経 口投与 した とき 、 ルフ ィナ ミ ド併 用時 の エ チ
エ ルエ ス トラジオ ーールの C m d x 及
び A U C は 、 ル フ ィナ ミ
ド非併 用時 と比 較 してそ れ ぞれ 3 1 % 及び 2 2 % 低下 した。
一 方、 ノルエ チ ス テ ロンの C m し
、及 び A U C は 、それ ぞれ
1 8 % 及び 1 4 % 低下 した。
(⑩)
(aル ガfra餞瞼
ルフィナ ミドのカルボキシエステ ラーゼによる代謝は
バルプ ロ酸により阻害 される可能性が示された。(①)
3.OT間 隔に対する影響 (外■人データ)
3200、
4 8 0 0 及び
健康成人 H 7 例 にルフ ィナ ミ ド2 4 0 0 、
7200mg/日
又はプラセボ を 1 日 2 回 に分 けて食後 に 3
日ずつ漸増反復経 口投与注) し、さ らにプラセボ群 では
1 日 間 の休薬後 にモキシフ ロキサシン 4 0 0 m g を食後 に
単回投与 した時 の Q T c F 間隔を測定 した。 Q T c F 間隔は
2 4 0 0 ∼7 2 0 0 m g / 日
投与 で、プ ラセボ と比較 し最大 1 6 . 1
∼ 20.2msec短 縮 した。
投与 後
時間
(h)
プラセボ との差 の最大値
[90%信
頼 区間] ( m s e c )
ル フ ィナ ミ ド
-16.7
2400mg/日
[ - 2 0 . 3 、- 1 3 . 1 ]
-16.1
ル フ ィナ ミ ド
125.2%
ル フ ィナ ミ ド
4800mg/日
[ - 2 4 . 2 、- 1 6 . 2 ]
-20.2
ル フ ィナ ミ ド
7200mg/日
[ - 2 4 . 3 、- 1 6 . 1 ]
モ キシフロキサシン
18.7
400mg/日
22.5]
[14.9、
用法 ・
用 量J
注) 国 内で の 承認 用法 ・用 量 と異 な る。 ( 「
の 項参 照)
臨床成績】
【
中央値
-24.20%
最小値 、最 大値
群間差 C)
-93.5%、 27.2%
833.2%
【
薬効率理】
攣 を高用量で部分的に抑制 した。
)
(⑩
(3)キン ドリングモデル
ネ コにおける痙 攣発現を抑制 した。
)
(⑭
2.作用機序
ル フ ィナ ミ ドの 作 用機 序 は確 定 して い な い が 、 カ
だ′
rθ試験結果か ら、電位依存性 ナ トリウムチ ャネル
の 関与が示唆 されて い る。 ル フ ィナ ミ ドはラッ ト大脳
皮質神経細胞 の電位依存性 ナ トリウムチ ャネルの不活
性 化状態か らの回復 を遅延 させ た。 また、マ ウスの脊
髄神経細胞 におけるナ トリウム依 存性活動電位 の持続
)
性 高頻度発火 を抑制 した。
(⑬
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般 名 : ル フ ィナ ミ ド( R u f i n a m i d e )
1,2,3-triazole
化 学 名 :1(2,6 Difluorobenzyl)1ル
-4-carboxamlde
it i C10H8F2N40
量 1238.19
式 :
0
( 3 0 例)
-3.25%
- 8 1 . 6 % 、1 5 1 , 9 %
-26.65%
[ - 4 0 . 3 0 % 、- 1 1 . 8 0 % ]
0.003
算出 した。
b)対象疾患 の診断 が妥 当でない と判断 された 1例 を除外 した。
c)Hodges Lchmann推
定値
d)Wilcoxon順
位和検定 の p値 、有意水準 は両側 10%
物理 化学 的性状 : ル フ ィナ ミ ドは 白色 の結 晶性 の 粉 末 で
あ る。 本 品は メ タ ノー ル 及 びテ トラ ヒ
ドロ フ ラ ン に溶 け に くく、 エ タ ノー ル
及 び アセ トニ トリル に極 め て溶 け に く
く、水 にほ とん ど溶 けな い。
融 点 : 約 2 3 8 ℃ ( 分解)
分配係数 : l o g P = 0 . 6 5 ( 1 - オ クタ ノー ル/ 水 )
(2)長期 投 与 試 験
第 Ⅲ 相 試 験 を完 了 した 54例 を対 象 と して 、長 期 投 与
試 験 (最長 約 16.3ヵ 月 )を 実施 した 。 そ の 結 果 、 各
評 価 時 期 に お い て 強 直 。脱 力発 作 頻 度 の 減 少 が 継 続 し
て認 め られ 、 投 与 40週 後 の 強 直 ・脱 力 発 作 頻 度 変 化
包 装 】
【
…………………1 0 0 錠 ( P T P 1 0 T ×
10)
イ ノベ ロ ン錠 1 0 0 m g ・
・
10)
100錠 (PTP10T×
イ ノベ 回 ン錠 2 0 0 m g ………………・
主要文献】
【
率 (中央 値 )は -47.60%で あ つ た。 ま た 、 副 作 用 発 現
(⑭)
率は 68.5%であ つた (37/54例).
12週
1
プ ラセ ボ群
a)発作頻度変化率 は 、観 察期 (4週間)と 有効性評価期 (漸
増期 2週 間及 び用 量維持期 10週 間)の 期間中に発現 した
発作回数 を、それぞオ1,28日 あた りの 発作頻度 に換算 して
強直 ・
脱力発作
頻度変化率 a )
75.0%
1.抗痙撃作用
(1)電撃痙攣モデル
マ ウス及び ラッ トの最大電撃痙攣 を抑制 した。そ の抑
制作用は強 く、ED50値は以下 (2)モデ ル よ りも低 い値 を
(⑬)
ル フ ィナ ミ ド群
( 2 8 例b ) )
1
日間に発現 した発作回数 を、それぞれ 2 8 日 あた りの発 作
子 子 造
の患者 には 1日 1000mg、30.1∼50,Okgの 患者 には 1
日 1800mg、 50.1∼ 70.Okgの 患者 には 1 日 2400mg、
7 0 . l k g 以上 の 患者 には 1 日 3 2 0 0 m g と設 定 した。そ の
結果 、本剤 群 では強 直 ・脱 力発 作頻度 が プ ラセ ボ群 と
強直 ・脱力発作
頻度変化率 3 )
85.7%
頻度 に換算 して算出 した。
分 分 構
(1)第Ⅲ相試験 (二重盲検 比較試験 )
体重 15.Okg以上 で 4∼30歳 の Lennox Gastaut症候群
患者 59例 を対象 に本 剤 又 はプ ラセ ボ を 12週間 食後 に
経 口投 与す る 二 重盲検 比較試 験 (他の抗 てん か ん薬 と
の併 用療法 )を 実施 した。 維持 用量 は 15,0∼30.Okg
比較 して有 意 に減 少 した。
1
示 した。
(⑮)
( 2 ) 薬物誘発痙 攣 モ デ ル
マ ウス にお け る ペ ンチ レンテ トラ ゾー ル 誘 発 痙 攣 を
抑制 したが、ラ ッ トでは抑 制 しなか つ た。 マ ウス にお
け る ピク ロ トキ シ ン誘発痙攣 、ス トリキ ニ ー ネ誘 発痙
[ - 1 9 . 5 、- 1 2 . 7 ]
-20.2
3200mg/日
[90%信頼 区間]
優越性検定 d'
1
(⑫)
表 時 間 を一 致 させた QTcF間隔 のベ ー ス ライ ンか らの変化
のル フ ィナ ミ ドとプラセボ との差 の最大値
薬剤
責議ノく詢芭
a ) 発作頻度変化率は、第 H I 相 試験 の観察期 ( 4 週間) の 発作
回数 をベ ー ス ライ ン とし、各評価 時期 の来院翌 日か ら 7
24週
32週
(INO-0001)
相反復投与試験 ( 外国試験)
② 社 内資料 : 外 国人健康成 人 を対 象 と した 食 事 の
40週
例数
中央値
-39.30%
-40.60%
-46.80%
-47.60%
最小値
-100.0%
-100.0%
-100.0%
-100.0%
文献請求番号
① 社 内資料 : 外 国人健康成人 を対象 とした臨床第 I
影響検討試験 ( 外国試験)
(lNO-0002)
′
ゴι
r θヒ ト血 清蛋
③ 社 内資料 : ル フ ィナ ミ ドの カ レ
白結合率
-4‐
(INO-0003)
lc・
④ 社内資料 :ル フ ィナ ミ ドの 力 だι
代謝
(lNO-0004)
:外
⑤ 社内資料
国人健康成人 を対象 とした 14cル フ
ィナ ミ ド単 回投与 時 の薬物 動態試 験
(外国試験)
(INO-0005)
⑥ 社内資料 :外 国人健康高齢者 を対象 とした臨床
第 I相 単回及び反復投与時 の薬物動態
試験 (外国試験)
(INO-0006)
:腎
⑦ 社内資料
機能障害患者 を対象 とした薬物動
態試験 (外国試験)
(INO-0007)
:併
の
用抗てんかん
③ 社内資料
薬 母集団薬物動態
(INO-0008)
解析
0009)
⑨ 社内資料 :ル フ ィナ ミ ドの母集団薬物動態解析 (INO…
⑩ Perucca,E.et al.:Epilepsla,
49(7) 1123 (2008) (INO-0010)
OWilliams,E.T. et al.
:Drug Metab. Lett.,
5 280 (2011) (INO-0011)
⑫ 社内資料 :外 国人健康成人 にお ける QT/QTc評価
試験 (外国試験)
(INO-0012)
⑬ 社内資料 :Lennox Gastaut症候群患者 を対象 と
した臨床第 Ⅲ相 二重盲検比較試験 (国
内試験)
(INO-0013)
⑭ 社内資料 :Lennox Gastaut症候群患者 を対象 と
した臨床第Ⅲ相継続長期 投与試験 (国
内試験)
(lNO-0014)
⑮ 社内資料 :最 大電撃痙攣に対す る作用 (ラッ ト、
マ ウス)
(INO-0015)
⑩ 社内資料 :薬 物誘発痙攣 に対す る作用 (マウス)(lNO-0016)
① 社内資料 :キ ン ドリングに対す る作用 (ネコ)(INO-0017)
⑬ 社内資料 :イ オ ンチ ャネルに対す る作用
(INO-0013)
【
文献隋求先 ・製品情報お問い合わせ先】
エ ー ザイ株 式 会社 お 客様 ホ ッ トライ ン
フ リー ダイ ヤル 0 1 2 0 4 1 9 4 9 7
遺
元(〔
襲
販
売
)董奮
翌
事
憮
1編就
〕
三
-5‐
様式 3
(新開発表用)
1
2
販 売名
一 般名
申請者名
4
成分 ・含 量
用 法 ・用 量
6
効 能 ・効 果
7
備考
アー ゼ ラ点滴静注液 100mg、 アーゼ ラ点滴静注液 1000mg
オ フ ァツムマ ブ (遺伝子組換 え)
グラク ソ ・ス ミス クライ ン株式会社
ア ー ゼ ラ点滴静注液 1 0 0 m g 〔1 バ イアル 中、オ フ ァツ ムマ ブ ( 遺伝子組換 え)
として 1 0 0 m g 含 有〕
アー ゼ ラ点滴静注液 1 0 0 0 m g 〔1 バ イアル 中、 オフ ァツムマ ブ ( 遺伝 子組換
え) と して 1 0 0 0 m g 含有〕
通常、成人 には週 1 回 、 オ フ ァツ ムマ ブ ( 遺伝子組換 え) と して、初回は
3 0 0 m g 、2 回 日以降は 2 0 0 0 m g を 点滴静注 し、8 回 目ま で投与 を繰 り返す。 8
回 日の投与 4 ∼5 週 後 か ら、4 週 間 に 1 回 2 0 0 0 m g を 点滴静注 し、 1 2 回 目ま
で投与 を繰 り返す。
再発又 は難治性 の CD20陽 性 の慢性 リンパ性 白血 病
本剤 は ヒ ト型抗C D 2 0 モ ノク ロー ナル 抗体 であ り、今 回、再発 又 は難 治性 の
C D 2 0 陽 性 の慢性 リンパ性 白血病 に関す る効能 ・効果 につい て 申請 した もの
であ る。
なお 、本剤 は、希少疾病用 医薬品 の指定 を受 けて い る。
添付文 書 ( 案) を 別紙 として添付。
日本標 準商 品分類番 号
年 月 作成 (第 1版 )
874291
規制 区分 :
生 物 由来製品、
劇薬
抗 悪性腫嘉 剤/ヒ ト型抗 CD20モ
ノ ク ロー ナル抗体
①
アー ゼ ラ 点滴 静 注液 100mg
①
ア ー ゼ ラ 点滴 静 注液 1000mg
Arzerra° for l.V.infusion
オ ファッムマブ (遺伝子組換 え)製 剤
貯 法 :遮 光 し、凍結 を避 けて、2∼8℃で保存
使用期限 :包 装に表示
【警
告
】
1.本 斉Jの投 与 ￨ま、 緊急 時 に 十分 に対 応 で き る医療 施 設 にお い
て、造血器 悪性腫瘍 の治 療 に対 して 、十分 な知識 ・経験 を持
つ 医師 の も とで 、本部 の投 与が適 切 と判断 され る症例 の み に
行 うこ と。 また 、治療 開始 に先 立 ち、患者又 はそ の 家族 に有
効性及 び危 険性 を十 分 に説 明 し、同意 を得 てか ら投 与 を開始
す ること。
2 ア ナ フ ィラキシー 様症 状 、発熱 、悪寒 、発疹 、疼痛 、咳嗽 、
認
呼吸困難 、気管支痙攣 、 血圧 下降等 の inision icactionが
め られ て い る。 Inilsion reacttonは
投与 回数 にか かわ らず 投
与 開始後 3時 i劃
以 内に多 く認 め られ るが、それ 以降 で も発 現
ollによ り本剤 の 投 与
が報告 され て い る。 ま た 、hmsiou rcFゴ
:再び認 め ら
を中断後 に再 開 した場 合 に も inilsion rcaction力
れ てい るので 、本剤投 与 中 はバ イ タル サイ ン (血圧 、脈拍 、
呼吸数等)の モ ニ ク リン グや 自他覚症状 の観 察 を行 うととも
る
に 、投与後 も患者 の状態 を十分観察づ ことc
lnilsion reactionが
あ らわれ た 場合 に は 、本剤 d)投与 を直 ち
に中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。 (「用 法 ・用量 に関連す
重 大 な副 作
る使 用上 の注意 」 、 「
重 要 な基本的注意 」及 び 「
用 」 の項参 照)
Lに よ り月
3.B型 肝 炎 ウイ ル スの再活 性 イ
〒イ:全に至 り死 亡 した例
が報告 され てい る。本剤 の治療期 間中又 は治療 終 了後 は、肝
炎 の増悪 、肝不 全 が発 現 す るお それ が あ るので 、B型 肝 炎 ウ
イ ル ス の 再 活 性 化 の 微 候 や症 状 の 発 現 に 注 意 す る こ と。
重 大 な副作
重 要 な基本 的 注意 」 及び 「
(「慎 重投 与」 、 「
用」 の項参照)
【
禁
忌 】 (次の患者 には投与 しな い こ と)
本剤 の成分 に対 し過 敏症 の 既往歴 のあ る患者
組成 ・性状】
【
販売名
容 量 (1バ イアル 中)
有効成分 オフ ァツムマブ
(遺伝子組換 え)
添加 物
性状
50 mL
5 mL
1000mg
100mg
340 1ng
34mg
酢酸 ナ トリ ウム水和物
エ デ ト酸ナ トリウム 水和物
O.95 mg
0.095mg
10 1ng
ポ リソル ベ ー ト8 0
Img
500 1ng
L―
50 mg
アル ギ ニ ン
そ の他 、添加 物 と して pH調 節剤及 び等 張化剤 を含 有す る。
無色 ∼微黄色 の澄明又 は
L白光
わず かにたん 白質特有 の手
を呈す る液
5.3-5.7
pH
約 1(生 理食塩液 に対す る比)
浸透 圧 比
本剤 は マ ウス ミエ ロー マ ( N S O ) 細 胞 を用 いて製造 され る。
マ ス タ ー セル バ ン クの培 地成 分 と して ウシ胎 児 血清 を使 用 してい
る。
年 月
販売開始
年
国際誕生
年 月
月
【
効能 ・効果】
再発又 は難治性 の CD20陽 性 の慢性 リンパ性 白血病
効能 ・効 果 に関連す る使用上 の注意
フ ロー サ イ トメ トリー 法等 に よ り検 査 を行 い 、CD20抗 原 が 陽
性 である こ とが確認 され た患者 に使 用 す る こ と。
【
用法 ・用量】
通常、成人には週 1回 、オフアツムマ プ (遺伝子組換 え)と して、
初回 は 300 mg、2回 日以降は 2000 mgを点滴静注 し、8回 目まで投
与を繰 り返す。 8回 目の投与 4∼5週 後 か ら、4週 間に 1回 2000 mg
を点滴静注 し、 12回 目まで投 与を繰 り返す。
1用 法 ・用量 に関連す る使用上 の注意
熱 、発疹 、疼 痛 、
1.本 剤 投 与時 に発現す る hision rcadion(発
咳嗽等 )を 軽減 させ るため に、本剤 投与 の 30分 か ら 2時 間
前 に 、抗 ヒス タ ミン剤 、解 熱鎮痛剤 及 び日1腎皮 質 ホル モ ン剤
の 前投 与 を行 うこ と。 なお 、3回 日以降 の投与 にお い て 、副
腎皮 質 ホル モ ン剤 の前投 与 は 、患者 の状 態 に よ り適 宜実施す
重大 な副
るこ と。 (「警告 」 、 「
重要 な基本的 注意 」及 び 「
の
照)
作用」 項参
2.本 剤 は生理食塩液 を用 い希釈後 の 総量 と して 1000mLと な る
よ う、下記 の とお り、用時希釈調製 して使用 す る こと。
(「適 用上 の 注意 」 の項参 照)
(1)初 回投与時 :300mg/1000mL
c)2回 日以降 の 投与時 :20∞hノ 1000mL
3.本 剤 は下記 の投 与速度 で投 与す る こ と。
(1)初 回投与時 :12耐 時 の 投 与速度 で点滴 静 注 を開始 し、患者
の 状態 を十 分 に観 察 しなが ら、投 与速 度 を 30分 毎 に上 げ る
ことが で き るが、投与速 度 の上 限 は 400耐 時 とす る。
時間
アー ゼ ラ点滴静 ア ー ゼ ラ点滴 静
注液 1000 mg
注液 1 0 0 m A
承認 番 号
薬 価 収載
投与速度 価υ時)
0∼ 30分
31∼ 60分
61-90分
91-120分
121∼150分
151∼ 180分
181分 ∼
200
(2)2回 日以降 の投与 時 :直 近 の 投与時 に重度 の inision reaction
が発 現 しなか つた場合 には、25耐 時 の投 与速度 で点滴 静 注
を開始す る こ とができる。 そ の 後 、患者 の状 態 を十分 に観
察 しなが ら、投与速度 を 30分 毎 に上げ る こ とがで きるが 、
投 与速 度 の上 限は 400mV時 とす る。
投与速度 価 ν 時)
時間
0∼ 30分
31∼ 60分
61∼90分
91-120分
121分 ∼
200
14.hisbn reacuonが 発 現 した場 合 には 、直 ちに投 与 を中断す る
￨ こ と。投 与 を再開す る場合 には 、患者 の状態 が 安 定 した後
￨ に 、下記 の とお り、投与速度 を変更す る こと。
発現 した場合 :
(1)軽度又は中等度の infusion reactbnが
中断時 の半分 の投与速度 で投与を再開 し、患者 の状態 を十
分 に観察 しなが ら、前項 の投与速度 の規定 に従 い投与速度
を上げることができる。 なお 、中断 時の投与速度 が 12耐
時 の場合 には、 12m1/時 の速度で投与を再開す る。
発現 した場合 :
(2)重 度 の infuJon reactionが
の速度 で投与 を再開 し、患者 の状態 を十 分 に観 察 し
12前
なが ら、前項 の投 与速度 の 規定 に従 い投 与速 度 を上 げ るこ
とがで きる。
5.本 剤 の投 与 にあた つて は、イ ン ライ ンフ ィル ター (0.2μ
m)
を使用す る こ と。
6.他 の抗悪性腫瘍剤 との併用について、有効性及 び安全性 は確
立 していない。
【
使 用上の注意 】
1.慎 重投与 (次の患者 には慎 重 に投 与す る こ と)
(1)肺 機能 障害 の ある患者又 はその 既往歴 の ある患者 [投与 中又 は
投 与直 後 に気 管支 痙 攣や低 酸素症 を伴 う急性 の 呼吸器 障害が あ
らわれ 、肺機 能 を悪 化 させ るおそれ が あ る。 ]
o)肝 炎 ウイ ル スの感 染 又 は既往 を有す る患者 [B型 肝炎 ウイ ル ス
の 再活性 化 に よ り肝 炎 が あ らわれ るお それ が あ る (「警告」 、
「
重要 な基本的注意 」及 び 「
重大 な副 作用」 の 項 参照).]
o)心 機 能 障害 の ある患 者又 はその既往 歴 の ある患者 [投与 中又 は
投 与 後 に不整脈 、狭 心症 等 を悪 化又 は再発 させ るお それ が あ
る。]
o感 染症 (敗血症 、肺 炎 、 ウイ ル ス感 染等)を 合 併 してい る患者
[免疫 抑制 作用 に よ り病態 を悪化 させ るおそれ が あ る。]
(5)重 篤 な骨髄機能低 下 の あ る患者 [好中球減少 及 び血小板減少 を
増悪 させ 重篤化 させ るお それ が ある。 ]
一
(6)降 圧 剤 に よる治療 中 の 患者 [本剤 投 与 中 に 過性 の血圧 下降 が
あ らわれ る こ とが あ る。 ]
2.重 要 な基 本 的注意
して 、発熱 、発 疹 、疼痛 、咳
(1)本 剤 投 与時 の inision reactionと
嗽等 が高 頻度 に報告 され てお り、約 半数 の患者 で複数 回 の
inisiOn rcactionが
報 告 され て い る。 また 、2回 日以降 の投与時
に初 めて inision rcactionが
発現 した との報告 が あ る。患者 の状
態 を十 分 に観 察 し、異常 が認 め られ た場 合 には適切 な処置 (抗
ヒス タ ミン剤 、解 熱 鎮痛剤 、副腎皮 質 ホルモ ン剤 の 投 与等)を
行 うとともに、症 状 が 回復 す るまで患者 の状態 を十分 に観察す
る こ と。 (「警告 」 、 「
用法 。用量 に関連す る使 用上 の 注意 」
及び 「
重大 な副作用 」 の 項参 照)
o抗 ヒス タ ミン剤 、解 熱 鎮痛剤 及 び副 腎皮 質 ホル モ ン剤 の 前投 与
を行 つた 患者 にお い て も重篤 な irttsion readionが
発 現 した との
報告 が あ る ので 、患者 の 状態 を十分 に観 察す る こ と (「警 告 」 、
「
用 法 ・用量 に 関連 す る使用上 の 注意 」及 び 「
重大 な副作用 」
の項参照)。
(3)B型 肝 炎 ウイ ル ス キ ャ リア の 患者又 は HBs抗 原 陰性 の患者 にお
いて 、本剤 の投与 に よ り B型 肝 炎 ウイ ル スの 再活性 化 に よる肝
炎 が あ らわれ るこ とが あ るので 、本剤 投与 に先 立 って月
干炎 ウイ
ル ス感 染 の 有無 を確 認 し、本剤投 与 前 に適 切 な処 置 を行 うこと。
本剤 の 治療 開始後及 び 治療 終了後 は、継 続 して肝 機能検査や肝
炎 ウイ ル スマ ー カ ー のモ ニ タ リン グを行 うな ど、B型 肝炎 ウイ
ル スの 再活性化 の 兆候や 症状 の 発現 に注 意す る こ と。 (「警
告」 、 「
慎 重投 与 」及 び 「
重大 な副 作用 」 の 項参 照)
(4)不 整脈や狭 心症等 の心 機 能障害 を合 併す る患者 又 はその既往歴
の あ る患者 に投与 す る場 合 には、投 与 中又 は投 与 直後 に心 電 図 、
心 エ コー 等 に よるモ ニ タ リン グを行 うな ど、患者 の 状態 を十 分
に観 察す る こ と。
(5)咽 頭 扁桃 、 日蓋扁 桃 部位 に病 巣 の あ る患者 で 、抗 CD20モ ノク
ロー ナル 抗 体製剤 の 投 与 に よ り、炎 症反応 に起 因す る病 巣 の 一
過性 の 腫1長が み られ 、病 巣月
劃長に よ り呼吸困難 をきた した との
報告 が あ る。 この よ うな症状 が発舅 した場合 には 、副 腎皮 質 ホ
ルモ ン剤 を投 与す るな ど、適切 な処置 を行 うこ と。
(6)本 剤 の 治療 中 よ り末梢血 リンパ 球 の 減少 があ らわれ 、治療終 了
後 も持 続す る こと、 また 免疫 グ ロブ リンが減少 した 例 が報告 さ
れてい るこ とな ど、免 疫抑制 作用 に よ り細菌や ウイ ル スに よる
感染症 が生 じる又 は悪 化す る可能性 が あ るので 、患者 の状態 を
十分観察す ること。感染症 が生 じた場合 には適切な治療 を行 う
こと。
3.相 互 作 用
併 用注意 (併用 に注意 す ること)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
生 ワ ク チ ン 又 は 接 種 した生 ワクチ ンの原
弱毒 生 ワクチ ン
病 に基 づ く症状 が 発 現 し
た場合 には適切 な処 置 を
行 うこ と。
ワクチンの効果 を減弱 さ
不活化 ワ クチ ン
せ るおそれがある。
免疫 抑 制剤
発熱 な どの感 染 症 (細菌
及 び ウイ ル ス 等 )に 基 づ
く症状 が発 現 した場 合 に
は 、適切 な処置 を行 うこ
と。
機序 ・危険 因子
ワ クチ ン接 種 に対
す る応 答 が 不 明 で
あ り、 また 、 生 ワ
クチ ン に よ る二 次
感 染 が 否 定 で きな
い.
過 度 の免 疫 抑 制 作
用 に よ る感 染 症 誘
発 の危 険性 が あ
る。
4.副 作用
国 内 第 I相 試 験 、 日本及 び 韓 国 で実 施 した 第 1/Ⅱ相試 験 の 日本
人 の評 価症 例 15例 中全例 (100.0%)に 臨床 検査値 異 常を含 む副
作 用 が 報 告 され た 。 そ の 主 な も の は 、 inisiOn readion 15例
(100.0%)、好 中球減少 、 白血球減 少各 10例 (66.7%)、 血 中
乳 酸脱水 素酵素増加 7例 (46.7%)で あ つた 。 (承認 時)
海 外 で実 施 した第 Ⅱ相試験 の評 価症 例 223例 中 149例 (66.8%)
に臨床 検 査値 異 常 を含 む 副作用 が 報告 され た。 そ の 主 な もの は 、
inhJon rea∝
iOn Hl例 (49.8%)、感 染症 44例 (19.7%)、好 中
球減 少 34例 (15.2%)で あった。 (承認 時)
副 作 用 の頻 度 に つ い て は、海 外 で 実 施 した 第 Ⅱ相 試 験 の 結 果 に
基 づ き 算 出 した 。 なお 、 この 臨床 試 験 以外 か ら報 告 され た 副 作
用 につ い ては頻度 不 明 と した。
(1)重 大 な副作用
1)infusiOn reac■
on(49.8%):ア ナ フ ィラキシー 様症状 、発熱 、
悪 寒 、発 疹 、疼 痛 、咳嗽 、呼 吸 困難 、気 管支 痙 攣 、 血 圧 下降
等 を含 む inttion rcactionが
あ らわれ る こ とがあ るの で 、患者
の 状 態 を十 分 に観 察す るこ と。 重篤 な inmsion rcadionが
認め
られ た 場 合 に は本 剤 の 投 与 を直 ち に 中止 し、適 切 な処 置 を行
う こ と。 (「警 告 」 、 「
用 法 ・用 量 に 関連 す る使 用 上 の 注
意 」及 び 「
重要 な基本的注 意」 の 項参照)
2)腫 瘍 崩壊 症 候 群 (0.4%):腫 瘍 崩 壊 症 候 群 が あ らわれ る こ と
が あ る の で 、 血 清 中電解 質濃 度 及 び 腎機 能 検 査 を行 うな ど、
患者 の 状 態 を十分 に観 察す る こ と。 異 常 が 認 め られ た 場 合 に
は直 ちに投 与 を中止 し、適 切 な処 置 (生理 食 塩 液 、高尿 酸 血
症 治療 剤 等 の 投 与 、透 析 等)を 行 う とと も に 、症 状 が 回復 す
るまで患者 の状態 を十分 に観察す る こ と。
3)進 行 性 多巣性 白質脳症 (PML)(0.4%):進
行 性 多巣 性 白質
脳 症 (PML)が あ らわれ る こ とが あ るの で 、本 剤 の 治 療 期 間
中及 び治 療 終 了後 は患 者 の 状 態 を十 分 に観 察す る こ と。 意 識
障 害 、認 知障 害 、麻痺 症 状 (片麻 痺 、 四 肢 麻痺 )、 言 語 障 害
等 の 症 状 が あ らわれ た場合 には 、MRIに よる画像診断及 び脳
脊 髄 液 検 査 を行 う とと もに、投 与 を中止 し、適 切 な処 置 を行
うこ と。
4)B型 肝 炎 ウ イ ル ス に よ る劇 症 肝 炎 、 肝 炎 の 増 悪 (頻度 不
明):B型
肝 炎 ウイ ル スの 再活性 化 に よ る劇症 肝 炎又 は肝 炎
が あ らわれ る こ とが あ るので 、肝 機 能 検 査値 や肝 炎 ウイ ル ス
マ ー カ ー のモ ニ タ リン グを行 うな ど患者 の 状 態 を十 分 に観 察
す る こ と。 異 常 が 認 め られ た場 合 には 投 与 を中止 し、 直 ちに
抗 ウイ ル ス剤 を投 与す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。 (「警
告」 、 「
慎 重投与」及び 「
重要 な基本 的注意 」 の項参照)
5)肝 機 能 障 害 、黄 疸 (0.9%):AST(GOT)、
ALT(GPT)、
Al―
P、 ビ リル ビン 上 昇等 を伴 う肝 機 能 障 害や 黄 疸 が あ らわれ
る こ とが あ る の で 、定期 的 に肝 機 能検 査 を行 うな ど患 者 の 状
態 を 十 分 に観 察す る こ と。 異 常 が 認 め られ た 場 合 には 投 与 を
中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
6)汎 血 球 減 少 (頻度 不 明)、 自血 球 減 少 (2.2%)、 好 中球 減 少
(15.2%)、 貧 血 (5.8%)、 血 小 板 減 少 (1.8%):重 篤 な血
球減 少 が あ らわれ る こ とが あ る の で 、本 剤 の 治療 期 間 中及 び
治 療 終 了後 は定 期 的 に血 液 検 査 を行 うな ど、患者 の状 態 を十
分 に観 察 す る こ と。 異 常 が 認 め られ た 場 合 には休 薬 等 の 適 切
な処 置 を行 うこ と。
7)感 染症 (19.7%):細 菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤
な感染症 (敗血症 、肺炎等)が あ らわれ ることがあるので、
本剤 の治療期間 中及び治療終了後は患者 の状態 を十分 に観察
す る こと。異常 が認 められた場合 には投与を中止 し、適切 な
処置を行 うこと。
8)間 質性肺炎 (頻度不明):間 質性肺炎 があ らわれ ることがあ
るので 、患者 の状態 を十分に観察す ること。異常 が認 め られ
た場合 には直ちに投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
9)心 障害 (頻度不 明):心 不全、心筋梗塞、肺水腫、心筋症等
があ らわれ るこ とがあるので 、 これ らの症状があ らわれ た場
合 には直ちに投与 を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
10)中毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidema:Necrolysis:
TEN)(頻 度不明):中 毒性表皮壊死融解症等 の重篤な皮膚
障害 があ らわれ る ことが あるので 、患者 の状態 を十分 に観察
す ること。異常 が認 められた場合 には、投与 を中止 し、適切
な処置を行 うこと。
11)腸閉塞 (頻度不 明):腸 閉塞があ らわれ ることがあるので観
察 を十分 に行 うこ と。異常 が認 め られ た場合 には本剤 の投与
を中止 し、適切 な処置を行 うこ と。
12)重篤な腎障害 (頻度不明):腎 不全等 の重篤 な腎障害があ ら
われ ることがあるので、患者 の状態 を十 分 に観察す るこ と。
尿量減少、血清 ク レアチニ ンや BLINの上昇が認 められた場合
には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
13)血圧下降 (頻度不 明)[一 過性 の血圧 下降があ らわれ るこ と
が あるので 、 この よ うな症状 があ らわれた場合 には投与 を中
止 し、適切 な処置 を行 うこと。
o)重 大な副作用 (類薬)
1)消 化管穿孔 :抗 CD20モ ノク ローナル抗体製剤 を投与 された
患者で消化管穿孔 が報告 されてい る。観 察を十分に行 い 、異
常 が認 め られ た場合 には投与を中止 し、適切な処置を行 うこ
と。
2)可 逆性後 白質脳症症候群等の脳神経症状 :抗 CD20モ ノク ロ
ー ナル 抗体製剤 を投与 された患者で可逆性後 白質脳症症候群
(症状 :痙 攣発作 、頭痛、精神症状、視覚障害、高血圧等)
が報告 されてい る。 また、治療終了後 6ヵ 月までの間に、失
明、難聴等 の視聴 覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等 の脳神
経障害 が報告 され てい る。患者 の状態 を十分 に観察 し、 この
よ うな症状 があ らわれた場合 には投与 を中止 し、適切な処置
を行 うこと。
(3)そ の他の副作用
2%未 満
2%以 上
過敏症
頻脈
循環器
咳嗽
,肖化 暑
昇
下痢 、腹痛
皮膚
、
嘔
吐
悪 寒 、筋 肉痛 、
無力症
高尿 酸血 症 、末
梢 性 浮腫 、 回 転
性 め ま い 、低 ナ
トリウム血症
5.高 齢者 へ の 投 与
一 般 に高 齢 者 で は生 理機能 が
食欲減退
華麻疹 、潮紅
多 汗症 、 サ イ ト
カ イ ン放 出症 候
群 、背部痛
血 中乳 酸脱 水 素
酵 素増 加 、総 蛋
白減 少 、血 中 ア
ル ブ ミ ン減 少 、
血 中カ リウ ム 減
少
低 下 して い るので 、患者 の 状 態 を
十分 に観 察 しなが ら慎重 に投与 す ること。
9。そ の他の注意
本 剤 の 投 与 と抗 オ フ ァ ツム マ ブ 抗 体 の 発 現 との 関連性 は不 明 で
あ る。
【
薬 物動態】
血 中濃度 <日 本 人及 び韓 国人 での成 績 >
既 治 療 の慢性 リンパ 性 白血 病 患者 を対象 に 日本 及 び韓 国 で実施 し
た臨床 第 1/Ⅱ相 試験 でのオ フ ァ ツ ムマ ブの 薬物 動 態 パ ラメー タ及
び血 漿 中濃 度推 移 は 以 下 の とお りで あ つた 。 なお 、本 治 験 で は初
回投 与時 に 300 mgを 点滴静注後 に 1週 間 間隔 で 2000 mgを 7回 点
滴 静 注 (第 1∼8回 投与)し た。 さらに、そ の 5週 後 か ら 4週 間間
隔 で 2000 mgを 4回 点滴 静注 (第 9∼ 12回 投 与)し た。 オ フ ァ ツ
ムマ ブの血 漿 中濃度 の投 与前値 は 1週 間間隔 の投 与 (第 2∼8回 投
与)に よ り上昇 したが 、4週 間間隔 で投与 (第 9∼ 12回 投与)し た
場 合 には 投 与回数 の 増 加 に伴 う上 昇 は認 め られ ず 、 分布 容積 は ヒ
1ゝ
ト血 漿容量 (体重 70 kg:3000 mL)と 同程度 の値 を示 した
投与 回数
投 与量
1回 目
Oay l)
300 1ng
8回 目
(Wcck 7)
2000 rng
12回目
(Week 24)
2000 1ng
CIllax
og/mL)
AUC。 _
屯μgohr/mLu
1524
71
(63)
５⑩
６
８
その他
心
3.適 用上の注意
(1)調 製時
1)日 視 に よる確認 を行 い 、変 色 して い る場合 は使 用 しな い こ と。
2)希 釈液 として生理食塩液 以外 は使用 しない こと。
3)本 剤 はたん 白製剤 であ るた め 、振盪 しない こと.
4)希 釈後 の 液 は速 や か に使 用 す る こ と。 また、使 用 後 の残 液 は、
細菌汚染 のお それ が あるの で使用 しな い こと。
(2)投 与時
1)本 剤 の 投 与 は点滴 静 注 の み と し、急 速 静 注 、静脈 内大量 投 与
は しな い こ と。
2)他 剤 との混 注 は しな い こと。
(3)投 与速度
1)初 回投 与 時 :「 用 法 ・用 量 に 関連す る使 用 上 の 注 意 」 の 記 載
に従 つて 、4.5時 間以 上かけて 投与す る こと。
2)2回 日以降 の 投与時 :直 近 の 投 与時 に重度 の副作用 が発現 しな
か つた 場 合 には 、 「
用 法 。用 量 に関連 す る使 用 上 の 注意 」 の
記載 に従 つて 、4時 間以 上 か けて投与す る こと。
(158)
０
２⑩ ０
３
３
３０
疲 労 、発熱
全 身症状
悪
発 疹 、 そ う痒
症、ほて り
( アナ フ ィ ラ キ
シ ー シ ョ ック を
含 む)
低血圧、高血
圧 、動悸
胸 部不快感
7.小 児等 へ の投与
低 出生体 重児 、新 生 児 、乳児 、幼児又 は小 児 に 対 す る安 全性 は
確 立 して い な い (使用経験 が な い)。
姉０
呼 吸器
咽 喉 頭疼 痛 、 呼
吸 困難 、 ア レル
ギ ー 性 鼻炎 、気
管支痙攣 、鼻
閉、低酸素症
頻度不 明
過敏 症 、 アナ フ
ィ ラキ シー 反 応
6.妊 婦 、産婦 、授乳婦等 へ の投 与
(1)本 剤 の妊娠 中 の投与 に関す る安 全性 は確 立 していない ので 、妊
婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には投与 しな い ことを原
則 とす るが 、や む を得ず投与す る場合 には治療 上の有 益性 が危
険性 を上回 る と判断 され る場 合 にのみ投 与す る。 [本剤 を用 い
た動物 で の 出生前及 び出生 後 の発生並 び に母 体 の機 能 に関 す る
試 験 は実施 され ていな いが 、サ ル を用 い た胚胎 児発 生 に関す る
試験 にお いてオ フ アツムマ ブは胎盤 を通過 す る こ とが確認 され
てお り、胎児 で末 梢 血 B細 胞 数 の減少及 び膵臓 重量 の減少 が認
め られ て い る。]
(2)授 乳 中 の 投与 に関す る安全性 は確立 していないので 、授乳婦 に
投 与す る場合 には授 乳 を中止 させ る こ と。 [ヒ トIgGは 母乳 中
に移行す るこ とが知 られ てい る。]
CL
(m則
196.9
Vs
いり
3607.0
(157.7)
(60.0)
10.0
o6.1)
1333.3
“5 . 5 )
302327
9.2
(126)
(78.4)
3069.2
“1 . 5 )
716835
(91)
幾何 平均値 [変動係数 (%)]
a.日 本人 n=7、韓 国人 Fl
b.日 本人 n-6、韓 国人 n-1
投与回数
Cmt.(llノ
mL)
第 2回
2.2,1.8
a
第 3回
第 8回
154± 110
935=量470
平均値 ±標準偏差 cmn、 投与前値)
第9回
第 12回
3131L254
238EL 181
分子 式 :C““Hl∞
(糖鎖部分 を含 まない)
22N174202020S“
分子量 :約 149,000
a.定 量 下限 (0.l pg/mL)未 満 の 6例 を除外
包装】
【
アー ゼ ラ点滴静注液 100mg(5mL):3バ イアル
アー ゼ ラ点滴静注液 1000mg(50mL):1バ イアル
1000
望 ﹀回 駆 ■ 黎 日
ヽ
デ一
︵
主要文献】
【
1)社 内資料 :日 韓共同第 1/Ⅱ相試験 (OMBH2758)
2)社 内資料 :海 外第 Ⅱ相試験 (OMBlH773)
3)ChesOn BD.:J Clin Oncol,28,3525‐
3530(2010)
4)社 内資料 :薬 効薬理試験
【
資料請求先】
主要文献に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 にご請求下 さい。
,123■
55789101112
投与後時間 綺eekl
既治療の 日本人及 び韓 国人慢性 リンパ 性 白血病患者 に反復点滴 静
注 した ときのオ ファ ツム マ プの血 漿中濃度推移 (平均値 +標 準偏
差)
(日本人 F7、 韓国人 n=1)
臨床成績】
【
1.日 韓共同臨床試験成績 り
再発又 は難治性 の慢性 リンパ性 白血病患者 を対象 として、臨床
第 1/Ⅱ相試験 を 日本及 び韓国で実施 した。全被験者 10例 (日本
人 9例 )に おいて、独 立評価判定 によ り 7例 (日本人 7例 )が
部分寛解 と判定 され、全被験者 における奏効率 は 70%[95%信
頼区間 :34.8∼93.3%]で あつた。
2.海 外臨床試験成績 幼
フル ダラ ビン及び 」cmmmabに
抵抗性 の慢性 リンパ性 白血病
患者 (DR)又 は フル ダ ラ ビン に抵 抗性 で 巨大 リンパ 節 腫 大
(>5cm)に よ り alemmmab治 療 が適切でない と判断 された慢
性 リンパ性 白血病患者 (BFR)を 対象 に海外 で 実施 した臨床第
Ⅱ相試験 での有効性 は以下の とお りであった。
DR
(N95)
奏効 :部 分寛解 以 上
奏効 例 (奏効率 、%)
(95.3%信頼 区間)
全 生存期 間
中央値 、 ヵ月
(95%信頼 区間)
無増 悪 生存期 間
中央値 、 ヵ月
(95%信頼 区間)
BFR
(N=H2)
47(49)
48(43)
(39,60)
(33,53)
13.9
17.4
(9.9,18.6)
(15.0,24.0)
4.6
5.5
(3.9,6.3)
(4.6,6.4)
【
薬効薬理】
1.作用機序
オフ ァツムマ ブは CD20の 細胞外小ル ー プ及び大ル ー プに特異
的 に結合 し、補体依存性細胞傷害 (CDC)活 性及び抗体依存性
細胞傷害 (ADCC)活 性 によ り B細 胞 を溶解す る と考え られ る
3)。
2.抗 腫瘍活性
オフ ァツムマ ブは 、CD20を 発現す る慢性 リンパ性 白血病 由来細
包 (BCLL細 胞)に 対 して CDC活 性及び ADCC活 性 を示 した
月
4)。
【
有効 成分 に 関す る理 化学的知見 】
一般 名 : オ フ ァ ツム マ ブ ( 遺伝 子組換 え)
Ofatumumab(Genctical RccombinatiOn)(」
AN)
本 質 :オ フ ァ ツム マ ブは 、遺伝 子組 換 え ヒ ト抗 ヒ ト CD20モ ノ
ク ロー ナル 抗 体であ る IgGlで あ る。
オ フ ァ ツ ムマ ブは 、 マ ウス ミエ ロー マ (NSO)細 胞 に よ り
産生 され る。
オ フ ァ ツム マ ブは 、452個 のア ミノ酸残 基 か らな る H鎖
l鎖 )2分 子及 び 214個 のア ミノ酸残 基 か らな る L鎖
(γ
(K鎖 )2分 子 で構 成 され る糖 タ ンパ ク 質 (分子 量 :約
149,000)である。
ス ミス クライ ン株 式会社
グラクソ・
・
〒151-8566東
京都渋谷 区千駄 ヶ谷 4-6‐
15
カス タマー ・ケア ・セ ンター
TEL:0120-561-007(9:00∼18:00/土 日祝 日及 び 当社休業 日を除
く)
FAX:0120-561-047(24時
間受付)
グラクソ ・ス ミスクライン株式会社
東京都渋谷区千駄 ヶ谷 4-6-15
httptil… .glaxosm仙劇ine.cojp
① :登 録商標
(新聞発 表用 )
士
冗
1
販
ル又
向刀
2
申
4
請
名
名
者
ク ロ フ ァラ ビン
名
成 分 ・含 量
1バ イアル (20mL)中 にクロファラ ビン 20mgを 含有す る
通常 、ク ロフ ァラ ビン として 5 2 m g / m 2 ( 体表面積) を 1 日 1 回 2 時
●
用 法
・ 用 量
間以 上かけて点滴静注す る。これ を 5 日 間連 日投与 し、少 な くとも
9 日 間休薬す る。 これ を 1 ク ール として繰 り返す。 なお 、患者 の状
態 によ り適宜減量す る
6
効 能
・ 効 果
再発 又 は難 治性 の 急性 リンパ 性 白血 病
本剤 は、プ リンヌク レオチ ドアナ ログの代謝拮抗剤 であ り、今
回再発又は難治性 の急性 リンパ性 白血病 に関す る効能 ・効果 に
7
備
考
つい て 申請 した ものである。
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付す る。
20XXttXX月
日本標 準 商品分類番 号
“:成 (第XX版 )
承認番 号
薬 価収載
劇 薬
処 方せ ん医薬 品'L)
販売開始
国際誕 生 11
2004年 12月
エ ボル トラ①点滴静注 2 0 m g
EvoltraⅢ
ク ロ フ ァ ラ ビン
貯法】室温保存
【
使用期限】外箱 に表示
【
注) 注 意 ―医師等の処方せんにより使用すること
中
子
怪
1日
【
】
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
2 . 本 剤 を減量、休薬 又は中 I L する場合 には、副作用 の症 状、
重症度等 に応 じて以下 の基準を考慮す る こと。
休薬
好 中球 数
グ レー ド 3
以 上の非感
染 性 非 山L液
毒性
本剤 の 成分 に 対 し過敏症 の既 往 歴 の あ る患者
組成 ・性状】
【
成
有 効 成 分
添 力Π 物
性状
浸透圧 比
DH
分
1 バイ ア ル
( 2 0 m L ) 中 の分量
ク ロ フ ァ ラ ビン
塩 化 ナ トリウ ム
20mg
180mg
無色澄明 の液 (注射液 又は水性 注射剤)
約 1(日 局生理 食塩液 に対す る比)
4.5∼ 7.5
【
効能又は効果】
再発 又 は難 治性 の 急性 リンパ性 白血 病
<効 能又 は効果 に関連す る使用上 の注意 >
(1)「 臨床成績」 の項 の 内容 を熟知 し、本剤 の有効性及
び安全性 を十分 に理解 した上で 、適応患者 の選択
を行 うこと。
( 2 ) 臨床試験 にお いて組み入れ られた患者 の年齢以外 で
' し てし
の 本剤 の 有効性 及 び 安全性 は確 ヽ
な い。
,ヽ
の
重要な基本的注意 ( 6 ) 」 項参照]
[「
用法及び用量】
【
通 常 、ク ロ フ ァラ ビン と して 5 2 m g / m 2 ( 体表 面積 ) を
1 日 1 回 2 時 間以 上 か け て点 滴 静 注す る。 これ を 5 L ]
間連 日投与 し、 少 な くとも 9 日 間休 薬す る。 これ を 1
クー ル と して繰 り返す 。 なお 、患者 の状 態 に よ りi E i 宜
減 量 す る。
< 用 法及 び用 量 に 関連 す る使 用 上 の 注意 >
1 . 腎 機能障害の ある患者では、本斉1 の血L 中濃度 が上 昇す るこ
とが報告 されてい るため、減量を考慮す るとともに、患者
の状態をより慎重 に観察 し、有害事象 の発現に十分注意す
薬
重大な副作用5 ) 」
、【
る こと。[ 「
重要な基本的注意 ( 3 ) 」
、「
物動態】の項参照]
750/m' 以 上
に回復す るま
で休 薬す る こ
と。
又イす す
１ラ 復 薬
ド ス回 休
。
一 一で で と
レベま ま こ
グ は ンる る
C、
Cき
り
る￨え
斎方
L言比に才5い
さ
寺に ￨‐
分対ル
本剤は、緊 急 ‖
治療 に 対 して ￨ ‐
識。経験 を持
分/ t h1知
造 血器悪性l l l t t) σ
つい
り
σ
)1)と
つ 医出
し
Ii:17ylに
り
」
さオ
と判1析
る
で、
本 斉1が適
市
1
1
す
ナ
立
σ
)
み
リ
こと
た
に先
ま 、治療 開始
、患 者
て
る
投
σ
)
家
り
」
分説 l し、￨ ￨意
又はそ
族にイ「効性 及び危険性 を ￨ ‐
)‐ ろこと
貨l J・
を1 : } ( から十
あた つては添付 文書を熟, iす
売る こと_
11に
なお、本斉」
使り
減 量 又 は 中 IL
4 週 以 上持 続 す る グ レー
ド4 の 好 中球減 少 症 ( A N C
500/1rm3未
満 ) が 認 め られ
た 場 合 は 、 次 の クー ル で
らす こ
は 用 量 を 250/0減
と。
ー
投 与 を 中 ILし 、 次 の ク
ル で は用 量 を 25%減 らす
こ と (グ レー ド 3の ‐過
性 の肝 酵 素 上 昇 、制 吐剤
で コ ン トロ ー ル で き る嘔
n18吐を除 く)。
気・
臨床 的 に コン
トロ ー ル され
る まで休 薬 す
る こ と。
C T C に 準 じる。
注) グ レー ドは N C I ―
本剤 と他 の抗 悪性 腫瘍 薬 との 併 用 に 関 す る有 効性 及 び 安
全性 は確 立 して い ない。
日本 人忠者 にお い ては 2 ク ー ル 以 上 の投 与経験 はな い。
臨床成績 】 の項参照]
[【
感 染柾
【
使用 上の注意 】
1.慎 重投与 (次の患者 には慎 重 に投与す る こと)
(1)腎 機能障害 の あ る患者 [本剤 の血 中濃度 が上 昇す る
おそれがある。 (【
薬物動態 】の項参照)]
の
あ
る患者
[肝機能障害 が悪化す るおそ
(2)肝 機能障害
れがある。]
(3)骨 髄抑制 の ある患者 [骨髄抑制 が増強 され るおそれ
がある。]
(4)感 染症 を合併 して い る患者 [骨髄抑制 に よ り感染症
2.重要な基本的 注意」の
が増悪す るおそれ がある。 (「
項(1)参照)]
2,重 要な基本 的注意
(1)本 剤 の投 与 によ り、感染 症等 の 重篤 な副作用 が増悪
又はあ らわれ る ことがあるので 、頻回 に血液検 査 を行
うな ど、患者 の状態 を十分 に観察す る こと。異常 が認
な処置を行 う
め られ た場合には、減量、休薬等 のilib切
とともにカ ンジダ等 の真菌、サイ トメガ ロ ウイルス等
の ウイルス、ニ ュー モ システ ィス等 による重症 日和見
重 大な副作用 1)、2)」の項参
感 染に注意す る こと。[「
照]
昇 、AST(GOT)上
昇 、 ビ リル ビン上
(2)ALT(GPT)上
昇 等 を伴 う肝機 能 障害 、
肝 不 全 が あ らわれ る こ とが あ
る の で 、本剤 に よ る治療 中 は 、定期 的 に肝 機 能 検 査 を
実施 し、患者 の状 態 を十分 に観 察す る こ と。異 常 が認
め られ た場 合 には 減 量 、
休 薬 又 は 投 与 を 中止 す るな ど
適 切 な処 置 を行 うこ と。[「
重 大 な副 作 用4)」の項 参 照]
(3)腎 機 能 障害 又 は 腎 不全 が あ らわれ る こ とが あ る の で 、
本 剤 に よる治療 中 は 、定期 的 に腎機 能検 査 を実施 し、
患 者 の 状 態 を十 分 に 観 察 す る こ と。 異 常 が 認 め られ
た 場 合 には減 量 、休 薬 又 は 投 与 を 中 止 す るな ど適 切
な処 置 を行 うこ と。 [「
重 大 な副 作 用5)」 の項 参 照 ]
(4)低 カ リウム 血 症 、低 ナ トリウム 血症 等 の 電解 質 異 常
の 発 現 が 報告 され て い る の で 、本剤 に よ る治療 中は 、
定 期 的 に血 清 中電解 質検 査 を行 うこ と。 異 常 が 認 め
られ た場合 に は 、適 切 な処 置を行 うこ と。
(5)生 殖 可能 な年齢 の 患 者 に 投 与す る場 合 に は 、性 腺 に
対 す る影 響 を考慮 す る こ と。 [「
そ の 他 の 注意 (2)」の
項参照]
(6)成 人 白血 病 患者 を対 象 と した 国 内第 I相 試 験 で の 最
大耐 用 量 は30 mg/m2でぁった。
3.副 作 用
国 内 に お け る 再 発 又 は 難 治 性 の 急 性 リン パ 性 白血 病
(ALL)患 者 を対象 と した臨床 試 験 にお い て 安 全性 評価
対 象 症 例 7例 中7例 (100%)に 副 作 用 が 認 め られ た。 主
な 副 作 用 は 、AST(GOT)上 昇 、ALT(GPT)上 昇 各 5例 (各
71.4%)、 貧 血 、悪 心 、口
匡吐 、食欲 減 退 各4例 (各57.1%)
で あ っ た。
海 外 に お け る再 発 又 は 難 治 性 の 急 性 リ ン パ 性 白 血 病
(ALL)患 者 を対象 と した 臨床 試 験 にお い て 安 全性 評価
対 象 症 例 132例中 126例 (95.5%)に副作 用 が 認 め られ た。
主 な 副 作 用 は 、嘔 吐80例 (60.6%)、悪 心68例 (51.5%)、
発熱 性 好 中球減 少 症 57例 (43.2%)、頭 痛42例 (31.8%)
で あ つ た 。 (承認 時)
「
重 大 な 副作 用 」及 び 「
そ の他 の 副作 用 」の発 現頻度 は 、
海 外 臨床試 験 の結 果 を示 した。 なお 、 これ らの 臨床 試 験
以外 又 は 自発 報告 の み か らの報 告 は頻 度 不 明 と した。
(2)そ の他 の副作用
5%以 上
らわれ る こ とが あ る の で 、頻 回 に血 液 検 査 を行 うな ど
患 者 の 状 態 を十 分 に観 察す る こ と。 異 常 が 認 め られ た
心臓 障害
場 合 には 、減 量 、休 薬 又 は 投 与 を 中止 す るな ど適 切 な
胃腸 障害
処 置 を行 うこ と。
2)感 染症 :
敗 血症 (3.0%)、肺 炎 (2.3%)等 の感 染症 (33.3%)が
あ らわれ る こ とが あ る の で 、観 察 を十 分 に行 い 、 異 常
が 認 め られ た 場 合 には 減 量 、休 薬 又 は 投 与 を中 止 す る
な ど適 切 な処 置 を行 うこ と。
3)全 身性 炎症 反応症 候 群 、毛細 血 管漏 出症候 群 :
全 身 性 炎 症 反 応 症 候 群 (0.8%)、 毛細 血 管漏 出 症 候 群
(2.3%)力｀あ らわれ るお それ が あ り、死 亡に至 っ た 例 が
‐
般 ・全
身 障害お
よび 投 与
部位 の状
態
1∼5%
未満
1%未 満
度明
頻不
(1)重 大 な副 作 用
1)骨 髄 抑制 :
白血 球減 少 (81.7%)、 リンパ 球減 少 (84.6%)、血 小板
減 少 (81.7%)、貧 血 (80.0%)、好 中球減 少 (68.7%)
等 の 血 液 障害 、及 び 発 熱 性 好 中球減 少症 (43.2%)が あ
報告 され てい るの で 、患者 の状態 を十分に観 察す る こ
と。頻呼吸、頻脈、低血圧 、肺水腫 な ど症 状 がみ られ
た場合 には、本剤 の投与 を直 ちに 中止 し、適切 な処 置
を行 うこと。
4)肝不全、肝機能 障害、責疸、静脈 閉塞性肝疾患 :
肝不全 (頻度不明)、AST(GOT)上
昇 (79.6%)、ALT
(GPT)上 昇 (78.9%)及 び ビ リル ビン上昇 (50.5%)
等 を伴 う肝機能障害、黄疸 (1.5%)、静脈 閉塞性肝疾患
(0.8%)が あ らわれ る こ とがあ り、死 亡に至った例 が報
告 されて い る。 定期的 に肝機能 検査 を行 うな ど観察 を
十分 に行 い 、異常が認 め られ た場合には減量 、休薬又
は投与 を中止す るな ど適切 な処置を行 うこ と。
5)腎不全 :
腎不令 (3.0%)等 の 腎機能 障害 が あ らわれ ることがあ
るの で 、定期的 に腎機能検 査 を行 うな ど観察 を十 分 に
行 い 、異常 が認 め られ た場合 には減量、休薬又は投与
を中止す るな ど適切 な処 置を行 うこと。
6)腫 瘍 崩壊症候群 :
腫 瘍崩壊症候群 (4.5%)があ らわれ ることが あるの で 、
血 清 中電解質濃度及び 腎機能検査 を行 うな ど患者 の状
態 を十分に観 察す る こ と。 異常 が認 め られ た場合 には
減量 、休薬 又は投与 を 中止 し、適切 な処 置 (生理食塩
液、高尿酸血症 治療剤等 の投与、透析 等)を 行 うとと
もに、症状 が回復す るまで患者 の状態 を十 分 に観 察す
ること。
7 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 ( 丁o x i c E p i d e r !腱
Necrolysis:丁
EN)、皮膚粘膜眼症候群 (Stevens―
Johnson
症候 群):
中毒性 表皮壊 死 融解症 (TOxic Epidemal Nccrolysis:
TEN)(頻 度不明)、皮膚粘膜眼症候群 (Stevens_Johnson
症候群)(頻 度不明)が あ らわれ ることがあるので 、患
者 の状態 を十 分 に観察 し、異常 が認 め られ た場合 には
投与を中止 す るな ど適切 な処 置を行 うこ と。
8)心 障害 :
心 嚢液貯留 (2.3%)、左室機 能不全 (1.5%)、心不全
(0.8%)、QT延 長 (頻度不明)等 の心 障害 があ らわれ る
ことが あ るの で 、観 察を十分 に行 い、異常 が認 め られ
た場合 には減量、休 薬 又は投与 を中止す るな ど適切 な
処 置を行 うこと。
頻脈
悪心
(51.50/0)
嘔吐
(60.6%)
下痢
(22.7%)
腹痛
発 熱
(28.8%)、
粘膜の炎
症 、疲 労 、
悪寒
I円 周 囲 歯肉出
月
日腔 内潰
痛 、 国内 血L、膵炎 、 瘍形成
炎 、 国腔 上腹部痛
内 出 山L 、
胃腸 出 l i L
易 刺 激
性 、浮月
重、
末梢 性 浮
腫 、無力
症
多臓 器 不
全 、疼痛 、
全 身性 浮
月
重、熱感 、
異常感
5%以 上
食欲減退
筋骨格 系
お よび 結
合組織 障
害
神経 系障
四肢 痛
生
精神 障害
頭
痛
(31.8%)
不安
呼 吸器 、
胸郭お よ
び縦 隔 障
害
背 関
代謝お よ
び栄養障
害
l∼5%
未満
低 ナ トリ
ウ ム 血
症 、低 カ
リウ ム 血1
症
骨痛、
部痛 、
節痛
脱水
頚 部痛 、
筋 肉痛
嗜 眠 、浮
動性 めま
い 、 末梢
性 ニ ュー
ロパ チー
振戦
傾 ]民、錯
感覚
激越
精神状態
変化
呼 吸 困 呼吸窮迫
難 、咳嗽 、
鼻出 山L
発
疹
紅 斑 、そ
(22.7%)
う痒 性 皮
、 手 掌 。 疹 、脱 毛
足 底 発 赤 症 、皮膚
知 覚 不 全 乾燥 、多
症 候 群 、 汗 症 、点
そ う痒 症
状 出 血1
血 管障害
潮 紅 、低
血圧
感染症お
よび 寄 生
虫症
頻度
不明
胸壁 痛
皮膚お よ
び皮 下組
織 障害
免疫 系障
1%未 満
落 ち着 き
のな さ
頻 呼吸
皮 膚 剥
脱 、全 身
性 皮疹 、
全 身 紅
斑 、皮 膚
色素過剰
斑 状 丘疹
性 発疹 、
紅斑性 発
疹
単純 ヘ ル
ヘ ス、 日
腔 カ ンジ
ダ症 、菌
血症
帯状疱疹
カテ ーテ
ル 関連 感
染
体 重減 少
聴 力 低 黄疸眼
下 、挫 傷 、
血尿
血腫
過敏 症
7.適 用 上の注意
(1)投与経路
本剤 は静脈 内にのみ投与す ること。
( 2 )調製時
1) 本■llは
希釈 して使用す る こと。
2 ) 本剤 を滅 菌済み シ リンジフ ィル ター (子
m)
L径0.2μ
で ろ過 し、5%ブ ドウ糖注射液又は生理 食塩液で希釈
して最終的 に0.15∼0.4 mg/mLの濃度 に調製す る こ
と。
希釈後 は速や かに使用す る こ と。なお、希釈後やむ
をえず保 存す る場合は、 15∼30℃で保存 し、24時間
以 内に使用す る こ と。使 用後 の残液 は適切 に廃 棄す
る こと。
本剤 は細胞毒性 を有す るため、調製時 には手袋 を着
用す ることが望ま しい。皮膚、眼、粘膜 に薬液 が付
着 した場合には、直ちに多 量 の流水 で よく洗 い流す
こ と。
( 3 ) 投与 時
本剤 は配 合 変 化 試 験 を実施 して い な い た め 、他 の 静
注用 薬剤 等 との 配 合 又 は 同 じ静 注 ライ ン で の 同時 注
入 は避 け る こ と。
堂
そ の他
6.過 量投与
を5日間投与
海外 の臨床試験 にお い て、本剤 70 mg/m2/目
された2例の小児ALL患 者 にお い て、 グ レー ド4の 高 ビ
リル ビン血症 、グ レー ド2及び3の嘔 吐、及 びグ レー ド3
の斑 状 丘疹状皮疹 が認 め られた。
過量投与 が疑 われ た場合 には、減 量、休 薬又 は投与を
中止 し、必 要 に応 じて適切 な処 置 を行 うこと。
CTCに 準 じる.
注)グ レー ドはNCI―
4 . 妊 婦 、産 婦 、授乳 婦 等 へ の 投与
( 1 ) 妊 婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には 治療 上
の 有 益性 が 危 険性 を上 回 る と判 断 され る場 合 以外 に
は投 与 しな い こ と。ま た 、妊娠す る可能性 の あ る婦 人
には 、
本剤 に よる治療 中は避 妊 す る よ う指 導す る こ と
妊娠 中に本剤 を使 用 す るか、
本剤 を使 用 中 の 患者 が 妊
娠 した 場 合 は 、
胎児 に異 常 が 生 じる可 能性 が あ る こ と
に
を患者 十 分説 明す る こ と。 [ 動物 実験 ( ラッ ト、 ウ
サ ギ) で 催 奇形性 及 び胚 致 死 作 用 が認 め られ て い る
1,2)。
]
(2)授 乳 中 の 婦人 に は 本剤 投 与 中は授 乳 を避 け させ る こ
と。 [ク ロフ ァラ ビン が ヒ トの乳 汁 中 に移 行 す るか ど
うか は不 明 で あ る。]
5。 小児 等 へ の 投 与
低 出生体重児 、新 生 児 、乳児 に対 す る安 全性 は確 ヽ
アし
て い な い (使用経 験 がな い )。
3.そ の 他 の注 意
(1)本 剤 の が ん原 性 試 験 は実施 して い な い が 、哺 乳類細
胞 (CHO細 胞 )を 用 い た染 色 体 異 常試 験 (ル ソlirra)
ηソjソ
ο)に お い て 、染
及 び ラ ッ トを用 い た小 核 試 験 (′
色 体 異 常誘 発性 を示 した 。 なお 、細 菌 突 然 変 異試 験
法 (エー ム ズ試験 )に お い ては 、 変異原 性 は示 され
3‐
な か つ た 鋤。
(2)本 斉Jの性 腺 に対 す る影 響 に つ い て は不 明 で あ るが 、
動 物 実験 にお い て 精 巣 毒性 が 認 め られ て い る ので 、
性 腺 に 対す る影 響 を考慮 す る こ と。 [マウス 、ラ ッ ト、
及 び イ ヌ を用 い た試 験 にお い て 、雄 の 生殖 器 に用 量
依 存性 の有 害 作用 を及 ぼす こ とが示 され た。1日 用 量
3 mg/kg(9 mg/m2:体表 面積 に基 づ く推 奨 臨床 用 量 の
約 17%)を 腹 腔 内投 与 した 雄 の マ ウス にお いて 、精
細 管 及 び 精 巣 の 変性 ・萎縮 が 報 告 され た。 1日 用 量
25 mg/kg(150 mg/m2:体 表 面積 に基 づ く推 奨 臨床 用
量 の約 3倍 )を ラ ッ トに静脈 内投 与 した 6ヵ 月 間 の
試 験 で は 、残 留 精 子 細胞 を伴 う精 上皮 の 両側 変性 、
及 び精 巣 間質細胞 の 萎縮 がみ られ た。 イ ヌ に 静脈 内
投 与 を行 つ た 6ヵ 月 間 の試験 では 、 1日 用 量 0.375
mg/kg(7.5 mg/m2:体表 面積 に基 づ く推 奨 臨床 用 量 の
約 14%)投 与群 で 、精巣 上 体 の細胞 変性 及 び精 巣 内
の 精 上 皮 変性 がみ られ た 。 1日 用 量 75 mg/kg(225
mg/m2:体 表面積 に基 づ く推奨 臨床用量 の約 4倍 )を
投与 した雌 のマ ウスで 、卵巣萎縮や卵巣変性及び子
宮内膜 のアポ トー シスがみ られ た。雌 のマ ウス に投
1'υ
与 したのは 、 この用量 のみであ つた 。]
分布
ク ロフ ァラ ビンの ヒ ト血漿蛋 白結合率は20、200及び
2000 ng/mLで
、それ ぞれ H.8、20.2及び21.1%であつた
“ソ
ゴ
加 試験)⊃ 。
(′
ク ロ フ ァラ ビンの ヒ ト血球/血漿分配係数 は20、200
及び2000 ng/mLで
2.37であ った (j″
ッjrra試
、1.99∼
験)
8)。
薬物動態】
【
1.血 漿 中濃度
日本人 の再発又は難治性 の急性 リンパ性 白血病患者
(3∼16歳 )に本剤 30及 び 52 mg/m2を1日 1回 2時
間以 上か けて点滴静注、5日 間連 口投与 した とき、
投 与 1日 目及 び 5日 目の血 漿 中 ク ロフ ァ ラ ビンの薬
物 動態 パ ラ メー タ及 び 濃度推移 は以 下 の とお りで
あ つた Oo Cnlax及
び AUCは 投与 量比 を上回 つて増加
す る傾 向を示 した。 また 、投与 1日 目及び 5日 目の
濃度推移 に差は認 め られ なか った。
なお、本剤 の承認 され た用量は52 mg/m2でぁる。
表 1 日 本人 の再発又は難治性 の急性 リンパ性 白血 病患
者 にお ける薬物動態 パ ラメー タ
代 謝 ・排 泄
日本 人 の 再 発 又 は 難 治性 の 急 性 リンパ 性 白血 病 患 者
(3∼16歳)に 本剤 52 mg/m2を1日1回2時 間以 上 か けて
点滴 静 注 、 5日 間連 日投 与 した とき、 初 回投 与 24時 間
後 ま で に 投 与 量 の 85.2%が 未 変 化 体 と して 尿 中 に 排
泄 され たの。 この とき、投 与 1日 目の 腎 ク リア ラ ンス
(CLr)の 平均値 は24.48L/hと推 定 され 、ヒ トの 糸球 体
濾 過 量 を上 回 つ て い た こ とか ら、ク ロ フ ァ ラ ビン は糸
球 体 濾 過 と尿 細 管 分泌 の 両方 の 機 序 に よっ て 腎排 泄
され る こ とが示 唆 され た 。血 漿 中にお い て 、未変化 体
び AUC)に 対 す る代 謝 物 6-ケ トク ロ
曝 露 量 (Cnlax及
(平均 ±標 準偏差 )
投 与量 パ ラ メー タ
投 与 1日 日
投 与 5日 日
221.3 ± 14.74
236.5 ± 79.90
フ ァラ ビン曝 露 量 の 相 対 比 率 は3%未 満 で あ った 。 単
離 ヒ ト肝 細胞 又 は 肝 ミク ロ ソー ム を用 い たI“ν″rO試
験 にお い て 、 ク ロ フ ァ ラ ビン は ほ とん ど代 謝 され な
か つ た9'10。
例数
(ng/mL)
30
mg/m2
TmЯx(h)
1.822 量 二0.019
1.925 ±
AUCOt
911.2 量= 273.6
645.0 ± 255.9
(ng*h/mL)'L)
CL (LlVmz\
Tl
0.012
fAUCn_l nh)
(AUC。 _,4h)
(nノmL)
52
mg/m2
腎機 能 障害 の あ る患者 にお け る薬 物 動 態
腎機 能 障害 の あ る患者 にお け る ク ロ フ ァ ラ ビンの 薬
5.823 ± 2.476
2.459 ± 0.056
物 動 態 を検 討 す るた め の 臨床 試 験 は実施 して い な い
が 、外 国人 の 白血 病 患者 (2∼21歳 、 ク レアチ ニ ン ク
リア ラ ンス90 mL/min以上 )に お い て ク レア チ ニ ン ク
120.4
598.8 ± 180.1
リア ラ ン ス の 低 下 に 伴 い ク ロ フ ァ ラ ビ ン の 曝 露 量
1.917 量= 0.113
1.975 ± 0.087
(AUC)が 上 昇 す る傾 向 が 認 め られ た。 なお 、成 人 の
デ ー タに基 づ くシ ミュ レー シ ョンの結 果 、中等度 の 腎
機 能 障 害 の あ る患 者 (ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス 30
46.08 ±
33.16 ± 8.49
16.70
例数
Tn."fh〕
4.
683.5 ±
AUCo_, 2358.2 ± 436.8
(ne*h/ml)#)
(AUCO_24h)
1462.8 ± 251.5
CL(Llh/mz\
22.42 量二4.73
(AUC010h)
33.92 」二5.27
Tl′
2(h)
3.933 」二〇592
1.977 ± 0.225
注)最 終採血時点は、投与 1日目では投与24時間後、投与5
口日では投与7.5∼10時間後 とした。
mL/min以 上60 mL/min未 満 )で の曝 露 量 (AUC)￨ま 、
腎機 能 が正 常 な患 者 (ク レア チ エ ン ク リア ラ ン ス90
mL/min以 上 )の 約 2倍 に上 昇 す る と推 定 され た 11)。
肝機 能 障害 の あ る患 者 にお け る薬物 動 態
肝 機 能 障害 の あ る患 者 にお け る ク ロ フ ァ ラ ビンの 薬
物 動 態 を検 討 す るた めの 臨床試 験 は実施 して い な い。
平 均 士標 準 偏 差
複数 レジメ ンに よる治療歴 を有す る再発 又は難 治性
の急性 リンパ性 白血病患者 (1歳以 上21歳以下)を 対
象 とした第 I相 臨床試験 にお い て、7名 の患者 (3∼16
歳)に 1日用量30又は52 mg/m2(それぞれ3及び4例)
1)2時
を注
間以上かけて点滴 静注、5日間連 口投与 した
結果 (2∼6週間休薬 し、これ を1クール とし最大2クー
ル 行 った注2))、 完 全 寛解 (CR又はCRp)注 3)のみな
らず 部分寛解 (PR)注0に 達 した患 者 は い なか つた。
０００ ００マ ００α
３ξ 。こ 賀 哄 〓 黎 日
臨床成績】
【
1.国 内臨床試験成績 (CL005908試
験)①
0
1
2
4
7
10
静脈内投与開始後の時間 ( h )
図 1
日本人 の再発又 は難治性 の急性 リンパ 性 白血 病患
者 にお ける血漿 中薬物濃度推移
注1 ) 本剤 の承認用量は 「
通常、ク ロファラ ビンとして5 2 m g / m 2 ( 体
表面積) を 1 日1 回2 時間以 L か けて点滴静注す るc こ れ を5
日間連 口投与 し、少な くとも9 日間休薬す るc こ れ を1 クー
ル として繰 り返すc なお、患者 の状態によ り適宜減量するc 」
であるc ( 【 用法及び用量】の項参照)
注2 ) 承 認用量 である5 2 m ノm 2 は1 ク_ ル のみ の投与であったc
下の条件 をす べ て満 たす こ とをCRと したcま た 、CRの う
ち、血小板 の 回復 (10万/Hlm3以 L)を 伴 わないCRを CRpと
したc
‐末梢 循環 血中に 自血病 細胞 が認 め られ な い 、 かつ 髄外
浸潤 が認 め られ な い。
‐骨髄 中の 自血病細胞 が5%未 満
末梢 血の 血小 板数 が 10万/mm3以 L、 か つ 好 中球絶 対数
が looo/nlm3以 Lに い1復して い る。
注4)以 ドの 条件 をす べ て満 たす こ とを部分 寛解 (PR)と したc
´末梢循環 血 中に 自血病 細胞が認 め られ な いc
´骨髄 中の Fl血病細胞 が5%以 L、 25%以 ドで あ り、かつ
正 常 な血球前駆 体が観 察 され る。
‐骨髄 中の 自血病細胞が5%未 満 であ るが、CR又 はCRpの
条件 を満 た さな いc
注3)以
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般峯 :ク ロファラビン (Clofarabine)
uoro―
D―
化学峯 : 2-Chloro-9-(2-deoxy-2-■
β―
arabinoiranosyl)-9〃 ¨
purin-6-amine
分子 式 :C10HllCIFN503
分子 量 :303.68
構造式 :
2. 海
外 臨床 試験 成績 ( C L O - 2 1 2 試験 及 びB I OV―Hl試
験) 1 2 , 1 3 )
複数 レジメ ンに よる治療歴 を有す る再発 又は難治性
の急性 リンパ性 白血病患者 ( 初回診断時2 1 歳以下)を
対象 とした第 Ⅱ相臨床試験成績 ( 1 日用量5 2 mg/m2を
2
時間以上 か けて点滴 静注、5 日間連 日投与す る。 これ
を1 クール とし2 ∼6 週 間で繰 り返す。最大 1 2 クール ま
で投与 した。) は 以下の とお りであった。
米国第H 相 試験
(CLO-212試
験)
( 6 1 例、 1 ∼2 0 歳' L υ
)
C R ( 例 数、% )
CR+CRp(llll数
/。
、°
)
寛解 ( C R + C R p ) 持
l)(週
続 期 間注
)
[ 9 5 % 信頼 区問]
造 面l 幹細 胞移植 日
を打 ち切 り日と し
た寛解 ( C R + C R p )
持続期 間 ( 週)
[ 9 5 % 信頼 区間]
1試験
欧 州 第 11村
(BЮ V-lH試 験 )
注
(71例 、 0∼ 22歳 ⇒ )
7(H5)
12(197)
15(21.1)
OH
性状 : 本 品は白色∼微黄色の固体である。
承認条件】
【
包装】
【
エボル トラ°点滴静注 20mg:20mL× 1バイアル
主要文献】
【
1)
社 内資料 (ラッ トを用 い た生殖 発生毒性試験)
2)
3)
社 内資料 (ウサギを用 い た生殖 発生毒性 試験)
′
rra復帰突然変異試験)
社 内資料 (細菌 を用 い たレν
′
rra染色体異常試
社 内資料 (哺乳動物細胞 を用 いた,″ν
32
271
4)
479]
[9.7∼
[ 1 3 . 1 ∼L 限 推 定 不
能1
5)
H.7
[61´ψ47.9]
27.3
[ 1 3 . 1 ∼L 限 推 定不
能]
験)
6)
され た。
注2 ) 臨 床試験 に組み入れ られ た患 者 の年齢
【
薬効薬理】
1 . 作 用機 序
ク ロ フ ァ ラ ビンは 、デ オ キ シシチ ジ ンキナ ー ゼ
( d C K ) に よ リク ロ フ ァ ラ ビン三 リン酸 に変 換 され 、
D N A ポ リメ ラー ゼ αを阻害 す る こ とで 、D N A の 合 成
を阻 害 す る。 また 、 ク ロ フ ァラ ビン は リボヌ ク レオ
チ ドレダ ク タ ー ゼ を阻害 す る こ とで 、細胞 内 の デ オ
キ シ リボ ヌ ク レオ チ ド三 リン酸 ( d N T P ) を 枯 渇 させ 、
D N A の 合成 を阻害す る1 0
ク ロフ ァラ ビンは、 ミ ト
ドリア に 作用 し、 チ ト
ク ロー ムC及 び他 のア ポ トー シス誘導因子 を介 して、
アポ トー シス を誘 導す る15)
2.抗 腫瘍作用
ク ロ フ ァラ ビンは 、 ヒ ト急性 リンパ 性 白血 病 細胞 株
を皮 下 に移植 した マ ウス にお い て 、腫 瘍 増 殖 抑 制 作
10。
用 を示 した
ソ
″ッ
′
θ小核 試験)
社 内資料 (ラッ トを用 い た′
:第
I相
内資料
社
臨床試験 ,2012)
(国内試験
7)
ソ
,rra蛋
社 内資料 (j″
白結合試験)
8)
ν
′
rra血球移行性 試験)
社 内資料 (,“
″嗜″CYP450誘 導
千細胞 を用 いた′
社 内資料 (ヒ ト単離月
9)
注 1 ) 最初 にC R 又 はC R p と 判 定 され た 日か ら最初に原疾患が
再発若 し くは増 悪 した 日又 は原 因 を問わ な い死 亡 日
のい ずれ か早 い 時点 で 、 K a p l a nM―
c i e r 曲線 に よ り推 定
Ю
:
J栽
NH2
試験)
10)
社 内資料
ク ロ ソー ム を用 い た加 ソ′
rraCYP450
阻害 試験)
1 1 ) 社 内 資料 ( 母集 団 薬 物 動 態 解 析 )
1 2 ) J c h a S , C t , A l . , J C l i n O n c o l ; 2 4 ( 1 21)9:2139(1270‐
06)
1 3 ) 社 内資料 ( 海外 試 験 : 第 H 相 臨床 試 験 , 2 0 0 8 )
14)Xie KC,et al.,Cancer Res;56:3030-3037,1996
15) Genini,et al.,Blood;96:3537‐
3543,2000
16)社
内 資料 (マ ウス を用 い た 抗 腫 瘍 効 果 )
文献請求先】
【
主 要 文献 の記 載 の社 内 資料 に つ きま して も下記 に ご請 求
くだ さい。
ジ ェ ン ザ イ ム ・ジ ャ パ ン株 式 会 社 メ
ア ー ズ本部
カル ア フェ
〒 1 6 3 - 1 4 8 8 東 京 都 新 宿 区西 新 宿 三 「目2 0 番2 号
TEL:03-6301-4590:03-6301-4045
【
製造販売元】
:管
子
魔
:L_
I二
新
fll喜
ζ
[ノ
言
様式 3
(報道 発 表 用 )
1
2
販 売名
一 般名
ヘ ミン
成分 ・含 量
シ ミックホールデ ィングス株 式会社
1 ア ンプル 1 0 m L 中ヘ ミン 2 5 0 m g 含 有
用 法 ・用 量
通常、ヘ ミン として 3 m g / k g を 1 日 1 回 、4 日 間点滴静注す る。 ただ
申請者名
4
ノー モ サ ン グ点 滴静 注 250mg
し、 1 日 あた りの投与量 は 2 5 0 m g を超 えな い こと。
6
効能 0効 果
急性 ポル フ ィ リン症患者 にお ける急性発作症状 の改善
7
備考
希少疾病 用医薬品 ( 平成 2 3 年9 月8 日付薬食審査発0 9 0 8 第 6 号 厚 生 労
働省 医薬食 品局審 査 管 理課長通知)
生物 由来製品
劇薬
処方 せ ん 医薬 品
添付 文書 ( 案) を 別紙 として添付
( 別紙 )
添付文書 (案)
日本標 準商 品分類番号
2013年 ● 月作成
ヘミン製剤
ノーモサング点滴静注 250mg
生物 由来製 品
劇 薬
処方せ ん医薬品 脚
ヘ ミン注 射 液
Normosang lnfusion 250mg
承目番号
薬価収載
販売開始
口臓■生
C で 保存
貯 法 : 遮光 して 2 ∼8 °
有効期 間 : 2 年 間 ( 外箱 に表 示の使 用期 限 内に使 用すること)
注) 注意 ―医師等 の処方 せんにより使 用すること
禁忌 ( 次の患者には投与しないこと) 】
【
本剤 の成 分 に対し過敏症 の既往歴のある患者
組成 ・
性状】
【
… ……
k効
籠 更 西 効菓 百 西 蓮 す る硬 肩 工 あ 注 憲 ゝ
:…
:
:(1)本
剤 は臨 床症 状及び 生化学検査 等 により急性ポ ルフイリ :
:
ン
:
症と診断され た患者 に投与す ること。
剤 による急性発作 の予防効果 は確認され ていないこと :
i(2)本
堕的雖 使用上畳 二ζ._____一 一一――一一:
:_____か主主i■
1.組 成
用法及び用量】
【
成分 名
含 量 ( 1 ア ンプ
ル 10mL中 )
有効 成分
ヘミン
250mg
添加物
L‐
アルギ ニン
267mg
「
エタノール
l000mg
:(1)希
:
患
プロピレン
グリコール
4000mg
:
塩
:(2)投
備考
ヒト血 液 由来成分
採 血 国 : フィンランド
注
採 血 方法 : 献血
の項を参照。
注) : 「
献血又は非献血の区別の考え方」
通常、ヘミンとして 3 m g / k g を1 日 1 回 、4 日 間点滴静注する。
ただし、1 日 あたりの投与量 は 2 5 0 m g を超えないこと。
2 性 状
色
剤形
本剤 は黒色の液である。
注射剤 (アンプル)
pH
漫透 圧比
本剤 は、用時 に生 理食塩 液 に希釈 して用いる。
本剤 を生理食塩液 1 0 0 m L に希釈 した時の浸透圧比 は
以下の通 りである。
・
本剤 6 m L を生理 食塩 液 1 0 0 m L に希釈 した液の
浸透 圧 比 : 約2 5
・
本剤 9 m L を生理 食塩液 1 0 0 m L に希釈 した液の
浸透圧 比 : 約3 2
・
本剤 1 2 m L を 生理 食塩 液 1 0 0 m L に 希釈 した液の
浸透 圧比 : 約3 8
効能又は効果】
【
急 性 ポ ル フィリン症 患 者 にお ける急 性 発 作 症 状 の 改 善
1 9 8 5 年1 0 月 2 日
:(3)
:____聾
て
:
肩螢哀τtt■ 西蓮チる使雨Iあ 蓋 了
釈方法
:
者 の 体重あたりで計算 した必要量を取 り、日局生理食 :
適 用上 の注意」の項参照 ) :
液 1 0 0 m l で希釈する。( 「
与時 の 留意 点
:
本剤投 与時 に注射 部位 反応 や静脈 炎 の 合併 が報 告され :
ていることから、できるだけ太 い静脈 を選び、少なくとも 3 0 :
分 以 上 か けて点滴 静 注す ること。本 剤 投 与 後 は 、続 けて :
日局生理食 塩 液等を静脈 内投 与することにより薬 液を洗 :
適用 上 の注意 」の項 参 照) :
い流すことが望ましい 。( 「
本剤 は 1 ア ンプルあたり 2 1 4 m g の鉄 を含有 している。再 :
投与 による鉄 蓄積 の懸念があるため、血 清 フェリチン値等 :
の鉄 の 体 内蓄積量 に関する検 査 を行 い 、適切な処置 を行 :
上
9_______一
一
一
一
一
一
一
一
一
一
一
―
―
一
一
一
一
一
J
【
使用上の注意】
l . 慎 重 投 与 ( 次の 患 者 に は 慎 重 に 投 与 す る こと)
血 管炎、静脈 炎の合併症を有す る患者 又 はその既往歴 の あ
る患者 [ 血管炎、静脈 炎を悪化 、再燃 させる恐れ がある。( <
用法及び用量 に関連す る使用 上 の注意 > 、 「重要な基本 的
注意」の項参 照 ) ]
2 . 重 要 な基 本 的 注 意
( 1 ) 血 管炎、静脈 炎、血 管障害
本剤投与時 に血 管炎、静脈 炎 が発現することが あるので
観察を十分 に行い、異常 が見られた場合 は、投与部位を、
( 別紙 )
添付文書 (案)
変更する等 の適切な処置を行うこと。(<用 法及び用量 に
慎 重投与」の 項参 照)
関連する使用 上の注意 >、 「
(2)血 清 フェリチン値 が 高値 であること等 により鉄過剰 が疑わ
れる場 合には、必要 に応 じて潟 血 等 の適切な処置を行う
こと。
ー
(3) 本 剤 は 1アンプル あたり 18の エタノ ルを含有する。本剤
を投与する場 合には間診等 により投与 の可否を判断し、
投与 後 は患者の状態を十分 に観 察すること。
(4)本 剤 は、貴重な人血 液を原材料 として製剤 化したものであ
る。本剤 の 原材料 となつた献 血者の血 液 については、HBs
抗原 、抗 HCV抗 体 、抗 HIV-1抗体 、抗 HIV-2抗体 及び梅
毒 マー カー が陰性であることを確認 している。また、HIV-1
RNA%HBV DNA及 び HCV RNAに ついては個 々の血液 に
ついて、HAV RNA及 びヒトパ ルボウイル ス B19 DNAに つ
いてはプー ル した血液 について核酸 増幅検 査(NAT)を実
施 し、適 合した血 液を使 用している。当該 NA丁の 検 出限界
以下 の ウイル スが混 入 している可 能性 が常 に存在するが 、
その 後 の 製造 工 程である、強酸 (ギ酸 )存在 下での加熱処
理 、脂性溶媒存在 下での加熱処理 によるウイル スの 不 活
性化 ・
除去処 理を実施 しており、本剤投与 による HttLV-1
をはじめとする感 染症 の報 告 はない。本剤 の投与 に際 し
ては、その 旨の 患者又 はその保護者 へ の 説 明を考慮する
こと。
3.相 互 作 用
併 用注意 】( 併用 に注意すること)
【
本剤 の投与 によリシトクロム P 4 5 0 酵素 ( 分子種 C Y P 2 D 6 、
C Y P 3 A 4 ) の活性 が上 昇する。
薬剤 名等
フレカイニ ド酢酸塩
メトプロロー ル酒石酸 塩
措置方法
臨床症状 ・
本 剤 の 投 与 により
併用薬剤の代謝 が
克進 し、血 中濃度 が
低 下 す る可 能 性 が
ある。
本 剤 の 投 与 に より
併 用薬剤 の代謝 が
克進 し、血 中濃度 が
低 下 す る可 能 性 が
プロパフェノン塩酸塩
プロプラノロー ル塩酸塩
メキシレチン塩酸 塩
ジルチアゼム塩酸 塩
ニフェジピン
ベラパミル塩酸塩
アミオダロン
ジソピラミド
ある。
リドカイン( リン酸塩 )
プロパフェノン塩酸塩
キ ニジン硫 酸塩
フェニトイン
カル バマゼピン
フエンタニルクエン酸塩
エチルモルヒネ塩酸塩
セラトロダスト
デキストロメトルフアン異
化水素 酸塩
危 険因子
機序 ・
本剤 の投与 に
よ リシ トク ロム
P450(CYP2D6)
の活性 が上 昇
する。
本剤 の投与 に
よ リシ トク ロム
P450(CYP3A4)
の活性が上昇
する。
4.副 作 用
承認時までの国内での臨 床試験 において、7 例 中 6 例
( 8 5 7 % ) に臨 床検 査値異常を含む副作用 が 2 3 件 認 められた。
主な副作 用としてぃほてり、血 管障害 、低ナ トリウム血 症 が各
2 例 ( 2 8 6 % ) に認 められた。
承認時までの海外での臨床試験 において、1 6 例 中 7 例
( 4 3 8 % ) に副作 用が認められた。主な副作用として、注射部
位反応 が 3 例 ( 1 8 8 % ) 、注射部位疼痛 及び悪 心が各 2 例
( 1 2 5 % ) に認 められた。
( 1 ) 重 大な副作用
アナフィラキシー : 頻度不明
アナフィラキシー が あらわれ ることが あるので、観 察を十分
に行い、異常 が 認められた場 合には投 与を中止 し、適切な
処置を行うこと。
(2)そ の他 の副作 用
次のような副作用 が認 められた場合には、必要 に応 じ減量 や
投与 中止 などの処 置をとること。
部位
10%以 上
血 管系
注射部 位反応
1∼10%未 満
血 管障害 、ほてり、静脈 炎、
注射部位疼痛 、血 管炎
皮膚および
皮下組織
奪麻疹、皮膚変色
傷害
挫傷
,肖化暑
=
腎および尿路
悪心
神経 系
臨 床検 査
尿 中血 陽性
傾 眠 、頭痛
低 ナ トリウ ム血 症 、血 中 ブドウ
糖 減 少 、血 中 尿 酸 増 加 、低 ア
ルブミン血 症 、血 中鉄 減 少 、血
中クレアチニン増 加 、単球 数増
加 、好 中球 数 減 少 、血 小 板 数
減 少 、総蛋 白減少
全身
異常感、倦怠感、発熱
筋骨格系
横 紋筋融解症
注)
001、CM01-002、CM01‐003、
国内外 の 臨床試験 (CM01‐
AZ66及 び AZ67試 験 )23例 での発現 頻 度に基 づ<。
注 ):本剤投与前 から存在 したが因果関係が否 定されなか
った 。
5 . 高 齢者 へ の 投与
一 般 に高齢者 では生理機能が低下していることが 多いので、
患者 の 状態を観察 しながら慎 重に投与すること。
6 . 妊 婦 、産婦 、授 乳 婦 等 へ の 投与
( 1 ) 妊 婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の
有益性 が危 険性 を上 回ると判断される場合にのみ 投与す
ること。( 妊娠 中の投与に関する安 全性 は確 立していな
い)
( 2 ) 授 乳 中の患者 には投与 しないことが 望ましいが、やむを得
ず投与する場合 は授乳を中止 させること。( 授乳 中の投与
に関する安 全性 は確立 していない)
7.小 児 等 へ の 投 与
小児等 へ の 投与経験 は限 られてい る。( 国内 における使 用経
験 が ない)
8.過 量 投 与
<徴 候 ・
症状 >
本剤 の過量 投与 により、劇症 肝 炎、腎障害 、高 ビリルビン血
症 、貧 血 、出血性素 因などが報告されている。また、添加物
として含まれるプロピレングリコー ルによる中枢神経 系 の副
作用などが発現する可能性 がある。
<処 置 >
患者 の 状態を注意深 く観 察し、異 常が認 められた場合 には適
切な処置を行うこと。プロピレングリコー ルの除去には血液透
析 が望ましい 。
9.適 用 上 の 注 意
投与時 :
( 1 ) 希 釈後放置することで分解する可能性 があるため、速 や
かに投与を開始 し、希釈後 1 時 間 以内に投与を完 了する
こと。
( 2 ) ポ リ塩 化ビニル ( P V C ) 容器 中ではガラス瓶や他 のプラス
チック容器 中よりも早くヘミンが 分解するので、希釈 には
( 別紙 )
添付文書 (案)
PVC容 器を用 いないことが望ましい。
(3)本 剤 の黒色の色調により、日視 による異物 混入の確 認が
ー
困難 であることから、本剤 投与時 にはインラインフィルタ
こと
。
を通 して投与する
(4)本 剤 は粘度 が高 く、細 い注 射針を使 用すると投与時 間が
ー
延長する可能性 があるため、21ゲ ジ又 は これよりも大
こと
い注射用針を留置する
。
(5)本 剤 投 与 後 に 日局 生理 食塩 液を静脈 内投 与する場 合 は 、
例 えば、100mLを 用 い 、最初に 10mLを 3、4回 急速注入
した後 、残 りを 10∼15分 かけて点滴静注する。(<用 法及
び用量 に関連する使 用上の注意 >の 項参 照)
(6)本 剤 の 黒色 の色 調 により、血漿の変色を認 める場合 が あ
る。
薬物動態】
【
ルラットに本剤を腹腔内投与 したところ、ポルフイリン前駆体
‐
アミル ブリン酸
であるポルフオビリノーゲン(PBG)及び δ
(ALA)の尿中排泄量 は有意 に減少した。国内及び海外の臨
床試験 において、急性ポルフィリン症患者 に本剤を 4日 間反
レフィリン
復静脈内投与 したところ、PBG、ALA、ウロポリ
(lIRO)及
びコプロポルフイリン(CPP)の尿中排泄量 は減少し
た。
有効成分に関する理化学的知見】
【
一 般名 :ヘミン(Hen血 )
化学名 :Dhydrogen
甲
兒j詰 :殿 :野
枷
構造 式 :
μ "山
いλ
響 椰 帯 露 署 封
0 0 1 試験 ) 1 ) で
急性ポ ルフィリン症 患者 5 名
国内臨 床試験 ( C M 0 1 ‐
日 間反復投与 ( 点滴静注) したと
に本 剤をヘ ミンとして3 m g / k g4、
きの 薬 物動態 パラメー タは下記 の 通 りであつた。
最 高血 中薬物 濃度 ( μ
g/mL)
( 初回投与時)
消失半減 期 ( 時間)
( 4 日 目)
分布容積 (L)
565 ±
147
171± 48
139± 201
(平均値 士標 準偏差)
分子式 :C3J32CIFcN404
分子量 :65194
C以 上
分解 点 :300°
性 状 :ヘミンは黒色の粉末 である。ジメチル スルフォキ シドにや
や溶けやすく、エタノー ル (995)に極 めて溶 けにくく、水 にほとん
ど溶 けない。
承認条件】
【
日本人での投与経験 が極 めて限られていることか ら、製造販 売
ー
後 、一 定数の症例 に係るデ タが集積されるまでの間 は、可能
にし
た使
用成績調査を実施することにより、
全症例を対象
な限 り
ー
本剤 の安全性及び有効性 に関するデ タを収集し、本剤 の 適 正
こと
じ
。
る
使 用に必要な措置を講
包装】
【
(hr)
初回
初
回 投 与 か らの 投与 後経過 時 間 (hr)
ノーモサング点滴静注 2 5 0 m g : 1 ア ンプル
* 第 1 日 目投 与 前 濃 度 で補 正
主要文献】
【
血 中ヘミン濃度 * の推移 ( 平均値土標 準偏差) ( C M 0 1 - 0 0 1 試験 )
臨床成績】
【
急性 発作症状を認 める急性ポルフィリン症 患者を対象 に、本剤
4 日 間反復投与 ( 点滴 静注) した国内臨
をヘミンとして 3 m g / k g 、
3))で
0 0 2 試 験 勾及び C M 0 1 - 0 0 3 試験
は、本剤 が
床試験 ( C M 0 1 ¨
ー
投与され た 1 例 2 ク ルにおいて疼 痛 、消化器症状 、深部腱 反
射 、血 圧上昇 、体温 上昇等の急性発作症 状に改善 が 認 められ
た。
薬効薬理】
【
ヽ
"
1 作 用機序 →
アミル ブリン酸合
本剤 はヘ ム 合成経路 の律 速酵素である δ‐
成酵素 活性を低 下させ 、急性ポルフィリン症 患者 におけるポ
ルフイリン前 駆体 の 蓄積 を低減する。
2 ポ ルフィリン体もしくはその前駆体に対する作用
1 ) 社 内 資 料 : 国内 臨 床試 験 ( C M 0 1 ‐0 0 1 ) の総 括 報 告 書
2 ) 社 内 資 料 : 国内 臨 床試 験 ( C M 0 1 ¨0 0 2 ) の総 括 報 告 書
3 ) 社 内 資 料 : 国内 臨 床試 験 ( C M 0 1 ‐0 0 3 ) の総 括 報 告 書
4 ) 矢 野 雄 三 , 近 藤 雅 雄 ポ ル フィリン症 、先 天 代 謝 異 常 症 候 群
日本 臨 床 1 9 9 8 : 1 9 : 1 2 1 - 6 0
5 ) 大 門真
急 性 ポ ル フイリン症 中村 重 信 編
1 9 9 9 : 5 8 58‐
6 ) 社 内 資 料 : 米国 臨 床 試 験 ( A Z 6 6 ) の総 括 報 告 書
7)Tokola o,Lhd“
IB,Tenhunen R The effects ofhaem arghate
and haemath upon dle allylisopropylacetallllde mduced
expe五mental porphyna h rats Pharmacol Toxicol
6)、
7)
3)、
1)、
2)、
2-イソプロピルアセトアミド誘発ポルフィリン症モデ
2‐
アリル…
別 冊 医 学 の あゆ み
1987;61(1)i75-8
( 別紙 )
添付文書 (案)
製品情報 お問い合わせ先】
文献請求先 ・
【
主要文献 に記 載 の社 内資料 につきましても下記 にご請求くださ
い。
シミックホー ルディングス株 式会社 DIセンター
0031東 京都 品川 区西五反 田 7丁 目 10番 4号
〒141‐
5745‐
7070
TEL:03‐
献血又は非献血の区別の考え方】
【
献血又は非献血の区別は製剤の安全性の優劣を示すものでは
ありません。この表示区別は、下記の手順に従 つて決 められ て
います。
製造販売
シミックホールデイングス株式会社
0 3 1 東京都 品川区西 五 反 田 7 丁 目 1 0 番 4 号
〒1 4 10‐
CMK001_報 道発表用_130318_V00
様式 3
(報道発 表用)
販 売名
沈降イ ンフル エ ンザ ワクチ ン H5Nl「 生研」 lmL
2
一般名
沈降イ ンフル エ ンザ ワクチ ン (H5Nl株 )
3
申請者名
デ ンカ生研株式会社
成 分 ・含 量
l m L 中 に不活化イ ンフル エ ンザ ウイル ス を 3 0 μ
g(HA含
4
量)
含有す る懸濁性注射剤 である。
5
用法 ・用 量
通常 、0 . 5 m L を お よそ 3 週 間 の 間隔 をお い て 、筋肉内 も し く
は皮 下に 2 回 注射す る。
6
効能 ・効果
備考
7
新型イ ンフル エ ンザ (H5Nl)の 予防
2000年
日本標準商品分類番号
○月作成 (第 1版 )
1876313
ウイル ス ワクチ ン類
生物学的製剤 基準
生 物 由来 製 品
劇
薬
処方せん医薬品注)
沈降インフルエンザワクチン (H5Nl株
)
販 売名 : 沈降イ ンフル エ ンザ ワクチ ン H 5 N l 「 生研 」 l m L
貯
取扱い上の注意】参照)
法 :遮光して、10℃
以下に凍結を避けて保存 (【
有効期 間 : 製 造 日か ら 1 年 ( 最終有効年月 日は外 箱 等 に表示)
注) 注 意 一医師等 の処方せ んに よ り使用す る こ と
【
製法の概要及び組成 ・性状】
製法の概要
本剤 は 、厚 生労働省 よ り指 定 され たイ ンフル エ ンザ
ウイル ス H5Nl株 を発育鶏卵 で増殖 させ 、得 られ た
ウイ ル ス を尿膜腔液 か ら、 ろ過 法 、 しょ糖密度 勾配
遠 心法等 に よ り濃縮 精製 し、 ホル マ リンで 不活 化 し
た 後 、 リン酸塩 緩衝塩化 ナ トリウム液 を用 い て ウイ
ル スの IIIAが規定量含 まれ るよ う希釈調製 し、免疫
原性 を高 め るた めに水酸 化 アル ミニ ウム グル を加 え
不溶性 とした液剤 である。
2.
組成
本剤 は 、 lmL中 に次 の成分及 び 分量 を含 有す る。
成
分
不活 化 イ ンフル エ ンザ ウイ ル ス
有効成 分
んⅣietnam/1194/2004(H5Nl)
(製造株)
(NIBRG‐ 14)
等 張 化 剤 塩化ナ トリウム
緩 衝 剤
リン酸 水素ナ トリウム水和物
リン酸 二 水 素 カ リウム
水酸化 アル ミニ ウムグル
免疫補 助剤
(アル ミニ ウム換算)
保 存 剤
安 定 剤
チ メ ロサ ー ル
ホル マ リン
( ホル ム アル デ ヒ ド換 算)
分
量
HA含
有量
(相当値 )
30μg
8.2mg
2.2rng
O.4mg
0.3mg
0.01rng
0.0028w/17%以 下
承 認 番 号
薬 価 収 載
適 用 外
販 売 開 始
【接 種 上 の 注 意 】
1 . 接 種要 注意者 ( 接種 の判断 を行 うに際 し、注意 を要
す る者 )
被接種者 が次 のいず れ か に該 当す る と認 め られ る場
合 は、健康状態及び体質 を勘案 し、診 察及 び接種適
否 の判 断 を慎重 に行 い 、注意 して接種す ること。
( 1 ) 明 らかな発熱 を呈 して い る者
( 2 ) 重 篤 な急性疾患 にかか つ てい る ことが 明 らかな者
( 3 ) 本 剤 の成分 に よつてアナ フ ィ ラキ シー を呈 した こ
とが明 らか な者及 び本剤 の成 分 又 は鶏J p 、鶏 肉、
そ の他鶏 由来 の もの に対 して 、 ア レル ギー を呈す
るおそれ の あ る者
( 4 ) 心 臓 血 管系疾患 、腎臓疾患、肝臓疾患 、血 液疾患 、
発育障害等 の基礎疾患 を有 す る者
( 5 ) 予 防接種 で接種後 2 日 以 内に発熱 のみ られ た者及
び全身性発疹等 のア レル ギー を疑 う症状 を呈 した
こ とがあ る者
( 6 ) 過 去 にけいれ ん の既往 の ある者
( 7 ) 過 去 に免疫 不全 の診 断が な され て い る者及 び近 親
者 に先天性免疫不全症 の者 が い る者
等 の 呼吸器 系疾患 を有す
( 8 ) 間 質性肺炎 、気管 支喘虐、
る者
( 9 ) 上 記 に掲 げ る者 の ほか 、予防接種 を行 うに 際 し、
注意 を要す る状態 にあ る者
，“
2 . 重 要 な基本 的注意
( 1 ) 「 新型 イ ン フル エ ンザ ワ クチ ン接種 に 関す る ガイ
ドライ ン」 に準拠 して使 用す る こ と。
本斉Jは、免疫原性 は確認 され てお り、イ ンフル エ
ンザ (H5Nl)に 対す る防御 あ るい は症 状 の低減
3.性 状
本 剤 は不 溶 性 で 、振 り混 ぜ る と き均 等 に 自濁 す る液
剤 で あ る。
pH:6.8∼ 8.0
浸 透 圧 比 (生理 食 塩 液 に 対 す る比 ):約 1
効能 ・効果】
【
新型イ ンフル エ ンザ ( H 5 N l ) の 予防
用法 口用量】
【
通 常、0 . 5 m L を お よそ 3 週 間 の 間隔 をお い て 、筋 肉
内 も しくは皮 下 に 2 回 注射 す る。
が期 待 で きるが 、臨床 的 な有効性 はまだ評 価 され
ていな い。
他社 の沈降イ ンフル エ ンザ ワクチ ン (H5Nl株 )
にお い て 、小児 では発熱 の冨1反応発 現率 が 高 い こ
とが報告 され てい る。 (「
臨床成績」の項参照)
( 4 ) 被接種者 又 はそ の保護者 に 、予防接種 の必 要性 、
副反応 、有用性 につ いて十分 な説 明 を行 い 、同意
を確 実 に得 た上 で 、注意 して接種す る こ と。
被接 種者 について 、接種前 に必ず 問診 、検 温及 び
診察 (視診 、聴診 等)に よって健康状態 を調 べ る
こと。
ー
(6) 本剤 は添加 物 と してチ メ ロサ ル (水銀 化合物)
ー
ロ
を含 有 してい る。チ メ サ ル 含 有製剤 の投 与 (接
種)に よ り、過敏症 (発熱 、発 疹 、華麻疹 、紅 斑 、
そ う痒 等)が あ らわれ た との報告 が あ るので 、間
診 を十分 に行 い 、接 種後 は観 察 を十分 に行 うこ と。
被接種者 又 はそ の保護者 に 、接種 当 日は過激 な運
動 は避 け、接 種部位 を清潔 に保 ち、 また 、接種後
の健 康監視 に留意 し、局所 の異 常反応 や 体調 の 変
化 、 さらに高熱 、 け いれ ん等 の異常 な症 状 を呈 し
た場合 には 、速や か に医 師 の 診察 を受 け るよ う事
等 の 異常 が認 め られ た場合 には、血 液検査等 を
実施 し、適切 な処置 を行 うこ と。
前 に知 らせ る こ と。
3.相 互作用
8)
併 用注意 (併用 に注意 す る こと)
1)
免疫抑制剤 (シク ロス ポ リン製剤 等)等 との 関係
免疫抑制的 な作用 を持 つ製 剤 の投 与 を受 けて い る
者 、特 に長期 あ るい は大量投 与 を受 けて い る者 は本
斉Jの効果 が得 られ な い おそれ があ るので 、併用 に注
意す る こ と。
9)
4.副 反応
筋 肉内接種
第 1相 試 験及 び 第 Ⅱ/Ⅲ相 試験 にお いて 筋 肉内 2回 接
種 に よる副反応 は 170例 中 102例 (60.0%)231件 で
あ った。
接種後 の 主な副反応 は 、局所反応 では注射 部位疼痛 57
例 (33.5%)、注射 部位 紅 斑 23例 (13.5%)、全身症状
では頭痛 12例 (7.1%)、臨床 検 査 では リンパ 球数減少
13例 (7.6%)、単球数増 加 9例 (5.3%)、好 中球数増
加 9例 (5.3%)で あ つ た。
皮下接種
第 1相 試 験 にお い て皮 下 2回 接種 に よる副反 応 は 20
例 中 20例 (100%)103件 で あ つた。
接種後 の主 な副反応 は、局所反応 では注射部位紅斑 20
例 (100%)、 注射部位 腫脹 17例 (85.0%)、注射部位
硬結 6例 (30.0%)、注射部位 そ う痒感 5例 (25.0%)、
注射部位 熱感 3例 (15.0%)、臨床 検 査 では単球数増カロ
5例 (25.0%)、 リンパ 球数減少 5例 (25.0%)、好 中
球数増加 4例 (20.0%)、リンパ 球数増加 2例 (10.0%)
であ つた。
(1)重 大 な副 反応 (類薬 )
以 下は、イ ンフル エ ンザ HAワ クチ ンの添付 文書 に
記載 されて い る重大 な副 反応情報 で あ る。
1)シ ョック、アナ フ ィラキ シー 様症 状 (0.1%未
満 ):シ ョック、アナ フ ィラキ シー 様症 状 (奪
麻疹 、呼吸 困難 、血 管浮腫等 )が あ らわれ る こ
とがあ るので 、接 種後 は観 察 を十分 に行 い 、異
常 が認 め られ た場 合 に は適切 な処 置 を行 うこ
と。
満):
急性散在性脳脊髄 炎 ( A D E M ) ( 0 . 1 % 未
る
あ
らわれ
炎
(
A
D
E
M
)
が
急性散在性脳脊髄
こ とがあ る。通常 、接 種後数 日か ら 2 週 間以 内
に発熱 、頭痛 、け いれ ん 、運動障害 、意識 障害
等 が あ らわれ る。 本 症 が 疑 われ る場 合 には 、
M R I 等 で診 断 し、適切 な処置 を行 うこ と。
3)
ギ ラ ン ロパ レー 症候 群 ( 頻度 不 明) : ギ ラ ン ・
パ レー 症候群 が あ らわれ る こ とがあ るので 、四
肢遠位 か ら始 ま る弛緩性麻痺 、腱反射 の減弱 な
い し消 失等 の 症 状 が あ らわれ た 場 合 には適 切
な処 置 を行 うこ と。
0
け いれん ( 頻度不 明) : け いれ ん ( 熱性 けいれ
ん を含 む) が あ らわれ る こ とが あ るので 、症状
が あ らわれ た場合 には適切 な処置 を行 うこ と。
肝機能障害 、黄疸 ( 頻度不 明) : A S T ( G O T ) 、
ALT(GPT)、
γ―G T P 、 A l ― P の 上 昇等
を伴 う肝機能障害 、黄 疸 が あ らわれ る こ とがあ
るので 、異 常 が認 め られ た場合 には適切 な処置
を行 うこ と。
6)
喘 息発作 ( 頻度 不 明) : 喘 息発作 を誘発 す る こ
とがあ るので 、観 察 を十分 に行 い 、症状 があ ら
われ た場合 には適切 な処置 を行 うこ と。
血小 板減少性紫 斑病 、血 小板減少 ( 頻度 不明) :
血小 板減 少性紫斑病 、血 小板減 少 が あ らわれ る
こ とが あ るので 、紫斑 、鼻 出血 、口腔粘膜 出血
血 管炎 (アレルギー性紫斑病、ア レルギー性肉
芽腫性血 管炎、自血球破砕性血 管炎等)(頻 度
不明):血 管炎 (アレルギー性紫斑病、ア レル
ギー 性肉芽1重
性血 管炎、自血 球破砕性血 管炎
等)が あらわれ るこ とがあるので、観察 を十分
に行 い、異常が認 め られた場合には適切な処置
を行 うこ と。
間質性肺炎 (頻度不明):間 質性肺炎があ らわ
れる ことがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等
の臨床症状 に注意 し、異常が認め られた場合に
は、胸部 X線 等 の検査を実施 し、適切な処置を
行 うこと。
1 0 ) 脳 炎 ・1 図
症 、脊髄 炎 ( 頻度 不明) : 脳 炎 ・脳症 、
脊髄 炎 が あ らわれ る こ とが あ るので 、観 察 を十
分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場合 には 、M R I
等 で診断 し、適切 な処置 を行 うこ と。
o h n s o n 症候群 )
1 1 ) 皮 膚粘膜眼症候群 ( S t e v e n sJ―
があ らわれ る
候
:
皮
群
( 頻度不 明)
膚粘膜眼症
こ とがあるので 、観 察 を十分 に行 い 、異常 が認
め られ た場合 には適切 な処置 を行 うこ と。
1 2 ) ネ フ ロー ゼ症 候 群 ( 頻度 不 明) : ネ フ ロー ゼ 症
候群 があ らわれ る こ とがあ るので 、観 察 を十 分
に行 い 、異常 が認 め られた場合 には適 切 な処置
を行 うこと。
( 2 ) そ の他 の副 反応
皮下接種で認められた副反応( 第I 相試験の全観察期間中)
5%以 上
局所反応
(注射部位)
血液
そ の他
紅斑、腫脹、硬結、そう痒感、熱感
単球数増加、リンパ球数減少、好中球数増加、
リンパ球数増加、
好中球数減少、
好酸球数増加、
自血球数増加
CK増加
筋肉内接種で認め られた副反応 ( 第 I 相 試験及び第 Ⅱ/ Ⅲ相
試験 の全観察期間中)
0.1∼5%未 満
5%以 上
全身症 状
局所反応
(注射部位)
血液
倦怠感、発熱、悪寒
硬結、そう痒感、腫脹、熱
疼痛、紅斑
感、注射部位反応
好酸球数増加、リンパ球数
リンパ球数減少、
、好中
増加、自血球数増カロ
単球数増加、
球数減少、自血球数減少、
好中球数増カロ
血小板数増加
循 環器
動悸
消化器
下痢
鼻咽頭炎
呼 吸器
精神神経 系
そ の他
頭痛
浮動性めまい
A S T ( G O T 加、
)増ALT(GPT)増
GTP増加 、CK増加 、
加、γ ―
ALP増加、四肢痛
5.
6.
高齢者 へ の接種
一般 に高齢者 では 、 生理機能 が低 下 してい るので 、
接種 に 当た つて は、予診 等 を慎重 に行 い 、被 接種者
の健康状態 を十分 に観 察す る こ と。
妊婦 、産婦 、授手L婦等 へ の接種
妊娠 中 の接 種 に 関す る安全性 は確 立 してい な いの で 、
妊婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には接種 し
ない ことを原則 と し、予 防接種 上 の有益性 が危険性
を上回 る と判 断 され る場合 に の み接種す る こ と。
7.小 児等 へ の 接種
低 出生体 重児 、新 生児 、乳児 、幼児又 は小児 に対す
る安全性 は確 立 して い な い (使用経験 がな い)。
8.接 種 時 の注意
(1)接 種 時
1)接 種用器具 は、ガ ンマ線 等 に よ り滅菌 され たデ
ィス ポー ザ ブル 品 を用 い る。
2)容 器 の栓及 び そ の 周 囲 をア ル コー ル で消 毒 し
た後 、注射針 を さし込 み、所要量 を注射器 内 に
吸 引す る。この操 作 に当た つ ては雑菌 が迷入 し
な い よ う注意す る。また 、栓 を取 り外 し、あ る
い は他 の容器 に移 し使 用 してはな らない。
3)注 射針 の 先 端 が血 管 内 に入 つてい な い こ とを
確 か める こと。
の 注 射針及 び注射 筒 は 、被接種者 ごとに取 り換 え
な けれ ばな らな い。
(2)接 種部位
1)接 種部位 は、通常 、上腕伸側 とし、アル コール
で 消毒す る。なお 、同一 接種部位 に反復 して接
種す る ことは避 け る こ と。
2)筋 肉内注射 に 当た って は、組織 ・ネ
申経 な どへ の
の
め
に注
るた
を避
け
点
影響
意す る こ と。
下記
(a)神 経 走行 部位 を避 け るこ と。
(b)注射針 を刺入 した とき、激痛 を訴 えた り血
液 の逆流 をみ た場 合 は直 ちに針 を抜 き、部
位 を変 えて注射す る こ と。
臨床成績】
【
1 . 成 人に対する臨床試験成績
承認 時 まで の本剤 の 臨床試験 と して、第 I相 試験及び第
Ⅱ/Ⅲ相試験 を次 の通 り実施 した。
第 I相 試験 は、健康成 人男性 志願者 40例 (各群 20例 )
を対象 に、本剤 (ILA含量 として 15 pgHA/0.5mL/回 )
を、21■1日 間隔 で 2回 、皮 下又 は筋 肉内 に接種 した。
第 Ⅱ/Ⅲ相試験 は 、健康成 人志願者 150例 を対象 に 、本
剤 (HA含 量 として 15 pgHA/0.5mL/回)を 、21■7日 間
隔 で 2回 筋 肉内に接 種 した。
第 I相 及 び 第 Ⅱ/Ⅲ相試 験 にお け る本 剤 接種 前後 の 抗 体
価 を中和法及 び ウマ 血 球 を用 い た HI法 で測 定 した。本
剤 を筋 肉内 あ る い は皮 下 に接 種 した 際 の 中和抗 体 陽転
率、HI抗 体 陽転率、HI抗 体変化率及 び HI抗 体保有率 を
以下 に示す 。
臨床試験 で確認 した ウマ血 球 を用 いた H I 法 に よる抗体
陽転率 、抗体 変化率及 び抗体保有率
第 Ⅱ/Ⅲ相試験
筋 肉内接種
第 I相 試験
筋 肉内接種
皮 下接種
抗体陽転率※
1 回 接 種 後 25.0%(5/20)
2回 接種後
40.0%(3′ 20)
50.0%(10/20)
22.1%(33/149)
65.0%(13/20)
42.5%(62′ 146)
抗体変化率※※
1回 接種後
2回 接 種後
5.46
7.73
4.00
抗体保有率 ※※※
22.1%(33′ 149)
55.0%(11/20)
1回 接種後 25.0%(5/20)
43.2% (63′146)
700%(14/20)
2回 接種後 40.0%(8/20)
※抗体価が 40倍 (1:40)以 上かつ接種前抗体価から4倍 以上
の上昇の条件を満たす被験者の割合
※※ワクチン接種前後の抗体価の幾何平均抗体価の増加倍率、
※※※40倍 (1:40)以 上の抗体価を持つ被験者の割合
なお 、本剤 の 臨床試験 にお い ては、皮 下接種 60例 、筋
肉内接種 360例 の 実績 が ある。
2.小 児 に対す る臨床試験成績
健康小児 (6ヶ月以 上20歳未 満)を 対象 と して 、沈降 イ ン
フル エ ンザ ワクチ ン (H5Nl株 )0。1、0.25または0.5mLを
3週 間間隔 で2回 、
皮 下接種 または筋 肉内接種 した。接種後
の免疫原性及 び 安 全性 の概 要 は以下 の とお りであ つた。
(他社 2製剤 に よる成績)'ヽ 9
(1)免 疫原性
用法用量群 (14群)全 体 での2回 目接種後 の 中和抗体陽転
率 (中和抗体価 が40倍 (1:40)以 上 かつ接種前 の抗体価
か ら4倍以上 の上 昇)は 60.0%∼ 100.0%で あ つた。
(2)安 全性
接種
本 臨床試験 では他社 の2つ の異 な る製剤 が用 い られ、
後 の主な副反応 の発現率 は、局所反応 ( 注射部位) が5 9 . 9 %
( 1 1 2 例/ 1 8 7 例 ) 及 び6 2 . 0 % ( 1 1 6 例/ 1 8 7 例 ) で あ り、
発熱 ( 3 7 . 5 ℃
以上) が 4 6 . 0 % ( 8 6 例/ 1 8 7 例 ) 及 び5 9 . 4 %
重篤な副反応 はみ られなかつた。
( 1 1 1 例/ 1 8 7 例 ) で あ り、
発熱 の年齢及 び接種 量別 の発現率 は下表 の とお りであ り、
1 回目接種後 の発現率が高かつた。 また、3 9 . 0 ℃
以上の発
熱 は1 回目接種後 が1 3 . 4 % ( 2 5 例/ 1 8 7 例 ) 及 び2 4 . 1 % ( 4 5
例/ 1 8 7 例 ) 、2 回 目接種後 が0 . 5 % ( 1 例/ 1 8 3 例 ) 及び0 . 0 %
( 0 例/ 1 8 4 例 ) で あつた。全期間における1 3 歳未満 の小
以上) の 発現率 は、1 6 . 3 % ( 2 6 例/ 1 6 0
児 の発熱 ( 3 9 . 0 ℃
例) 及 び2 8 . 0 % ( 4 5 例/ 1 6 1 例 ) で あ り、1 3 歳以上の小児
では0 . 0 % ( 0 例/ 2 7 例 ) 及び0 . 0 % ( 0 例/ 2 6 例 ) であつた。
以上) の 副反
臨床試験 において認め られた発熱 ( 3 7 . 5 ℃
応発現率 ( 小児)
臨床試験 で確認 した中和法 による抗体 陽転率 ※
第 I相 試 験
皮下接種
筋 肉内接種
Ⅲ相試験
第Ⅱノ
筋 肉内接種
1回 接種後
45.0%(9/20)
55.0%(11/20)
53.0% (79/149)
2回 接種後
65.0%(13/20)
95.0%(19/20)
84.2% (123/146)
※抗体価が 40倍 (1:40)以 上かつ接種前抗体価 か ら 4倍 以上
の上昇 の条件 を満たす被験者 の割合
目量
回種
１接
他社製剤 1
olmL
01mL
0 25mL
0 25mL
05mL
0 25mL
0 5mL
05mL
小計
2回 目
0 25mL
olmL
接種量
妾種経路 筋内内 筋肉内
皮下
750%
6ヶ月∼ (3/4)
3歳 未滞 0 0 %
(0/4)
800%
(4/5)
00%
(0/5)
3歳 ∼
7歳未滞
7歳∼
13歳未濯
643%
4)
( 91′
154%
(2/13)
400%
(4/10)
200%
(2/10)
273%
(3/11)
91%
1 1)
(1ノ
筋肉内 筋肉内
750%
(12/16)
188%
(3/16)
556%
(5/9)
111%
(1/9)
300%
(3/10)
00%
(0/10)
皮下
400%
500%
(5/10) (2/5)
100%
250%
( 1 / 1 0 ) (1/4)
00%
(0/10)
00%
(0/10)
1 3 歳∼
2 o 歳未浦
枠 中上段 :1回 目接種 後 、枠 中下段 :2回 目接種後
筋肉内
682%
2 2)
(15′
50%
2 0)
(1ノ
471%
(16/34)
00%
(0/34)
7.4%
(2/27)
37%
(1/27)
718%
(28/39)
13.2%
(y38)
554%
(31/56)
113%
(6/53)
338%
(22/65)
15%
(1/65)
7.4%
(2/27)
37%
(1/27)
四師
団擬一
主要文献】
【
日量
目 量一
他社 製剤 2
01mL
01mL
0 25mL
0 25mL
05mL
01mL
0 25mL
0 25mL
0 5mL
05mL
映種経腔 筋肉内
筋肉内
667%
6 ヶ月∼ (2/3)
3 歳 未浦 00%
(0/3)
600%
706%
889%
( 3 / 5 ) (12/17)
(3/9)
00%
412%
222%
(2/9) ( 0 / 5 ) (7/17)
778%
667%
600%
556%
( 6 / 1 0 ) ( 7 / 9 ) (416)
(5/9)
222%
00%
( o / 9 ) (2/9)
100%
222%
600%
0)
餡/ 1 0 ) ( 11′
(2/9)
00%
100%
00%
( 1 / 1 0 ) (0/10)
(0/9)
皮下
筋肉内 筋肉内
剛ｍ
咄∽
3 歳∼
7 歳未滞
7歳 ∼
[3歳未浦
皮下
13歳 ∼
20歳未満
筋肉内
735%
3 4)
(25ノ
265%
(9/34)
750%
690%
(18/24) ( 4 0 / 5 8 )
208%
123%
(5/24) (7/57)
750%
565%
( 3 0 / 4 0 ) (39/69)
79%
60%
( 3 / 3 8 ) に/6つ
192%
192%
(5/26) ( 5 / 2 6 )
00%
00%
0/26) (0/26)
枠 中上段 :1回 目接種後 、枠 中下 段 :2回 目接 種後
292
1)Versluis,DoJ.et al.:Antiviral Res.,suppl.1,289‐
(1985)
2)神 谷齊 ほか :沈 降不活化 プ レパ ンデ ミ ック全 粒子 イ ンフル
エ ンザ ワクチ ンの 健康小児 を対象 とした臨床試験 .厚 生労働
科学研 究費補助 金 (治験推進研 究事 業)平 成 21年 度総括研 究
報告書
3)Kamiya H.Immunogenicity and Safety Evaluation of
H5Nl lnfluenza Wraccines in Japanese Healthy Children.
POster session presented ati 49th ICノ 七へC: 2009 Sep
12‐15i San Fransisco,USA.
4)国 立感染症研 究所 ウイ ル ス第 3部 .NIBRG‐ 14ワ クチ ン を
用 いた マ ウス免疫 。攻撃試 験 とその結果 .平 成 18年 12月
22日 細 菌製剤 協 会 内部 資料
5)二 宮愛 .新 型 イ ンフ ル エ ンザ ウイ ル ス に対 す る ワ クチ ンの
マ ウス にお け る有用性 の 検 討 .厚 生 労働 科 学研 究費 補助 金
ー
(医薬 品 。医療機 器 レギ ュ ラ トリ サイ エ ンス総合研 究事業
エ
「
ワク
ンフル
ン
ンの
チ
ザ用
有効性 D安全性確保 に関
新型 イ
す る研 究」)18(2006)年
度分担研 究報告 書
文献請求先】
【
【薬 効 薬 理 】
臨床試 験 にお いて 、本剤 を 2 ∼4 週 間間隔 で 2 回 接 種す
る こ とに よ り、イ ンフル エ ンザ ウイ ル ス ( H 5 N l 株 ) に
対す る中和抗 体価 の上昇 は 、皮 下接種 ( 健康成人男性 )
で 6 5 . 0 % 、筋 肉内接種 ( 健康成人) で 8 4 . 2 ∼9 5 . 0 % に 認
め られ た。
本剤 の類薬 をマ ウス に 2 回 接 種す る こ とに よ り、類薬 と
同 じ抗原性 の 強毒株 イ ンフル エ ンザ ウイ ル ス ( H 5 N l )
の感 染 に対 して発症 防御す る こ とが報告 され て い る 。。
また、同様 の試験 にお い て 、類薬 と異 な る抗原性 の強毒
株 イ ンフル エ ンザ ウイル ス ( H 5 N l ) に 対す る中和抗 体
価 も誘 導 し、感染 に対 して も ウイ ル ス増殖 を抑制す る と
ともに発症 防御す る こ とが報告 され てい る ∂。
以 上 の こ とか ら、本剤 を接種す る こ とに よ り感 染 した ウ
イ ル スの増殖 が抑制 され 、発病 防 止 ・重症化 防 止 及びそ
れ に よ る死 亡 を防 止 す る効 果 が 期 待 で き る と考 え られ
る。
デ ン カ生研 株 式 会 社 学 術 営 業推 進 部
〒103‐
8 3 3 8 東 京 都 中央 区 日本 橋 室 町 二 丁 目 1 番 1 号
TEL 03・ 6214‐
3231
3241
FAX 03‐ 6214‐
取扱い上の注意】
【
1.接 種前
(1)誤 つて凍結 させ た ものは 、品質 が 変化 して い るお
それ が あ るので 、使用 してはな らな い。
(2)使 用前 には 、必ず 、異常 な混濁 、着色 、異物 の 混
入そ の他 の異常 が ないか を確認す る こ と。
2.接 種 時
(1)冷 蔵庫 か ら取 り出 し室温 にな つてか ら、必ず振 り
混 ぜ均 等 に して使 用す る。特 に本剤 は沈 降 しや す
いので 、吸引 に際 してはそ のつ どよく振 り混ぜ る
こ と。
(2)一 度針 を さ した もの は、 当 日中に使 用す る。
包
【
瓶入
lmL
l本
装 】
製造販売元
●
倉
整
(報道発表用)
1
販売名
一般名
中請者名
4
ゼ ル ヤ ン ツ錠 5 m g
トフ ァシチ ニ ブ クエ ン酸塩
フ ァイザー株式会社
成分 ・含量
1錠 中 に トフ ァシチ ニ ブ クエ ン酸塩 を トフ ァシチ ニ ブ として 5mgを 含有す る錠剤
用 法 ・用 量
通常、ト フ ァシチ ニ ブ として 1回 5mgを 1日 2回 経 口投与す る。
効能 ・効果
既存治療 で効果不十分 な 関節 リウマ チ
備 考
添付文書 (案)は 別紙 として添付
添付 文書 ( 案)
2 0 1 3 年● 月作成 ( 第1 版)
ヤ ヌス キナ ー ゼ ( J A K ) 阻害剤
占
日本標 準 商 l l分類番
号
873999
③
ゼルヤンツ 錠 5mg
貯 法 : 室 温保 存
使 用 期 限 : 最 終 年 月 を外 箱 等 に記 載
XELJANZ°
Tablets
トファシチ ニ ブクエ ン酸塩錠
7 1 ) 7 L 意一医師等の処方せんによ り使用
す ること
201x年 ● 月
販売開始
201x年 ● 月
国際誕 4
2012年 11月
1 . m
i錠 中
外 形
上b l ‐
ド
面
面
中
識別
コー ド
５
直径 :約 80 mm 厚
側
Ｋ
■ じ
2.感 染症
(1)重篤 な感染症
敗 血 症 、肺 炎、真菌感染症 を含む 日和 見感染症 等の致死 的
な感染症が報告 され て いるため 、十分 な観察 を行 うな ど感
重要 な基本 的注意」 「重大
染症 の 発症 に注意 す る こと。 [「
な副作用」の項参 照]
(2)結核
播種性結 核 (粟粒結 核)及 び肺外結 核 (脊椎 、脳髄膜 、胸
膜 、リンパ 節等)を 含む結核 が 報告 され て いる 。結核 の既
感 染者 では症状の顕在 化及 び悪化の おそれ が あ るため 、本
剤投与 に 先立 って結核 に 関す る十分 な問診 、胸部 レン トゲ
ン検査 及び ツベ ル ク リン反応検査 を行 い、適宜胸 部 CT検
査 、 イ ンター フ ェロンγ応答測 定 (クォ ンテ ィフ ェロン)
等 を行 う ことによ り、結核感染 の有無 を確認す る こと。結
核 の 既往 歴 を有す る患者 及 び結 核 の 感 染 が 疑 われ る患者
には、結核等 の感染症 につ いて診療経験 を有す る医師 と連
携 の 下、原則 と して本剤の投与開始前 に適切 な抗結核薬 を
投与 す る こと。
ツベ ル ク リン反応等の検査 が 陰性 の 患者 に お いて、投 与後
重要 な基
活動性結 核 が 認 め られ た例 も報告 され てい る。[「
本 的注意」 「
重大 な副作用」の項参 照]
3.関 節 リウ マ チ患者 では、本剤の治療 を行 う前 に、少 な くと
も 1剤 の 抗 リウ マ チ薬等の使 用 を十分勘案す る こと。 ま
た 、本剤 についての十分 な知識 と リウ マ チ治 療 の経験 をも
つ 医師が使 用す る こと。
色調等
向色
フ ィル ム コ ー
テ ィン グ錠
さ :約 42mm
効籠 ・効果】
【
既 存治療 で 効果不 ￨ ^ 分な関節 リウマ チ
・
￨
￨ [ 効 能 効 果 に関連 す る使用 上 の注意 ]
ー
の
1 過 去 治療 にお いて 、 メ トトレキサ トをは じめ とす る少 な ￨
￨ く とも 1 剤 の抗 リウマ チ 薬 等 に よる適切 な治療 を行 って も、 ￨
￨
1 疾患 に起因す る明 らかな症状 が残 る場合 に投 与す る。
用法 ・用量】
【
通常 、ト フ ァシチ ニ ブ と して l回 5 mgを
1日 2回 経 H投 与
す る
[ 用法 ・用量 に関連す る使 用 上の注意 ]
1 中 等度 又は重度 の 腎機 能障害 を有す る患 者には、5 m g を 1
日 1 回 経 1 1 投与す る。 [ 「
薬物動態」 の項参照]
2 . 中等度 の肝機 能 障害 を有す る患者 には、5 m g を 1 日 1 回 経
l l 投与す る。 [ 「
薬物動態 」 の項参照]
3 免 疫 抑 制 作 用 が 増 強 され る と感 染症 の リス クが 増 加 す る
こ とが予想 され るので 、本剤 と n 『 阻害剤 、l L - 6 阻害剤 、
T 細 胞選択 的共刺激調節剤等 の 生物製剤や 、タク ロ リム ス、
アザチオ ブ リン、 シク ロスポ リン、 ミゾ リ ビン等 の 強力 な
免疫 抑 制剤 ( 局所製剤 以外) と の併 用 は しな い こ と。なお、
関節 リウマ チ 患 者 にお い て これ らの 生物 製剤 及 び免疫 抑
制剤 との併用経験 はな い。
鶴二 (次の■者には投与しないこと)】
【
1 . 本剤 の成 分 に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患者
2 . 重篤 な感 染症 ( 敗前l 症等) の 患者 [ 症状 を悪 化 させ るおそ
れ が あ る。]
3 . 活動性 結核 の 患者 [ 症状 を悪化 させ るおそれ が あ る。]
4 . 重度 の肝機 能障害 を有す る患者 [ 副作用 が 強 くあ らわれ る
おそれ があ る。]
5 . 好中球数 が 5 0 0 / m m 3 未満 の 患者 [ 「
重要 な基本的注意」 「
重
大な副 作用」 の項 参照]
6 リ ンパ 球数 が 5 0 0 / m m 3 未満 の患者 [ 「
重要 な基本 的注意J 「
重
大な副 作用」 の 項参照]
7 . ヘモ グ ロビン値 が 8 g / d L 未満 の 患者 [ 「
重要 な基本 的注意」
「
重 大な 出1 作用」 の項参照]
8 妊 婦 又は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 [ 動物試験 にお い
て催 奇形性 が報 告 され てい る。 「
妊婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の
投与」 の項参照]
1
●●
薬価収載
組威 ・性状】
【
【
薔 告 】
1 本 剤投与 に よ り、結核 、肺 炎、敗 血症 、ウイル ス 感染等 に
よ る重篤 な感 染症 の 新 た な発現 も しくは悪化 等 が 報 告 さ
れ てお り、本剤 との関連性 は明 らか ではな いが 、悪性腫瘍
の 発現 も報告 され ている。本剤 が疾病 を完治 させ る薬剤 で
な い こと も含め 、これ らの情報 を患者 に十分 説 明 し、患者
が理 解 した こと を確認 した上 で、治療 上 の 有益性 が危 険性
を上 回 ると判断 され る場 合 にのみ投 与す る こと。
また 、本剤投与 に よ り重篤 な副作用 が 発現 し、致命 的な経
過 をた どる ことが あ るの で、緊急時 の 対応 が 十分可 能 な医
療施 設及び医師が使 用 し、本剤 投与後 に 副作用 が発現 した
場 合 には 、主治 医 に連絡 す るよ う患者 に注意 を与 え る こ
と。 [「
重大な副作 用」の項参 照]
重要 な基本 的注意 」 「
-
承認番号
-
【
使用上の注意】
1.慎 重投与 (次の鳳者にItmに 投与すること)
(1)感 染症 の 患者 又は感 染症 が 疑 われ る患者 [本剤 は免疫
反応 を減 弱す る作用 を有 し、 正常 な免疫 応 答 に影 響 を
与 え る可能性 が あ る の で 、適切 な処置 と 卜分 な観 察 が
必要 であ る。 「
重要 な果本 的注意」 の項 参照]
(2)結 核 の既感 染者 (特 に結核 の既 往歴 の あ る患者及 び胸
部 レン トゲ ン上結核 治癒所 見 の あ る患 者)[結 核 を活
動 化 させ るおそれ が あ る ので 、胸 部 レン トゲ ン検 査等
分 注 意す る
を定期的 に行 うな ど、結核 症 状 の 発現 に ￨‐
こ と。 「
重要 な基本的注意」 の 項参照]
(3)易 感 染性 の 状態 にあ る患者 [感染 症 を発 現す る リス ク
が増 加 す る。 ]
(4)高 齢者 [「高齢 者 へ の投 与」 の項参照]
(5)腸 管憩 室 の あ る患者 [消化 管 穿孔 が あ らわれ るお それ
が あ る。 「
重大 な副作用」 の項参照]
(6)好 中球減少 、 リンパ 球減少 、 ヘ モ グ ロ ビン値 減少 の あ
る患 者 [好 中球減少 、 リンパ 球減少 、ヘ モ グ ロ ビン値
重 要 な基本 的 注
減 少 が 更 に悪 化 す るお それ が あ る。 「
そ の他 の 注意」 の項参照]
意」 「
(7)軽度 又 は 中等度 の 肝機 能 障害 を有す る患者 [自l作用 が
用法 ・用 量 に関連す
強 くあ らわれ るおそれ があ る。 「
「
る使 用上 の 注意」 薬物動態」の 項参照]
(8)腎機 能 障 害 を有す る患者 [副作 用が強 くあ らわれ るお
薬
用法 。用量 に関連す る使 用上 の 注意」「
それ があ る。 「
の
物動態 」 項参照]
(9)間質性 肺 炎 の 既往 歴 の あ る患者 [間質性 肺 炎 が 増悪 又
は再発す る ことが ある。 「
重大 な日l作用Jの 項 参照]
2.重 要 な基本 的注意
ー
(1)本 剤 は、免疫反応 に関与す るヤ ヌ ス キナ ゼ (JAK)フ
ー
ァ ミ リ を阻害す る の で 、感 染症 に対す る宿 主免疫 能
に影響 を及 ぼす 可能性 が あ る。 本剤 の 投 与 に際 して は
￨‐
分 な観 察 を行 い 、感 染症 の 発 現や 増悪 に注意す る こ
と。 本 剤投与 中 に重篤 な感 染症 を発 現 した場合 は 、速
ー
や か に適切 な処 置 を行 い 、感 染症 が コ ン トロ ル で き
る よ うにな るまで は投 与 を中 lLする こ と。 また 、患者
に対 し、発熱 、倦 怠感 等 が あ らわれ た場 合 には、速 や
か に主治 医 に相 談す る よ う指 導す る こ と。 本剤 投 与時
に発現す る重 篤 な感 染症 は、本剤 単独 投与時 と比較 し
て抗 リウマ チ 薬 (メ トトレキサ ー トを含 む DMARD)
併 用投 与時で は発 現率 が高 い傾 向 が認 め られ て い るた
め 、特 に注 意す る こ と。 [「そ の他 の 注意」 の項 参照]
(2)悪 性 リンパ 腫 、 固形癌 等 の 悪性腫瘍 の 発 現 が報 告 され
て い る。 本剤 との 因果 関係 は明 らかで は な いが 、悪性
腫 瘍 の 発現 には注意す る こ と。 [「臨床 成績 」 の 項 参
照]
本剤 投 与 に先 立 って結核 に 関す る 1 分 な問診 、胸 部 レ
ン トゲ ン検 査及 び ツベ ル ク リン反応検 査 を行 い 、適 宜
応 答測 定 ( クォ ンテ
胸部 C T 検 査 、 イ ン ター フェ ロンγ
ィ フェ ロン) 等 を行 うこ とに よ り、結核感 染 の 有 無 を
確認 す る こ と。 結核 の 既往 歴 を有す る場 合及 び結核感
染 が疑 われ る場 合 には、結核 の診 療 経験 が あ る医師 に
相 談す る こ と。 以 ドのい ずれ かの患者 には、原 則 と し
て 本剤 の 投 与 開始 前に適 切 な抗 結核 薬 を投 与す る こ と。
1 ) 胸 部 画像 検 査 で 陳 旧性 結核 に合致 す るか推 定 され
る陰影 を有す る患者
2 ) 結 核 の 治療歴 ( 肺外結核 を含 む) を 有す る患者
3 ) イ ン ター フェ ロンγ
応 答測 定 ( クォ ンテ ィ フェ ロ ン)
又は ツベ ル ク リン反応検 査 等 の 検 査 に よ り、既感 染
が強 く疑われ る患者
4 ) 結 核 患者 との 濃厚接 触歴 を有す る患者
また 、本 剤 投 与 中 も胸部 レン トゲ ン検 査等 の適切 な検
査 を定期 的 に行 うな ど結核 の 発 現 には ￨ ^ 分に注意 し、
患者 に対 し、結核 を疑 う症状 が発 現 した場合 ( 持続 す
る咳 、 発熱 等) に は速や か に主治 医 に連絡す る よ う説
明す る こ と。 なお 、結核 の 活動性 が確 認 され た場 合 は
本剤 を投 与 しな い こ と。 [ 「慎 重投与」 の項 参照]
抗 リウマ チ生物 製剤 を投 与 され た B 型 肝 炎 ウイ ル ス キ
ャ リア の 患者 にお いて 、B 型 肝 炎 ウイ ル スの 再活性 化
が報 告 され て い る。 本剤投 与 に先 立 つて 、 B 型 肝 炎 ウ
イ ル ス感 染 の 有無 を確認す る こ と。 B 型 肝 炎 ウイ ル ス
キ ャ リア の 患者 に本剤 を投 与す る場 合 は 、肝機 能検 査
ー ー
値や 肝 炎 ウイ ル スマ カ のモ ニ タ リン グを行 うな ど、
ル
スの
B 型 肝炎 ウイ
再活性化 の 徴候 や症状 の 発 現 に注
意す る こと。
ヘ ル ペ ス ウイ ル ス 等 の 再活性化 ( 帯状疱 疹 等) が 報 告
され て い る。 また 、 日本 人 関節 リウマ チ患者 で認 め ら
れ た重 篤 な 日和 見感 染症 の うち多 くが 重 篤 な帯状疱 疹
で あ つた こ と、播 種性 帯状疱 疹 も認 め られ て い る こ と
か ら、 ヘ ル ペ ス ウイ ル ス等 の 再活性 化 の 徴候や 症 状 の
発 現 に注 意す る こ と。 徴候 や症状 の発 現 が認 め られ た
場 合 には、患者 に受診 す るよ う説 明 し、速 や か に適 切
な処 置 を行 うこ と。 また、 ヘ ル ペ ス ウイ ル ス以外 の ウ
イ ル スの 再活性 化 に も注 意す る こ と。 [ 「重 大 な副 作
そ の他 の注 意」 の 項参照]
用」 「
-2-
本剤 投与 に よ り好 中球減 少 が あ らわれ る こ とが あ る の
で 、本剤 投 与 開始後 は定 期 的 に好 中球数 を確認 す る こ
と。好 中球数 が低 い 患者 (1000/mm3未満)に つ いて は 、
本剤 投 与 を開始 しな い こ とが望 ま しい。 また 、本 剤 投
与後 、好 中球数 が継続 して 500∼1000/mm3でぁ る場合
は 、好 中球数 が 1000/mm3を超 え るまで本剤 の 投 与 を中
断す る こ と。 好 中球数 が 500/mm3未満 の 場合 は 、本剤
を投 与 しない こ と。 [「重 大 な副 作用」 の項 参照]
本剤 投 与 に よ リ リンパ 球減少 が 認 め られ る こ とか ら、
リンパ 球数 が 500/mm3未 満 の 患者 には本剤 投与 を開始
しな い こ と。 本剤 投 与開始後 は定期的 に リンパ 球数 を
確認 し、 リンバ 球数 が 500/mm3未 満 の場合 には 、投 与
るこ と。 [「重大 な副作用」 「
そ の他 の 注 意」
を中 111す
の項 参照]
(8)本 剤 投 与開始後 は定期的 にヘ モ グ ロ ビン値 を確 認 す る
こ と。ヘ モ グ ロ ビン値 が 9g/dL未 満 の 患者 に つ いて は、
本剤 投 与 を開始 しな い こ とが望 ま しい。 また 、 ヘ モ グ
ロ ビン値 が 83/dL未 満 で ある患者 又 は本剤投 与開始後
に 2g/dLを 超 え る低 ドを示 した患者 につ い ては 、 正 常
化す るまで本剤 を投 与 しな い こ と。 [「重 大 な目l作用」
「
そ の他 の 注 意」 の項参照]
ー
ー
(9)総 コ レステ ロ ル 、LDLコ レステ ロ ル 及び HDLコ レ
ス テ ロー ル の 増 加 等 の脂 質検 査 値 異常 が あ らわれ る こ
とが あ る。本 剤 投 与 開始後 は定期 的 に脂 質検 査値 を確
認 す る こ と。 臨床 上必要 と認 め られ た場 合 には 、高脂
山l症治療 薬 の 投与等 の適 切 な処置 を考慮す る こ と。
(10)感染症 発 現 の リス クを否 定 で きな いので 、本 剤 投 与 中
の 生 ワクチ ン接種 は行 わ な い こ と。
(11)肝機 能 障害 が あ らわれ る こ とが あ るの で 、ト ラ ン ス ア
ミナ ー ゼ 値 上 昇 に注 意す るな ど観 察 を 卜分 に行 い 、共
常 が 認 め られ た場 合 には、適切 な処 置 を行 うこ と。 な
お 、 メ トトレキサ ー トを含 む DMARD等 併 用時 に本剤
単独投 与時 と比較 して肝機 能 障害 の 発 現率 上 昇 が 認 め
られ て い るた め 、肝機 能 障害 を起 こす 可能性 の あ る薬
剤 と併 用す る場 合 には 特 に注 意す る こ と。 [「重 大 な
副 作用」 の項 参照]
(12)妊娠 す る可能性 の あ る婦 人 に投 与す る場 合 は、投 与 中
及 び投与終 r後 少 な くとも 1月 経周期 は 、 妊娠 を避 け
妊婦 、産婦 、
る よ う注 意 を与 え る こ と。 [「禁 忌 」 「
授 乳婦 等 へ の 投与」 の項 参照]
3。相互作 用
一
本
剤
は
主
と
し
て
C
Y
P
3
A
4
及
び
部
C
Y
P
2
C
1
9
に
よ
り
代
謝
さ
れ る。
注意 (併用に注意する こと)[「 薬物動態」の項参
薬押l名等
臨床症状 ・措 置方法 機 序 ・危 険 因 r
こ れ らの 薬 剤
等 は CYP3A4
に よ る本 剤 の
す
代謝 を阻 1 年
るた め 、本剤 の
前L 中 濃 度 が L
昇す る可能 性
が あ る。
カル シ ウムオ
占抗剤
剤の A U C が 1 0 3 % 、
曽カロし
( ジル チ アゼ ム 、ベ ラハ ミル ) Cm籠 が 160/0月
ア ミオ ダ ロン
た との 報 告 が あ る
ので 、併 用時 には本
シ メチ ジ ン
フル ボ キサ ミン
剤を5 mgi日 1回
に減 量 す る な ど用
抗 HIV剤
( リ トナ ビル 、 イ ンジナ ビル 、 量に注意 す る こ と。
ア タザ ナ ビル 、 ネル フ ィナ ビ
ル 、サ キナ ビル )
抗 ウイ ル ス剤
( テラブ レビル ; C 型 肝 炎)
C Y P 3 A 4 阻 害剤
本 剤 の 曝 露 景が増
マ ク ロ ライ ド系抗 生物 質
加 す るお そ れ が あ
( ク ラ リス ロマ イ シ ン 、 エ リ る。
ス ロマ イ シン等 )
本剤 と CYP3A4阿 l
ノル フ ロキサ シン等
害 剤 で あ る ケ トコ
ナ ゾー ル ( 経口剤 ;
ア ゾー ル 系抗 真 菌剤
( イ トラ コナ ゾー ル 、 ボ リコ 国内未 承認 ) 併 用で
の 単同投 与時 に、本
ナ ゾー ル 等)
グ レー プ フル ー ツ
薬剤名等
7 )v=+)-tv
臨床症状 。措 置 方法 機序 ・危 険因 r
本 剤 の 曝 露 量 が増 フル コナ ゾー
加 す るお そ れ が あ
るc
本 剤 と フル コ ナ ゾ
ール 併 用 での 単回
投与時 に本剤 の
AUCが
79%、 Cma
が 27%増 加 した。
フル コ ナ ゾ ー ル と
の併 用 時 には本剤
を 5 mgl日 1回 に
減 量 す る な ど用 量
に注 意す るこ とc
C Y P 3 A 4 誘 導剤
抗 てんかん剤
( バル ビツー ル 酸誘 導体
カル バ マゼ ピン 、 フ ェ ノバ ル
ビター ル 、 フェニ トイ ン等)
リフ ァ ン ピシン
リフ ァプチ ン
モ ダ フ ィエル
ル は cYP3A4
及 び CYP2C19
の代謝活性 を
阻害す るた め 、
本 剤 の 山L 中 濃
度 が 1■
昇す る
可能性 が あ る。
を実施 し、本剤 の 投 与 を中止 す る と ともに ニ ュー モ シ
ステ ィ ス肺炎 との鑑 別診 断 ( βD̈ グ ル カ ンの 測 定等)
を考慮 に人れ適切 な処置 を行 うこ と。 なお 、間質性 肺
炎 の既往 歴 の あ る患者 には、定期 的 に問診 を行 うな ど、
注意す る こ と。
( 2 ) そ の他 の 副作用
次 の よ うな昌1 作用 が認 め られ た場 合 には、必要 に応 じ、減
量 、投 与 中 I L 等の適切 な処置 を行 うこ と。
0.1%未 満
0.1%以 上
1%以 上
5%
1%未 満
5%未 満
以上
蜀
本剤 の 曝露 駐が減 こ れ ら の 薬 剤
少す るお それ が あ 等 は C Y P 3 A 4
る。
を誘 導 す る た
本剤 と リフ ァ ン ピ め 、本剤 の 効果
シ ン併 用時 に本 剤 が 減 弱 す る 可
の AUC力 ｀84%、Cm鉢 能性 が あ る。
が 74%減 少 した。
セ イ ヨ ウ オ トギ リ ソ ウ ( S t .
J o h n ' s W o、■セ ン ト ・ジ ョー ン
ズ ・ワー ト) 含 有 食品
4。 ■作 用
承認 時 まで に国 内外 で 実施 され た 第 Ⅲ 相試 験 の 試 験 開 始
か ら 3カ 月 までに本剤 が 投与 され た 総症例 2430例 (日本
人 94例 を含む)中 765例 (31.5%)に お いて 副作 用 が認 め
られ た。 主 な昌1作用 は、頭痛 61例 (2.5%)、上気道 感 染
51例 (21%)、 ド 痢 44例 (18%)、 悪 心 36例 (15%)等
で あ つた。日 本 人患者 で は 94例 中 51例 (54.3%)に 画1作
用が認 め られ 、 主な 日l作用 は 、鼻 咽頭 炎 10例 (10.6%)、
発 熱 4例 (43%)、 帯状疱疹 4例 (4.3%)等 であ った。
また 、承認 時 に 国 内外 で実 施 中 の長 期投与試験 にお いて 、
本 剤 が 投与 され た総症例 3227例 中 1365例 (42.3%)に お
いて 畠1作用 が認 め られ た。主な 出1作用 は 、鼻 咽頭 炎 215例
上気 道感 染 129例 (40%)、帯状疱疹 H2例 (3.5%)、
(6.7%)、
気 管支炎 84例 (2.6%)等 で あ った。 国内 で実施 中 の長期
投 与試験 では 、本剤 が 投 与 され た総症例 427例 中 375例
(87.8%)に お いて 副作用 が 認 め られ た。 主な昌1作用 は、
鼻咽頭 炎 182例 (42.6%)、帯状疱疹 51例 (H9%)、 高脂
血症 35例 (8.2%)、高血圧 30例 (7.0%)等 であった。
(承認 時)
(1)重 大 な副作用
1)感 染症 :帯 状 疱 疹 (3.5%)、 肺炎 (ニュー モ シ ステ ィ
ス肺 炎等 を含 む)(0.9%)、 敗 山L症 (o.1%)、結核 (0,1%
未満 )等 の 重篤 な感 染症 (日和見感 染症 を含 む)力 ｀あ
らわれ 、致命 的 な経 過 をた どる こ とが ある。 本剤 投 与
後 は 、患者 の状 態 を 卜分 に観 察 し、異常 が認 め られ た
場合 には投与 を中 Illし
、適切 な処置 を行 うこ と。
2)消 化 管穿 孔 (0.1%):消 化 管穿fLがあ らわれ る こ とが
あ るの で 、異 常 が認 め られ た場 合 には投与 を中 ￨11す
る
とともに 、腹部 レン トゲ ン、CT等 の検 査 を実施 す るな
ど ￨一
分 に観 察 し、適切 な処置 を行 うこ と。
3)好 中球減 少 (0.4%)、 リンパ 球減少 (0.2%)、 ヘ モ グ
ロ ビン減 少 (0.3%):好 中球減少 、 リンパ 球減少 、ヘ
モ グ ロ ビン減少 が あ らわれ る こ とが あ るので 、異常 が
認 め られ た 場合 には、適切 な処 置 を行 うこと。
4)肝 機 能障害 、黄疸 :AST(GOT)(0.90/。 )、 ALT(GPT)
(1.2%)の 上 昇等 を伴 う肝機 能障害 、黄疸 (0.1%未満)
が あ らわれ る こ とが あ るので 、観 察 を十分 に行 い 、異
常 が認 め られ た場合 には投 与 を中 止す るな ど、適切 な
処 置 を行 うこ と。
5)間 質性肺 炎 (0.1%):間 質性肺 炎 が あ らわれ る ことが
あ るので 、発熱 、咳嗽 、呼吸 困難 等 の 呼吸器症 状 に ￨
分 に注意 し、異 常が認 め られ た場合 には 、速 や か に胸
部 レン トゲ ン検 査 、胸部 CT検 査及 び 血液 ガ ス検 査 等
-3-
感 染 症 お 鼻 咽 頭 帯状疱 疹 、気 肺 炎 、細 菌性 脳 炎 ( B K ウ イ
よび寄生 炎
管文炎 、イ ン 肺 炎 、肺 炎球 ル ス 脳 炎 を 含
フル エ ンザ 、 菌性月
市炎 、腎 む)、 壊 死性 筋
虫症
畠1鼻腔 炎、膀 孟 腎炎 、蜂 巣 膜 炎 、ク リプ ト
脱 炎 、咽頭炎 炎 、ウイ ル ス コ ッ カ ス 性 髄
性 胃腸 炎 、ウ 膜 炎 、ニ ュー モ
イ ル ス感染 、 シ ス テ ィ ス 肺
単 純 ヘ ル ペ 炎 、ブ ドウ球 菌
ス
血症 、 結
性 al‐
核 、細 菌性 関節
炎 、非 定型 マ イ
コ バ ク テ リア
感 染 、マ イ コバ
クテ リウム ・ア
ビ ウム コ ンプ
レ ッ ク ス感 染 、
サ イ トメ ガ ロ
ウイ ル ス感 染 、
菌 由L 症
血液 およ
び リ ンパ
系障害
貧 血l
球減 少 、
白ll■
好 中球減 少 、
リンパ球減少
代謝 およ
び栄養 障
害
高脂 血症
脂 質異常 症
項痛
錯感 覚
不眠症
精神障害
神経系障
脱水
堂
血 管障害
高 前L 圧
呼吸 困難 、咳
嗽 、副鼻 腔 う
つ 山L
呼吸器 、
胸
郭 および
縦隔障害
胃腸 障害
ド痢 、悪 心 、 腹痛 、嘔 吐、
消化 不 良
胃炎
肝胆道系
障害
月旨月
方月
干
皮膚およ
び皮 下組
織 障害
発疹 、紅 斑 、
そ う痒症
筋 骨格 系
お よび結
合組織障
害
筋骨格痛 、関 腱炎 、関節腫脹
節痛
一般 ・
全身
発熱 、疲 労 、
重
末梢性浮月
障害およ
び投 与 部
位 の状態
臨床検査
血L 中 ク レ ア
チ ンホ スホ
キナ ーゼ増
カロ
肝酵 素上 昇、
低 比 重 リポ
蛋 白増加 、高
比 重 リポ 蛋
白増加 、山l 中
コ レス テ ロ
ール 増 加 、体
重増加 、トラ
ン ス ア ミナ
ー ゼ上 昇 、血
中 ク レア チ
頻度
種類
傷害、中毒
お よび処
置合併症
5%
以上
1%以 上
5%未 満
0.1%以 上
1%未 満
ニ ン増 加 、
―
GTP増 力日、
γ
肝機能検査
異常
サル 腎同種片移植試験 では ミコフェノール 酸 モ フェチル
を併用投与 した動物 8 例 中 1 例 で リンパ腫が認 められた
0.1%未 満
4)5)。
注) 本 剤 の 承認用法 ・用 量は、5 m g l 口 2 日 経 口投与 で あ る。
関節 捻挫 、肉離
れ
5。 高齢者 へ の 投与
高齢者 にお い て重 篤 な感 染症 の発 現頻度 の上 昇 が認 め られ
てい る。 一 般 に高 齢者 では生理機 能 が低 ドしてい るので減
量す るな ど注意す る こ と。[肝機 能及 び 腎機能 の低 ドに よ り
薬物動態 」の項
本剤 の血 中濃度 の 増 加 が認 め られ てい る。 「
111
22
413
35
鴨０
075
中央値
範囲
050
0.50‐100
050-200
1.96
249
1.69-2.40
2.06-3.60
100
+1mg
( 日本 人 6 例 )
--5mg
( 日本 人 6 例 )
１
・
１
０
・
-4-
22.0
28
7.32
14
算術 平均値
色Eヨ
竜
０
る。 ]
10.その 他 の注意
(1)本 剤 の 単剤 投与 での 6ヵ 月間 の 二重盲検 比較試験 にお い
て 、 100人 。年 あた りの重篤 な感 染症 の発 現率 はプ ラセ
ボ群 で は 0で あった の に対 し、ト フ アシチ ニ ブ 5 mgl日
Dで それ ぞれ 0.85
2回 投 与群及び 10 mg l日 2回 投 与群 γ
3.5で
あつた。
及び
用投 与で の 6ヵ 月 間 又は 12ヵ 月間投与
本剤 の DMARD併
の 二重 盲検 比較試験 にお いて 、 100人 ・年 あた りの 重篤
な感 染症 の発 現率 はプ ラセ ボ群 では 17で あ つ た の に対
し、ト フ ァ シチ ニ ブ 5 mgl日 2回 投 与群 及び 10 mgl日
2回 投与群 71)でそれ ぞれ 3.6及び 29で あつた。
また、本剤 の長 期 間投与 を受 けた関節 リウマ チ患者 にお
け る 100人 。年 あた りの重篤 な感 染症 の発 現率 は、ト フ
ァ シチ ニ ブ 5 mgl日 2回 投 与群及 び 10 mgl日 2回 投 与
L)で それぞれ 2.3及び 49で あ つた。
群γ
本剤 は JAK阻 害作用 を有す る こ とか ら免疫 系及 び造 血系
へ 影響 を及 ぼす 可能性 が あ り、非 臨床 試験 では リンパ 球
α/β
、
数及 び赤 山l球数 の減 少 な どに加 え、免 疫 抑 制 (IFN―
IFN―
α等 の サイ トカイ ンの抑制等)に 起因す る 三
γ、nぼ ―
次 的 な作 用 (細菌及 び ウイ ル ス感 染 な らび に リンパ 腫 )
がみ られ た。 また、そ の他 に肝臓や 消化管 へ の影響 (ト
ラ ンスア ミナ ー ゼ の 上 昇や 胃腸 の拡 張 な ど)も み られ た。
ラ ッ トの がん原性試 験 (24ヵ月投 与)に お いて 、良性 ラ
の雄)、 褐色脂肪腫 (30
イデ ィ ッ ヒ細胞腫 (75 mg/kg/日
の雌 )、
mg/kg/日以 上 の雌 )、 良性胸腺腫 (75 mg/kg/日
の雄 )の 発現頻度 の上 昇 が認 め
良性 r■
管腫 (10 mg/kg/日
られ た つ。
で 8例 中 3例 に、
サ ル 39週 間投 与試験 で は 10 mg/kg/日
5 mg
(N=6)
１
) 。
l mg
(N=6)
A U C 。_ っ 幾 何 平均値
mL)
%CV
(ng υ
cma 幾
何 平均値
(ng/mL)
%cv
０
︲
い
8.過 量投与
過 量投 与 の場合 、本剤 に特異的 な解 毒薬 はな いので 、患者
の 状態 を ■分 に観 察す る こ と。日1作用症状 が発 現 した場合
は適切 な対症療 法 と支持療 法 を行 うこ と。
9.適 用 上 の注意
ー トか ら取 り出 し
藁剤 交付時 :PTP包 装 の 薬剤 は PTPシ
ー
トの誤飲 に よ り、
こと
て服 用す る よ う指 導す る
。[PTPシ
硬 い 鋭角部 が食道粘膜 へ 刺入 し、更には穿イLをお こ して縦
隔 洞 炎等 の 重篤 な合 併 症 を併発 す る こ とが報 告 され て い
0
( 1 ) 単 回投与
日本 人健康被験者 6 例 に、トフ ァ シチ ニ ブ 1 及 び 5 m g を
空腹 時単回 経 l l 投与 注) し た とき、 トフ ァ シチ ニ ブの全身
曝 露 量 は 、 ほぼ用 量比例 的 に増 加 した。
日本人被験者
３Ｅｂこ 埋イ ■ｅ撻 嗅ヽロホハトトェ■熙日
参照]
6.妊 婦 、産婦 、授乳 嬌等 へ の 投与
(1)妊 婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には投 与 しな い
こ と。 [動物 実験 では催 奇形性 が報 告 され てお り、 ヒ ト
に本剤 を投 与 した とき の 山L漿中濃度 と比較 した とき、催
奇形性 に関す る安全域 は ラ ッ ト及 び ウサ ギでそれ ぞれ 78
)及び 2.8倍(無毒性 量 :10 mg/kg/
倍 (無毒性 量 :30 mg/kg/日
日)で あ つ た。 また 、 ラ ッ トで受胎能 、 出産 、胎 児 の 発
達 へ の 影響 が報 告 され てお り、雌 ラ ッ トの受 胎能及 び初
)
期胚発 生 に 関す る安 全域 は 5.7倍 (無毒性 量 :l m3/kg/日
で あ った 1)。]
(2)本 剤投 与 中は授 乳 を中 止 させ る こ と。 [ラ ッ トで 乳 汁 中
へ 移行す るこ とが報 告 され てい る 2t]
7.小 児 等 へ の 投与
小児 等 に対す る安 全性 は確 立 して い な い (使用経験 はな
薬物助麟】
【
1.血 中農魔
6
12
18
投与 後 時 間 ( h )
6)
(2)反 復投与
日本 人健康被験者 6例 に トフ ァ シチ ニ ブ を 5日 間 15 mgl
日 2回 反復経 口投 与 注)し た とき、反 復投与 開始後 24時
間 以 内 に定 常状 態 に到 達 し、 累 積 係 数 (単回 投 与 時 の
AUCO.2に 対す る反復 投与 5日 日の AUCO.2の 比)は 1.15
で あった。
単回投与
1 日日
AUCτ い 幾 何平均値
h/mL)° /。
cv
a)(N=6) 8日
387
32
(h)
範囲
075
(N 6)
445
25
0.75
050-1.00
1.00
0.50‐
236-4.06
258‐3.97
328
算術平均値
範囲
→
32
(ng/mL)%cv
中央値
復投与
目
136
何 平均値
cma 幾
反
何 平均値
累積係 数 0 幾
%CV
2 - 3 日日 休 薬期 間 、
a ) 投 薬 ス ケ ジ ュー ル 1 1 日 H 単 回投 与 、
4 - 8 日 目 反 復投 与 ( 8 日 日は朝 1 回 の み投与)
b ) 投 与 間隔 ( τ
):12時 間
c)8口 目の AUCマ /1日 目の AUCt
RA患 者 に おける反復 投与 η
H試験 5試 験 につ いてポ ピュ レー
国 内外 で実施 した 第 Ⅱ本
シ ョン PK解 析 を実施 し、日本人 RA患 者 (男性 、70 kg、
55歳 )の ポ ピュ レー シ ョン PKパ ラメー タを推 定 した と
ころ、見 か け の ク リア ラ ンス (CL/F)は 18.4L/h、 見 か
け の 分布 容積 (V/F)は 960Lで あ った。また推 定値 よ り
￢反復投 与 注)した ときの 定常 状態
本剤 を 5 mgl日 2回 経 「
の
にお ける各患者 薬 物 動態 パ ラメー タ [幾何 平均値 (変
動係 数%)]は 、最 高 面L漿中濃度 (Cma、
ss)60.4(17)ng/mL、
トラ フ濃度 (Cmh.ss)4.39(51)ng/mL及 び投 与 間隔 にお
け る山l漿 中濃度 時間 曲線 下面積 (AUCτ)262(20)ng・ h/mL
と推 定 され た。
2.吸 収 助
外 国人健康被験者 12例 に トフ ァ シチ ニ ブ 10 mgを 単 回経
口及 び静脈 内 (Ⅳ)投 与 注)し トフ ァ シチ ニ ブの絶 対 的 バ
イオアベ イ ラ ビ リテ ィを評価 した。トフ ァシチ ニ ブ 10 mg
経 ll投与 時 の 絶 対 的 バ イオ ア ベ イ ラ ビ リテ ィは 74.14%
78.16%)で あ った。
(90%CI:7032%∼
3.食 事 の 影響 (外目 人デ … 夕)"
外 国 人健康被 験者 16例 に、ト フ ァ シチ ニ ブ 10 mgを 単回
経 日投与 注)し PKに 対す る食事 の影響 を評価 した。AUCO_
∞を指標 と した トフ ァシチ ニ ブ 平均曝露 量は、摂 食 下では
約 6%(90%信 頼 区間 :3∼ 10%)増 大 した の に対 し、Cmax
は約 320/0(90%信 頼 区間 :20∼ 42%)減 少 した。
4.分 布 →OH)り )
静脈 内投与後 、トフ ァシチ ニ ブの定 常状 態 にお ける見 か け
の分布 容積 (Vss)は 87Lと 推 定 され た。ト フ ア シチ ニ ブ
の ヒ ト山l漿蛋 白結合率 は 039で あ った。ト フ ァシチ ニ ブ
の 血液 ―
面l漿濃度比 は l μ
M(312 ng/mL)に お い て 1.2であ
った。
1助1411勁lo
5.代 ‖
トフ ァシチ ニ ブの ク リア ラ ンスの機 序 に 対す る代 謝経 路
の 寄与 は 、未変化体 の肝代 謝 が約 70%、 腎排泄 が 30%で
あ る。 主に薬物代 謝酵素 チ トク ロム P450(CYP)3A4を
介 して 代謝 され 、CYP2C19に よつ て もわず かに代 謝 され
る と考 え られ る。マ スバ ラ ンス試験 では 、循環 中総放射能
の 65%以 上 を トフ ァ シチ ニ ブの 未変化体 が 占 めた。 ml漿
中にお け る残 りの 放射能 は 8種 類 の 代謝物 に よる もの で
あ り、それ ぞれ は総放射能 の 8%未 満 で あ つた。
レッ
レθ試 験 に よ り、トフ ァシチ ニ ブは 10 mgl日 2回 投 与
注)し た ときの定 常状態 にお ける非 結合型 Cmax(0.24 μ
M)
の 125倍 の 濃度 (30 μ
M)で 、 ヒ トの 主要 な薬物代 謝酵 素
CYP450(CYPlA2、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、
CYP2D6及 び CYP3A4)の 活性 を有 意 にFFl害
又 は誘導 しな
い こ とが示 され て い る。
6.排 泄 13)
ヒ トのマ スバ ラ ンス試験 か ら、放射能 の約 29%が 未 変化
体 と して 、約 51%が 代 謝物 と して 、それ ぞれ尿 中に排 泄
され る こ とが′
Jtされ た。糞便 中には、放射能 の約 1%が 未
変化体 と して 、約 13%が 代謝物 と して 、 それ ぞれ 排 泄 さ
れ た。総 回収率 は約 94%で あった。
1・1詢
(1)P糖 蛋 白質
ノ
ηソJ"試 験 に よ り、ト フ ァシチ ニ ブは P糖 蛋 白質 の基質
であ るこ とが示 され た。 また 、P糖 蛋 白質 に よるジ ゴキ
シ ンの 輸 送 に対す る トフ ァ シチ ニ ブ の 阻害作用 も認 め ら
M;ト フ ァ シチ ニ ブ を 10 mgl日 2回 投
れ た (lC50:3H μ
与 注)し た とき の非結合型 Cmaxの1300倍)。
ー ー (hOCT2)19)m)
(2)ヒ ト有機 カチオ ン トラ ンスポ タ
′
″ソ′
"試 験 に よ り、トフ ァシチ ニ ブは hocT2に よるク レ
アチ エ ンの 取 り込 み を用 量依 存的 に阻害 し、そ の 阻害活
性 は キ ニ ジ ン と同 等 で 、 シ メチ ジ ン よ りも高 い こ とが示
フ ァシチ ニ ブ を 10 mgl日 2
唆 され た (IC50:150 M;ト
μ
回投与 :りした とき の非結合型 Cmaxの625倍 )。
(3)ヒ ト有機 ア ニ オ ン輸 送 ポ リペ プチ ド (hOATPlBl又 は
lB3)21)22)23)
′ν′
ノ
r r a 試験 に よ り、h O A T P I B l を 介 した 輸送 に対す る ト
フ ァシチ ニ ブの 阻害作 用 が認 め られ た ( I C 5 0 : 5 5 . 3M ;μ
L ) した ときの C m a x
トフ ァシチ ニ ブ を 1 0 m g l 日2 回 投与 辛
ニ
にお け る r l 漿中非 結 合 トフ ァシチ ブ 濃 度 の 平 均 値 の
2 3 0 倍 及 び 肝臓 中 の推 定 トフ ァ シチ ニ ブ 最 高濃 度 の 8 3
倍 ) 。 h O A T P I B 3 を 介 した輸送 は、ト フ ァシチ ニ ブ 濃度
-5-
Mで 阻害 され なか った。
100 μ
7.相 互作 用 (外口人デ ー タ)
ー 2→
(1)メ トトレキサ ト
トフ ァシチ ニ ブ とメ トトレキサ ー ト (15∼25 mg週 1回
投 与)の 併 用投 与 に よる トフ ァシチ ニ ブの AUCの 増 加 は
3%(90%信
頼 区間 :-1∼7%)、 Cmaxの 増 力日は 3%(90%信
6∼ 12%)で あ り、 トフ ァシチ ニ ブの薬物動態 に
頼 区間 :…
対す る影響 は認 め られ なか った。
また、ト フ ァシチ ニ ブ とメ トトレキサ ー トの併 用投与 に
よ り、 メ トトレキサ ー トの AUCが 10%(90%信 頼 区間 :
-4∼23%)減 少 し、Cmaxが 13%(90%信 頼 区間 :-0.1∼24%)
減少 した。
ー 25)
(2)ケ トコナ ゾ ル
CYP3A4の
阻害薬 で あ るケ トコナ ゾール との併 用投 与 に
フ
よ り、ト ァ シチ ニ ブの AUC及 び Cmaxは 、ト フ ァ シチ
ニ ブ単独 投 与時 と比較 して 、それ ぞれ 103%(90%信 頼 区
間 :91∼ H6%)及 び 16%(90%信 頼 区間 :5∼ 29%)増 加
した。
ー 20
(3)フ ル コナ ゾ ル
CYP2C19の 阻害薬 であ る フル コナ ゾール と
び
CYP3A4及
の 併 用投与 に よ り、トフ ァシチ ニ ブの AUC及 び Cmaxは 、
トフ ァ シチ ニ ブ 単独 投 与時 と比較 して 、そ れ ぞれ 790/c
(9o%信 頼 区間 :64∼ 96%)及 び 27%(90%信 頼 区間 :12
∼44%)増 加 した。
27)
(4)タ ク ロ リムス 及 び シク ロス ポ リン
CYP3A4の 阻害薬 である タク ロ リムス (Tac)と の併 用投
与 に よ り、ト フ ア シチ ニ ブ 単独投 与時 と比 較 して 、ト フ
ァ シチ ニ ブ を単回投与 した ときの AUCは 210/0(90%信 頼
頼 区間 :1
区間 :13∼ 30%)増 加 し、Cmaxは 9%(90%信
∼ 17%)低 ドした。 CYP3A4の
阻害薬 で あ る シ ク ロス ポ
リン (CsA)と の 併 用投 与 に よ り、ト フ ァシチ ニ ブ 単独
投 与 時 と比較 して 、ト フ ァシチ ニ ブ を単 回投与 した とき
の AUCは 73%(90%信
頼 区間 :62∼ 85%)増 加 し、Cmax
ドした。
は 17%(90%信 頼 区問 :3∼ 29%)低
28)
(5)リ フアン ピシン
CYP3A4の
誘導薬 で あ る リフ ァ ン ピシン との併 用投 与 に
よ り、ト フ ァ シチ ニ ブの AUC及 び Cmaxは 、ト フ ァ シチ
ニ ブ 単独投 与時 と比較 して 、それ ぞれ 84%(90%信
頼区
間 :82∼ 86%)及 び 74%(90%信 頼 区間 :69∼ 77%)低 ド
した。
2η
(6)ミ ダ ブラム
注))と ミダ ゾラム
トフ ァ シチ ニ ブ (30 mg l日 2回 投 与
の併 用投与 に よる ミダゾラ ムの AUCの 増 加 は 4%(90%
信 頼 区間 :-4∼i3%)、 Cmaxの 増加 は 20/0(90%信 頼 区間 :
-4∼9%)で あ り、 ミダゾラムの Cmax又 は AUCに 影響 は
認 め られ なか った。
側)
(7)経 口避妊薬
健 康 女性被験者 にお いて 、ト フ ァ シチ ニ ブ (30 mgl日 2
回投与 注))の 併用投 与 に よ り、経 日避妊薬 (レ ボ ノル ゲ
ス トレル 及 び エ チ エルエ ス トラジオ ー ル )の 薬 物動 態 に
影 響 は認 め られ なか つた。ト フ ァ シチ ニ ブ との 併 用時 の
レボ ノル ゲ ス トレル の AUCは
1%(90%信 頼 区間 :-5∼
7%)増 加 し、Cmaxは 12%(90%信 頼 区間 :5∼ 20%)増 加
した。ト フ ァ シチ ニ ブ との 併 用時 の エ チ ニル エ ス トラジ
オ ー ル の AUCは 7%(90%信
頼 区間 :―l∼15%)増 加 し、
/0)減 少 した。
Cmaxは 10%(90%信 頼 区間 :2∼ 18°
8.腎 機能 障害息者 (外目人 デー タ)31)
軽度 、中等度 、重度 の 腎機能 障害 患者各 6例 、腎機能 正 常
7.)し
被験者 6例 に トフ ァ シチ ニ ブ 10 mgを 単回経 日投与
た とき、全 被験 者 で Cmaxの 平均値 は類似 していた。 腎機
能 正 常被験者 と比 べ 、軽度 、中等度及 び重度 の 腎機 能 障害
被験者 にお け る AUCO_∞の 平均値 の 比 は、それ ぞれ 137%
頼 区間 :101
(90%信 頼 区間 :97∼ 195%)、 143%(90%信
∼202%)及 び 223%(90%信
頼 lX間 :157∼ 316%)で あ つ
た。 t%の平均値 は、腎機能 正 常被験者 にお ける 2.4時 間 か
ら重度 の 腎機 能障害被験者 にお ける3.8時 間 まで延長 した。
正常
軽
(N=6)
(N=6)
度
等度
中
(N=6)
AUC。…
260
357
370
579
rng hlmL)
(71.5)
(109)
(154)
(214)
cm籠
(ng/mL)
912
(253)
849
(232)
度
重
(N=6)
95.0
107
(475)___(23:6)
tmax
08
(h)
(05-1 5)
237
1.0
1 5)
(0.5‐
2.83
0.8
(05‐20)
(h)
(0.36)
(0.86)
(0.65)
08
(0.5-1.5)
3.77
2.88
(048)
準偏差)、tma:中央値 (範囲)、
AUCO_.及
び Cma:幾 何平均lll(標
ti泡
:算術平均値 (標準偏差)
肝機 能障害嵐者 (外目人 デ ー タ)3υ
軽度及 び 中等度 の肝機能 障害患者各 6例 、肝機 能正 常被験
注)し た と
者 6例 に トフ ァ シチ ニ ブ 10 mgを 単回経 日投 与
き、軽度肝 障害群 の Cmaxの幾何 平均値 は肝機 能 正 常群 よ
りも 0.60/0低
く、AUCO_∝の 幾何 平均値 は 3.2%高か った。中
等度肝 障害群 の Cmぶ の 幾何 平均値 は肝機 能 正 常群 よ りも
49%高 く、AUCO∞の 幾何 平均値 は 65%高 か った。t%の平均
値 につ いては 、肝機能 正 常群 の 4.1時間 か ら中等度肝 障害
群 の 5,4時間 まで延長 した。
軽度
正常
(N=6)
AUC。 こ
355
(ne'himl-)
(82.6)
Cmax
605
(ng/mL)
(14.2)
(N=6)
366
(10‐
rl/l
60) 05‐
409
584
(280)
89.9
601
(170)
等度
(N=6)__
(55.9)
3.0
(h)
中
ACR50
投与群
A3921039試 験 (メ トトレキサ ー ト併 用 、3カ 月時)
ブ ラセ ボ
143(4/28)
14.3(4/28)
3.6(1/28)
(3Q6)
08
25
i mg BID
4.0) (05-2.0)
437
者 399例 を対象 に 、6ヵ 月間 のプ ラセ ボ 対照無作為化 二重
盲検 並 行群 間比較試験 (トフ ァシチ ニ ブ 5、10 mg l日 2
回投 与 注)も しくは プ ラセ ボ :メ トトレキサ ー ト併 用 ド)
を実施 した。 主要評価 時点 は投 与後 3ヵ 月時 であ った。
(5)外 国第 Ⅲ相 二 重盲検 比較試験 (単剤 、A3921045試 験 )37)
l剤 以上 の DMARDで
効果不 ￨‐
分 な外 国人活動性 関節 リ
ウマ チ患者 610例 を対象 に、6ヵ 月 間 のプ ラセ ボ対照無作
為化 二重盲検 並行群 間比較試験 (トフ ァ シチ ニ ブ 5、10 mg
l日 2回 投与 注)も しくはプ ラセ ボ)を 実施 した。主要評価
時点 は投 与後 3カ 月時で あ った。
(6)外 国第 Ⅲ相 二 重盲検 比較試験 (DMARD併 用 、A3921046
試験 )3m
l剤 以 上 の DMARDで
効果不 卜分 な外 国人活動 性 関節 リ
ウマ チ患者 792例 を対象 に 、 12ヵ 月間 のプ ラセ ボ対 照無
作為化 二重盲検 並 行 群 間比較試験 (トフ ァ シチ ニ ブ 5、
10 mgl日 2回 投 与 注)も しくはプ ラセ ボ :DMARD併 用 ド)
を実施 した。 主要評 価 時点 は投 与後 6ヵ 月時 で あ つ た。
ー
(7)外 国第 Ⅲ相 二 重盲検 比較試験 (メ トトレキサ ト併用 、
A3921064試 験 )39)
メ トトレキ サ ー トで 効果 不 ￨ ‐
分 な外 国人活 動性 関節 リウ
マ チ患者 7 1 7 例 を対象 に、 1 2 ヵ 月間 の プ ラセ ボ対 照 無作
為化 二重 盲検 並 行群間比較試験 ( トフ ァシチ ニ ブ 5 、1 0 m g
l 日 2 回 投与 注) 、ァ ダ リムマ ブ 4 0 m g 隔週 投 与 も しくはプ
ラセ ボ : メ ト トレキサ ー ト併用 下) を 実施 した。主要評価
時点 は投与後 6 カ 月時で あ つ た。
5.41
64.3(18/28)
(108)
(094)
(041)
央値 ( 範囲) 、
AUCO_ェ
及び C m a : 幾 何 平均 値 ( 標準f D「差) 、t m a l 中
t l が 算術平均値 ( 標準偏 差)
(h)
5 mR BID
10 mg BID
96 3(26/27)
自床成績】
【
1.目 内外出床試験
ヵ月時 であった。
ー
( 4 ) 外 国第 Ⅲ相 二 重盲検 比較試験 ( メ ト トレキサ ト併用 、
A3921032言武験 )36)
n 『 阻害剤 で 効果 不 ￨ ‐
分 な外 国人活 動性 関節 リウマ チ患
-6-
81.5(22/27)
80.8(21/26) 577(15/26)
14.8(4/27)
333(9/27)
34.6(9/26)
154(8/52)
7.7(4/52)
l mA BID
37 7(20/53)
13.2(7/53)
3 mg BID
67.9(36/53)
26.4(14/53)
5 mg BID
国 内外 で実施 され た 第 Ⅱ相試験 及 び 第 Ⅲ相試 験 の概 要 を
示 し、 これ らの試験 にお け る ACR20%改 善率 (ACR20)、
ACR50%改 善率 (ACR50)及 び ACR70%改 善率 (ACR70)
を表 に示す。国 内外 で 実施 され た い ずれ の試験 にお いて も
・
本剤 5 mgl日 2回 投 与群 はプ ラセ ボ群 と比較 して 、症 状
つ
いて
統 計学的 な
徴候 の 改善効果 の 指標 であ る ACR20に
有 意差 が認 め られ た (p<005)。
ー
(1)国 内第 Ⅱ相 二 重盲 検 比較 試験 (メ トトレキサ ト併 用 、
A3921039:試弯貪)33)
分 な 日本 人活 動性 関節 リウ
メ トトレキサ ー トで効果 不 ￨ ‐
マ チ患者 1 3 6 例を対象 に 、3 ヵ 月間 のプ ラセ ボ対照無作為
化 二重盲検 並行 群 間比較試験 ( トフ アシチ ニ ブ 1 、3 、5 、
リ も しくはプ ラセ ボ : メ トトレキサ ー
1 0 m g l 日 2 回 投 与ヤ
した
実施
ト併 用 ド) を
。主要評価 時点 は投与後 3 ヵ 月時で
あ った。
( 2 ) 国 内第 Ⅱ相 二 重盲検 比較試験 ( 単剤 、A 3 9 2 1 0 4 0 試 験 ) 3 →
1 剤 以 上 の D M A R D で 効果不 卜分 な 日本人活動性 関節 リ
ウマ チ患者 3 1 7 例 を対象 に、3 ヵ 月間 のプ ラセ ボ対 照無作
3 、5 、
為化 二 重盲検 並行群 間比較試験 ( トフ ァ シチ ニ ブ 1 、
しくはプ ラセ ボ) を実施 した。
1 5 m g l 日 2 回 投与 7 1 ) も
10、
主要評価 時点 は投 与後 3 ヵ 月時 で あ った。
( 3 ) 外 国第 Ⅱ相 二 重盲検 比較試験 ( 単剤 、A 3 9 2 1 0 3 5 試 験 ) 3 5 )
1 剤 以 上 の D M A R D で 効果 不十分 な外 国人活動性 関節 リ
ウマ チ患者 3 8 4 例 を対象 に、6 ヵ 月間 のプ ラセ ボ対照無作
3 、5 、
為化 二重盲検 並行群 間 比較試験 ( トフ ァ シチ ニ ブ 1 、
) 、ア ダ リムマ ブ 4 0 m g 隔週投与
1 0 、1 5 m g l 日 2 回 投 与 7 ド
も しくは プ ラセ ボ ) を 実施 した。 主要評価 時点 は投与後 3
7.1(2/28)
44.4(12/27)
A3921040試 験 (単剤、3ヵ 月時)
プ ラセ ボ
注) 本 剤 の 承認 用法 ・用 量 は 、5 m g l 日 2 日 経 口投与 で あ るc
32.1(9/28)
77.8(21127)
3 mg BID
10 mg BID
73 1(38/52)
19(1/52)
7.5(4/53)
13.2(7/53)
46.2(24/52)
26.9(14/52)
84.9(45/53) 698(37/53) 49.1(26/53)
15 mЯBID
90.7(49/54)
722(39/54)
A3921035試 験 (単剤 、3ヵ 月時)
プ ラセ ボ
237(14/59)
102(6/59)
l mA BID
31.5(17/54)
H.1(6/54)
3 mA BID
45.1(23/51)
255(13/51)
5 mg BID
61 2(30/49)
10 rng BID
15 mg BID
7 F t)A<J
71.9(41/57)
")
34(2/59)
56(3/54)
H.8(6/51)
38.8(19/49)
72 1(44/61)
51.9(28/54)
143(7/49)
45,9(28/61)
509(29/57)
3 9 . 6( 2 1 1 5 3 )
24.6(15/61)
26.3(15/57)
3 . 8( 2 t s 3 \
2 0 . 8( l l / 5 3 )
A3921032試 験 (メ トトレキサ ー ト併用 、3ヵ 月時)
プ ラセ ボ
24.4(32/131)
8.4(11/131)
5 mg BID
41 7(55/132)
26.5(35/132)
10 mg BID
48 1(64/133)
278(37/133)
1.5(2/131)
136(18/132)
10.5(14/133)
A3921045試 験 (単剤 、3ヵ 月時)
プ ラセ ボ
26.7(32/120) 12.5(15/120) 5.8(7/120)
5 mg BID
10 mR BID
59 8(144/241)
65.7(159/242)
A3921046試 験 (DMARD併
プ ラセ ボ
5 mg BID
31 1(75/241)
368(89/242)
用、6ヵ 月時)
312(49/157)
12.7(20/157)
52.7(164/3H) 338(105/311)
I 0 mg BID
154(37/241)
202(49242)
3.2(5/157)
13.2(41/311)
58.3( I 80/309) 36.6( I I 3/309)
16.2(s01309)
A3921064試 験 (メ トトレキサ ー ト併 用 、6カ 月時)
プ ラセ ボ
28.3(30/106) 123(13/106) 19(2/106)
5 me BID
10 rng BID
7 F y t^'< ./ ut
sl.5 (l0l/196)
52 6(103/196)
47.2(94il99)
36.7(72tt96)
34.7(68/196)
t9.9(39tr96)
21.9(43/196)
27.6 (551199') 9.0( 18/199)
週投与
% ( 例 数/ 評価対象例数) 、B I D : 1 日2 回投与、a ) 4 0 m g 隔
2 . 目 瞭共 同H n “ )
メ トトレキサ ー トで 効果 不 ￨ 分́ な活 動性 関節 リウマ チ忠
者 ( 全集 団 7 9 7 例 、うち 日本 人 H 8 例 を含 む) を 対象 に 、
2 年 間 の プ ラセ ボ 対照 無 作為化 二重 盲検 並行群 間 比 較試
験 ( トフ ァシチ ニ ブ 5 、1 0 m g l 日 2 回 投 与 注) も しくはプ
ラセ ボ : メ ト トレキサ ー ト併 用 ド) を 実施 した。 全体 及
び 日本人 集 団 の トフ ァ シチ ニ ブ 5 m g l 日 2 回 投 与群及 び
プ ラセ ボ群 にお ける投 与後 6 ヵ 月時 の A C R 2 0 、 A C R 5 0 、
A C R 7 0 及 び手足 の X 線 ス コア ( v a n d c r H dc c」 M O d i t t c d
T o t J S h a r p S c O r c ; m T S S )ベのー ス ライ ンか らの 平均 変化
量 を表 に示 す。試験 全体 集 団 の本剤 5 m g l 日 2 回 投 与群
は プ ラセ ボ群 と比較 して 、症状 ・徴候 の 改善効 果 の 指標
で あ る A C R 2 0 に つ い て 統 計 学 的 な有 意 差 が 認 め られ
( p < 0 . 0 0 0 1 )関
、節破壊進 展 防 l L 効果 の指標 である m T s s
のベ ー ス ライ ンか らの 平均変化 量 に つ い ては統 計学 的 な
有 意差 は認 め られ なか つた ( p = 0 . 0 7 9 2 ) 。
ACR20")
5 mg BID
ブ
ラセ ボ
( 全体)
(全
体)
5 mg BID プ
本人) ( 日
(日
5 1 . 5 ( t 5 9 / 3 0 9 ) b )2 5 . 3( 3 9 i l 5 4 )
ラセ ボ
本人)
55.6(28147)20.8(5124)
ACR50a) 32.4(100/309) 84(13/154) 46.8(22/47) 83(2/24)
ACR70")
会 合す るホ モ ニ量 体受 容体 に よ る シ グナル伝 達 に対す る
l L-4、
阻害 よ りも高 い。JAKl及 び JAK3の 阻害 に よ り、IL-2、
lL-15及び IL-21を含 む数種類 の 共通 の γ鎖 を
IL7̈、lL-9、
有 す るサイ トカイ ン受 容体 を介 した シ グナル 伝 達 が遮 断
され る。 これ らの サイ トカイ ンは 、 リンパ 球 の活性化 、増
殖及 び機 能発 現 に不 可欠 で あ る こ とか ら、これ らの シ グナ
ル 伝 達 の FFl害
に よ り免 疫反 応 を様 々 な形 で抑 制 で き る と
考 え られ る。 また、JAKlに 対す る阻害作用 に よ り、L-6
や I tt IFNなど他 の 炎症 誘発性 サイ トカイ ン を介 した シ
グナ ル 伝 達 も抑 制す る と考 え られ る。 よ り高用 量 では 、
JAK2ホ モ ニ量体 シ グナル 伝達 の抑 制 を介 した エ リス ロポ
エ チ ンの シグナル 伝 達 の抑制 が生 じる可能性 が あ る。
【
有効成分 に目する理化学的知見】
一般名 :ト フ ァシチニブクエ ン酸塩 (Tofacittb Citrate)
3-[mcthyl(7μ
pyrrolo[2,3-司
化学名 : 3-{(3R,4R)-4-Methyl‐
pyHnlidin-4-yl)aminO]pipcHdin-1-yl}―
t 4 . 6 ( 4 5 1 3 0 9 \ r . 3( 2 / r 5 4 ) 2 3 . 4 ( n 1 4 7 ) 0 ( 0 t 7 4 )
MTSSO
139例
217+'IJ
平均 変化 R°
012°
047
44例
-005
3-oxopropancnitrilc rnonocitratc
C6H807
ダド子式 :C16H20N60°
分子量 :504.49
22例
B I D l l 日2 回 投与 、評価 時点 は投与後 6 カ 月時
構造式 :
a ) % ( 例 数/ 評価 対象例数)
0.0001、
正規近 似 に基 づ く方法
b)pく
c ) 地 域 、ベ ー スライ ン値 を説 りl 変数 と したJ t 分散分析 モ デ ル
介｀
N多
N
￨
O HOメ
d)p=00792
臨床試験 にお ける悪性■ 瘍発現燿度
国 内外 で 実施 され た 最長 1年 間 の 比較試験 5試 験 にお いて 、
本剤 を 3030例 (2098人 ・年)、 プ ラセ ボ を 681例 (203
人 。年)に 投 与 した結果 、プ ラセ ボ群 では悪性 腫瘍 (非黒
色腫皮膚癌 を除 く)の 発現 はなか つたが 、本剤群 では 13
瘍 (非黒色腫皮膚癌
例 に発現 した。曝露 量 あた りの悪性1重
を除 く)の 発現 率 は、本剤 5 mgl日 2回 投与 を受 けた RA
患者 で 0.55/100人・年 (95%信頼 区間 :0.23∼1.33、発現
)を
率 :04%<5/1216例 >)、 本剤 10 mgl日 2回 投 与 注 受
。
/0信頼 ￨え
けた RA患 者 で 0.88/100人年 (95°
間 :0.44∼1.76、
発 現 率 :0,7%<8/1214例 >)で あ り、 10 mgl日 2回 投 与
群 で高 か った。
国 内外 で実施 され た 複数 の 臨床試験 にお いて 、65例 の 悪
性腫瘍 (非黒色腫 皮膚癌 を除 く)が 本剤投与群 で発 現 し、
時期別 の発現状況 は表 の とお りであ つた。
また、本剤 の投 与 を受 けた RA患 者 にお いて 、リンパ 腫 の
発現 が 報告 され て い る。外 国 で 実施 され た 腎移植 忠者 を対
象 と した臨床試験 にお いて 、複数 の免疫抑 制剤併 用 ドで 、
シ ク ロス ポ リン を投 与 した 群 の リンパ 腫 の 発 現 率 は 0%
(0/Hl例 )で あ るの に対 して 、本剤 を投与 した 群 で EB
ウイ ル ス 関連 の リンパ 腫 の発 現率 は 2.3%(5/218例 、非 ホ
ジキ ン リンパ 腫 4例 、ホ ジキン リンパ 腫 1例 )で あ っ た。
°
/lll知
。 発電冴
饉含
高
P
投与期 間 (評価対象例数 )
全体 (4791例 )
1.4% (65)
開始 ∼6ヵ 月 (4791例 )
0.4%(17)
6カ 月∼12カ月
03%(13)
( 4 0 1 2 例)
094[0.74,120]
0.79[0.49,1.26]
072[042,124]
12カ 月 ∼ 18カ 月 (3126例 ) 04%(13)
18カ 月 ∼ 24ヵ
月 (2054例
) 0.4%(8)
2 4 カ 月 ∼3 0 ヵ 月 ( 9 4 1 例)
30カ 月∼ 36カ 月 (672011)
36カ 月∼ (567011)
106「061,182]
109[054,217]
0,7%(7)
070/。
(5)
0.4シ
6(2)
193[092,4051
1.60[067,3.84]
0.67[0.17,2.67]
注) 本 剤 の 承認用法 ・用 睛は、5 m g l 日 2 日 経 口投 与で あ る。
【
藁効 薬理 】
1.作 用機 序
トフ ァシチ ニ ブは 、JAKフ ァ ミ リー の 強力 な阻 害薬 で あ
Jで
り、ヒ トの キナ ー ゼ 群 の 中 で 高 い選択性 をノ
す。 トフ ァ シ
チ ニ ブは 、 キナ ー ゼ ア ッセ ィで JAKl、 JAK2、 JAK3を 阻
害 し、TyK2も 軽度 に阻害す る。細胞 内では 2分 子 の JAK
が介在 してシ グナル伝達 が行 われ るが、トフ アシチ ニ ブは
JAK3又 は JAKlに 会合す るヘ テ ロニ量体受容体 に よる シ
グナ ル 伝達 を強力 に阻害 し、そ の機 能 的選択性 は JAK2に
-7-
博
0州
―
性 状 :本 品は 白色 の粉末 である。 本 品 は 二Ⅳ ジ メチ ル アセ
ー
トア ミ ドに溶 けや す く、水 に溶 けに くく、エ タノ ル
(99.5)に 極 めて溶 けに くい。
承日条 件 】
【
I 製 造販売後 、一 定数 の症例 に係 るデ ー タが 蓄積 され るまで
の 間は、全症例 を対象 に使 用成 績調 査 を実施す る こ とに よ
ー
り、本 剤 の安 全性及 び 有効性 に関す るデ タを早期 に収集
じるこ
と。
の
正
し、本剤 適 使 用 に必要 な措置 を講
2適 切 な製造販 売後調 査 を実施 し、本剤 の安 全性 につ いて ト
分 に検 討す る とともに、感 染症等 の発 現 を含 めた長 期投 与
時 の 安全性及 び有効性 につ いて検 討す る こ と。
【包 装 】
ゼル ヤ ンツ錠 5mg:28錠
(PTP)
【主要文献】
1)社 内資料 :生 殖発 生毒性試 験
2)社 内資料 :授 乳 ラ ッ トにお ける組織分布
3)社 内資料 :が ん原性試験
4)社 内資料 :サ ル を用 い た 毒性試験
5)Boric DC,ct al.Transplantation 2005;80:1756-64.
6 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 3 6
7 ) 社 内資料 : P M A R - 0 0 1 7 8
8 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 7 7
9 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 7 6
1 0 ) 社内資料 : D M 2 0 0 1 - 6 9 0 5 5 0 - 0 1 8
1 1 ) 社内資料 : D M 2 0 0 2 - 6 9 0 5 5 0 - 0 2 5
5956
1 2 ) 社内資料 : C P - 6 9 0 5 5 0 1 8 F c b l l “
1 3 ) 社内 資料 : A 3 9 2 1 0 1 0
1 4 ) 社内資料 : D M 2 0 0 4 - 6 9 0 5 5 0 - 0 4 6
1 5 ) 社内資料 : D M 2 0 0 7 - 6 9 0 5 5 0 - 0 6 7
1 6 ) 社内資料 : D M 2 0 0 1 - 6 9 0 5 5 0 - 0 2 0
17)社 内資料 :XT088024/PF-04524477
18)社ノ1資 料 :PF-04524477-10/170ct08/060532
1 9 ) 社内資料 : C P - 6 9 0 , 5 5 0 / 0 9 J u n 0 8 / 1 3 5 3 2 3
2 0 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 3 3
2 1 ) 社 内資料 i C P - 6 9 0 5 5 0 2 8 J u l 1 0 1 9 2 H 9
22)ネ上内資料 i CP-690550_02Aug10_095440
23)Giacomini KM,ct al Nat Rev Drug Discov 2010;9:215-36.
2 4 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 1 3
2 5 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 5 4
26)社 内資料 :A3921014
27)社 内資料 :A3921020
28)社 内資料 :A3921056
29)社 内資料 :A3921059
30)社 内資料 :A3921071
31)社 内資料 :A3921006
32)社 内資料 :A3921015
tis Care Res 20H;63:1150-8.
33)Tanaka Y,ct al.Arth五
3 4 ) 社 内資料 : A 3 9 2 1 0 4 0
35)Flcischmann R,ct al Arthritis Rheum 2012;64:617-29.
36)BumlCStCr GR,ct al.Lancet 2013;accepted vcrsion
37)Flcischmann R,ct al.N EnglJ Mcd 2012;367:495-507.
3 8 ) 社内資料 : A 3 9 2 1 0 4 6
39)van V01lenhoven RF,ct al.N EnglJ Mcd 2012;367:508-19.
40)van der HcJdc D,ct al Arthritis Rhcum 2013:acccpted
文献請求先】
【
「
主要文 献」 に記 載 の社 内資料 につ きま して も ド記 に ご請求
くだ さい。
フ ァイザ ー 株 式会社 製 品情報 セ ン ター
〒1 5 1 - 8 5 8 9 東京都 渋 谷 区代 々木 3 - 2 2 - 7
664-467
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FAX
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【
製造販売】
ファイザ ー株 式会社
7
22‐
東京都 渋谷 区代 々木 3 ‐
-8-

薬食安発 0809 第2 号 平成2 3年8月9日

2013.10.28厚労省審議 - FINE-club

禁忌（次の患者には使用しないこと） 組成・性状 効能又は

ノルレボ錠 0.75 mg

薬事・食品衛生審議会 薬事分科会 [報道発表用資料 ]

薬事・食品衛生審議会 薬事分科会 [報道発表用資料 ]

組成・性状 効能・効果 用法・用量 使用上の注意 クロライド

ポマリドミド製剤の使用にあたっての安全性確保の徹底について

日本フィル「被災地に音楽を」訪問コンサート レポート ＜ 第 20 号