議
日 △ム会
Ｈ審
別生
１衛
薬 薬
事 ・食 品
薬事 ・
食 品衛 生 審議会 薬事分科会
[ 報 道発表用資料 ]
1 医 薬 品リオナ錠 250mgの 生物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品 の指定 の要
の指 定 の要
否、製造 販売 承認 の可 否、再審 査期 間 の指定並 びに毒薬 又は211薬
つい
に
て
否
担 当 :審査 管理 課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740)第
-10月
2 医 薬 品サビー ン点滴静 注用 500mgの 生物 由来製 品及び特 定 生物 由来製 品の
指 定 の要 否、製 造販 売承 認 の可 否、再審査期 間 の指定並 びに毒薬 又は劇 薬 の
指 定 の要 否 について
担 当 :審査 管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
-11月
3 医 薬 品 スー グラ錠 25mg及 び 同錠 50mgの 生物 由来製 品及び特 定生物 由来製
品 の指 定 の要 否、製 造販売承認 の可否 、再審 査 期 間 の指 定並 びに毒 薬 又は濠1
薬 の指 定 の要 否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740)第
-11月
4 医 薬 品サイスタダン原 末 の生物 由来製 品及 び特 定 生物 由来製 品 の指 定 の要
否、製造 販売承 認 の可否、再審 査期 間 の指 定並びに毒薬 又は劇 薬 の指 定 の要
否 について
担 当 :審査 管理 課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740)第
-11月
5 医 薬 品 アデムパス錠 0 5mg、同錠 1 0mg及び同錠 2 5mgの生物 由来製 品及 び
特 定生物 由来製 品 の指 定 の要 否、製造販売承 認 の可否、再審 査期 間 の指 定並
びに毒薬 又は濠1薬の指定の要 否 について
担 当 :審査 管理課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740)第
-11月
フ錠 20mg、 同錠 30mg、 同錠 40mg及 び同錠 50mgの 生物 由来
6 医 薬 品 ジオドリ
製 品及 び特 定 生物 由来製 品 の指定 の要 否、製造販 売承認 の可否、再審 査期 間
の指 定並 びに毒 薬 又は濠1薬の指 定 の要 否 について
担 当 :審査 管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)
1月
医薬 品 ノボエイト静 注用 250、同静 注用 500、同静 注用 1000、同静 注用
1500、同静 注用 2000及 び同 静 注用 3000の 生物 由来製 品及び特 定生物 由来
製 品 の指 定 の要 否、製造販 売承 認 の可 否、再審 査期 間 の指定 並びに毒薬 又は
濠1薬の指 定 の要 否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740) 第 二 11月
ス点滴静注用 50mgの 生物 由来製 品及び特 定生物 由来製 品
医薬 品アドセドリ
の指 定の要 否、製造 販売承認 の可 否、再審 査期 間 の指定並びに毒 薬 又は濠1薬
の指 定の要 否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整 官 坂西 (内線 2740)
1月
希 少疾病用 医薬 品 の指 定 について (プロプラノロー ル 塩酸塩、NPR-01、 」R―
031、モダフィニル、バンデタニブ、MEK162、 LGX818、 ボスチニブ水和物 、ヒトCl
インヒビター )
第 一 ` 第二
担 当 :審査 管理課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740)
1 0 ・1 1 月
10
医薬 品トピナ錠 25 mg、同錠 50 mg及 び同錠 100 mgの 製造販 売承認事 項 一
部 変更承 認 の可否及 び再審 査期 間 の指定 について、並 びにトピナ細粒 10%の 生
物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品の指定 の要 否、製造販 売承認 の可 否、再審
査期 間 の指定並 びに毒薬 又は濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査調整 官 坂 西 (内線 2740) 第 -10月
40
び同硝子体内注射用キット
医薬品アイリーア硝子体内注射液40 mg/mL及
mg/mLの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定につ
い1 [
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
-10月
一
医薬 品注射用 オノアクト50の 製造販売承認事項 部 変更承認 の可否及 び再
審 査期 間の指 定 について
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂西 (内線 2740)第
-10月
同 パッチ 17 mg、同 パッチ34 mg、同 パッチ5
医薬 品ワンデュロパッチ0.84 mg、
パ
mg及 び同 ッチ6.7 mgの製造販売承認 事項 一 部 変更承認 の可否及 び再審 査
期 間 の指定 について
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂西 (内線 2740)第
医薬 品ザルティア錠 25 mg及 び同錠 5 mgの生物 由来製 品及び特定生物 由来
製 品 の指定 の要 否、製造販売承認 の可否、再審 査期 間 の指 定並びに毒薬又 は
濠1薬の指定 の要 否 について
担 当 :審査 管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
一
医薬 品 コンサ ー タ錠 18mg及 び同錠 27mgの 製造販 売承 認事 項 部 変更承認
の可否及び再審 査期 間 の指定 について、並びにコンサ ー タ錠 36mgの 生物 由来
製 品及 び特定生物 由来製 品の指定 の要 否、製造 販売承 認 の可否、再審 査期 間
の指定 並びに毒薬又 は劇薬 の指定 の要 否 について
担 当 :審査 管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
-11月
-11月
-11月
医薬 品アレグラドライシロップ5%の生 物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品の指
定 の要 否、製造販売承 認 の可否、再審 査期間 の指 定並 びに毒薬又 は濠l薬の指
定の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
二 11月
一
医薬 品イナビル 吸入粉 末剤 20mgの 製造販売承認事 項 部 変更承認 の可否
及び再審 査期 間 の指 定 について
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
二 11月
/mL
医薬品シダトレンスギ花粉舌下液 200」A∪/mLボ トル、同舌下液 2,000JA∪
の
び
AU/mLパ ック 生物 由来製 品及 特定生物 由来製
ボトル及び同舌下液 2,000」
品の指 定の要否、製造販売承認 の可否、再審査期間の指定並 びに毒薬又は濠1
薬の指定の要否について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西 (内線 2740)第 二 11月
同点滴用 バイアル0.5g及び同点滴用
医薬品メロペン点滴用 バイアル0.25g、
キット0.5gの製造販売承認事 項 一部変更承認 の可否及 び再審査期間の指定に
ついて
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
二 11月
医薬 品ザイザルシロップ0.05%の生物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品の指定
の要 否、製造販売承認 の可否、再審 査期 間 の指定並 びに毒薬 又は劇薬 の指定
の要否 について
担 当 :審査管理課 審 査調 整 官 坂西 (内線 2740)第
二 11月
医薬 品アドビオンLSジ ェルの製造販売承認 の可否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井上 (内線 2737)一
般 11月
(新聞発 表 用)
1
販売名
リオナ錠 250mg
2
一
般名
クエ ン酸第 二 鉄水和物
申請者名
日本 たば こ産 業株 式会社
4
成 分 ・含 量
リオナ錠 2 5 0 m g ( 1 錠 中, ク エ ン酸第 二 鉄水和物 を無水物 として ( クエ ン
酸第 二 鉄 として) 2 5 0 m g 含 有)
通常 , 成 人 には, ク エ ン酸第 二 鉄 として 1 回 5 0 0 m g を 開始用 量 とし, 1
5
用法 ・用 量
6
効能 ・効 果
7
備考
日 3 回 食 直後 に経 口投与す る。以後 , 症 状, 血 清 リン濃度 の程度 によ り適
宜増減す るが , 最 高用量 は 1 日 6 , 0 0 0 m g と
す る。
慢性 腎臓 病患者 にお ける高 リン血 症 の改善
1慢
本剤 は , カ ル シウム 非含有 。非 ポ リマ ー性 の リン吸着薬 で あ り, 今 回,
性 腎臓病 患者 にお ける高 リン血 症 の 改善 について 申請 した もので ある。
添付 文書 (案)を 別紙 と して添付 。
2 0 1 * 年栞* 月 作成 ( 第 1 版 )
日本標準商 品分類番号
°
リオナ 錠 250mg・(案)
Rlona°
Tab.250mg
( クエ ン酸 第 二 鉄 水 和 物 錠 )
承認 番号
薬価収載
貯法 : 気 密容器, 室 温保存 ( 「
取扱 い上の注意」参照)
使用期限 : 3 年 ( 外箱等 に表示の使用期限を参照の こと)
注) 注 意 ―医師等の処方せ んによ り使用す る こと
【
禁忌 ( 次の患者 には投与 しない こと) 】
本剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
【
組成 ・性状】
有効厩分
(1錠 中)
添加物
I P F 状 ・剤1 彬
外形
ク エ ン酸 第 二鉄 水和 物 を無水物 と して
( クエ ン酸第 二鉄 と して) 2 5 0 m 賢 含 有
■
セル ロー ス, ポリピこ
ル アル コー ル ・
ポ リエチ レング リコー ル ・グラフ トコ
ポ リマー , ポ リビニルアル コー ル ・ア
ク リル酸 ・メタク リル酸 メチル 共重合
体, ヒドロキシプ ロピルセル ロー ス ,
ク ロスポ ビ ドン, ス テア リン酸 C a ,
ヒプロメロース, 酸 化チタン′タル ク′
ポ リエチ レング リコー ル
自 色 の フ ィル ム コ ー テ ィ ン グ 錠
〔
:D「 _
側
ｍ
４
ｍ
１４
利約
サ イズ
佳さ
長厚
上面
87219
高 リン血症治療剤
処方 せん 医薬 品注)
面
短 径 約 6 υ IIn,
識 別 コー ド
【
効能 ・効果】
慢性腎臓病患者 における高 リン血症の改善
【
用法 ・用量 】
通常 , 成 人 には, ク エ ン酸第 二鉄 と して 1 回 5 0 0 m g
を開始 用量 と し, 1 日 3 回 食 直後 に経 口投与す る。以
後 , 症状 , 血清 リン濃度の程度 に よ り適宜増減す るが ,
最高用
量は 1日 6,000 mgとする。
マ
一一
in蔑 …
る硬肩工あ注が
・本剤投与開始時又は用量変更時には,1∼ 2週 間後
201*年**月
3.相 互作用 1)D
( 併用 に 注 意 す る こ と
・
晰 床症状
薬剤 名等
措置ナ法
甲状 腺 ホル
モ ン剤
レポチ ロキシ
ラ笙
キ ノ ロン系
抗 菌剤
シプロフロキ
サシン等
イ 抗 ク
セ フ ジエル
抗 バ ー キ ン
ソ ン剤
ベ ンセラジ ド・
レボ ドバ 等
ンラ
ロォ
トグ
ルパ ン
エボ ミ
( 1 ) 消化性潰瘍 , 炎 症性腸疾患等の 胃腸疾患 の ある患
者 〔
病態 を悪化 させ るおそれが ある。〕
( 2 ) ヘモク ロマ トー シス等の鉄過剰 である患者 〔
病態
を悪化 させ るおそれがある。〕
( 3 ) C 型慢性肝炎等の肝炎患者 〔
病態 を悪化 させ るおそ
れがある。〕
( 4 ) 血清 フェリチ ン等か ら鉄過剰が疑われ る患者 〔
鉄
過剰症 を引き起 こすおそれがある。〕
( 5 ) 他の鉄含有製剤 投与中の患者 〔
鉄過剰症 を引 き起
こすおそれ が ある。〕
( 6 ) 発作性夜間血 色素尿症の患者 〔
溶血 を誘発 し病態
国際誕 生
2.重 要な基本的注意
(1)本剤 は,血 中 リンの排泄 を促進す る薬剤 ではない
ので,食 事療法等による リン摂取制限 を考慮 す る
こと。
(2)本剤 は,定 期的に血清 リン,血 清 カル シウム及 び
血清 PTH濃 度 を測定 しなが ら投与する こと。血清
リン,血 清カルシウム及び血清 PTH濃 度の管理 目
標値及び測定頻度は,学 会 のガイ ドライ ン等 ,最
新の情報 を参考にする こと。低 カル シウム血症の
発現 ある いは悪化がみ られた場合には,活 性型 ビ
タ ミン D製 剤やカル シウム製剤の投与 を考慮 し,
カル シウム受容 体作動薬 が使用 され ている場合に
は,カ ル シウム 受容体作動薬 の減量等 も考慮す る
こと。また,二 次性副 甲状腺機能克進症 の発現 あ
るいは悪化がみ られた場合には,活性型 ビタ ミン D
製剤 ,カ ル シ ウム製剤 ,カ ル シウム 受容体作動薬
の投与 ある いは他の適切な治療法 を考慮す る こと。
(3)本剤は消 化管内で作用す る薬剤 であるが,本 剤 の
成分である鉄 が一部吸収 され るため,血 清 フエ リ
チン等 を定期的に測定 しi鉄 過剰に注意す る こと。
また,ヘ モグ ロビン等 を定期的 に測定 し,特 に赤
血球造血刺激因子製剤 と併用す る場合には,過 剰
造血 に注意す ること。
テ ク生 テリ
使用上の注意】
【
1.債 菫投与 (次の患者には慎重に投与すること)
販売 開始
201*年**月
201+年 **月
を悪化 させ るおそれ がある。〕
︺
﹄
︼
埓
額
に血清 リン濃度の確認 を行 うことが望ま しい。
・増量 を行 う場合は, 増 量幅 をクエ ン酸第 二鉄 と して
1 日 あた りの用量で 1 , 5 0 0 m g ま
で と し, 1 週 間以上
の間隔 をあけて行 うこと。
**********
これ ら薬 剤 の 作
用 を減 弱 させ る
お それ が あ るの
で , 併 用 す る場
合 に は これ らの
薬 剤 の 作 用 を観
察す る こと。
機 序 ・危 険因子
これ ら薬 剤 と結
合 し, 吸収 を減少
させ る お それ が
ある。
蟹号五襲島1瑞
寝累
置
2Z轟
rダ機
驚肇監1亀
中 ア ル ミ ニ ウ ム 1 促 進 され る と の
られた。これ らの変化は休薬による回復性はな く,
休薬期間中に病態 の進行が認 め られた。
注 '
水酸化アル ミ 1 濃 度 が 上 昇 した 1 報 告 が ある。
ニウムゲル ￨ と の 報 告 が あ る
合成ケイ酸ア ￨の で , 同 時 に 服
ルミニウム 1用
させ な い な ど
注意 す る こと。
注) 透 析療法を受けている患者へは投与禁忌である。
4.副 作用
国 内 にお ける本剤 の主要 な臨 床試験 にお いて, 8 0 1
例 中 2 0 4 例 ( 2 5 5 % ) に 副作用 が認 め られ た 。主 な
副 作 用 は, 下 痢 , 便 秘 , 腹 部 不 快感 , 血 清 フ エ リ
チ ン増加 で あ つた 。 ( 承認 時)
その他 の副作用
下記 の副 作用 が あ らわれ る ことが あ るの で , 観 察
を十分 に行 い , 異 常 が認 め られ た場 合 は適 切 な処
こと
2%以上
2 % 未満
胃腸障害
下痢 (101%),
便秘 (32%),腹
部不快感 (25%)
臨床検査
血清 フェリチ ン
増加 ( 2 7 % )
腹部膨満,腹 痛,
十二指腸漬瘍,排
便回数増加,胃腸
障害,悪心,嘔吐,
便通不規則
血 中アル ミニ ウ
ム増加, γ― グル
タ ミル トラ ンス
フエラー ゼ増加,
ヘ マ トク リッ ト
増加, ヘモグロビ
ン増カロ
頻度
種類
その他
赤血球増加症,肝
機能異常,食欲減
退,そ う痒症 ,高
而「
5.高 齢者へ の投与
一般 に高齢者 では生理機能が低下 しているの で,
患者の状態 を観察 しなが ら慎重に投与す る こと。
6.妊 婦,産 婦,撰 乳婦等への投与
妊婦又は妊娠 して いる可 能性 の ある婦人,産 婦及
び授乳婦 には,治 療 上の有益性 が危険性 を上回る
と判断 される場合にのみ投与す る こと。〔これ ら患
〕
者へ の投与 に関す る安全性は確立 していな い。
7.1導
翼襲≧響 撃Z安 全性は確立 していな い (使用経
験 が な い)。
3.適 用上の注意
ー
薬剤交付時 :PTP包装の薬剤 は PTPシ トか ら取 り
こと
。(PTPシ ー トの
出 して服用す るよ う指導す る
誤飲 によ り,硬 い鋭角部が食道粘膜 に刺入 し,更
には穿孔 をお こ して縦隔洞炎等の重篤な合併症 を
)
併発す ることが報告 されている。
9.そ の他の注意
(1)本剤 の投与 によ り便が黒色 を呈す る ことがある。
(2)腹部の X線 又は MR!検査で,本剤 が存在す る胃腸
管の画像に未消化錠が写 る可能性がある。
(3)イヌ を用 いた長期反復投与毒性試験 において,最
大臨床用量の鉄 と して約 5倍 に相 当す る用量 よ
り,鉄 の過剰蓄積 に伴 う肝臓 の組織障害 (慢性炎
症巣,細 胆管の増生及び肝実質の線維化)が 認め
【
薬物動態】
クエ ン酸第 二鉄水和物 に含まれ る 3価 鉄 は大部分が吸
収 されずに便中に排泄 され る。3価 鉄 は腸上皮細胞の
の
還元酵素 によ リー部 が 2価 鉄 に還元 され吸収 され る 。
において
に血清鉄濃
な臨床試験
,本 剤投与後
なお,主
度の上昇が認め られ ている。
【
臨床成績】
1.血 液透析患者
9
(1)比較試験
高 リン血症 を呈す る血液透析 中の慢性腎臓病患
者 225例 (本剤 115例 ,セ ベ ラマー塩酸塩 110例)
を対象 と した比較試験において,本 剤の投与 を 1
日 1,500 mgから開始 し,1日 6,000 mgまでの範
囲で適宜増減 し 12週 間投与 した。その結果,血
清 リン濃度 (平均値 ±標準偏差)は ,投 与開始時
の 784± 1 19 mg/dLに対 して,投 与終 了時では
531± 1 23 mg/dLと低下が認 め られた (図 1)。
また,血 清 フェリチン (平均値 ±標準偏差 )は ,
投与開始時の 7679± 72 42 ng/mLに対 して,投
与終了時では 14762± 104 68 ng/mLであ った。
図-1 血 清 リン濃度の推移
(血液透析中の慢性腎臓病患者)
1°
(2)長期投与試験
高 リン血 症 を呈す る維 持血液透析施行 中の慢性
腎臓病患者 180例 を対象 と し,本剤 の投与 を 1日
1,500 mgから開始 し,1日 6,000 mgまでの範囲
で適宜増減 し 52週 間投与 した。その結 果,血 清
リン濃度は,投 与開始時 553± 1 24 mg/dLに対
して,投 与終 了時では 542± 1 32 mg/dLと低下
が維持 された。
ま た ,血 清 フ ェ リ チ ン は ,投 与 開 始 時
8565± 81 01 ng/mL,28週 時 23930± 16278
ng/mL及び投与終 了時 24671± 169 30 ng/mLで
あ つた 。
2.腹 膜透析患者 11)
高 リン血症 を呈する腹膜透析施行 中の慢性腎臓病
患者 56例 を対象 と して本剤の投与 を 1日 1,500 mg
で適宜増減 し 12週 間
か ら開始 し,1日 6,000 mgま
投与 した。その結果,血 清 リン濃度は,投 与開始
時 675± 1 09 ng/dLに対 して ,投 与終 了時で は
449± 0 94 mg/dLと低下が認め られた。
この うち 19例 を対象 に,本 剤 を最長 52週 間継続
投 与 した結 果 ,投 与 終 了時 の血 清 リン濃度 は ,
518± 0 95 mg/dLと低下が維持 された。
また,継 続投与例 にお ける血清 フエリチ ンは,投
与 開 始 時 1 3 8 6 4 ±8 1 6 0 n g / m L , 2 8 週 時
4 7 2 2 8 ±1 6 1 7 9 n g / m L 及 び 投 与 終 了 時
Lで
った 。
4 8 8 7 4 ±1 5 2 0 5 n g / m あ
lυ.1の
保存 期慢性 腎臓 病 患者
高 リン血 症 を呈 す る透析 導 入前 の 保 存 期 慢 性腎臓
病 患者 86例 (本剤 57例 ,プ ラセボ 29例 )を 対象
と し,本 剤 の投 与 を 1日 1,500 mgか ら開始 して 1
日 6,000 mgまでの 範囲 で適 宜増減 し,プ ラセ ボ を
対照 に 12週 間投与 した 。その結果 ,血 清 リン濃度
は,投 与 開始 時 566± 0 75 mg/dLに対 して,投 与
終 了時 では 437± 1 27 mg/dLと低 下が認 め られ た
(図 2)。
図-2 血 清 リン濃度 の推 移
(保存期慢性 腎臓病 患者 )
本剤投与群の うち 1 8 例 を対象に, 本 剤 を最長 5 2
週間継続投与 した結果, 投 与終 了時の血清 リン濃
度は, 4 6 3 ± 1 0 6 m g / d L と
低下が維持 された。
また, 継 続投与試験 にお ける血清 フェ リチ ンは,
投 与 開 始 時 7 2 3 3 ±6 1 8 6 n g / m L , 2 8 週 時
3 3 4 0 0 ±1 7 2 4 6 n g / m L 及 び 投 与 終 了 時
37339± 166 04 ng/mLで
あ った 。
【
薬効薬理】
1.作 用 '効 果
(1)血清 リン濃度,カ ル シウム Xリ ン積及び血清 PTH
10
温度の低下作用
アデニ ン誘発 腎不全 ラ ッ トにおいて,ク エ ン酸第
二鉄水和物 の混 餌投与 (1%又は 3%)に よ り,血
清 リン濃度,カ ル シウム ヽリン積及び血清 PTH濃
度 の低下作用が認 め られた。
(2)異所性石灰化,二次性副甲状腺機能充進症及 び腎
14)
性骨異栄養症の進展抑制作用
ニ
アデ ン誘発腎不全 ラッ トにおいて,ク エ ン酸第
二鉄水和物の混餌投与 (1%又は 3%)に よ り,腎
臓及 び大動脈 におけるカル シウム 沈着量が減少
し,大 動脈 における石灰化 (鉱質沈着)の 抑制,
副甲状腺過形成の抑制,並 びに骨組織の多孔,線
維化及び類骨形成の抑制が認め られた。
2.作 用機序 10
クエ ン酸第二鉄水和物は,消 化管内で リン酸 と結
合 して消化管か らの リン吸収 を抑制す る ことに よ
り,血 清 リン濃度低下作用 を示す。
【
有効成分 に関す る理化学的知見】
一般名 :ク エ ン酸第二鉄水和物
Ferrlc Cltrate Hydrate
化学名 :ク エ ン酸鉄 (HI)水 和物
iron (ll!) citrate hydrate
eガ 20
分子式 : C 6 H 8 0 7 ガ
性 状 : 微褐色 ∼褐色 の粉末。塩酸に溶 けやす く, 水
に極 めて溶 けに くく, エ タノー ル (995):こ
ほとん ど溶けない。
【
取扱 い上の注意】
アル ミピロー開封後は湿気 を避 けて保存す る こと。
【
包装】
°
リオナ 錠 2 5 0 m g : 1 0 0 錠 ( 1 0 錠 X 1 0 P T P 包 装)
【
主要文献】
1) Campbell, N R , Hasinoff, B B , Stalts, H ,
Rao, B , Wong, N C : Ferrous sulfate reduces
thyroxine
efficacy
in
patients
with
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Ann
lntern
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117,
1010-1013, 1992
Lehto, P, KivistO, K T , Neuvonen, P J : The
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norfloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin Br
」 Clin Pharmacol , 37, 82-85, 1994
3) 宮崎 浩行 , 石 津 棟瑛 , 加 来真理 子 : シ プ ロ フ ロキ
サ シ ンの 消 化 管 吸収 に及 ぼす ク エ ン酸第 一 鉄 ナ ト
リウムの 影響 病 院 薬学 , 2 1 , 4 8 8 - 4 9 4 , 1 9 9 5
4) 石橋 丸應 , 本 屋 敏郎 : 薬 の 生体 内動 態 ( 1 2 ) , 薬
′
5, 38, 1807-1813′1987
5) Gothoni, G, Neuvonen, P J , Mattila, M ,
tetracycllne interaction:
Hackman, R : lron―
effect of time interval between the drugs Acta
Med Scand ,191,409-411, 1972
6) Neuvonen, P 」 , Turakka, H : lnhibitory effect
of various iron salts on the absorption of
tetracycline in man i Eur 」Clin Pharmaco! ,
7, 357-360, 1974
7 ) 新 岡琢 也 ら : 血 清 直接注 入 H P L C 法 に よる血 清 中
C e f d i n i r ( C F D N ) 測 定法 の確 立 と薬 物相 互 作 用解
析 へ の応用 臨 床薬理 , 2 6 , 1 4 5 - 1 4 6 , 1 9 9 5
8) Adriana Donovan, Cindy N
Roy, Nancy C
Andrews
The lns and outs of iron homeostasis :
Physiology, 21, 115-23, 2006
9)」TT 751第 !‖ 相臨 床試験 ―血 液透析患者 を対象 と
―
した 」TT-751の セ ベ ラ マ ー 塩 酸 塩 との比 較 試験
こ
(日本 たば 産 業株 式会社社 内資料 )
10)」
TT 751第 IH相 臨 床試験 ―血液透析患者 を対象 と
した JTT-751の 長期投与 にお ける安全性及 び有効
性 に つ いての 検 討 (2)―(日本 た ば こ産 業株 式会社
社 内資料)
11)」
TT-751第 IH相 臨 床試験 ―腹膜透析患者 を対象 と
した 一 般臨 床試験 ― (日本 たば こ産業株 式会社社 内
資料 )
12)JTT-751第 IH相 臨 床試験 ―透析導入前 の CKD患 者
を対象 と した 」TT 751の 有効性及 び安全性 につ い
ての検 討 (二重盲検 比較試験)―(日本 た ば こ産 業株
式会社社 内資料 )
13)JTT-751第 lH相 臨 床試験 ―透析導入前 の CKD患 者
を対象 と した 」TT-751の 安全性及 び有効性 に つ い
ての検 討 (継続投与試験 )― (日本 た ば こ産 業株 式
会社社 内資 料 )
14)Akio lida et al i Ferric Citrate Hydrate, a New
Phosphate Binder,Prevents the Ccmplications of
Secondary Hyperparathyroidism and Vascular
Calcification : Am 」 Nephro! , 37, 346-358,
2013
【文 献請 求先 】
主要 文献 に記 載 の社 内資料 につ きま して も,下 記 に ご
請求 くだ さい。
鳥居薬 品株 式会社 お 客様相談室
〒103-8439 東 京都 中央 区 日本橋 本 町 3-4-1
TEL 0120-316-834
FAX 03-3231-6890
日本 たば こ産 業株 式会社 医 薬事 業部 医 薬情報 部
〒1 0 5 - 8 4 2 2 東京都 港 区虎 ノ門 二 丁 目 2 番 1 号
では, 1 回 1 4 日分を限度とされています。
製造販売 元
日本たば こ産業株式会社
東京都港区虎 ノ門 二丁 目 2番 1号
販売元
鳥居薬品株 式会社
東京都中央区 日本橋本 町 3-4-1
§
i::
別紙 様 式 3
(新開発表用)
1
2
販 売名
サ ビー ン 点滴 静 注用 5 0 0 m g
一
デクス ラゾキサン
般名
3
申請者名
4
成分 ・分量
キ ッセ イ薬 品 工業株 式会社
サ ビー ン点滴静注用 500mg
(1瓶 中デ クス ラゾキサ ン 500 mg含 有)
通常 , 成 人 には, デ クス ラ ゾキサ ン として , 1 日 1 回 , 投 与 1 日 目及
2 ( 体 表 面積) , 3 日 日は 5 0 0 m g / m 2 を1 ∼2 時 間 か
び 2 日 日は 1 0 0 0 m g ん
けて 3 日 間連続 で静脈 内投与す る。なお, 血 管外漏 出後 6 時 間以内 に可
5
用 法 ・用 量
能 な限 り速や か に投与 を開始 し, 投 与 2 日 目及び 3 日 日は投与 1 日 日と
同時刻 に投与 を開始す る。 また , 用 量 は , 投 与 1 日 目及び 2 日 日は各
2 0 0 0 m g , 3 日 日は 1 0 0 0 m g を上 限 とす る。
中等度 及 び 高度 の 腎機 能 障害 の あ る患者 ( ク レアチ ニ ンク リア ラ ン
ス : 4 0 m L / m i n 未満) で は投与量 を通常 の 半量 とす る。
6
7
効能 。効果
備考
ア ン トラサイ ク リン系抗悪性腫瘍剤 の血 管外漏 出
取扱 い 区分 :1-(1)新 有効成分含有医薬品
・添付文書 (案)は 別紙 と して添付
。本剤 は ,ア ン トラサイ ク リン系抗悪性腫瘍剤 の血 管外漏 出に よる組織
障害 を抑制す る注射 剤 であ る。
2014年●月作成 (第 1版 )
日本標準
貯 法 :遮光 ,室 温保存
使用期限 :外装容器 に表示
87392
アン トラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出治療剤
ん
医
薬
いサビロンЪ洒講注目500mg
‰せ
承認番号
薬価収載
販売開始
国際誕 生
蜘
AAA¨
∞
2006年 7月
SAVIHEhiectable500mg
注射用デクスラゾキサン〕
〔
腎機能障害 を有す る患者では,冨1作用 が強 くあ
らわれるおそれがある。]
(2)肝 機 能障害 のあ る患 者 [肝機能障害 の副作用 が
おこる ことが ある。]
(3)高 齢者 (「高齢者へ の投与」の項参照)
一組
成
性
状一
サビー ン点滴静注用 50omg
販売名
成分 ・含量
(1バイアル中)
デク ス ラゾキサ ン 500mg
添加物
(1バイアル中)
塩酸
自色 ∼帯黄白色の塊又は粉末 (凍結乾燥製剤)
凍結乾燥注射剤 (バイアル)
に溶解後の
注射用水
性状 は下記 のとお り
性状
剤形
pH
溶状
1.4∼ 1.8
微黄色澄 明
― 効
能
。 効
果―
アン トラサ イクリン系抗悪性腫瘍剤 の血管外漏出
… 用
法 ・ 用
量―
通常,成 人 には,デ クスラゾキサ ンと して,1日 1回,
投与 1日目及 び2日 目は1000 mg/1n2(体
表面積),3日 目
は500 mg/1n2を
1∼2時 間かけ て3日 間連続 で静脈内投与
す る。 なお ,血 管外漏 出後6時間以内 に可能 な限 り速
やかに投与 を開始 し,投 与2日 目及び3日目は投与1日目
と同時刻 に投与 を開始する。また,用 量 は,投 与 1日目
上限 とする。
及 び2日日は各21XD mg,3日日はlCXD mgを
中等度及 び高度 の腎機能障害 のある患者 (クレアチ
ニ ンクリアラ ンス :40 mL/min未満)で は投与量 を通
常 の半量 とする。
<用 法 。用 量 に関連 す る使 用 上 の注 意 >
本剤 1バイアルあた り注射用水25 mLを加 え,20mg/mL
溶液 とし,身 長,体 重 よ り求 めた体表面積 よ り投与量
を算出す ること。本剤 の投与時 には,必 要量 を注射筒で
抜 き取 り,500 mLの 日局生理食塩液 ,乳 酸 リングル液
又 は5%ブ ドウ糖注射液で希釈する こと。
― 使 用 上 の 注 意 ―
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与 すること)
(1)腎 機能障害 の ある患者 [デクス ラゾキサ ンは
大部分 が 腎排泄 され る こ とが知 られてお り,
2.重 要な基本的注意
(1)本 剤 は必ず アン トラサイクリン系抗悪性腫瘍剤 が
投与 された患者 に対 して使用 されるため,緊 急
時 に十分対応 で きる医療施設 において,が ん化
学療法 に十分 な知識 ・経験 を持 つ 医師 の もとで
使用す ること。
(2)投 与後 は血 管外漏出の症状が軽快す るまで,定
期的に漏出部位 の状態 を観察す ること。
(3)本 剤 は投与中及び投与終了後 に骨髄抑制 をお こす
ことがあるため,定 期的に血液検査 を行 うなど,
患者 の状態 を十分観察 し,異 常が認 め られた場
重大な副作用」
合 には適切な処置 を行 うこと。(「
の項参照 )
(4)腎 機能障害 のある患者 では,本 剤 の排泄率が低
下 し,全 身へ の曝露時 間が延長す る可能性 があ
るため,血 液毒性の発現 に注意 して観察す ること。
(5)生 殖可能 な年齢 の患者 に投与す る必 要がある場
合 には,性 腺 に対す る影響 を考慮す る こと。
(「その他 の注意」 の項参照)
妊娠す る可能性があ る女性患者及 びパ ー トナー
が妊娠す る可能性 のあ る男性患者 に投与す る場
合 には,本 剤 の妊娠 に及ぼす危険性 につい て患
者 に説明 した上で,本 剤投与 中及 び少 な くとも
投与終了後 3カ月 を経過す るまでは避妊す るよう
指導 す ること。 (「妊婦 ,産 婦,授 乳婦等へ の
その他 の注意」 の項参照)
投与」及 び 「
本剤 の投与 によ り免疫機能 が低下 してい る患者
に,生 ワクチ ン又 は弱毒生 ワクチ ンを接種す る
と,ワ クチ ン由来 の感染 を増強又は持続 させ る
おそれがあるので,本 剤投与 中に これ らの ワク
チ ンを接 種 しない こ と。
相互作用
併用 注意 (併用 に注意 す るこ と)
薬剤名等 臨床症状 ・
措置方法
機序 ・
危険因子
ニ
ン
フェ トイ 痙攣の悪化を誘発 細胞毒性 を有する薬
するおそれがある。剤 と併用す ることに
よ リフェニ トイ ンの
吸収作用 を減退 させ
るおそれがある。
注)注 意 ―医師等の処方せんによ り使用すること。
4.副 作用
本剤 の海外臨床試験 における副作用 は80例中57
例 (713%)に 認 め られた。主 な副作用は,悪 心
(27.5%),発 熱 (13.8%),注 射部 位疼痛 (13.8%),
嘔吐 (12.5%)な どであった。 また,主 な臨床検 査
値異常 は,自 血球数減少 (725%),好 中球数減少
(60.8%),ヘモグロビン減少 (42.5%),AST(GOT)
lo%以 上
消化器
悪心,嘔 吐
皮膚
肝臓
腎臓
10%未 満
下痢,日 内炎,日 内
乾燥,日 渇,食 欲減
退,腹 痛,胃 炎
脱毛,点状出血,癌 痒
P上 昇
AST(GOT)上 昇,ALT Al‐
(GPTD上昇,総 ビ リル
ビン上昇
ク レアチニ ン上昇
精神
神経系
浮動性めまい,頭 痛,
感覚消失,傾 眠,失
神,振 戦,う つ病,不
眠症
呼吸器
呼吸困難,咳 ,肺 炎
高血圧,深部静脈血栓
症,ほ て り,心 房細動
循環 器
注射部位 注射部位反応 (注射部
位の疼痛,紅斑,腫脹,
肥厚,硬結,注射部位静
脈炎,血 管穿刺部位血
栓,血 悛性静脈炎等)
その他
発熱
感染(創傷感染,丹毒,
ヘルペスウイルス感染,
好中球減少性感染等),
創部痛,疲労,関 節痛,
浮腫,顔面浮腫,衰弱,
腹水,脱水,骨盤痛,腟
出血 ,貧血,か すみ目`
シウム上
体重減少,力,レ
昇,カルシウム低下,ナ
トリウムl■
T,カ リウム
上昇,カリウム低下
υ
がある。 また,重 篤 な血球減少 があ らわれること
があ り,投 与後 10日以上経過 して発現す る例が報
告 されているので,本 剤 の投与 中及び投与終了後
は定期 的に血液検査 を行 うな ど,患 者 の状態 を十
分 に観察 し,異 常が認 め られ た場合 は適切 な処置
を行 うこと。
(2)そ の他 の副作用
以下の ような副作用があ らわれ た場合 には,投
与 を中止 す るなど適切 な処置 を行 うこと。
り
上昇 (27.6%),血 小 板 数 減 少 (263%),ALT
CPT)上 昇 (21.8%),ク レアチニ ン上昇 (14.0%),
ビリル ビン上昇 (10.5%)な どであつた。
本剤 の国内臨床試験 2例における副作用は,悪 心,
発熱性好 中球減少症 ,胸 膜炎,倦 怠感 ,貧 血 ,肺
炎,注 入部位反応,紫 斑 ,頭 痛,自 血球数減少 ,リ
ンパ球数減少,血 小板数減少 ,好 中球数減少 ,ア
スパ ラギ ン酸 ア ミノ トラ ンス フェラーゼ増加,血
中尿素増加,血 中 クレアチエ ン増加 であった。
(1)重 大 な副作用
骨髄抑制 (自血球減少 ,好 中球減少1血 小板減
少 ,ヘ モグロビン減少):白 血球減少 ,好 中球減少,
血小 板減少,ヘ モ グロビン減少 があ らわれるこ と
5.高 齢者 への投与
本剤 は,主 として腎臓か ら排泄 されるが ,一 般
に高齢者では腎機能が低下 していることが多 いた
め,患 者 の状態 を十分 に観察 しなが ら慎重 に投与
する こと。
6.妊 婦,産 婦 ,授 乳婦等への投与
(1)妊 婦又 は妊娠 している可能性 のある婦人には投
注1)に
おいて胎児毒性
与 しない こと。 [動物実験
びウ
ウス
ト
ッ
及
サギ),催 奇形性 (マウス
(マ
,ラ
1)。
及 びラッ ト)が 報告 されている ]
(2)授 乳中の婦人 には授乳 を中止 させ ること。[投与
後 の授 乳 に よる乳児 へ の安全 性 は確立 して い
ない。
]
注1)ラゾキサン (本
薬を含むラセミ体)の試験成績である。
へ
7.小 児等 の投与
小児等 に対す る安全性 は確立 してい ない (使用
経験がない)。
8。 適用上の注意
(1)調 製時
本剤 は用時調製す ること。
注射用水で溶解後 は,速 やかに日局生理食塩
液,乳 酸 リ ングル液又は5%ブ ドウ糖 注射液
で希釈す る こと。
3 ) 調 製 した溶液 は速やか に使用 し, 残 液 は廃棄
す ること。
(2)投 与経路
必 ず静脈 内投与 とし,皮 下 ,筋 肉内 には投与 し
ない こと。血管外漏出部位 に十分 な血流 を確保す
るため,氷 嚢 な どで冷却 している場 合 は投与 15分
以上前 に血 管外漏出部位 か ら取 り外す こと。
(3)投 与時
1)他 の薬剤 との混注は しない こと。
2)調 製 した溶液 は,投 与す る直前 まで室温 で管
理 し,調 製後 150分以内に投与 を完了すること。
3)薬 剤が皮膚 ・粘膜 に付着 しない よ う注意す る
こと。また,本 剤 に接触 した場合 には,直 ちに
水 で よ く洗 い流す こと。
9.そ の他の注意
さ筋
(1)ア ン トラサイクリン系抗悪性腫瘍剤 による′
症注めにおいて,18歳 未満 の患 者 では,本 剤 の投
与 によ り,急 性骨髄性 自血病 と骨髄異形成症候
群 の発現 リスクが増加す ることが海外で実施 さ
れた臨床試験 により報告 されてい る2-5。
遺伝毒性 については,力 ″笏 又 は ″ ″″ 試験
(マウスリンフォーマTK試 験 ,ほ 乳類培養細胞
を用 い た小核試験,マ ウス を用 いた小核試験)
成績 において,陽 性 を示 した とする報告がある。
反復投与毒性試験 で精巣重量 の低値 (ラッ ト)
又 は精巣萎縮 (ラッ ト,ウ サギ)が 認め られた
との報告があ る。
が ん原性試験 注めで造血 系腫瘍 [組織球性 及 び
リ ンパ 球性 の悪性 リ ンパ腫 又 は リ ンパ 性 自血
ツ ト)の発現
病](雌 マ ウス)叉 は子宮腺癌 (lUlラ
頻 度 の 増 加 が 認 め られ た との 報 告 が あ る 。
注2)これらの患者への投与は承認外である。
注3)ラゾキサン (本薬を含むラセミ体)の 試験成績である。
面積 を著 しく減少 させた。 また,ダ ウノル ビシン及 び ド
キソル ビシン誘発皮膚潰瘍 モデルにおいて,デ クスラゾ
キサ ンは静脈内投与 にお いて も潰瘍抑制作用 を示 し,静
脈 内 と腹腔内 の投与経路 の違 い による効果 の差異 は認 め
られなか つた。
―薬
投 与 3日 目
500
20122
82915
25507
90239
投 与 2日 目
投 与 3日 目
一般名 :デ クスラゾキサ ン (Dexrazoxanc)(JAN)
diyl)bis(pipcrazinc―
4,4'‐
化う
声43 :(2S)‐
(PrOpanc-1,2‐
2,6-dionc)
分子式 :CnH16N404
分子量 :268.27
。
構造式 :
0
性 状 :自 色 の結 晶性 の粉末 。水 にやや溶 け に くい 。
一 承
°
125745
投 与 1日 目
患者 2
一 有効成分 に関す る理化学的知見 一
＞
ｒ
¨ｈ
＜
投与2日 目
＞・
﹂＜
︲
投 与 1日 目
ll者 I
AUChttb'
ng hr/nlI)
投与Jt
イ
i■
l。
71n■
投与 日
。
ｉ
Ｌ
ｍ
Ｃ
物 動 態一
1.海 外市販後臨床試験 0
アン トラサ イクリン系抗悪性腫瘍剤 の血 管外漏出患
者 6例 を対 象 として,投 与 1日目及び2日 目はデクスラ
ゾキサ ン1000 mg/m2を,3日 目は500 mg/m2を1日1回
1∼2時 間かけて,3日 間違 日静脈 内投与 した ときの全
身 ク リアラ ンス は,投 与 1日 目及 び2日 日で それぞれ
9.9±3.1及びH.1±4.5L/hL定 常状態分布容積 は,そ れ
ぞれ30.5±H.1及び35.8±19.7L(平 均値 ±標準偏差)
で あ った 。消 失 半 減 期 は ,投 与 1∼ 3日 目を通 して
21∼ 2.2時間 (平均値)と ほぼ同様 であった。24時間血中
濃度 一時間曲線下面積 は,投 与 1日目及 び2日 目でそれ
hr/mL(平 均値)で あ り,反
ぞれ187455及び170305 ng・
復投与 による蓄積は認められなかった (外国人デー タ)。
2.国 内臨床試験 ⊃
アン トラサイクリン系抗悪性腫瘍剤 の血 管外漏出患
者 2例 に対 して,本 剤 を1日1回90分 かけて,3日 間違 日
静脈内投与 した ときの血漿 中薬物動態パ ラメー タは以
下の とお りであった。
1000
5410
51166
a)投 与終了rl後
b)投 与1ヽ3日目の各投与における投与開始時から血漿中薬物濃度定量可能最
終時点 (投与1日目及び2日目 :次投与直前,投 与3日目 :投与終了4時間後)
までのAUC
c)腎 機能障害のある患者であつたため,通 常の半量力毅 与 された
d)投 与終了rl後の1ポイントのみの測定であった
成
一 包
績―
効
薬
件一
装
一
サ ビー ン点滴 静 注 用 5 0 0 m g : 1 バ イア ル
.海 外第 Ⅱ 相臨床試験 0
ア ン トラサ イクリン系抗悪性腫瘍剤 の血管外漏出患
者 23例 に本剤 を投与 したところ,血 管外漏出に対 して
外科的処置が必要な患者 は認 め られなかった。 また,
いず れの患者 において も,血 管外漏出 による壊死 は発
現せず,本 剤投与後 に新 たな水疱 の発現 も認め られな
かった。
.海 外第 I1/111相臨床試験 0
ア ン トラサ イクリン系抗悪性腫瘍剤 の血 管外漏出患
者57例 に本剤 を投与 した ところ,血 管外漏出に対す る
外科 的処置 が行 われ た患 者 は36例 中 1例 (2.8%)で
あ った。 また,最 終評価時 において血管外漏出による
壊死が確認 された患 者 は36例 中 1例 (2.8%)で あ り,
外科的処置 を行 った患者 と同一症例 であった。
.国 内臨床試験 η
アン トラサ イクリン系抗悪性腫瘍剤 の血 管外漏出患
者 2例 に本剤 を投与 した ところ,血 管外漏 出に対す る
外科的処置 は実施 されず ,血 管外漏出に よる壊死 も確
認 されなかった。
一薬
条
国内 での 治験症例 が極 め て限 られ て い る こ とか ら,製
造販 売後 に本剤 が投 与 された全症例 を対 象 に使用 成績調
査 を実施 し,本 剤使 用患 者 の背 景情 報 を把 握 す る とと も
に,本 剤 の安 全性 及 び有効性 に関す るデ ー タを早期 に収
集 し,本 剤 の適正使用 に必要 な措置 を講 じる こ と。
127903
19739
一臨 床
認
ー 主
要
文
献
一
1) Dukc DI:Tcratology.11,119,1974.
2) Tcbbi CK,ct al.:J Clin Onco1 25,493,2007.
3)
SalzCr wL,ct al :Leukcmia.24,355,2010.
4) Schwartz cL,ct al :Blood l14,2051,2009.
5) Swain SM,Ct al.:J Clin Oncol.15,1318,1997.
6)海
内資 料 )
外 市 販 後 臨床 試 験 (TT04)(社
7)国
内資料 )
内 臨床 試 験 (KDXH01)(社
8) MoundSCn HT,ct al.:Ann Oncol.18,546,2006.
一 文
献
請
求
先
―
主要文献ι
年職 の社内資料lヱ)きましても下記にご請求ください。
キッセイ薬品工業株式会社 く す り相談センター
〒103-0022 東 京都中央区 日本橋室町1丁 目8番9号
レo120-007-622
TEL 03-3279-2304 フリー ダイヤリ
理一
ダウノルビシン誘発皮膚潰瘍モデルにおいて,デ クス
ラゾキサ ンは単回腹腔内投与 により潰瘍発現 を用量依存
的 に」p制 し,1日 1回 3日 間の反復腹腔内投与 では潰瘍
-3-
③ 登録商標
難 販売元 ① キ bbrセイ 薬 品 工 業 株 式 会 社
松
本
市
芳
野
19番
48号
01‐GJ
別紙様 式 3
(新開発 表 用 )
冗
一
販
９“
一
般
名
スー グラ錠 2 5 m g , ス ー グラ錠 5 0 m g
イプ ラグ リフ ロジン L―プ ロ リン
名
3
申 請
4
成 分 ・分 量
5
用 法
。用 量
通常, 成 人 にはイプ ラグ リフロジン として 5 0 m g を 1 日 1 回 朝食前 又は
朝食 後 に経 口投与す る。なお, 効 果不十分 な場合 には, 経 過 を十分 に観
察 しなが ら 1 0 0 m g l 日 1 回 まで増 量す るこ とができる。
6
効 能
。効 果
2型 糖尿 病
7
備
者
名
考
アステ ラス製薬株式会社
ス ー グ ラ錠 2 5 m g
ス ー グ ラ錠 5 0 m g
( イプ ラグ リフ ロ ジ ン 2 5 m g 含 有 )
( イプ ラグ リフ ロジ ン 5 0 m g 含 有 )
添付文書 (案)を 別紙 として添付
本剤 は選択的 SGLT2阻 害剤 で ある。
り
添 付 文書 ( 案)
astellas
2 0 1 4 年 1 月 作成 ( 第 1 版 )
選択的 SGLT2阻 害剤 -2型
処方せん医薬 品
スく賞地25mg
スく賞哺面Omg
注意 ― 医師等 の処方せ ん に よ り
使 用す る こ と
処方せん 医薬 品
注意 ― 医師等 の処方せ ん に よ り
使 用す るこ と
日本標 準商品分類番 号
糖尿病治療剤 ―
イプラグ リフロジン L― プ ロ リン錠
●●●●●●
承認番 号
薬価収載
錠 25mg
錠 50mg
●●●●
●●●●
薬価基準未収載
販 売 開始
国際誕 生
●●年●月
5ome
25me'
Suglot' Tablets
貯
法 : 室 温保存
使 用 期 限 : ケ ー ス等 に表示 ( 製造後 3 年 )
禁 忌 (次の患者には投与 しないこと)】
【
￨
(1)本剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 のある患者
￨
糖尿病性昏睡又は前昏睡[輸液、イ ンス リ￨
(2)重症ケ トー シス、
ン製剤 による速やかな高血糖の是正が必須 となるので本剤 ￨
の投与は適 さない。]
￨
重篤 な外傷 の ある患者 [インス リン￨
(3)重症感染症、手術前後、
1 製 剤 に よる血糖 管理 が望 まれ るので本剤 の投与 は適 さな￨
￨ い 。]
￨
組成 ・性状】
【
組成
有効成分 (1錠 中)
添加物
D ―マ ンニ トー ル 、結品 セル ロー ス 、
デ ンプ ング リコー ル 酸ナ トリウム、
ロジン
Lブ
イプ ラ グ リフ
ヒ ドロ キ シ プ ロ ピル セ ル ロ ー ス 、
スー グラ錠
ロ リン 3 2 1 5 m g ( イプ ラ グ
ス テ ア リン酸 マ グネ シ ウ ム 、 ヒプ
25mg
ソフ ロジン と して 2 5 m g )
ロ メ ロー ス 、 マ ク ロ ゴー ル 、 酸 化
チ タン、 タル ク、黄色 三二酸 化鉄
D ―マ ンニ トー ル 、結 晶 セル ロー ス 、
デ ンプ ン グ リコー ル 酸 ナ トリウム、
イプラグリフロジン L ブ ヒ ドロ キ シ プ ロ ピル セ ル ロ ー ス 、
ー
ス グラ錠
ロ リン 6 4 3 m g ( イ
プ ラ グ ステ ア リン 酸 マ グネ シ ウ ム 、 ヒプ
501ng
リフロジンとして 5 0 m g ' ロ メ ロー ス 、 マ ク ロ ゴ ル 、 酸 化
チ タ ン、 タル ク、 三 二 酸 化 鉄 、 黒
酸化鉄
2製 剤 の性状
剤 形
外形 ・大 き さ 。重量
色
一
異
表
フ ィル ム
スー グラ錠 コ ア
イ 淡 黄色
25mg
ング錠
側面
○
〇
直径
1早さ
重量
約 81mm
約 36mm
一
晏
①
表
フ ィル ム
スーグラ錠 コ ア
イ
50mg
ン グ錠
淡紫色
識" リ
コー ド
>322
約 186mp
側面
③
○
〇
直径
厚 さ
重 量
約 lo lnl“約 47mm
ン 353
約 370mo
効能 ・効果】
【
2型 糖尿病
・
〈効能 効果に関連す る使用上の注意 〉
￨
(1)本剤 は 2型 糖尿病 と診 断 され た患者 に対 してのみ使 用 し、￨
1 1型 糖尿病 の患者 には投与 を しない こと。
￨
褥 :
賢
l ② 輩 編 蠍 雰 贔籐 雰 確 讃 ミ ミ猟
￨
1 床 成績」の項参照)
(3)中等度 の腎機 能障害 の あ る患者 では本剤 の効果 が十 分 に得 ￨
￨ ら れ ない 可能性 が あるので投与 の必 要性 を慎重 に判断す る ￨
臨床成績 Jの項参照)
i
￨ こ と。 (「
用法 ・用量】
【
通常、
成人 にはイプ ラグ リフ ロ ジン として 5 0 m g を 1 日 1 回 朝食
前 又 は朝食 後 に経 口投与す る。 なお、
効果 不十 分 な場合 には、
経
過 を十分 に観 察 しなが ら 1 0 0 m g l 日1 回 まで増 量す る こ とがで
きる。
〈
用法 ・用量 に関連す る使用 上の注 意 〉
￨
1重度 の肝機 能 障 害 の あ る患者 に対 して は低 用 量 か ら投 与 を開 ￨
1始す るな ど慎重 に投与す るこ と。 (「慎重投与 Jの 項参照) ￨
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与す る こと)
(1)次に掲 げる患者 又は状態 [低血 糖 を起 こすおそれ があ る。]
・脳 下垂体機能不 全又 は副腎機能不 全
・栄養不 良状態 、るい そ う、飢餓 状態 、不規則 な食 事摂 取 、
食 事摂 取量 の不足又 は衰 弱状態
。激 しい筋 肉運動
・過度 のアル コー ル摂 取者
(2)重度 の肝機能 障害 の あ る患者 [使用経験 がな く安全性 が確
立 して い な い。 (「
薬物動態 」の項参照)]
速効型 イ ンス
(3)他の糖尿病用薬 (特に、スル ホ ニル ウ レア剤 、
リン分泌促 進 剤 又 はイ ンス リン製剤 )を投 与 中 の患者 [併
重 要 な基本
用 に よ り低 血 糖 症 を起 こす お それ が あ る。 (「
臨床成績 」の項参照)]
副作用」及 び 「
本目互 作用」、「
的注意」、「
性器 感 染 の あ る患者 [症状 を悪化 させ るお それ
(4)尿路感 染 、
があ るので 、
本剤投 与開始前 に適切 な処置 を行 うこ と。]
2重 要 な基本 的注意
(1)本剤 の使 用 にあた つては、患者 に対 し低 血糖症状及 びそ の
対処方法 につ いて十分説 明す る こ と。特 に、スル ホ ニ ル ウ
レア剤 、
速効型 イ ンス リン分泌促 進剤 又 はイ ンス リン製剤
と併用す る場合、
低 血L糖の リス クが増加す るおそれがあ る。
スル ホ ニル ウ レア剤 、
速効型 イ ンス リン分泌促 進剤 又 はイ
ンス リン製剤 と併用 す る場合 には、これ らの薬剤 に よる低
速効型
血糖 の リスク を軽減す るため、スルホ ニル ウ レア剤 、
の減 量 を検討す
イ ンス リン分泌促進剤又はイ ンス リン製斉」
臨床成績Jの項参照)
ること。 (「
相互作用J、 「
昌1作用J及び 「
(2)糖尿病 の診断が確 立 した患者 に対 して のみ適用 を考慮す る
こと。糖尿病以外 にも耐糖能異常 ・尿糖陽性等、
糖尿病類似
の症状 (腎性糖尿、甲状腺機 能異 常等)を有 す る疾患が あ る
ことに留意す る こと。
(3)本剤 の適 用 は あ らか じめ糖 尿病 治療 の基 本 で あ る食 事療
法、運動療 法 を十分 に行 った上 で効果 が不十 分 な場合 に限
り考慮す ること。
薬剤 の効果 を確
(4)本剤投与 中は、血糖値等 を定期的 に検査 し、
かめ、3ヵ 月投与 して も効果 が不十分 な場合 には、よ り適切
な治療法へ の変更を考慮す ること。
減量す る必
(5)投与 の継続 中に、
投与 の必要がな くな る場合や、
感 染症 の合併症等
要がある場合 があ り、また患者 の不養生、
によ り効果がな くな つた り、不十分 となる場合があるので 、
食事摂取 量、体重 の推移、血糖 値 に留意 の上 、常 に投与継続
の可否、
投与量、
薬剤 の選択等 に注意す る こと。
血清 ク レアチ ニ ンの上昇又 は cGFRの 低下
(6)本剤投与 によ り、
がみ られ るこ とがあ るので、腎機 能 を定期 的 に検 査す る と
ともに、腎機 能 障害患者 にお け る治療 にあた っては経過 を
十分に観察す る こと。
症状及 び
(7)尿路感染及 び性器感染 を起 こす ことがあ るの で、
腎孟腎炎
そ の対処方法 について患者 に説明す ること。 また、
等 の重篤 な感染症 を起 こす おそれ があ るので 、十分 な観 察
発症 し
を行 うな ど尿路感染及 び性器感 染 の発症 に注意 し、
た場合 には適切 な処置 を行 うとともに、状態 に応 じて休薬
等 を考慮す ること。 (「
冨1作用」の項参照)
(8)本剤 の利尿 作用 に よ り多尿 ・頻尿 がみ られ るこ とがあ る。
添付文書 (案)
発現に注意す ること。
ー
(9)本剤 の 作用機 序 に よ り、血糖 コ ン トロ ル が 良好 で あ つて
も尿 中ケ トン体陽性又は血 中ケ トン体増加 がみ られ る こと
血糖 値等 の臨床検査値 を確認 し、イ ン
がある。 患者 の症状、
ス リンの作用不足 によるケ トン体増加 と区別 して糖尿病 の
状態 を総合的に判断す ること。
糖尿病性 ケ ト
(10)イ ンス リン分泌能 が 低下 してい る患者 で は、
アシ ドー シスの発現 に注意す ること。
乏尿 あるい は尿 閉 の症 状 を呈す る患者 にお
(11)排尿 困難 、無尿 、
いては、そ の治療 を優 先す る とともに他剤 で の治療 を考慮
す ること。
過 度 の体
(12)本剤投 与 に よる体重減 少 が報告 され てい るため、
重減少 に注意す る こと。
(13)本剤 とイ ンス リン製剤 、GLP‐1ア ナ ロ グ製剤 との併用 にお
ける有効性及び安全性 は検討 されて いない。
3相 互作用
本剤 は主 と して UGT2B7に よ るグル ク ロン酸 抱合 代 謝 を受
け る。 (「薬物動態 」の項参照)
左 記 薬剤 との併 用
に よ り利 尿 作 用 が
増 強 され るお それ
が ある。
副作用
承認 時 までの 国内 の臨床試験 では、1,669例中 549例 (329%)
に臨床検査値 異常 を含 む副作用 が認 め られた。 主な副作用 は
頻尿 149例 (89%)、 日渇 71例 (43%)、 便秘 53例 (32%)、
尿 中 β 2ミ ク ロ グ ロブ リン増 加 41例 (25%)、 体重減 少 39
例 (23%)で あ つた。 (承認 時 :● ●年 ●月)
(1)重大な副作用
1)低 血糖症 状 :他 の糖尿病 用薬 (特に スル ホ ニル ウ レア
剤 (36%)、 速 効 型 イ ンス リン分泌促 進 剤 (25%))と の
併 用 で低 血 糖 症 状 が あ らわれ る こ とが あ る。 また、他 の
報
糖 尿病 用薬 と併 用 しない場 合 も低 血糖 症 状 (10%)力 ｀
告 され てい る。 低 血 糖 症 状 が認 め られ た場合 には、糖 質
を含 む食 品 を摂 取す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。 た だ
し、 α _グ ル コシダーゼ 阻害斉Jとの併用 に よ り低血糖症状
が認 め られ た場合 にはブ ドウ糖 を投与す るこ と。
2)腎 孟 腎炎 (01%):腎 孟 腎炎 が あ らわれ る こ とが あ る
ので 、観 察 を十 分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場 合 には投
与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこと。
(2)その他 の 副作用
併 用注意 (併用 に注意す る こと)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法 機序 。危険因子
薬剤名等
利尿 作用 を有 す る薬
剤
ル ー プ利尿薬
サ イ ア ザ イ ド系 利
尿薬
等
の尿 ら る じ 調 す
剤 利 み あ応 を意
本 ヽに が に 量 注
と り剰 れ 要 用 ど
必
期は蠅 厳 絢綺 。
と
ヽ
記 用 用 るめ 尿 す こ
左併 作 れ た 利率 る
適度 な水分補給 を
また 、
体液量が減少す る こ とが あ るので 、
行 うよ う指導 し、
観察 を十分 に行 うこと。脱水、血圧低下等
の異常が認 め られ た場合 は、
休薬や補液等 の適切 な処置 を
行 うこ と。 体液量減 少 を起 こ しやす い 患者 (高齢者や利尿
脱水や糖尿病性 ケ トア シ ドー シ
剤併用患者等)にお いては、
ス、高浸透圧高血糖症候群 、
脳梗塞 を含む 血l栓 ・塞栓症等 の
臨床症状 ・措置方法 機序 ・危険因子
％姓
1∼ 5%
未満
血液及びリンパ
系障害
貧血
糖尿 病 網 膜 症
眼障害
下 痢、 胃炎 、 胃食 道 逆 流 性
疾患 、上腹部痛 、腹部膨満
口渇、体重 空腹 、倦怠感
胃腸障害
史秘
全 身障害及 び
投与局所様態
咸少
鼻咽頭炎
糖 尿 病 性 ニ ュ ー ロパ チ ー 、
浮動性 めまい、体位性 めま
い、頭痛、感覚鈍麻
神経 系障害
腎及び 尿路障 頻 尿
害
肝機能異常
外カ
感染症
房陰 ン
肝胆道系障害
1%未 満
泌
継
腋
糖 尿 病 用 薬 と の 併 糖尿病 用薬 (特に、
糖尿病用薬
イ ンス リン製剤
用 時 に は、 低 血 糖 スル ホ ニル ウ レア
スル ホ ニ ル ウ レア 症 の 発 現 に 注 意 す 剤 、 速 効 型 イ ンス
る こ と。 特 に、 ス リ ン分 泌 促 進剤 又
剤
チ ア ゾ リジ ン 系薬 ル ホ ニ ル ウ レア 剤 、はイ ンス リン製剤)
速 効 型 イ ン ス リ ン と の 併 用 時 に は、
剤
ビグア ナ イ ド系薬 分 泌 促 進 剤 又 は イ 本剤 の血 糖 コ ン ト
ン ス リ ン 製 剤 と併 ロール 改善 に よ り、
剤
α ―グル コ シ ダ ー 用 す る 場 合、 低 i n 低 i n 糖症 の リス ク
ゼ 阻害剤
糖 の リ ス ク が 増 加 が 増加 す るお そ れ
速 効 型 イ ン ス リン す るお それ が あ る。が ある。
これ ら の 薬 剤 に よ
分泌促進剤
GLP lア ナ ロ グ 製 る低 血糖 の リ ス ク
を 軽 減 す る た め、
剤
ス ル ホ ニ ル ウ レア
DPP-4阻 害剤
等 剤、 速 効 型 イ ンス
リ ン分 泌 促 進 剤 又
は イ ン ス リ ン製 剤
の 減 量 を検 討 す る
こ と。 低 血 糖 症 状
が認 め られ た 場 合
に は、 糖 質 を含 む
食 品 を摂 取 す る な
ど適 切 な 処 置 を行
うこと。 α ―グル コ
シ ダー ゼ 阻 害剤 と
の 併 用 に よ り低 血
糖 症 状 が 認 め られ
た 場 合 に は、 ブ ド
ウ糖 を 投 与 す る こ
と。
血糖 降下作 用 を増 強 左 記 薬 剤 と本 剤 を 左記 薬 剤 との 併 用
併用 す る場 合 には、に よ り血 糖 降 下作
す る薬剤
血 糖 降 下 作 用 の 増 用 が 増 強 され るお
β ―遮断薬
サ リチル 酸剤
強 に よ り さ らに 血 それ が ある。
モ ノア ミン酸化酵 糖 が 低 下 す る 可 能
性 が あ る た め、 併
素 阻害剤
フ ィブ ラー ト系薬 用 す る 場 合 に は、
血 糖 値 そ の他 患 者
剤
等 の 状 態 を 十分 観 察
しな が ら投 与 す る
こと。
血糖降下作用 を減弱 左 記 薬 剤 と本 剤 を 左 記薬剤 との併 用
併 用 す る場 合 に は、に よ り血糖 降下作
する薬剤
目1腎皮質ホルモン 血 糖 降 下 作 用 の 減 用 が減 弱 され るお
弱 に よ り血 糖 が 上 それがある。
甲状腺 ホルモ ン
等 昇す る可 能性 が あ
る た め、 併 用 す る
場 合 に は、 血 糖 値
そ の他 患 者 の状 態
を 十分 観 察 しな が
ら投与す るこ と。
多尿
尿 管結石 、腎結 石症
生殖系及び乳房
障害
陰部 そ う痒症
胸郭及
呼吸器、
び縦隔障害
皮膚及び皮下組
織障害
血管障害
臨床検査
上気道 の炎症
湿疹 、発 疹 、専 麻疹
ミユ 増
２グ ン
β
中 ロリ
尿 クブ加
高 血圧
Nア セチル Dグ ル コサ
尿中 β―
ミニ ダーゼ増加、尿潜 血陽性、
尿中アルブ ミン/ク レアチニン
比増加、尿中ケ トン体陽性、血
中ケ トン体増加、尿中α lミク
ログロブ リン増加
高齢者 へ の 投与
(1)一般 に高齢 者 で は生理機能 が低下 してい るので、患者 の状
態 を観察 しなが ら慎重 に投与す るこ と。
(2)高齢者 で は脱 水症 状 (口渇等 )の認 知 が遅れ るお それ が あ
るので 、注意す るこ と。
妊婦 、
産婦 、
授乳婦等 へ の投与
(1)妊婦 等 :妊 婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 には本
剤 を投 与せ ず 、イ ンス リン製剤 等 を使 用す る こ と。 [妊娠
中 の 投与 に 関す る安 全性 は確 立 され てい な い。 類薬 の動
物 実験 (ラッ ト)で、ヒ トの妊娠 中期及 び後期 にあた る幼若
腎孟及び尿 細管 の拡 張が報告 され て
動 物 へ の曝露 に よ り、
い る。 また、
本剤 の動物実験 (ラッ ト)で胎児 へ の移行 が報
-2-
添付 文書 ( 案)
告 され てい る。]
(2)授乳婦 :授 乳 中 の婦 人 には本剤 投 与 中 は授 乳 を避 け させ
る こ と。 [動物実験 (ラッ ト)で平L汁中へ の移行 及び 出生児
の体重増加抑制 が報告 されて い る。]
7小 児等 へ の投与
新 生児 、乳児 、幼児 又 は小児 に対す る安全性 は
低 出生体重児 、
確 立 していない。 (使用経験 がない。)
8臨 床検査結 果に及 ぼす 影響
AG
本剤 の 作用機 序 に よ り、本剤 服用 中は尿 糖 陽性 、血清 1,5‐
ン ヒ ドログル シ トー ル )低値 を示す。尿糖 、血清 1,5-AG
(1,5-ア
の検 査結果 は、血糖 コ ン トロー ル の参 考 とは な らない ので 注
意す ること。
9適 用 上の注意
薬 剤 交付 時 :PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 して
硬い
服用す るよ う指導す るこ と。 [PTPシ ー トの誤飲 によ り、
鋭 角部 が食 道粘 膜 へ 刺入 し、更 には穿fLを起 こ して縦隔洞炎
等 の重篤 な合併症 を併発す るこ とが報告 され てい る。]
10そ の他 の注意
雌 雄 ラ ッ トに本 剤 125、 40、125、 250 my℃ /日 (250 mgなy
口群 は雌 のみ で実施 ) を 1 0 4 週間反復経 口投 与 した がん原性
k g / 日以 上 の雄 及 び 1 2 5 m g 7 k g / 日
試 験 にお い て 、4 0 m ν
以上
の雌 で副 腎髄 質 の褐 色細胞腫 の発 生頻度増加 が認 め られ た。
ラ ッ トに本剤 40mノ kg/日 (雄)又 は 125 mg/kg/日(雌)を反復
経 口投与 した ときの 曝露 量 ( A U C 2 4 ) はヽ最 大 臨床 推 奨用 量 ( 1
日1回 100 mg)の
約 l o 倍 又は約 6 0 倍 で あ った。
( 2 ) 反復投与
2 型 糖 尿 病 患者 ( 各群 9 例 ) に本剤 5 0 又 は 1 0 0 m g を 1 日 1
回 1 4 日 間食 前反 復 経 口投 与 した とき、最 終 投 与後 の C m a x
は 1225及び 2030ng/mL、AUC24hは 4808及 び 9213ngoVmL
でぁった3 、
(3)食事 の影響
健 康 成 人 男性 (30例 )に 本 剤 50mgを 空 腹 時、食 前 又 は食
後 単回経 口投与 した とき、空腹 時投与 に対す る食 前投 与 の
Cmax及び AUQ.の 幾何 平均 比 (90%信 頼 区間)は 123(114
∼ 133)及び 104(101∼ 107)、空腹時投与 に対す る食後投
与 の Cmax及び AUC.゛の幾何 平均 比 (90%信 頼 区間)は 082
4t
( 0 7 6 ∼ 0 8 9 ) 及び 1 0 0 ( 0 9 7 ∼ 1 0 3 ) であった
ー
2 吸 収 ( 外国人デ タ)
健康成人男女 ( 1 4 例) に本剤 2 5 m g を 空腹時 1 時 間持続静脈
内投与又は 1 0 0 m g を空腹時単回経 口投与 した とき、イプラ
グ リフ ロジンの絶対バ イオアベ イ ラ ビ リテ ィは 9 0 2 % と
St
本剤の吸収は良好と考えられた
高く、
3分 布
イ プ ラ グ リフ ロジ ンの 血漿 蛋 白結 合 率 は 946%∼ 965%
力″ 試
で あ り、主要結 合 蛋 白質 は アル ブ ミン で あ った け ν
験)6)7、
4代 謝
イ プ ラグ リフ ロジン は主 に グル ク ロン酸抱合代謝 を受 け、
ヒ ト血 漿 中 に は 4 種 の グル ク ロ ン 酸 抱 合 代 謝 物 が認 め
られた 8 t ま た、1 種の硫酸抱合代謝物が少量認められ
た。イプラグリフロジンの主代謝酵素はu G T 2 B 7 であり、
UGT2B4、
【
薬 物 動 態】
Cnax
投与量
﹄０
Ｌ０
1 血 中濃度
( 1 ) 単回投与
1 ) 健康成人男性 に本剤 1 ∼ 3 0 0 m g を 空腹 時単回経 口投 与 し
た とき、血漿 中未 変化体濃度 は投与後 1 ∼ 3 時 間 で C m 欲
ll
に達 し、
そ の後速や か に消失 した
の承認 された 1 回用量は 5 0 m g ( 効果不 十分な場合は
( 注) 本斉」
1 0 0 m g まで) である。
単 回投与時の血漿 中薬物動態 パ ラメー タ
AUChf
(ng/mL)
lmE
6
3mg
6
(ngoVmL)
18± 4
075±
027
54±
092±
02C
1001 ± 228
16
435±
105
11
59±
245 ± 35
10mg
174 」1 14 092±
020
1334±
499
855±
30mg
524±
lH
1243 ± 505
2896±
100mg
1392=L423
233±
121
1171 ± 200
9696±
2242
3421± 690 260±
134
1034±
27299±
4622
300mg
5
lo3 158±
159
168
363
(平均値 ±標準偏差)
2)2型 糖 尿 病 患者 (8例 )に、本剤 50mgを 食 前 単回経 日投 与
した ときの血 漿 中未 変 化 体 濃 度 推 移 及 び薬 物 動 態 パ ラ
メータは下図及び下表のとおりである2 t
1500
３二ヽじ 撻 喪雄 翠 螂Ｋ 〓緊日
0
12
24
36
48
60
72
時間 ( h )
本剤 5 0 m g 単 回投与時 の血漿 中未変化体濃度推移
投与量
Tm猟
lll)
5Omg 1045± 348
143 ± 186
AUCh,
(ngoVmL)
1497±
4.58
十一
Cmax
(nymL)
﹄①
本剤 5 0 m g 単 回投与時の血漿 中薬物動態 パ ラ メー タ
(平均値 ±標 準偏差、F8)
UGTlA8及
び UGTlA9も
寄 与 す る こ と が 示 され
″ッ
プ
約 試験) 9 ヽ
た (′
イプ ラグ リフロジンの各種 C Y P 及 び U G T 分 子種 に対す る
阻 害 作 用 は弱 く、C Y P l A 2 及 び C Y P 3 A 4 に 対 す る誘 導 作
D。
用 もほ とん ど示 さなか つた ( 滋νJ " 試 験) n ∼
5排 泄
的 試験) り 。
′
イプラグ リフロジンは P ―
g p の 基質であった ( 加ッ
口投 与 し
1
∼
3
0
0
m
g
を
空
時
に本剤
単回経
健 康 成 人 男性
腹
't
た とき、
未 変化体 の尿 中排泄率 は約 1 % で あ った
14c_ィ
プ ラ グ リフ ロ ジ ン
外 国 人 健 康 成 人 男性 ( 6 例 ) に
1 0 0 m g を 空腹時単回経 口投与 した とき、投与後 4 8 時 間 まで
に大部分 ( 8 4 4 % ) の放 射 能 が排 泄 され た。 投 与後 1 4 4 時間
まで の 放射 能 の 尿 中及 び糞 中排 泄 率 はそれ ぞれ 6 7 9 % 及
び 3 2 7 % ( 合 計 1 0 0 6 % ) で あ り、投 与 した放射能 の ほ とん ど
は尿 中又 は糞 中に排泄 され た。 呼気 中には放射能 は検 出 さ
'。
れ なか った 。
( 注) 本剤 の承認 され た 1 回用量は 5 0 m g ( 効果不 十分な場合 は
1 0 0 m g まで) である。
6 腎 機能低下患者
腎 機 能 の 程 度 が 異 な る 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 2 5 例) に 、本 剤
5 0 m g を 食 前 単回経 口投 与 した とき、腎機 能正 常患者 ( 8 例)
に対 す る軽 度 腎機 能低 下 患者 ( c G F R : 6 0 m L / m i n / 1 7 3 m 2 以
上 9 0 m L / m W 1 7 3 m 2 未満 、9 例 ) の C m a x 及び A U C l l l r の
幾何
平 均 比 ( 9 0 % 信 頼 区 問) は 1 1 2 ( 0 8 3 ∼ 1 5 2 ) 及び 0 9 4 ( 0 6 9
∼ 1 2 6 ) 、中等 度 腎機 能 低 下 患 者 ( c G F R : 3 0 m L / m i l 1 7 1 7 3 m 2
満 、8 例 ) の C m a x 及び A U C h r の 幾
以上 60mL InW1 73m2未
何 平均比 ( 9 0 % 信頼 区間) は 1 1 7 ( 0 8 5 ∼ 1 6 0 ) 及び 1 2 1 ( 0 8 9
∼ 1 6 5 ) であつた。 1 日 あた りの尿 中 グル コー ス排 泄 量 の
ベ ー ス ライ ンか らの変化 量 は、腎機能正常患者 で約 7 1 g 、軽
度 腎機能低 下患者 で約 6 1 g 、中等度腎機 能低下患者 で約 3 8
2、
_ 方 、腎機 能 の程
g で あ り、腎機 能低 下患者 で低 か っ た
2
型
に本
が
病
患者
糖尿
剤 1 0 0 m g を 空腹 時
度 異 な る外 国人
単回経 口投 与 した とき、腎機 能 正 常患者 ( 8 例) に対す る重
度 腎機 能 低 下 患者 ( 8 例) の C m a x 及び A U C h F の 幾何 平均 比
( 9 0 % 信 頼 区間) は 1 0 5 ( 0 8 5 ∼ 1 3 1 ) 及び 1 4 7 ( 1 1 2 ∼ 1 9 2 )
で あ つた。2 0 時 間 あた りの尿 中グル コー ス排泄 量 は、腎機
能正常患者 で約 4 9 g ( ベー ス ライ ン値 : 約 l g ) であつたのに
対 し、重度 腎機 能低 下患者 では約 1 2 g ( ベー ス ライ ン値 : 約
'St
2 g ) であった
7 肝 機能低下患者 ( 外国人デ ー タ)
中等 度 ( C h n d _ P u g h 分
類 B 、ス コ ア 7 ∼ 9 ) の肝 機 能 低 下患
健
者 ( 8 例) に本剤 1 0 0 m g を 空腹 時 単回経 口投 与 した とき、
康 成 人 ( 8 例) に対 す る中等 度 肝機 能 低 下 患者 の C m a 及 び
A U C i n F の幾 何 平 均 比 ( 9 0 % 信 頼 区 間 ) は 1 2 7 ( 0 9 3 ∼ 1 7 3 )
添付 文 書 (案)
り
及 び 125(094∼ 166)であつた 。
8高 齢者 (外国人 デ ー タ)
健康 な高齢 (25例)及び非 高齢 (24例)男女 に本剤 100mgを
食 前反復 経 口投 与 した とき、非 高齢 男性 に対す る高齢 男性
の Cmax及び AUC24hの 幾 何 平 均 比 (90°
/。
信 頼 区 間 )は 099
一
(084∼ 116)及 び 121(106∼ 138)で あ つた。 方 、非 高
齢 女性 に対す る高齢 女性 の Cmax及び AUc24hの幾何 平均 比
(90%信 頼 区間)は 125(106∼ 149)及び 145(127∼ 167)
1つ
で あ った 。
9相 互作用
ー
(1)メトホル ミン(外国人デ タ)
2型 糖 尿 病 患者 (18例)に メ トホ ル ミン (850、1000又 は
1500mg)を 1日 2回 及 び本 剤 300mgを 1日 1回 14日 間
反復併用投 与 した とき、メ トホル ミンの Cma及 び AUCloh
の 単独投 与時 に対す る幾何 平均比 (90%信 頼 区間)は lH
128)で
び1 1 8 ( 1 0 8 ∼
あつた
( 1 0 3 ∼1 1 9 ) 及
健 康 成 人 男 性 (30例 )に 本 剤 100mgを 3日 間食 前 反 復
投 与及 び ミチ グ リニ ド10mgを 併 用 投 与 (本剤 投 与 3日
日に食 前 単 回投 与)し た とき、ミチ グ リニ ドの Cmax及び
AUCtrの 単独 投与時 に対す る幾何平均 比 (90%信 頼 区間)
は 0871(0.769∼0986)及び 1011(0994∼ 1029)であつ
た。健康成人 男性 (30例)に ミチ グ リニ ド 10mgを 1日 3
回 4日 間食 前反復 投与及び本剤 100mgを 併用投与 (ミチ
グ リニ ド投 与 2日 目に食 前 単回投 与 )し た とき、イ プ ラ
グ リフ ロ ジ ンの Cmax及び AUClllfの
単独 投 与時 に対す る
幾何 平均 比 (90%信 頼 区間)は 0946(0896∼ 0999)及 び
21)
1 0 0 4 ( 0 9 8 2 ∼1 0 2 6 ) であった
ー
( 7 ) フロセ ミ ド( 外国人デ タ)
健 康成 人 男 女 ( 2 4 例) に本 剤 1 5 0 m g を 1 日 1 回 5 日 間及
び フロセ ミ ド4 0 m g を 1 日 1 回 7 日 間併用投 与 した とき、
1 日 あた りの尿 中ナ トリウムガF 泄量 のフ ロセ ミ ド単独 投
与時 に対す る幾何 平均 比 ( 9 0 % 信頼 区間) は、投 与 開始 1
台5日 Flでは 0993
日日で は 1137(1.091-1185)、 投与開女
( 0 9 2 6 ∼ 1 0 6 5 ) であった。 また、投与 開始 5 日 日の フ ロ
セ ミ ドの C m 及 び A U C . u の 単独 投 与 時 に対 す る幾何 平
均 比 ( 9 0 % 信 頼 区 間 ) は 1 0 7 1 ( 0 8 8 4 ∼ 1 2 9 6 ) 及び 1 0 6 2
2o。
( 0 9 5 0 ∼ 1 1 8 7 ) であった
果不 十分な場合は
( 注) 本斉J の承認 された 1 回用量は 5 0 m g ( 効
l o o m g まで) である。
18ゝ
( 注) 本斉りの 承認 され た 1 回 用 量 は 5 0 m g ( 効果 不 十分 な場 合 は
l o o m g まで) であ る。
ー
( 2 ) ミグ リ ト ル
ー
健 康 成 人 男 性 ( 3 0 例) に本 剤 1 0 0 m g 及び ミグ リ ト ル
ー
7 5 m g を 空 腹 時 単回併 用 投 与 した とき、ミグ リ ト ル の
C m a x 及び A U C h f の 単独 投 与 時 に対 す る幾何 平均比 ( 9 0 %
信 頼 区 間 )は 0761(0672∼ 0861)及 び 0796(0719∼
0 8 8 1 ) であ つた。 ‐方 、イ プ ラ グ リフ ロ ジ ンの C m a x 及び
A U C h r の 単独投与時に対す る幾何平均比 ( 9 0 % 信 頼 区間)
は 1 0 3 4 ( 0 9 4 4 ∼ 1 1 3 2 ) 及び 1 0 1 5 ( 0 9 8 8 ∼ 1 0 4 3 ) であつ
't
た
ー
(3)ピオ グ リタ ゾン (外国人デ タ)
健 康 成 人男女 (32例)に本剤 150mgを 8日 間食 前反復 投
与 及 び ピオ グ リタ ゾ ン 30mgを 併 用投 与 (本斉1投与 5日
目に食 前 単回投 与)し た とき、ピオ グ リタ ゾ ンの Cmax及
び AUClllrの
単独投与時 に対す る幾何平均 比 (90%信 頼 区
間 )は 0986(0877∼ 1108)及 び 1017(0966∼ 1070)で
あった。 健康成人男女 (32例)に ピオ グ リタ ゾン 30mgを
10日 間食 前反復投 与及 びイ プ ラグ リフ ロジ ン 150mgを
併用投与 (ピオ グ リタゾ ン投与 7日 日に食 前 単回投与)し
た とき、イ プ ラグ リフ ロジンの Cmax及び AUChrの 単独 投
与 時 に対す る幾何 平均 比 (90%信 頼 区間)は 0935(0863
∼ 1012)及び 1000(0981∼ 1020)であつた 2o。
臨 床 成 績】
【
を適用
いず れ の 試験 も LOCF(Last obscwation carricd fonard)法
した。
1 単 独療法
2)
(1)第H相 二重盲検 比較試験
ー
食 事 療 法、運動療 法 の み で血糖 コ ン トロ ル が不 十分 な 2
型糖尿病 患者 を対象 に、
本剤 (125、25、50、100mg)又は プ
1日
1回
12週
セ
間投 与 した。 本 剤 125∼ 100mノ
ラ ボを
日のいず れ の用量 にお いて もプラセ ボに比 べ 有意 な HbAlc
値 (NGSP値 )の低 下が確 認 され た (P<0001)。
(注)本剤 の承認 された 1回 用量は 50mg(効果不 「分な場合 は
100mgまで)である。
第 Ⅱ相 二 重盲検比較試験 の結 果
空腹 時 血糖 (mg/dLl
HbAlc(O。 )
( 注) 本斉J の承認 され た 1 回 用 量 は 5 0 m g ( 効果 不 1 分 な場 合 は
投 与群
l o o m g まで) である。
ー
( 4 ) シタグ リプチ ン ( 外国人デ タ)
健 康成 人 男女 ( 3 2 例) に本剤 1 5 0 m g を 7 日 間食前 反 復 投
与及 び シタグ リプチ ン 1 0 0 m g を 併用投与 ( 本剤 投 与 5 日
日に食 前 単回投 与) した とき、シ タ グ リプ チ ンの C m a x 及
び A U C h f の 単独投 与時 に対す る幾何 平均 比 ( 9 0 % 信 頼 区
間 ) は 0 9 2 4 ( 0 8 2 8 ∼ 1 0 3 1 ) 及び 1 0 0 1 ( 0 9 6 9 ∼ 1 0 3 5 ) で
あ った。 健 康成 人 男 女 ( 3 2 例) に シ タ グ リプチ ン 1 0 0 m g
を 7 日 間食 前反復 投与及 び本剤 1 5 0 m g を 併用 投 与 ( シタ
グ リプチ ン投与 4 日 目に食前 単回投与) した とき、イプ ラ
グ リフ ロジ ンの C m 凪及 び A U C 市 の 単独 投 与 時 に対 す る
幾何 平均 比 ( 9 0 % 信 頼 区間) は 0 9 6 5 ( 0 9 0 4 ∼ 1 0 3 1 ) 及び
2o。
0 9 5 0 ( 0 9 3 4 ∼ 0 9 6 6 ) であつた
の承
1
回用量は
5 0 m g ( 効果不 十分な場合は
( 注) 本斉」 認 された
1 0 0 m g まで) である。
ー
( 5 ) グリメ ピ リ ド( 外国人デ タ)
健 康 成 人 男 女 ( 2 6 例) に 本 剤 1 5 0 m g を 7 日 間食 前 反 復
投 与 及 び グ リメ ピ リ ド2 m g を 併 用 投 与 ( 本剤 投 与 5 日
日に食前 単 回投 与 ) した とき、グ リメ ピ リ ドの C m 猟及 び
A U C h F の 単独投与時 に対す る幾何平均比 ( 9 0 % 信 頼 区間)
は 1 1 0 0 ( 1 0 1 9 ∼ 1 1 8 8 ) 及び 1 0 5 1 ( 1 0 1 3 ∼ 1 0 9 0 ) であ つ
た。 健康成 人男女 ( 2 6 例) に グ リメ ピ リ ド l m g を 5 日 間
食前反復 投与及 び本剤 1 5 0 m g を併用 投与 ( グ リメ ピ リ ド
投与 3 日 目に単回投与) した とき、イプ ラグ リフ ロジンの
単独 投 与時 に対 す る幾何 平均 比 ( 9 0 %
C m a x 及び A U c l l l r の
信 頼 区 問 ) は 0 9 7 3 ( 0 8 9 2 ∼ 1 0 6 2 ) 及び 0 9 9 1 ( 0 9 6 6 ∼
2o。
1 0 1 6 ) であ つた
果不 十分な場合 は
( 注) 本剤 の承認 された 1 回用量は5 0 m g ( 効
プラセボ
イプラグリ
フロジン
ベースライン
( 標準儡差)
836(0787)
ベ ー ス フイ ン
か らの変化 量
( 標準偏 差)
プ ラセ ボ との差
195%信 頼 区FFD]'
049(1004)
8 3 2 ( 0 8 3 1 )-047(0693)
イ プ ラグ リ
フ ロジン
8 3 3 ( 0 7 9 5 ) -079(0567).
50mg(n=72)
イプラグリ
フロジン 8 2 5 ( 0 7 6 4 ) -079(0715)
ベ ー ス ライ ン
か らの変化 量
( 標準偏 差)
プ ラセ ボ との 差
[95%信 頼 区間 ]b
9 . 8( 2 6 . 1 7" )
-097ホ
-230(3317:
-357ネ
ー4 4 1 0 , - 2 7 2 8 ]
-314(2867:
-460*
-5454,-3755]
[-1210,-0721]
-129*
[-1536,-1041]
-131拿
-459(2968
-589*
[-6737,-5043]
[-1554,-1060]
ベ ー ス ライ ンの H b A l c 値 をモデ ル に含 む)
a : 共 分散 分析 ( 投与群 、
ベ ー ス ライ ンの空 腹 1 寺
血糖値 をモ デ ル に含 む)
b : 共 分散 分析 ( 投与F F 、
cin-71、 din‐ 68、* :Pく 0001
2つ
(2)第HI相 二重盲検 比較試 験
運 動療 法 の みで 血糖 コ ン トロー ル が不 十分 な 2
食 事療 法 、
型 糖 尿 病 患者 を対 象 に、本 剤 50mg又 はプ ラセ ボ を 1日 1
有意
回 16週 間投 与 した。 本剤 50mgは プ ラセ ボに対 して 、
な HbAlc値 (NGSP値 )の低 下 が確認 され た (P<0001)。
第 Ⅲ相 二 重盲検比較試験 の結果
投 与群
プラセボ
HbAlc(%)
空腹時血糖 flllg/d●
ベース ライン
ベースライン
ベースフイン
プ ラセ ボ との差
プ ラセ ボ との差
からの変化量
か らの変化量
9 5 % 信 頼区間 ] ・
[ 9 5 % 信頼 区間 ] b
( 標準偏 差)
( 標準偏差) 〔
( 標準偏差)
825(0678) 054(1003)
イプ ラグ リ
フ ロジン
840(0857)
50m8(n‐62)
-076(0697)
63(3005)
-124*
-458*
-402(3334
[-1537,-0950]
[-5550.-3610]
ー
a : 共 分散分析 ( 投与群 、ス ク リー エ ング期 開始 前 8 週 以 内の血糖 降 下薬投 与の有無及び ベ
ス ライ ンの H b A l c 値 をモデ ル に含む)
ー
b : 共 分散 分析 ( 投与群 、ス ク リー ニ ング期 開始前 8 週 以 内の血糖 降 下薬 投 与の有無及び ベ
ス ライ ンの空腹 時血糖値 をモデ ル に含む)
* :Pく0001
で) である。
100mgま
( 6 ) ミチ グ リニ ド
-4-
添 付 文書 (案)
( 3 ) 長期投与試験 ( 2 4 週) 2 ,
コ ン トロー ル が不 十 分 な 2
食 事療 法、運動療 法 の み で l L L 糖
型 糖 尿 病 患者 ( 1 7 4 例) を対 象 に、本 剤 5 0 m g を 1 日 1 回 2 4
週 間投 与 した結果 、H b A l c 値 ( N G S P 値 : 平 均値 ± 標 準偏
差) のベ ー ス ライ ン ( 7 6 5 ± 0 6 6 3 % ) か らの変化 量 は- 0 3 2 ±
0 6 7 1 % で あ り、
安定 した 血糖 コ ン トロール が得 られ た。
( 4 ) 長期投与試験 ( 5 2 週) 2 o
ー
食 事療 法 、運動療 法 のみ で 血糖 コ ン トロ ル が不 十 分 な 2
型 糖尿病 患者 ( 1 8 2 例) を対象 に、本剤 5 0 m g 又 は 1 0 0 m g ( 増
HbAlc値 (NGSP値 :
量時) を 1 日 1 回 5 2 週 間投与 した結果 、
平均値 士標 準偏 差) のベ ー ス ライ ン ( 7 9 3 ± 0 7 9 1 % ) か らの
変化 量 は- 0 5 1 ± 0 8 0 6 % で あ り、
安定 した血 糖 コ ン トロー
ル が得 られ た。 また、朝食 前及び朝食 後投 与 にお け る検討
にお いて 、
食 前 。食後 の 投与 に よる効果 に影 響 はみ られ な
かった。
2 併 用療法
2つ
2め
( 1 ) メ トホル ミ ン 、ピオ グ リタ ゾ ン 、ス ル ホ ニ ル ウ レア
2 ) との
併用試験
剤
1 ) 二重 盲検 比較試 験
食 事療法 、運動療 法 に加 えて メ トホル ミン、ピオ グ リタゾ
ン、スル ホ ニル ウ レア剤 で m l 糖コ ン トロー ル が 不十分 な 2
型糖尿病 患者 を対象 に、本剤 5 0 m g 又 はプ ラセ ボ を 1 日 1
回 2 4 週 間投与 した。本剤 5 0 m g の 併用投 与 はメ トホル ミ
ン、ピオ グ リタゾン、スル ホ ニル ウ レア剤 の各 単独 投与 に
対 して、有 意 な H b A l c 値 ( N G S P 値 ) の低 下 が確 認 され た
( P < 0 0 0 1 ) 。併用療 法 にお ける低血糖症状 の副作用発 現率
は本剤 5 0 m g 及 び プ ラセ ボでそれ ぞれ メ トホル ミン併 用
時 0 % ( 1 1 2 例 中 0 例 ) 及 び 0 % ( 5 6 例 中 0 例 ) 、ピオ グ リタ
ゾ ン併 用 時 1 0 % ( 9 7 例 中 I 例 ) 及び 0 % ( 5 4 例 中 0 例 ) 、ス
ル ホ ニル ウ レア剤併用 時 0 _ 6 % ( 1 6 6 例中 1 例) 及び 1 3 % ( 7 6
例 中 1 例 ) であ った。
メ トホル ミン、ピオ グ リタ ゾン、
スルホ ニル ウ レア剤 との併用試験 の結果
試験名
投 与群
HbAlc(00)
空 腹 時 血 糖 (mg/dL)
ベ ー ス ライ ン
ベー ス フイ ン
の差
プラセボと
プ ラセ ボ との差
か らの 変 化 量
ライ ン か らの変化 量
t
頼区間 ] `
1 9 5 % 信頼 区間 〕
( 標準偏差) ( 標準偏差) [ 9 5 % 信
( 標準 偏 差 )
(0738)
038
(0708)
825
(0719)
(0655)
838
107
(2746)
-087
-394*
1501,-10951
(2672)
[-4696,-3185]
ピオグリタゾン併用試験
ピオ グ リ
タゾン
単独投 与
n‐54)
イ
４
２
イプ ラグ リ
022
61
(08H)
-064
０
７
６
50mg併 用投 与
lll-97)
839
(0644)
イ プ ラグ リ
フ ロジ ン
50mg併 用投 与
(n-165)
全体 ( 軽度 ∼ 中等度)
腎機能低 ド患者
HbAlc(%)
中等度
腎機 能低 下患者
イプ ラ グ リ
イプラクリ
プラセボ フロジン プラセボ フロジン
プラセボ イプラグリ
フロジン
(
n
=
2
3
)
(
n
=
2
3
)
( n = 4 6 )50rng`口
=118)
50mg(■‐58)
511111g(n‐
60)
ベースライン
( 標準偏差)
752
(0536)
ベ ー スライ ン
か らの変化 量
( 標準偏差)
プ ラセ ボ との 差
「
9 5 0 0 信頼 区 間
P値
(0609)
834
‐
0η l
(0963)
838
(0641)
(0717)
-088■
1108-06481
-364
(3335)
-410*
[-5034,-3166]
-10
032
-083
軽度
腎機 能低 下患者
757
752
1 1 1 5 5 0 ) (0523)
745
(0485)
747
10554)
759
(0605)
-017
-042
-026
-056
-009
-028
(0516)
(0514)
(0522)
(0397)
(0507)
(0581)
-025`
0415-0080
P=0004・
-035b
-0545.-0153
P<0.00lh
-017ト
ー0 4 4 9 0 1 0 3 1
P=0215。
ベ ー ス ライ ンの H b A l c 値 及 び c G F R の カテ ゴ リー をモ デ ル に含 む)
共分散分析 ( 投与群 、
共分散分析 ( 投与群 、ベ ー ス ライ ンの H b A l c 値 を モ デ ル に含む)
3)
( 2 ) 長期継続投与試験
上 記 ( 1 ) の二 重 盲 検 比 較 試 験 に 引 き続 き、本 剤 5 0 m g 又 は
1 0 0 m g ( 増量時) を 1 日 1 回 2 8 週 間 ( 合計 5 2 週 間) 投与 した。
ベ ー ス ライ ンか らの H b A I c 値 ( N G S P 値 ) の変化量 ( 平均4 1 ●
±
ー
標準偏差) は- 0 4 4 ± 0 5 9 5 % で あ つた。腎機能別 にサブグル
- 0 5 4 ± 0 4 7 8 % 、中
プ解析 した結 果、
軽度 腎機能低 下患者 では
0
3
3
±
0 6 8 4 % で あつた。
等度腎機能低下患者 では
(3099)
ス ル ホ ニ ル ウ レア 剤 併 用 試 験
スル ホ ニル
ウ レア剤
単独 投 与
rll=75)
腎機能低下患者 での 二 重盲検比較試験の結 果
b
メ トホ ル ミン併 用 試 験
メ トホル ミン
単独投 与
(n-56)
イ プ ラグ リ
フ ロジン
5 0 m g 併 用投 与
(n=H2)
ニ ド3oと の併用試験
ー
食 事 療 法、運 動療 法 に加 えて α ―グル コ シ ダ ゼ 阻害剤 、
ー
DPP‐4阻 害斉り
、ナテ グ リニ ドで 血糖 コ ン トロ ル が不十 分
本剤 50mg又 は 100mg(増量時)
な 2型 糖尿病患者 を対象 に、
を 1日 1回 52週 間投与 した。 ベ ー ス ライ ンか らの HbAlc
値 (NGSP値 )の 変 化 量 (平均 値 ±標 準 偏 差 )は α‐グ ル コ
シ ダ ー ゼ 阻 害 剤 を併 用 した 群 (109例)で -082± 0712%、
4阻 害剤 を併用 した群 (105例)で-081± 0617%、ナテ
DPP‐
グ リニ ドを併 用 した群 (118例)で -075± 0720%で あ り、
52週 に わ た つて 安 定 した in糖 コ ン トロ ー ル が 得 られ た
(ベー ス ライ ンはそれぞれ 、796± 0820%、 784± 0767%、
799± 0801%で あ つた)。低 lL糖症状 の副作用発現率 は α
‐グル コ シダ ー ゼ 阻 害剤 併用 時 0%(113例 中 0例 )、DPP‐4
阻 害 剤 併 用 時 09%(106例 中 1例 )、ナ テ グ リニ ド併 用 時
25%(122例 中 3例 )であ つた。
3腎 機能低下患者 での効果
")
(1)二重盲検 比較試験
ー
食 事療 法、運 動療 法 も し くは α ‐グル コ シ ダ ゼ 阻害剤 、
ピオ グ リタ ゾ ン、スル ホ ニ ル ウ レア 斉Jで 血糖 コ ン トロー
1 73m2以 上 90mL/
ル が 不 十 分 かつ 軽 度 (cGFR:60mL IIliゴ
mW173m2未 満 )か ら中等度 (cGFR:30mL min71 73m2以上
60mνmin71 73m2未
満)の腎機能低 下 を伴 う 2型 糖尿病患者
を対象 に、
本剤 50mg又 はプ ラセ ボ を 1日 1回 24週 間投 与
した。
(4020)
-114*
1348,-0936]
-414
(3080)
-380*
[-4527,-3075]
ベ ー ス ライ ンの H b A l c 値 をモデ ル に含 む)
a : 共 分散分析 ( 投与群 、
ベ ー ス ライ ンの空 腹 時血糖値 をモ デ ル に含 む)
b : 共 分散分析 ( 投与群 、
* :Pく0001
2)長期継続 投与試験
上 記 1)の 二重 盲検 比較 試 験 に引 き続 き、本 剤 50mg又 は
100mg(増量時)を 1日 1回 28週 間 (合計 52週 間)投与 した。
ベ ー ス ライ ンか らの HbAlc値 (NGSP値 )の 変化 量 (平均
値 ±標 準偏 差 )は メ トホル ミンを併 用 した 群 (112例)で
-095± 0671%、ピオ グ リタゾンを併用 した群 (97例)で―
074± 0694%、スル ホ ニル ウ レア剤 を投与 した群 (165例)
で-084± 0714%で あ り、52週 にわたって安 定 した血糖
∼
コン トロールが得 られ た 2 つ 2 9 、低血糖症状 の副作用発
現率 はメ トホル ミン併用時 0 % ( 1 1 2 例中 0 例 ) 、ピオ グ リ
スル ホニル ウ レア剤併
タゾン併用時 l o % ( 9 7 例 中 1 例 ) 、
用時 3 . 0 % ( 1 6 6 例
中 5 例 ) であつた。
3 o 、D P P ‐
、 グ
4 阻 害剤 3 1 )ナテ
リ
( 2 ) α‐グル コシダーゼ 阻害剤
【
薬 効 薬 理】
1 作 用機序
cr)
N許 グル コー ス共輸送担体 (SGLT:Nが _glucOsc cOttanspo■
は、Nど の濃度 勾配 を駆 動力 として グル コー ス を細胞 内へ 能
動輸送す る トラ ンス ポー ター で あ る。 ヒ トにお け る SGLTl
と SGLT2の 機 能 に つ い て 、消化 管 にお け るグル コー ス 吸収
は SGLTlが 、腎 近 位 尿 細 管 にお け る グル コ ー ス 再吸 収 は
SGLT2が 、それ ぞれ 主た る役割 を担 つてい るこ とが明 らかに
“
な ってい る tイ プ ラグ リフ ロ ジ ンは 腎近位 尿 細 管 に発 現
す る SGLT2を 阻害 し、血 液 中 の過 剰 な グル コー ス を体外 に
排 出す る ことで 血糖 降下作用 を発揮す る。
2 薬 理 作用
(1)ヒトSGLT2阻 害作用
イ プ ラグ リフロジンは、ヒ トSGLT2に 対 して選択 的 な阻害
7 38nmoVLであつ
)は、
作用 を示 し、そ の 50%阻 害濃度 (IC50値
3St
た。 SGLTlに 対す る IC50値は、1880nmolんであつた
ー
コ
ス
び血糖
グル
降下作用
リト
泄促進 作用及
(2)尿中
イプ ラグ リフ ロジ ンは 、正常 マ ウス、ニ コチ ンア ミ ド/ス ト
レプ トゾ トシン誘発軽症 2型 糖尿病 マ ウス及び 2型 糖尿病
KK‐だ マ ウス にお い て 単回経 回投 与 に よ り投 与後 24時 間
3o。
また 、
までの 累積尿 中 グル コー ス排 泄 量 を増加 させ た
マ
ス
いて
ロジ
の
フ
ンは
プ
にお
それ
ら
単回経 口
イ ラグ リ
ウ
、
3つ
投 与 に よ り液 体栄養剤 負荷後 の 市L糖値 上 昇 を抑制 した 。
ス
更 に、イプ ラグ リフ ロジ ンは 2型 糖尿病 KK―Ayマ ウ 並び
に db/dbマウスにお いて 、 1日 1回 28日 間 の反復経 口投与
3o39。
に よ りHbAlc低 下作用 を示 した
添 付 文 書 ( 案)
1 4 ) 社 内報 告 書 ( 健康 成 人 。マ スバ ラ ンス 試 験 ) ( D I R 1 3 0 1 8 7 )
1 5 ) 社 内報 告 書 ( 海外 腎機 能 低 下 患者 。薬 物 動 態 試 験 )
2 型 糖尿病患者 を対象 に、
本剤 5 0 m g 、1 0 0 m g 又はプラセボ
本剤投与群 にお いて最
を 1 日 1 回 1 4 日 間投与 した ところ、
ー
ー
終投与後 2 4 時 間までの累積尿 中グル コ ス排泄量 のベ
ス ライ ンか らの変化量が増加 した。 また、空腹時血糖値 の
ベース ライ ンか らの変化量 も増カロした 3 t
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般 名 :イ プ ラ グ リ フ ロ ジ ン L‐プ ロ リ ン(IpraglinOzh
L―Proline)
l)methyl]―
i o p h2 e- ny ‐
化 学 名 : ( l o - 1 , 5 - A l l h y d r o - 1 - Gb {C 3n -z [O (t 1h ‐
2‐
carboxylic
π01idine‐
4‐
Iluorophcnyl)‐
D‐glucitol―
(2o‐pッ
aCid(1:1)
構造式:
ド)〉 (DIR130198)
2 3 ) 社 内報 告 書 ( 2 型糖 尿 病 患者 ・第 H 相 用 量設 定試 験 )
(DIR130200)
2 4 ) 社 内報 告 書 ( 2 型糖 尿 病 患者 。第 H I 相 単独 療 法 試 験 )
(DIR130201)
25)社 内報 告 書 (2型 糖 尿 病 患 者 。
長 期 投 与 試 験 )(DIR130210)
26)社 内報 告 書 (2型 糖 尿 病 患者 。
長 期 投 与 試 験 )(DIR130209)
27)社 内報 告 書 (2型 糖 尿 病 患者 。メ トホ ル ミン併 用 試 験 )
Ｈ
Ｏ Ｈ
ざ
(DIR130190)
16)Zhang,W ctal:Clin Drug lnvcstig.33(7):489,2013
[UUU-00015]
17)社 内報 告 書 (海外 健 康 成 人 ・高齢 者 性 差 試 験 )(DIR130188)
34(8):1761,2012
18)Vcltkamp,S A ctal.:Clin.Thc■
[MED‐ 01740]
ー
1 9 ) 社 内報 告 書 ( 健康 成 人 ・薬 物 相 互 作 用試 験 ( ミグ リ ト
ル )〉 (DIR130195)
20)Smulders,R A ctal:Diabetes Obes Metab 14(10)937,
2012[UUU-00018]
2 1 ) 社 内報 告 書 〈
健 康 成 人 ・薬 物 相 互 作 用試 験 ( ミチ グ リニ
ド)〉 (DIR130197)
2 2 ) 社 内報 告 書 ( 海外 健 康成 人 ・薬 物 相 互 作 用試 験 ( フ ロセ ミ
(DIR130202)
2 8 ) 社 内報 告 書 ( 2 型 糖 尿病 患者 ・ピオ グ リタ ゾ ン併 用 試 験 )
分子 式
分子量
融 点
性 状
(DIR130203)
2 9 ) 社 内報 告 書 ( 2 型 糖 尿 病 患者 ・スル ホ ニ ル ウ レア 剤 併 用 試
験)(DIR130204)
G I 併 用 試験 ) ( D I R 1 3 0 2 0 6 )
3 0 ) 社 内報 告 書 ( 2 型糖 尿 病 患者 ・α‐
3 1 ) 社 内報 告 書 ( 2 型 糖 尿 病 患 者 ・D P P ‐4 阻 害剤 併 用 試 験 )
(DIR130207)
3 2 ) 社 内報 告 書 ( 2 型 糖 尿 病 患者 ・ナ テ グ リニ ド併 用 試 験 )
:C21H21FOsS・
CsH9N02
:51958
:約 205°
C(分 解 )
:イ プ ラ グ リフ ロ ジ ン L‐ プ ロ リン は 白色 ∼微 帯褐 白
色 の結 晶又 は粉末 で あ る。 ジメチル スル ホキ シ ドに溶
けや す く、エ タ ノー ル (995)に溶 けに くく、水 にほ とん
ど溶 けない。
(DIR130205)
34)Wright,E NI et al :」 Intcm Mcd 261(1):32,2007
[UUU‐ 00028]
1
35)Tahara,A etal:Naunyn Schmicdcbergs Arch Pharlnac。
385(4):423,2012[UUU-00019]
36)社 内報 告 書 (尿中 グル コー ス排 泄促 進 作 用 ・薬 理 試 験 )
装
＞
ｏ０
砲 ︲
錠 25mg:loO錠 (10錠 ×
錠 50mg:100錠 (10錠 ×
(DIR130208)
3 3 ) 社 内報 告 書 ( 2 型 糖 尿 病 患者 。腎機 能低 下 患 者 試 験 )
(DIR130161)
主要文献及び文献請求先】
【
37)社 内報告書 (液体栄養斉J負荷後 高血糖 の改善作用 ・薬 理
試験)(DIR130162)
。
38)社 内報告書 (KK‐
∼ マ ウス反復投与試験 薬理試験)
(DIR130163)
3 9 ) 社内報告書 ( d b / d b マウス反復 投与試験 ・薬理試験)
(DIR130164)
主要 文 献
1)Kadokllra,T ct al:Diabetol lnt 2(4):172,20H
[UUU-00020]
2)社 内報 告 書 (腎機 能 低 下 患 者 ・
薬 物 動 態 試 験 )(DIR130189)
3)社 内報 告 書 (2型 糖 尿 病 患者 ・血l糖 日内変 動 試 験 )
(DIR130199)
4)社 内報 告 書 (健康 成 人 ・食 事 の 影 響 試 験 )(DIR130184)
5)社 内報 告 書 (健康 成 人 ・絶 対 バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リテ ィ試
験 )(DIR130185)
6)社 内報 告 書 (血漿 蛋 白結 合 率 。薬 物 動 態 )(DIR130172)
7)社 内報 告 書 (血漿 中 i‐
要 結 合 蛋 自の推 定 。薬 物 動態 )
2 文 献請求先 ・製 品情報 お問 い合わ せ 先
主要文献 に記 載 の社 内報告書 につ きま して も下記 に ご請 求下
さい。
アステ ラス製薬株 式会社 営 業本 部 D I セ ンター
〒 1 0 3 - 8 4 H 東 京都 中央 区 日本橋本町 2 丁 目 5 番 1 号
ロロ0120-189-371
(DIR130173)
8 ) 社 内報 告 書 ( 代謝 物 の検 索 及 び 同定 ・薬 物 動 態 )
(DIR130174)
9 ) 社 内報 告 書 ( U G T 分 子 種 同定 。薬 物 動 態 ) ( D I R 1 3 0 1 7 5 )
1 0 ) 社 内報 告 書 ( C Y P 阻 害 作 用 ・薬 物動 態 ) ( D I R 1 3 0 1 7 6 )
1 1 ) 社 内報 告 書 ( U G T 阻 害 作 用 。薬 物 動 態 ) ( D I R 1 3 0 1 7 7 )
1 2 ) 社 内報 告 書 ( C Y P 誘 導 作 用 ・薬 物 動 態 ) ( D I R 1 3 0 1 7 8 )
・
1 3 ) 社 内報 告 書 ( P ‐
g p 基 質性 薬 物 動 態 ) ( D I R 1 3 0 2 1 2 )
本剤 は新 医薬 品 で あ るた め、厚 生 労働 省 告 示 第 1 0 7 号 ( 平成 1 8
薬価 基準 へ の収載 の 日の 属す る月 の 翌
年 3 月 6 日 付 ) に基 づ き、
1
年
の
して
ら起算
を経過す るまでは、1 回 1 4 日 分 を超
月 初 日か
え る投薬 は認 め られて い ない。
製造販売
アス テ ラ ス 製 薬 株 式 会 社
東京都板橋 区蓮根 3 丁 目 1 7 番 1 号
販売提携
1詰
1庶
町
=膚
,課
驚1輛
黛 喬
-6-
MSD株
式会社
東京 都 千 代 l I 区7 L 段北 1 - 1 3 - 1 2
(新開発 表 用)
1
販 売名
サイ ス タダ ン原末
2
一 般名
ベ タイ ン
申請者名
株式会社 レクメ ド
成分 ・含量
本剤 lg中 にベ タイ ン lgを 含 む
用法 ・用量
通 常、ベ タイ ン として 1 1 歳 以 上には 1 回 3 g 、 1 1 歳未満 には 1 回 5 0 m g / k g
を 1 日 2 回 経 口投与す る。 なお、患者 の状態、 血 漿中総 ホモ シ ステイ ン値 、
血 漿 中メ チオ ニ ン値等 を参考 に適宜 増減す る。
6
効能 ・効果
ホ モ シ ス チ ン尿 症
7
備考
0 本
4
ホモ システイ ンメチル基 転移酵素 ( B H M T ) の 基質
剤 は、ベ タイ ン¨
と して 、 ホモ シス テイ ン をメチ オ ニ ンにす ることによつて 、体液 中 のホ
モ シス テイ ン を低下 させ る薬剤 であ る。
0 添 付文書 ( 案) は 別紙 として添付
0 希 少疾病用医薬 品 ( 平成 2 4 年 3 月 1 9 日付 薬 食審査発 0 3 1 9 第 1 号
厚生労働省 医薬食品局審査管 理課長通知)
別 紙 添 付 文 書 ( 案) 平 成 2 5 年 1 0 月 3 0 日
(第 0.3版 )
平成 25年 10月 30日 作成 (第 03版 )
日本 標 準 商 品 分 類 番 号
ホモシスチン尿症治療剤
規制区分 : 処 方せん医薬品
( 医師等 の処方せんにより使用す ること)
貯 法 : 気 密容器、室温保存
( 開封後は吸湿に注意 して保管す ること)
使用期限 : 製品お よび外箱 に表示
サイスタダン①
原末
①
有効
含有量
成分
添加 物
斉」 形
性
状
販売開始
国際誕 生
1996年 10月
脳 浮腫 が疑 われ る症状 ( 頭痛 、嘔 吐 、視覚異 常等)
の発現 に十 分注意 し、これ らの症状 が発現 した場
合 には速 や か に診 察 を受 け る よ うに指導 す る こ
と。また、脳 浮腫 が発 現 した場 合 には本剤 の投与
組成 ・性状】
【
成分 ・
薬価収載
ベタイン製剤
CystodoneO
禁忌】( 次の患者には投与 しないこと)
【
本剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 のある患者
販 売 名
承認 番号
を中止 し、適 切 な処置 を行 うこと。
サイ ス タダ ン原 末
ベ タイ ン
( 本剤 l g 中 にベ タイ ン l g
②
を含 む)
な し
経 口用 散斉J
白色 の粉 末 で、わず か に特異 な臭 いが
ある
【
効能 ・効果】
ホモ シ スチ ン尿症
< 効 能 ・効果 に 関連 す る使 用上 の注意 >
臨床症状及 び臨床 検 査値 等 に よ り、ホモ シスチ ン尿症 ( シス
タチオ ニ ン β合成酵素 ( C B S ) 欠 損症 、5 , 1 0メチ
‐ レンテ トラ
ヒ ドロ葉酸還元酵素 ( M T H F R ) 欠 損 症 、 コバ ラ ミン ( c b l )
補酵 素代謝異 常) と 診 断 され た患者 に投与す る こ と。
【用法 ・用量 】
通常 、ベ タイ ン として H 歳 以上 には 1 回 3 g 、 H 歳 未満 に
は 1 回 5 0 m g / k g を1 日 2 回 経 口投 与す る。 なお、患者 の状
態 、血 漿 中総 ホモ システイ ン値 、血 漿 中 メチオ ニ ン値等 を参
考 に適宜 増減 す る。
く用法 ・用量 に関連 す る使 用上 の注意 >
本斉J は食事療 法 を含 めた 十分 な栄養 管理 の 下 に投 与す る必
要が あ る。
2 相
投与再 開 に よ り脳 浮腫 が再発 した場 合 は、本剤 の
投 与 を決 して行 わない こと。
互作用
[ 併用注意] ( 併 用 に注意す る こ と)
臨床症 状 ・
措置 方法
機 序 ・危 険 因子
左記 の薬 剤 との 併 用
時 の 安 全性 は検討 さ
れ てい ない が 、月
艮用
間 隔 は 30分 以 上空
け る こ とが推 奨 され
る。
本 剤 に よ る G ABA
取 り込 み阻害作 用 に
よ り、左記 の 薬剤 の
G A B A 作 用 が増 強 さ
れ る可能性 が考 え ら
れ る。 ( 「
薬物 動態 J
の項 参照 )
薬斉1名等
ア ミノ酸配合剤
胎盤加水分解物
胎盤紋毛分解物
総 合 ア ミノ酸 製 剤
[ESポ リタ ミン顆
粒]
催 眠鎮 静剤 ・抗 不安剤
ベ ンブジアゼ ビン系
バル ビツー ル 酸 系
非 ベ ン ゾ ジア ゼ ビ ン
系
抗 て んか ん剤
バ ル ビツ ー ル 酸 系
ヒダン トイ ン系
ベ ンゾジアゼ ビン系
分岐脂肪酸系等
3 副
作用
国 内 第 Ⅲ相試 験 ( 3 2 週 時 ) 1 ) にお け る副 作 用 の発 現 率 は
3 3 3 % ( 2 / 6 例 ) で あつた。発 現 した副作用 は、発 熱 、感 染
性 腸炎 ( 各 1 例 [ 1 6 7 % ] ) で あつた。
海外 で実施 され た市販後 の調 査 ( 欧州 2 8 0 例 、米国 H 3 例 )
にお いて 、1 4 例 ( 3 6 % ) に 2 1 件 の副作用 が報告 され た。全
)])、
下
体 で 2 件 以上報告 された副作用 は悪 心 ( 6 件 [ 1 5 % 注
)
]
)
で ぁっ
)
]
)
、
痢 (3件 [08%注
嘔 吐 、変色歯 ( 2 件 [ 0 5 % 注
た。
【
使用上の注意 】
1
重 要 な基本 的注意
(1)定
(2)海
注) 海 外の市販後の調査では、各副作用の発現例数が示 されていな
かったため、発現件数= 例 数 として発現頻度を算出した。
期 的 に血 漿 中総 ホ モ シ ステ イ ン値 及 び血 漿 中 メチ
オ ニ ン値 を測定 し、血 漿 中総 ホモ システイ ン値 につ い
( 1 ) 重 大 な副作用
ては可能 な限 り低 く抑 えるよ う注意 し、血漿 中メチオ
ニ ン値 につ いては上 昇 に注意す るこ と。
l ) : 血 漿 中メチ オ ニ ン値 の上 昇 を伴 う脳
脳浮腫 ( 頻度 不 明7 「
浮腫 が あ らわれ るこ とがあ るので 、観 察 を十分 に行 い 、異 常
外 にお いて 本斉」
投 与 後 に血 漿 中 メチオ ニ ン値 の上
が認 め られ た場合 には投 与 を中止 し、適 切 な処置 を行 うこ
1 . 重要 な基本 的注意 」 の項参 照)
と。 ( 「
昇 (1000∼3000 mμolん imゴdL換 算 で約 15∼45 mg/dL
に相 当)を 伴 う脳 浮腫 が報告 され てい るた め、本剤 を
投与す る際 には下記 の 点 に注 意す るこ と。 (「
3副 作用
(1)重大 な昌1作用Jの 項参照)
注) 自 発報告等によるため
( 2 ) そ の他 の副 作用
国内及 び外 国 における副作用
01∼ 1%未 満
激越 ]ヽ うつ 病 1)、
易刺激1生1ヽ人格 障
害 lヽ 睡眠障害 1ヽ
頻度 不明 ら
攣 進
痙 克
1%以 上
精神 神 経
系
頭 痛 、筋 緊張
∼ 1000 mg/kg/日
) と 血 漿 中総 ホモ システ イ ン値 の 関
ー
係 を シ ミュ レ シ ョンに よつて解析 した 結果 、用量 が 150
mg/ky日 を超 えた場合 、血漿 中総 ホモ システイ ン値 の減 少作
用 は頭 打 ちの傾 向で あ つた '。
嗜眠
悪心 1
消化器 系
下痢 1)、 腹痛 、便秘 、胃腸炎
歯 の障害 1)、
舌炎 1)、
腹部不快感
1ヽ1歴
吐 1)、
食欲減退
lヽ胃腸障害、変色歯
毛髪脱落 ) 、奪 麻疹
ヽ 皮膚異 常臭 1 )
皮膚
発疹
呼吸器系
鼻咽頭炎
循環器 系
高脂血症
腎臓
尿 失禁
吸 収
(1)日 本人 ホモ シ スチ ン尿症 患者 1)
日本 人 ホモ シスチ ン尿症患者 (6例)を 対象 にベ タイ ン を経
口投与 した 時 の 定常状 態 にお け る血 漿 中ベ タイ ン濃度 の ト
ラ フ値 は、以 下 の とお りで あった。
]
体重増加
定常状態 における血 漿 中 ベ タイ ン濃度の トラ フ値
41・
ll,
病型
感染
感染性腸 炎
イ ンフル エ ンザ
そ の他
発熱
無 力症 、メラノサイ
ト性母 斑
1 ) 欧州添付攻書 の
( 歳)
cBs ttlF
評価「
キ期
cBs欠 損
男性
女￨ ` L
17
MTH「 R
欠l l l
用 法 ・用 量
4週
女lll:
4週
cBS ttlll
2 ) 自 発報告でのみ認 め られた副作用
頻度については、国内の臨床試験または海外 の調査で報告 された副
作用は、併合 した結果 を記載 した。国内の臨床試験又は海外の調査
では報告 されていない副作用は、海外添付文書 に記載 されている頻
度 で記載 した。
lJ:男
1
重 Ｊ
体 級
血 中 メチ
オ ニ ン値
上昇 1 )
臨床 検査
【
薬物動態】
1
8週
530
8ノロ、多
)2
75ノ ロ、分 2
6ノ ロ、`)2
8週
15ゴロ、分 2
957
cBs欠 損
CBS欠 損
37
血l 県中濃 度
`In∩
νl ヽ
女‖
150
女41[
634
15E′ 日 、/JN 2
8プ ロ、う
)2
726
768
6g/日 、分 2
8週
‖Illl力
￨の 治験 薬投 与前の血 漿 中濃 度
児等への投与
4 小
小 児 等 に対 す る使 用 経 験 は限 られ て い る の で 、慎 重 に投
与 す る こ と。
高齢 者 に 対
す る安 全 性 は確 立 して い な い 。 一
般 に高 齢 者 で
は生 理 機 能 が低 下 して い る の で 、 副 作 用 の 発 現 に注 意 す る
こ と。
( 1 0 0 m g / k g /) 日
空 腹 時 に 5 日 間反復経 口投与 後 の薬物動態
パ ラメ ー タ及 び血 漿 中ベ タイ ン濃度 推移 は、以下 の とお り
で あ つた。
初 回投与時及 び最終投与 時の薬物動態 パ ラ メー タ
妊婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の投与
∫
能性 の あ る婦 人には、治療 上
( 1 ) 妊婦又 は妊娠 してい る 日
の 有益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場 合 の み投
6
与す る こ と。 [本剤 の動 物 での生殖発 生 毒性試 験 は実
施 され ていない。]
(2)授
外 国人健康成 人男性 1 2 例 を対象 に、ベ タイ ン 5 0 m ゴk g を
空腹 時 に単回経 口投与 後及 び ベ タイ ン 5 0 m ゴ k g を 1 日 2 回
齢者へ の投与
5 高
( 2 ) 健 康成人 ( 外国人デ ー タ) 3 )
平L中の婦 人 には投与 しない こ とが望 ま しいが、やむ
Cmハ
:平lhiittl
AUCo rr I
初回 投 ケ時
3974■ 0732
最 終投 与 1寺
1456■ 0308
090■ 025
12528■4498
CLR
rmL/11/k2ヽ
言
平価 「
キ期
″J回投 与時
X■024h
059■ 021
最 終投 与時
｀
「均l l l標
土準偏差
177■ 075
4117■ 1350
45■ 224
5102± 2463
122))
(n‐
X ●0 2 1 h i 投
与 後 2 4 時 ‖1 まで の 尿 中t u l 泄
量
１
“
を得ず投与す る場合 には、授 乳 を避 ける こ と。[経口投
与 後 の乳汁 中へ の移行 につ いて は検討 され てい な い]
ｌ
“
”
ｏ
一 一 “
す る こ と。
■ 一
瑯
用上の注意
本剤 を水 に溶 か して服 用す る場 合 は、溶 解 後速や か に服 用
8 適
患者 を十分観 察す る等 、適 切 な処置 を講 ず るこ と。
“
量投与
︻
●■，”〓
鷹 幣 中 々タ イ ン濃 環
7 過
過 量投与 に関す る報告例 はな い。過 量投 与が判 明 した場合 、
8
時綺〔
哺
9
そ の他 の注意
外 国人 ホモ シスチ ン尿症 患者 ( 6 例 ) を対象 に、ベ タイ ン 1 0 0
m g / k g 単 回経 口投与 時 の血 漿 中ベ タイ ン濃 度及 び血 漿 中総
ホモ システ イ ン値 の 関係 か ら、ベ タイ ン 1 日 2 回 の用量 ( 1 0
単回経口投与時の血漿中ベ タイン濃度推移 (平均値 土標準僣差)
詢
Fll型
MTHFR ttllt
CBS欠 損
4,歳
年齢
lll別
１１ １義
５
︲
”
¨
コヽ
橿
¨
血 策中 ヘタイ ン濃 産
¨
用 法 ・用 量
矢1![
15 0 kg
2
1 5 ∼2 2 ″ H 、 分 2
6g/日、る
)2
新規
●l り替 え
りjり替え
治験 薬投 l・
l‖始 11(4過 )
治験 薬投 l・‖始 ll(0週 )
15 1
422
1137
2週
・
120
時隣f , =
↑ 一”
24 48 '2 “
15υ 日 、分
切 り春 え′
芳7 規の りl
■ ・“
∞
・
`■‐‐
女 4■
女性
957k
体 重
CBS欠 損
37歳
￨
治験 薬
投 与‖
4週
始後
16週
H96
757
237
103 5
,7
2 4 1 l1 ・
31 9
1128
32週
濃 I I 単位 : μm O νL 、 一 : 該 当せ す
反復経 口投与時の血漿中ベタイン濃度推移 (平均値 土標準僣差)
2 代 謝
ベ タイ ンは非 可逆的 に亜鉛金 属酵 素 で あ るベ タイ ン ホモ シ
ステイ ンメチル 基転移 酵素 ( B H M T ) に よつて代謝 され る。
3
′θデー タ) の
薬 物相互作用 ( / β′/ ι
‐
ヒ ト結腸腺癌 由来 C a c O _ 2 細胞 を用 いて 、γ
ア ミノ酪酸 ( 以
G A B A 」 ) の 3 H 標 識 体 ( 1 3 n m oLν
) の 膜透過性 に対す
下 、「
る各種 化 合物 の 阻害 作用 が検討 され た結果 、 グ リシル サル
コシン、ロイ シ ン、ガボキサ ドー ル 、サル コ シン、リジン、
5 ‐ヒ ドロ キ シ トリプ トフ ァ ン 、 プ ロ リ ン及 び グ リシ ンは
G A B A の 取 り込み を コ ン トロー ル に対 して約 4 4 ∼7 0 % ( 平
均 値 ) ま で 減 少 させ 、 ベ タイ ン は コ ン トロー ル に 対 して
均値) ま で減少 させ た。
( 注) 本 斉J の承認 され た用法 ・用量 は、通 常、 H 歳 以 上 に
はベ タイ ン として 1 回 3 g を 1 日 2 回 経 口投与す る。通 常 、
H 歳 未満 にはベ タイ ン として 1 回 5 0 m g / k g を1 日 2 回 経 口
546%(平
薬効薬理】
【
ホ モ シスチ ン尿症 で は 、 主 にメチオ ニ ン代謝経路 の シ ス タ
メチ レンテ トラ ヒ ド
チオ ニ ン β合成酵 素 (CBS)欠 損 、5,10‐
コバ
ロ葉酸還元酵 素 (MTHFR)欠
ラ ミン補酵素代謝異
損、
ニ
モ シ ステイ ンが
ンの
であ
に
メチ
オ
産物
るホ
よ
り、
代謝
常
血 液や組織 中 に蓄積 す る。ベ タイ ンは 、メチオ ニ ン代謝経路
ホモ システイ ンメ チル基転移酵 素
にお いて 、ベ タイ ン‐
(BHMT)の
基 質 と して ホ モ システイ ンにメチル基 を供 与
し、 ホモ シ ステイ ン をメチオ ニ ンにす る こ とに よ つて体液
い。
中のホモ シ ステイ ン を低 下 させ る 5,6,7、
【
有効成分 に関す る理化学 的知見】
一 般名 :ベ タイ ン (Bctanc)(JAN)
化学名 :2-(ト リメチル ア ンモ ニ オ)酢酸 (2‐
(TrimCthylammonio)acetatc)
分子式 :C5HllN02
分子量 :H715
構造式 :
H3C、
投与 で あ る。
臨床成績 】 1 )
【
ハ＼
N+′ C02
H3ご )(3H3
国内第 Ⅲ相試験 としてホモ シスチ ン尿症 患者 6 例 ( C B S 欠
損 患者 5 例 、M T H F R 欠 損 1 例 ) を 対象 にベ タイ ン を 3 2 週
間投与 した ときの血 漿 中総 ホモ システイ ン値 の推移 は以下
の とお りで あ つ た。試 験前 にベ タイ ン ( 試薬 ) の 治療 を受 け
性状 : 自色の結晶性 の粉末で、わずかに特異なにおいがあ
る。水 に非 常に溶 けやす い。 吸湿性 であ る。
取 り扱 い上 の注意 】
【
ていた患者 ( C B S 欠 損 患者 4 例 、M T H F R 欠 損 1 例 ) で は投
与前値 か ら悪 化 しなか った。新規 にベ タイ ンの投 与 を受 け
1 開 封後 は、蓋 を しっか りと閉 め、吸湿 に注意 して保 管
た患者 ( C B S 欠 損 患者 1 例 ) で は、投 与 1 6 及 び 2 4 週 にお
いて血 漿 中総 ホモ シ ステイ ン値 が 基準値 内 ( 1 5 mμo νL ) ま
2 本 斉」
は 9 2 日 間 、毎 日朝 夕にボ トル の蓋 を開 け、粉末 を
で減少 した。
CBSうヽlll
体重
用 法 ・l H 量
切 り替 え/ 新規 の 別
cBs ttlFt
42歳
19蔵
女性
男性
47 0 kg
77 0 kg
8ゴ ロ、分 2
75g/[1、う
)2
切 り替 え
りJり替 え
採 取 し、再び蓋 を閉 め る作業 を繰 り返 した状態 で 、安
定性 が検討 され 、3 ヶ 月間安定 で あ った。
3 グ ラ シン紙等水分透過性 の高 い包材 で分包 して投 薬す
る場合 には、気 密性 の高 い容器 に入れ るな どして湿気
血 漿 中総 ホ モ シス テ イ ン値 の推 移
年歯,
す るこ と。
cBs ttXl
1
6●′「
を避 け て保 存す る こ と ( グラ シン紙 を用 いた分包 を開
放状態 で保存 した場 合 、吸湿及 び潮解 が認 め られ てい
女ll
分 2
る) 。
切 り替 え
治 験 薬 投 与開 始 前 ( 、
4週 )
治 験 薬 投 与開 始 前
(o週)
【
承認条件 】
l週
2121
827
7台
験薬
4週
投 ケb H
8週
女
台イ
麦
16週
420
24週
677
32週
909
国内で の 治験症例 が極 めて限 られ てい る こ とか ら、製 造販
一
売後 、 定数 の症例 に係 るデ ー タが集積 され るまで の 間
H30
は、全投与症例 を対象 に使 用成績調査 を実施 す る こ とに よ
の
り、本斉J 使用患者 の背景情報 を把握す る とともに、本斉」
ー
安全性 及び有効性 に関す るデ タを早期 に収集 し、本剤 の
2107
1941
773
2044
適 正 使用 に必要 な措置 を講 じるこ と。
包装 】
【
サイ ス タダ ン原 末 : 1 8 0 8 ( チ ャイ ル ドレジス タ ンスプ ラ
スチ ック容器 )
【主要 文 献 】
1)社 内資 料 :ホ モ シ ス チ ン尿 症 患者 を対 象 と した RM_
003の 第 HI相 臨 床 試 験 ―継 続 投 与 期 32週 目評 価 時 一
2)MatthCWS A,ct al BrJ clin Pharmaco1 54:140,2002
3)Schwahn,BC,ct al Br J Clin Pharmaco1 5516,2003
4)Niclscn Cu,ct al EurJ Pharm Biopharm 81:458,2012
5)MaciCan,KN,ctal Mol Gcnct Mctab 101:153,2010
6)ヽ 4an dCr wcsthuyzcn,J,ctal B J Nutr 53:657,1985
7)Schwahn B c.,ct al AtllcroscicrOsis 195:100,2007
8)Schwahn B c,ct al Blochcm J 382:831,2004
【文献請求 先 ・製 品情報 お問 い合わせ先】
「
主要文献 」に記 載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請
求 くだ さい 。
株 式会社 レクメ ド
0 022 東 京都 町 田市 森 野― 丁 目 7番 23号
〒194‐
2209
電話 ,042-732‐
FAX : 042‐732‐2208
製造販売】
【
株式会社 レクメ ド
〒1 9 40ヽ0 2 2 東京都町田市森野―丁 目 7 番 2 3 号
(新開発表用)
一
冗
1
販
般
2
3
4
申
請
成 分
者
名
アデムパス錠 o.5mg、アデムパス錠 1.Omg、アデムパス錠 2.5mg
名
リオシグア ト
名
バイエル薬品株式会社
アデムパス錠 0.5mg
[1錠中、 リオシグア ト0.5配 含有]
パ
・ 含 量 アデム ス錠 1.Omg
[1錠中、 リオシグア ト1.O mg含
有]
ムパス
アデ
錠 2.5mg
[1錠 中、 リオシグア ト2.5理 合有]
5
用 法
・ 用 量
用量調節期
通常、成人には リオ シグア トとして 1回 1.Omg l日 3回 経 口投与か ら
開始す る。2週 間継続 して収縮期血圧 が 95mmHg以上で低 血圧症状 を示
さない場合 には、2週 間間隔で 1回 用量を 0.5mgずつ増量す るが、最高
用量は 1回 2.5mg l日 3回 まで とす る。収縮期 血圧 が 9肺耐g未 満 でも
低血圧症状 を示 さない場合は、現行 の用量を維持す るが、低血圧症状
を示す場合 には、1回 用量を 0.5mgず つ減量す る。
用量維持期
用量調節期に決定 した用量を維持す る。用量維持期にお いても、最高
用量は 1回 2.5mg l日 3回 まで とし、低 血圧症状 を示すな ど、忍容性
がない場合 には、1回 用量を 0.5mgず つ減量す る。
6
効 能
。 効 果
外科的治療不適応又は外科的治療後に残存 。再発 した慢性血栓塞栓性
肺高血圧症
備
考
添付文書 (案):局J紙として添付
グアニル 酸 シクラーゼ (sGC)東J激剤 である。
本剤 は、可漆l■
201X tt X月
作成 (第1版 )
貯 法 :室温保存
使用期限 :外 箱に表示
日本標準商品分類番号
05嗅
1 0mg
2 5mg
7 7 ● シ疑Q 5 E
77 ●｀
職 1.睫
万 力｀
為 2.睫
価載
薬収
劇 薬
処方せん 医薬 品注)
認号
承番
可溶性グアニル酸シクラーゼ ( s G C ) 刺激剤
0 5mg
1 0nlg
2 5nlg
売 始
販開
(案)
(〔
)AdempasTabletS
:〕
際生
国誕
( リオシグア ト錠)
0. Sme
1 0mg
2 5mg
2013年9月
0.5mg/ Adempasrabrets1.Omg/ Adempasrabters2.5m9
■ 組成 。性状
販売名
成分 ・含量
添カロ
物
ア デ ム パ ス錠
0 5mg
ア デ ムパ ス 錠
10嘔
l錠 中, リオ
シグア トlo
mg含 有
黄色三二酸化
鉄
色 ・剤形
外形
( 翻 ヽコー
ド)
直径 (llull)
厚 さ( l l u l l )
重 さ6 略)
アデ ムパ ス錠
25111g
1錠 中, リオ
シグア ト2.5
1ng高 右
mg含有
結晶セル ロー ス,ク ロスポビ ドン, ヒプロメ ロ
ース,手L糖水和物,ラ ウリル硫酸ナ トリウム,
ステア リン酸マ グネシウム, ヒドロキシプ ロピ
ル セ ル ロー ス , プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル ,
酸化チタン
1 錠 中, リオ
シグア ト0 5
白色 のフ ィル
ム コー テ ィ ン
グ錠
嚇① ］
(1)本剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
(2)妊婦又 は妊娠 してい る可能性 の ある女性 [「 妊婦,
産婦,授 乳婦等 へ の投与」 の項参照]
Pugh分 類 C)の あ る患者
(3)重度 の肝機 能障害 (Child―
[使用経験 がな く,本 剤 の血 中濃度 が著 しく上昇す る
おそれ が あ る ]
(4)重度 の 腎機能障害 (ク レア チ ニ ン ・ク リア ラ ンス
15mL/min未満)の ある又 は透析 中の患者 [使用経験
がな く,本 剤 の血 中濃度 が著 しく上昇す るおそれ があ
る ]
(5)硝酸剤又 は一酸化窒素 (NO)供 与剤 (ニ トログ リセ リ
ン,亜 硝酸 ア ミル ,硝 酸イ ソソル ビ ド等)を 投与 中の
患者 [「相互作用」 の項参照]
(6)ホスホジエステ ラー ゼ (PDE)5阻 害剤 を投与 中 の患者
[症候性低 血圧 を起 こす ことが ある (「 相 互 作用」
の項参照)]
(7)ア ゾール 系抗真 菌剤 (イ トラコナ ゾール ,ボ ソコナ
ロテアーゼ 阻害剤 (リ トナ ビル ,イ
ゾール ),HIVプ
ンジナ ビル ,ア タザナ ビル ,サ キナ ビル )を 投与 中の
患者 [本剤 の血 中濃度 が著 しく上昇す るおそれ があ
る (「 相 互 作用」 の項参照)]
微黄色 のフ ィ
ルム コーテ ィ
黄色 三二酸化
鉄, 三 二酸化
鉄
ング錠
赤橙 色 のフ イ
ル ム コー テ ィ
ング錠
C■13
〔■つ
6
6
■ 効能 ・効果
外科的治療不適応 又は外科的治療後 に残 存 。再発 した慢
性血栓塞栓性肺高血圧症
効果に関連
効能
能 ・効果に関連する使用上の注意
1効
ては,最 新 の慢性血栓塞栓性肺
慢
高血
1本 剤 の使用にあたつては
1圧 症に対する治療ガイ ドライ ンを参考に投与 の要否 を検
1討 す ること
■ 用法 ・用量
用量調節期
通常,成 人 には リオ シグア トとして 1回 1 0 mg l日 3
回経 口投 与か ら開始す る.2週 間継続 して収縮期 血圧 が
95 mmHg以 上で低血圧症状 を示 さない場合 には,2週 間
間隔 で 1回 用量 を 0.5 mgず つ増量す るが ,最 高用量 は
1回 2 5 mg l日 3回 まで とす る 収 縮期血圧 が 95
血 陀 未満 で も低 血圧症 状 を示 さない場 合 は,現 行 の用量
を維持す るが,低 血圧症状 を示す場合 には ,1回 用量 を
0 5 mgず つ減量す る
注)注 意 ―医師等 の処方せんにより使用す ること
者 が有害 な影響 を受 け る状態 (降圧剤投与 中,安 静時
低血圧 ,血 液 量減少 ,重 度 の左室 流 出路閉塞 , 自律神
経機能障害等)に あ るか ど うか を十分検討す る こと.
(5)臨床試験 にお いて,め まい等 が認 め られ てい るので,
高所作業,自 動車 の運転等危険 を伴 う機械 を操作す る
際 には注意 させ ること.
(6)喫煙者 では非喫煙者 に比 べ て本 剤 の血 漿 中濃度 が低 下
す るので,禁 煙 させ ることが望 ま しい。 [「薬物動
態」 の項参照]
用量維持期
用量調節期 に決 定 した用量 を維持す る 用 量維持期 にお
いて も,最 高用量 は 1回 2 5mg l日 3回 まで とし,低 血
圧症状 を示す な ど,忍 容性 がない場合 には,1回 用量 を
・
用
醗函
鳥智占鏃挽硬
′ m1 0 m″
1 /.、点 ‐ /ハ
ぃ籠
静l,￨+1゛￢
日 R3回
F
1 0 mg 1l日
の、
に応 じて l1回
よ り低用
￨(1)患 者 状態
1 量 か らの開始 も考慮す るこ と,[「 慎重投 与」,「 相互
1 作 用」 の項参照]
￨(2)投 与間隔 は約 6∼8時 間間隔 とす る ことが望 ま しい.
￨ た だ し,1回 の服用 を忘れ た場合 には,次 回 の服用時
1 刻 に 1回 用量 を服用 させ る.
￨(3)3日 間以 上 投与 が中断 した場合 ,再 開時 には,開 始時
￨ の 用量 を考慮 し,「 用法 ・用量」 に従 い用量調節 を行
￨
3.相互 作用
本剤 は,主 にCYPlAl,CYP2C8,CYP2」2及びCYP3Aによ り代
謝 され る。本剤 はP―gp/BCRPの基質で あるため, これ らの
阻害薬 も しくは誘導薬 に よ り血漿 中濃度 が影響 を受 ける
可能性 がある。また,本 剤及 び主代謝物昨 1はCPlAl阻 害
ゴレο
)
作用 がある (ル ア
う.
(1)併用禁忌 (併用 しない こと)
臨床症状 ・
薬剤 名等
措置方法
硝酸剤及 びNO供与 本剤 単回投 与後 に
ニ トログ リセ リン
剤
ニ トロ グ リセ
を舌下投与 した と
きに,プ ラセ ボ投
リン,亜 硝酸
ア ミル ,硝 酸
与 に比 べ て有意 な
イ ソソル ビ ド
収縮期血圧 の低 下
が認 め られ てい る
等
ので,併 用 しない
こと.[「 薬物動
態」 の項参照]
症候性低血圧 を起
PDE5阻害剤
こす こ とがあ るの
シル デナ フ ィ
ル クエ ン酸塩
で,こ れ ら薬剤 と
バ イア グラ
併用 しない こ と
レバ チオ
[「薬物動態」 の
タダラフィル
項参照]
シア リス
ア ドシル カ
バ ル デナ フ ィ
ル塩酸塩水和
物
レビ トラ
ケ トコナ ゾー ル
ア ゾ ー ル 系抗 真 菌
(経口剤 : 国内
剤
イ トラ コナ ゾ
未発売)と の併
ール
用 に よ り本剤 の
ー
｀150°
ゾ
AUC力
/O」
曽カロ
イ トリ
ル
し,Qaxは 46%上
ボ リ コナ ゾー ル 昇 した ま た,
ブイ フ ェ ン
消失 半減期 が延
ド
長 し, ク リア ラ
ンス も低下 し
HIVプ ロテ ア ー ゼ
た
阻害剤
これ ら薬剤 と併
リ トナ ビル
ノー ビア
用 しない こ と
カ レ トラ
[「薬物動態」
の項参 照]
イ ンジ ナ ビル
■ 使 用 上 の注意
1.慎重投与 (次の患者 には慎重 に投与す るこ と)
(1)抗凝固療 法 中の患者 [気道 出血が起 こる可能性 が高 く
な る (「 重要な基本 的注意」 の項参照)]
類 A又 は
(2)軽度又 は中等度 の肝機能 障害 (Child Pugh分
B)の あ る患者 [血中濃度 が上昇す るので ,用 量調節
期 にお いては患者 の状態 を観 察 しなが ら慎重 に投 与す
るこ と (「 薬 物動態」 の項参照)]
・
(3)腎機 能障害 (ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス 15∼
80mL/min未満)の あ る患者 [血中濃 度 が上昇す るので ,
用量調節期 にお いては患者 の状態 を観 察 しなが ら慎重
に投与す る とともに,1回 1 0mgl日3回 よ り低用量 か ら
の 開始 も考慮す るこ と (「 薬物 動態」 の項参照)]
(4)投与前 の収縮期 血圧 が95皿Hg未満 の患者 [使用経験 が
な く,過 度 の血圧低 下 が起 こるおそれ がある.本 剤 の
・ベ ネ
投与 に際 しては,患 者 にお ける治療 上の リス ク
フ ィッ トを考慮 して慎重 に判断す るこ と。本剤 を投与
す る場合 は,用 量調節期 にお いて患者 の状態 を観 察 し
なが ら慎重 に投与す ること ]
(5)高齢者 [「高齢者 へ の投与」 の項参 照]
2.重要 な基本的注意
(1)肺静脈 閉塞性疾 患 の患者 では,心 血管 系 の状態 を著 し
く悪化 させ るおそれ があるため,本 剤 を投与 しない こ
とが望 ま しい ま た,本 剤 の投 与 によ り肺水腫 の徴候
がみ られた場合 には,肺 静脈 閉塞性疾 患 との関連性 を
疑 い ,投 与 を中止 す るこ と
(2)抗凝 固療法 中 の患者 では喀血が起 こ りやす く,本 剤 の
投 与 に よ り重篤 で致死的 な喀血 の危険性 が高ま る可能
・
性 がある.患 者毎 に本剤投与 の リス ク ベ ネ フ ィッ ト
を定期的 に評価す る こ と.[「 重大 な副作用」 の項参
照]
(3)本剤 の投与 に際 しては,妊 娠す る可能性 のある女性 患
者 に以下 について説 明及 び指導 し,必 要 に応 じて妊娠
検査 を行 い ,妊 娠 していない こ とを確認す ること
・妊娠 中 に本剤 を服用 した場合 に胎児 に影響 を及 ぼす
危険性 が ある こと.
。本剤 の服用 開始後 は確 実 な避妊法 を用い ること.
・妊娠 した場合 もしくはそ の疑 いがある場合 には,直
ちに医師 に連絡す る こと.
(4)本剤 は血管 を拡 張 して血圧 を低 下 させ る作用 を有 して
い る。本剤 の投 与 に際 しては ,血 管拡張作 用 によ り患
ク リキ シバ
…2¨
機序 ・
危険因子
度が
細胞 内c G L I P 濃
増加 し, 降 圧作用
を増強す る
細胞 内cGMP濃度 が
増 加 し,全 身血圧
に相加 的 な影響 を
及 ぼすおそれ があ
る.
複数 のαP分子 種
(CYPlAl, CYP3A
等)及 びP
gp/BCRP阻害 に よ
り本剤 の ク リア ラ
ンスが低 下す る.
ン
薬剤名等
アタザナ ビル
レイア タ ッ
ツ
サ キナ ビル
イ ン ビラー
ゼ
CYP3A誘導薬
フェニ トイ ン,
カル バマ ゼ ピ
ン, フェ ノバ ル
ビタール ,セ イ
ヨ ウオ トギ リソ
ウ (St John' s
Wort, セン ト ・
ジ ョー ンズ 。ワ
ー ト) 含 有食 品
等
(2)併用 注 意 (併用 こ注意 す る こ と)
薬剤名等
C Y P l A l 阻害剤
エ ル ロチ ニ ブ ,
ゲ フィチ ニ ブ
CYPlAlで代謝 さ
れ る薬剤
イ ス トラデ フ ィ
リン,グ ラニ
セ トロン, エ ル
ロチ ニ ブ
シク ロスポ リン
frt_:/, >
機序 ・
危険因子
C Y P 3 A 誘導誡こよ り
本剤 のク リア ラ
ンスが上昇す
る
4目 1作用
国際共 同第Ⅲ相試験 2試験 [慢性 血 栓塞栓性肺 高血圧症患
者 を対象 としたプ ラセボ対照 二重盲検 比 較試 験及び肺動
脈性肺 高血圧症 (国内未承認)患 者 を対象 としたプ ラセ
ボ対 照 二重盲検比較試験 ]にお いて,本 剤 が投与 され た
490例 (日本人 30例を含む)中 304例 (620%)に 副作用
(臨床検査値 異常 を含む)が 認 め られた 主 な副作用 は
動性
頭痛 93例 (190%),消
化不 良72例 (147%),浮
めまい65例 (133%),低
血圧43例 (8.8%)等 であ つた
(承認 時)
副作用 の発現頻度 は上記 2試験 に基づ く そ れ以外 で報告
され てい る副作用 は頻度不明 とした
(1)重大な副作用
喀血 (0.2%),肺 出血 (頻度不明):重 度 の喀 血又 は肺
出血 があ らわれ るこ とが あるので ,本 剤投与 中は観 察 を
十分 に行 い ,異 常が認 め られ た場合 には投 与 を中止す る
な ど,適 切 な処置 を行 うこと.[「 重要 な基本 的注意」
の項参照]
(2)その他の副作用
次 のよ うな副作用 が認 め られた場合 には,必 要 に応 じ,
投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこと
本剤及び卜 1の
CPlAl阻 害 によ
りこれ ら薬剤 の
ク リア ランスが
低 下す る.
P―gp/BCRP圏
巳宅
寧に
よ り本剤 の ク リ
アランスが低 下
す る.
消化 管内pHの上
昇 に よ り本剤 の
バ イオアベ イ ラ
ビ リテ ィが低 下
す る.
精神神
経系
感 覚器
消化器
CYP3A倒
日早
事に (Iり
本剤 の ク リア ラ
ンスが低 下す
る
循環器
CYP3Aの誘導 に よ
り本剤 の ク リア
ランスが上 昇す
る.
呼吸器
‐3‐
1∼10%未 満
1%未 満
度 明
頻 不
CYP3A倒巳写
亭ヂ
‖
クラ リス ロマ イ
シン, エ リス ロ
マ イ シン, ネ ル
フ ィナ ビル 等
本剤 の血 中濃度
が上昇す るおそ
れ があるので,
強 いP―gp/BCRP阻
害薬 との併用 に
は注意す るこ
と
水酸化 アル ミニ
ウム/水 酸化 マ グ
ネ シ ウム合剤 と
の併用 に よ り本
剤 のALICが34%減
少 し,Cmxは 56%
低 下 した.
制酸剤 は本剤投
与後 1時 間以上経
過 してか ら服 用
させ るこ と.
[「薬物動態」
の項参照]
本剤 の血 中濃度
が上昇す るおそ
れ があ るので,
強 いCYP3A阻害薬
との併用 には注
意す ること.
ボセ ン タ ンを併
用 した肺動 脈性
肺 高血圧症 患者
において ,本 剤
のAUCが 27%減 少
した
[「薬物動態」 の
項参照]
機序 ・
危険因子
CYPlAl阻害 に よ
り本剤 の ク リア
ランスが低 下す
る
％上
ｏ
ｌ以
制酸剤
水酸化 アル ミニ
ウム/水酸化 マ
グネ シ ウム合剤
等
臨床症状 ・
措置方法
本剤 の血 中濃度
が上昇す るおそ
れが あるので ,
強 いCYPlAl阻害
薬 との併用 には
注意す るこ と.
これ ら薬剤 の血
中濃度 が上 昇す
るおそれ があ る
ので,併 用 には
注意す るこ と
臨床症状 ・
措置方法
強 いαP3A誘導薬
との併用 に よ り
本剤 の血 中濃度
が低 下す る可能
性 がある
頭痛 ,
浮動性
めまい
鼻閉
消化不
良
悪心 ,胃 ・腹
部痛,下 痢 ,
嘔吐,胃 食道
逆流,便 秘,
廉 下障害,胃
炎 ,腹 部膨満
低血圧 ,動
悸 ,潮 紅,失
ネ
申
呼吸困難
血 液
貧血
そ の他
末梢性浮腫 ,
疲 労,顔 面浮
腫
鼻 出血
胃腸
炎
C口x
(μg/L)
投 与量
1 0nlg
126/17 1
6 33/86.4
824/70 9
7.59/47 2
鑽
肘
．
∫
，
血漿 中リオ ング アト濃度 鈍
‐ぜ芦1:
￨:
・・・
,
議
'I
轟
(■“´-010m8
i巌
:ち
R
:お
1襲
ilも ま し 1ま= =詭
F15mg
n=8
n=7
日本人健康成人 に本剤 1.0及び1 5mgを1日3回7日間反復投
与 した際の定常状態 における血漿 中 リオ シグア ト濃度推
移 (幾何平均値/幾何標 準偏差)
投与量
CMヌ
(μg/L)
101r・
g
l日3回
59 9/35 8
1 5Dlg
l日3回
101/27 6
X
t“ヌ
1 50
(0 5-4 0)
1 50
(0 5-4 0)
AUC10_7)
(μg・h/L)
″Ｄ
日本人健康成人に本剤 1.0及び 1.5mgを1日3回7日間反復投
与 した際 の定常状態 における リオ シグア トの薬物動態学
的 パ ラメー タ (幾何平均値 /幾何CV%)
※ : 中央値
325/40.3
9.69/28 7
516/29 3
9 17/25 7
︲ ｒｔ ｌ 場 ＝
︱︱
2.吸収 ・分布 ・排泄 (外国人で の成績)
本剤 の絶対的バ イオアベ イ ラビ リテ ィは94%で あ つた
本剤 の定常状態 で の分布容積 は30Lであ る.
本剤 の血 漿蛋 白結合率 は約95%で あ り,主 に血清アル ブ
ミン及 び αl―
酸性糖蛋 白と結合 した
3.代謝
本剤 は,主 にCYPlAl,CW2C8,CYP2」 2及びCYP3Aによつて
).
脱 メチル化 され ,主 代謝物卜 1が生成 され る (in vitrο
そ の後,薬 理活性 のないト グル ク ロン酸抱合体 に代謝 さ
れ る 肝 臓及 び肺 において主代謝物 の生成 に関わ る
CYPlAlは,タ バ コの煙 等 に含 まれ る多環芳香族炭化水素
に よつて誘導 され るこ とが報告 され てい る.
投与後時間 lh)
n=9
272/101
投与後時間わ)
■ 薬物動態
1.血漿 中濃度
(1)単回投与
日本人健康成人男性 27例に本剤 05,1.0及 び2.5mgを空腹
時単回経 口投与 した とき,本 剤 は速や かに吸収 され,血
ー
漿 中 リオシグア ト濃度 は投与 1∼15時 間後 に ピ クに達
。
し,鴫 x及びAUCは用量 に応 じて増加 した
n=9
(0 75-4 0)
4 15/46 1
l11
い. も
9_適用上の注意
ー
薬剤 交付時 :PTP包装 の薬剤 はPTPシ トか ら取 り出 し
ー トの誤飲 に よ り,
て服用す るよ う指導す る こ と.[PTPシ
へ
硬 い鋭角部 が食道粘膜 刺入 し,更 には穿孔 を起 こ して
縦隔洞炎等 の重篤 な合併症 を併発す ることが報告 されて
い る.]
ee‐ o10mg錠
(0 5-1 5)
15
106/56 4
※ : 中央値 (範囲)
(2)反復投与
日本人健康成人男性 15例に本剤 1.0及び 1 5mgを1日3回7日
間反復投 与 した とき,血 漿 中 リオ シグア ト濃度 は,投 与
開始 7日後 までに定常状態 に達 した 定 常状態 にお ける
Cttxは
初 回投与 に比 べ て1.18∼125倍 増 加 したが,AUCは
ほ とん ど変動 しなか つた。
7.小児等 へ の投与
低 出生体重児 ,新 生児 ,平L児,幼 児又は小児等 に対す る
安全性 は確 立 していない.[使 用経験 がない .]
8_過量 投与
徴候 ,症 状 :過 度 の血圧低下等 が起 こ る可能性 が あ る
処置 :過 量投与時 は,症 状 に応 じて適切 な処置 を行 うこ
と 過 度 の血圧低 下 の場合 は,昇 圧剤投与等 の支持療法
を必要 に応 じて行 う.な お,蛋 自結合率 が高 い ので ,血
液透析 による除去 は期待 で きない
与‐'‐ 0 5mg錠
(0 5-1 5)
1.0
49 7/23 6
2 5nlg
AUC
(μg・h/L)
t“x^
(h)
10
22 9/31 5
ψＤ
空腹時単回投
日本人健康成人に本剤0 . 5 , 1 0 及 び2 . 5 m g を
ー
与 した際の リオシグア トの薬物動態学的パ ラメ タ ( 幾
CV%)
何平均値/幾何
5.高齢 者 へ の投与
血 中濃度 の上昇 が認 め られてい るので ,用 量調節期 にお
いて は,患 者 の状態 を観 察 しなが ら慎 重 に投与す る こ と.
[「薬物動態」 の項参照]
6.妊婦 ,産 婦 ,授 乳婦等 へ の投 与
(1)妊婦又 は妊娠 してい る可能性 のある女性 には投与 しな
い こ と。また妊娠可能 な女性 に対 しては,適 切 な避妊
を行 うよ う指導す るこ と [動 物実験 において ,ラ ッ
トで心室 中隔欠損 ,骨 化遅延 (胸骨分節)及 び全胚吸
収 が ヒ トの81倍 の全 身曝露量 で発 現す る ことが報告
され てい る。 ま た ,ウ サ ギで流産及び全胚吸収 がそ
れぞれ ヒ トの38倍 及び 126倍 の全 身曝露 量で発現す
' ]
るこ とが報告 され てい る
(2)授乳 中の女性 へ の投与は避 ける こ と やむ を得ず投与
す る場合 には授平Lを中止 させ る こ と.[動 物実験 (ラ
ッ ト)で 平L汁中に移行す ることが報告 され てい
る。 ]
―
ヽ ∼ -2 5mg錠
n=9
日本人健康成人に本剤0.5,1.0及 び2.5mgを単回投与 した
際 の血漿中 リオシグア ト濃度推移 (幾何平均値/幾何標準
偏差)
‐4¨
4.食 事の影響 (外国人 での成績)
健康成人 23例に本剤 25■gを高脂肪食 ・高 カ ロ リー食摂取
後 に単回経 口投与 した とき,空 腹時 と比較 して ,本 剤 の
Cttxは
お よそ35%低 下 したが ,AUCは 低 下 しなか った
5.慢 性血栓塞栓性肺高血圧症患者
母集 団薬物動態 の結果 ,国 際共 同第皿相試験 に組 み入れ
られ た慢性血栓塞栓性 肺 高血圧症 患者 の 定常状態 のAUC
は,健 康成人 の約 3倍 と推定 され た
6.高齢者 (外国人 での成績)
高齢者 (65歳以 上)で は,全 身及び腎 ク リアラ ンスの低
下に よ り,若 年者 よ りもAUCが約40%高 か つた0.
AUCは34%減 少 した.な お ,消 失 半減期 が59時 間か ら86
8)
時間 に延 長 した
セ
ンタン
(5)ボ
肺動脈性肺高血圧症患者 にお ける母 集 団薬物動態解析 の
結果 では,ボ セ ンタンを非併用 の患者 に比 べ 併用 した患
“
者 では,本 剤 の定 常状態 にお けるAUCが27%低 かった )
ー
メプ
ル
ゾ
(6)オ
ラ
健康成人 12例を対象 とした ク ロス オ ーバ ー試験 によ り本
ー
剤 2.5mgを単独 で又 はオ メプ ラゾ ル40mgを1日1回4日 間
投与後 に空腹 時単回投与 した オ メプ ラゾール 併用 によ
る本剤 のCttx及
びAUCの低 下はそれ ぞれ 35%及 び26%で あ
った19.
(7)クラ リス ロマ イシン
健康成人 14例を対象 とした ク ロスオ ーバ ー試 験 に よ り本
剤 1.Omgを単独又 はクラ リス ロマイ シン500嘔を1日2回4日
間投 与後 に併用 して空腹 時単回投与 した ク ラ リス ロマ
4%上 昇 し,川 Cが41%増 カロ
イ シ ン併用 に よ り本剤 のCttxが
した “)
7.肝機能障害 (外国人での成績)
Pugh分類 A)及 び 中等度 の肝
軽度 の肝機能 障害 (Child―
Pugh分類 B)の ある非喫煙者 では,本
機能障害 (Child―
剤 の川Cは健康成人 と比 べ てそれぞれ72%及 び62%増 加 し
た 。.
3.腎機能 障害 (外国人 での成績)
軽度 の 腎機 能障害 (ク レアチ ニ ン ・ク リア ランス50∼
80mL/min未満),中 等度 の 腎機能障害 (ク レアチ ニ ン ・
ク リア ランス30∼50mL/min未満),重 度 の 腎機能障害
(クレア チ エ ン ・ク リア ランス30mL/min未満)の ある非
喫煙者 では,本 剤 のAUCは健康成人 と比 べ てそれ ぞれ98%,
128%,72%増 加 した。
9.喫煙者 (外国人 での成績 )
喫煙者 では本剤 の血 漿 中濃度 が50∼60%低 下す る 喫 煙
に よつて ,本 剤 の代謝酵 素 であ るCYPlAlが誘 導 され るた
め と考 え られ る。
10.薬物相互作用試験 (外国人で の成績 )
(1)ニ トログ リセ リン
健康成人 6例を対象 としたプ ラセ ボ対照 二重盲検 ク ロスオ
ーバ ー試験 に よ り本剤 2 5mg単回投与 8及び24時 間後 の各
時点で ニ トロ グ リセ リン0.4mg又はプ ラセボ を舌下投与 し
た ときの薬力学的相互 作用 を検討 した 相 加 的な血管拡
張作用 がみ られ ,本 剤投与8時間後 のニ トログ リセ リン舌
下投与時 で も,プ ラセ ボ投与 よ りも有意 な収縮期血圧 の
Ю
低 下が認 め られ た ).
(2)シルデナ フィル ク エ ン酸塩
シルデナ フ ィル クエ ン酸塩20mgl日3回投与 に よ り安 定 し
てい る肺動脈性肺高血圧症患者7例を対 象 として,本 剤
0.5mgをシルデナ フ ィル クエ ン酸塩 20mg投与3時 間後 ,さ
らに1.Omgを2時間後 に単回投与 した ときの肺及 び全 身血
行動態 に及 ぼす影 響 を検討 した。本剤 をシル デナ フ ィル
クエ ン酸塩 に上乗せ投与 した ところ,血 行動態 に相加 的
な影響 が認 め られ た lD.
(3)ケ トコナ ゾー ル (経口剤 : 国 内未発売)
健康成人 16例を対象 とした ク ロス オーバ ー試験 によ り本
剤 0 5mgを単独又 はケ トコナ ゾール400mgを1日1回4日 間投
与後 に併用 して空腹時 単回投与 した ケ トコナ ゾール 併
用 に よ り本剤 のCMxが46%上 昇 し,ALICが約 150%増 加 した 。
なお,代 謝物 M-1のCmxは49%低 下 し,川 Cは24%減 少 し
た
12).
(4)制酸剤
健康成人 12例を対象 とした ク ロスオー バ ー試験 に よ り本
剤 2 5mgを単独又 は水 酸化アル ミニ ウムゲル /水酸化 マ グ
ネ シ ウム合剤 10血と併用 して ,そ れ ぞれ空腹 時単回投与
した。制酸 剤 との併用 に よ り本剤 のCmxが56%低 下 し,
(3)その他 の薬剤
アセチルサ リチル 酸, ミダ ゾラ ム又 は ワル フ ァ リン との
併用 において ,臨 床 的に意味 の ある相互作用 はみ られ な
かった.
■ 臨 床成 績
1.プラセポ対照 二重盲検比較試験 (国際共 同第 皿相 試
験)
肺動脈 血栓 内膜摘除術不適応又 は本手術後 に残 存 `再 発
した慢性血 栓塞栓性肺高血圧症患者 261例 (日本人 16例を
含 む)を 対象 とした比較試験 において ,本 剤 (用量調節
法 :被 験者 の血圧 ,忍 容性等 に応 じて10∼ 2 5mgを 1日
3回 8週 間投与 し,8週 時点 の用 量 を さらに8週 間投与)
又 はプ ラセボ を16週 間投与 した。その結果 ,有 効性主要
評価項 目である6分 間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの変化
は,プ ラセボ投与群 と比 べ 本剤投与群 にお いて有意 に大
00001, 層男り
WIIcoxon検
きか つた (p〈
定) さ らに, 副
次的評価項 目[肺血管抵抗 ,ヒ ト脳性 ナ トリウム利尿 ペ プ
チ ド前駆体N端 フラグメン ト (NT―
proBNP),llHO機能分
類 ]にお いて も,本 剤投与群 ではプ ラセ ボ投与群 に比 べ て
有意 な改 善効果 を示 し,6分 間歩行距離 と一 貫 した結果 で
1つ
あ つた .
有効性評価項 目の投与開始前か ら16週後の変化
F
所
里
漫
「 1 製
奮
喬
毅
6恣 ∬■
∬￨■
主要評価項 目
投与群 間の比較 : 4 5 6 9 ( 2 4 7 4 ∼ 6 6 6 3
主な副次的評価項 目
靱 )1駕謂
-5.5こ
L84 3
[88]
主。 p < 0 0 0 0 1 注
"
23.lt273 5
[82]
投与群 間 の比較 : 2 4 6 4 3 ( 3 0 3 3 3 ∼ ― 3953)rLDp<o o001注 ″
・a 9 1 社
4説
r66
品
舅 ID I拗
D p < o o 0 0 1 注カ
投与群 間 の比 較 : 4 4 3 9 9 ( 8 4 2 9 5 ∼ - 4 5 . 0 3 ) 注
ⅧO機能分類注0
症例数 (%)
改善
‐5‐
群
I 子
プ
差
「
調
装
57(329%)
13(149%)
一般名 : リ オシグア ト ( R i o c i g u a t ) J A N
(riociguat)INN
化学名 : M e t h y l A (「4 , 6 - d i a m i n o - 2 - ( 1 - [ ( 2 ■pyrazolo[3,4fluorophenyl)methyl]-1カ
ハし
b]pyridin-3-yl}pyrimidin-5-yl)―
methylcarbalnate
分 子式 :C20H19FN80,
分子量 :422.42
性 状 :本 品は 自色 ∼帯黄 色 の粉末 で ある.
本 品は二 ALジ メチル ホル ムア ミ ド又は ジメチル ス
ル ホキシ ドに溶 けやす く,ア セ トニ トリル又 はエ
タノール (99.5)￨こ極 めて溶 けに くく,水 にほ と
ん ど溶 けない
注1):ベ ースライン値を共変量,投 与群及び国/地 域を主効果 とした共分
―
散分析 より推定 した最小二乗平均値の差 (本剤投与群 プラセボ投与群)
の95%信
とそ
頼区間
定
注2):国 /地 域を層 とした層別Wilcoxon検
主要評価項目が有意水準両側5%で 有意であった場合,副 次的評価項 目に
ついて表に示した項 目の順に逐次的な検定を実施 した
改善」,変 化 し
注3):Ⅷ O機能分類のクラスが1段階以上改善した場合を 「
悪化」と分類 した
不変」,1段 階以上悪化 した場合を 「
なかつた場合を 「
投与群間の比較のための検定には,ク ラスの変化量 (治験終了時のクラス
ー開始時のクラス)を 用いた
日本 人 部 分 集 団 は 少 数 例 ( 本剤 群 : 1 1 例 , プ ラ セ ボ 群 5
例 ) で あ り, ば らつ きが 大 き く, 主 要 評 価 項 目で あ る6 分
ー
間歩行距離 のベ スライ ンか らの変化量 (平均値 ±標 準
与群 で319± 1486m(中 央値 :640m),
剤投
差)は
偏
,本
プ ラセ ボ投与群 で36.0±364m(中 央値 :14.Om)で あ つ
た.し か しなが ら,主 な副次的評価項 目であ る肺血管抵
-129.6±122.5(dyn・
抗 の変化 量は,本 剤投 与群 で
sec/cm5),プ ラセボ投与群 では15,7±120.8(dyn・
sec/c貯
)で あ り,全 体集 団 と同様 に血行動態改善効果 が
′).
認 め られた
■ 包装
錠 剤
0 5mg PTP包
装
1 0mg PTP包
装
2 5mg PTP包
装
100錠 (10錠×10)
100錠 (10錠×10)
100錠 (10錠×10)
■ 主要 文 献
イ エル薬 品社 内資料 [ラ ッ トにお け
1)Klaus,A.M:バ
る胚 ・胎児発生 に関す る毒性試験](2006)
2)Langewische,Fo W.:バ イ エル 薬 品社 内資料 [ウサ ギ
にお ける胚 ・胎児発 生 に関す る毒性試験 ](2006)
3)Schwarz,T.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [ラッ トにお け
る乳汁 中分泌 に関す る試験](2010)
4)金 谷久美子 ら :バ イ エル 薬 品社 内資料 [健康成人 にお
ける単回投 与試験](2011)
5)金 谷 久美子 ら :バ イ エル薬 品社 内資料 [健康成人 にお
2.長期継 続投与試験 (国際共同第 Ⅲ相試験 )
プ ラセボ対照 二重盲検 比 較試験 に参加 した慢性 血栓塞栓
性肺 高血圧症患者 237例を対象 に,本 剤 0.5∼2.5mg l日3
回 の用量 で適 宜漸増す る長期継続投与試験 を実施 した。
237例 (日本人 14例を含 む)を 対象 と した 中間解析 の結果 ,
6分 間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの平均変化量 は ,6ヵ
月後 (218例)で 565m,9ヵ 月後 (215例)で 497m,12ヵ
月後 (172例)で 51.3m,18ヵ 月後 (114例)で 51.lmであ
った.プ ラセ ボ対照 二重 盲検 比較試験 で認 め られた本剤
投与 に よる6分間歩行距離 の改善 は,長 期継続投 与 にお い
て も維持 されて い る こ とが示 された 日 本人部分集 団
ー
(14例)に おいては,6分 間歩行距離 のベ ス ライ ンか ら
86.3m,9カ
月後 (12
の平均変化量 は,6ヵ 月後 (11例)で
629m,18ヵ
月後
(9
809m,12ヵ
月後 (12例)で
例)で
10.
例)で 89.6mであった
■ 薬効薬理
1.作用 機序
内因性 一 酸化 窒素 (NO)￨こ対す る可溶性 グアニル酸 シク
ラー ゼ (sGC)の 感受性 を高め る作用 とNO非依存的 に直接
scCを刺激す る作用 の2つの機 序 を介 し,環 状 グア ノシ ン
ー リン酸 (cGMP)の 産生 を促進す る")
2.肺高血圧症 モ デル に対す る作用
低酸素誘発肺高血圧症 マ ウスモ デル及び モ ノク ロタ リン
誘発肺高血圧症 ラ ッ トモ デル において,経 口投与で右 室
収縮期 Ftの上昇 ,右 室肥大及び肺血管 リモデ リングを抑
゛)
制 した
■ 有 効 成 分 に関 す る理 化学 的知 見
構造式 :
ける反復投与試験 ](2011)
イ エル 薬 品社 内資料 [外国人
6)Nadel,A et al :バ
にお
ける薬物動態試験](2012)
高齢者
イ エル 薬 品社 内資料 [外国人肝
7)Frey,R et al.:バ
障害患者 を対象 とした臨床薬理試験](2012)
レ薬 品社 内資料 [外国人腎
イ エア
8)Frey,R.et al.:バ
とした臨床薬理試
験](2012)
を対象
障害患者
イ エル 薬 品社 内資料 [外国人健
9)Unger,S.et al.:バ
ー
康被験者 にお ける薬物動態 の統合解析 レポ ト]
(2012)
イ エル 薬 品社 内資料 [ニ トロ グ
10)Frey,R.et al.:バ
リセ リン との薬物相互作用試験](2011)
イエ ル薬 品社 内資料 [シルデナ
11)Frey,R et al.:バ
フ ィル クエ ン酸塩 との薬物相互作用試験](2010)
12)Weimann,G et al :バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [ケ トコ
ナ ゾー ル との薬物相互作用試 験](2010)
イ エル 薬 品社 内資料 [制酸剤 と
13)Frey,R.et al.:バ
の薬物相 互 作用試験](2012)
イ エル 薬 品社内資料 [肺動脈性
14)Frey,R et al.:バ
肺 高血圧症患者 にお ける第 Ⅲ相試験 の母集 団PK/PD解
析 レポー ト](2012)
イエ ル 薬 品社 内資料 [オメプ ラ
15)Frey,R et al.:バ
ゾー ル との薬物相互作用試 験](2012)
イ エル 薬 品社 内資料 [クラ リス
16)Frey,R.et al:バ
ロマ イ シン との薬物相 互作用試験](2010)
…6-
Neuser,D:バ イ エル 薬 品社 内資料 [プラセボ対照 二
重盲検比較試験 ](2013)
Neuser,D:バ イ エル 薬 品社 内資料 [長期継続投与試
験](2013)
Schernluly, R T et al : Eur Respir J 32, 881
(2008)
■ 文献請求先
主要文献 に記 載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請 求
下 さい
バ イ エル薬 品株式会社 ・メデ ィカルイ ンフォメー シ ョン
〒5300001大 阪市北 区梅 田二丁 目4番9号
■ バ イ エ ル 医療 用 医薬 品の お 問 い 合 わ せ 先
バ イ エ ル 薬品株 式会社 ・くす り相談 固躊 0120-106-398
製造販売元 バイエル 薬 品 株 式 会社
大 阪 市 北 区 梅 田 二 丁 目4 番 9 彎
-7-
(報道発表用)
ジオ トリフ錠 2 0 m g
1
販 売名
ジオ トリフ錠 3 0 m g
ジオ トリフ錠 4 0 m g
ジオ トリフ錠 5 0 m g
●´
3
4
一
般名
申請者名
成分 ・含 量
5
用法 ・用 量
6
効能 ・効果
7
備考
ア フ ァチ ニ ブ マ レイ ン酸塩
日本 ベ ー リンガ ー イ ン ゲ ル ハ イ ム株 式 会社
ジオ トリフ錠 2 0 m g
錠 中アフ ァチ ニ ブマ レイ ン酸塩 29.56 1ng
ジオ トリフ錠 3 0 m g
(アフ ァチ ニ ブ として 20 mg)を 含有
錠 中ア フ ァチ ニ ブマ レイ ン酸塩 44.34 mg
ジオ トリフ錠 4 0 m g
(アフ ァチ ニ ブ として 30 mg)を 含有
錠 中ア フ ァチ ニ ブマ レイ ン酸塩 59.12 mg
ジオ トリフ錠 5 0 m g
(アフ ァチ ニ ブ として 40 mg)を 含有
錠 中ア フ ァチ ニ ブマ レイ ン酸塩 73.9 1ng
(アフ ァチ ニ ブ として 50 mg)を 含有
通常、成人 にはアフ ァチ ニ ブ として 1 日 1 回 4 0 m g を空 腹 時 に経 口投与す る。
なお、患者 の状態 に よ り適宜 増減す るが、1 日 1 回 5 0 m g まで増量 できる。
Eα 喫 遺伝子変異 陽性 の手術不能又 は再発非小細胞肺癌
本剤 は、上皮 成長 因子受容体 (EGFR)な ど ErbBフ ァ ミリー のチ ロシンキナ
ー ゼ を不可逆的 に阻害す る薬剤 で あ り、今 回、EGFR遺 伝 子変異陽性 の 手術
不能又 は再 発非小細胞肺癌 に関す る効能 ・効果 につい て 申請 した。
添付文書 (案)を 別紙 として添付 。
添付 文書 (案)
貯
日本標準 商品分類番号
874291
室温保存
法
使 用 期 限 外箱 に表示
多t20mg
St30mg
傷む40mg
窃
こ50mg
承認番号
薬価 収 載
販売 開始
国際 誕 生
抗悪性腫瘍剤/チ ロシ ンキナ ーゼ阻害剤
ジオ トリフ゜
錠20mg
゜
ジオ トリフ 錠30mg
ジオ トリフ゜
錠40mg
①
ジオ トリフ 錠50mg
輛 器棚
r
40mg・
30mg。
50mg
● 9舅丁
里5]Iな 20mg・
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ル41Xl、
酸化チ
タン、タルク、
ポ リソル ベ ー
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乳 糖 水 和 物、乳糖水和物、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、
結 晶 セルロー クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、
ス、軽 質無水 ヒプロメロース、
マクロゴール400、
酸化チタン、
ケ イ酸、 ク ロ タルク、青色 2号 アルミニウムレーキ、ポリソ
ス ポ ビ ド ン、ルベー ト80
ステ ア リン酸
添 加 物 マグネシウム、
ヒプロメロー
ス、マクロゴー
: 警告 l
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白色 ∼ わずか 濃青色のフイ 淡青色 のフイ 濃青色のフィ
に帯 黄 白色 の ルムコー ト錠 ルムコー ト錠 ルムコー ト錠
フイルム コー
ト錠
1
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申
〇
外
①
形
【禁忌(次の患者には投与 しないこと)】
本剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
中
【組成 ・性状 】
錠
フ
オ ｇ
ｍ
い
知
ン ヽ
販 売 名
的10 1mm
約3 6mm
約4 1mm
′
り
4 5mm
約5 2mm
的18蹴g
約277mg
tr1368ng
約460"g
曇T3kl
ユ T40
径
約8 1mm
厚
さ
重
さ
Ｔ
識別コート i・T20
ア ファチニ ブ アファチ ニ ブ アフ ァチ ニ ブ アファチ ニ ブ
マ レイ ン酸塩 マ レイン酸塩 マ レイン酸塩 マ レイン酸塩
成分 含 量 29“ mg(アファ 4 4 3 4 m g ファ
( ア 591_211g(ア
フア 鷺 9ng(アファ
チ ニ ブ と して チ ニ ブ と して チ ニ ブと して チ ニ ブ と して
20mg)
30mg)
40mg)
mmg)
．
〓
＾
１
・
ジオ トリフ錨 ンオ トリフ錠 ジオ トリフ錠
30mg
10mg
50mg
長径約15 1mm
短径約7 1mm
的9 1mm
直
【効能 。効果 】
Eα 釈遺伝子 変異陽性 の手術不能又は再発非小細胞肺癌
く効能 。効果に関連する使用上の注意 >
(lEGFR遺 伝子変異検査 を実施す ること。
Eα 覗遺伝 子変異不明例の扱 い等 を含めて、本剤 を投与す
る際は、 日本肺癌学会の「
肺癌診療 ガイ ドライ ン」等 の最新
の情報 を参考 に行 うこと。
(2)本
剤 の術後補助化学療法 における有効性及 び安全性 は確立
してい ない。
(3)がん化 学療法歴等 につい て、「臨床成績Jの項 の 内容 を熟知
し、本剤の有効性及 び安全性 を十分 に理解 した上で適応患
者 の選択 を行 うこと。
-
1
-
【用法 。用量 】
通常、成人 にはアファチ ニ ブ として 1 日 1 回4 0 m g を空腹時 に
経口投与す る。
なお、患者の状態 によ り適宜増減す るが、 1 日 1 回5 0 m g まで
増量で きる。
3.相 互作用
本斉りはP―糖蛋白(P―
πυ″ο試験
gp)の基質である。 また、グ
において、本剤 は乳癌耐性蛋 白(BCRP)の 基質であること、
及 び本剤 の代謝へ の肝薬物代謝酵素P-450の関与 は低 いこ
とが示唆 された。 [「
薬物動態」の項参照]
[併用注意](併 用に注意すること)
く用法 ・用量に関連する使用上の注意 >
(1)副
作用が発現 した場合 は、症状、重症度等 に応 じて、以下
の基準 を考慮 し、休薬、減量又 は中止す ること[「
重大 な副
作用」の項参照]。
副作用の グ レー ド注1)
グ レー ド1 又 は 2
薬剤名等
P―
糖蛋 白阻害剤 :
リ トナ ビル、 イ ト
ラ コナ ゾー ル、 ベ
ラパ ミル等
休薬及 び減量基準
同一投与量 を継続
ー
グ レ ド2 ( 症 状 が 持 症状 が グ レー ド1 以 下 に回復す る
続 的 注D 又 は 忍 容 で き まで休薬す る。 回復後 は休薬前 の
な い 場 合 ) 若 し くは グ 投 与 量 か ら1 0 m g 減量 して 再 開 す
レー ド3 以 上
る注" ● 。
注 1)グ レー ドはNCI―CTCAE 3 0版 による。
注 2)48時間を超 える下痢又は 7日 間を超 える皮膚障害
注 3)1日 1回20mg投与で忍容性が認め られない場合は、投
与中止 を考慮すること。
注 4)一旦減量 した後は、増量 を行わないこと。
(2)1日1回40mgで3週 間以上投与 し、下痢、皮膚障害、 国内
炎及びその他の グ レー ド2以 上の副作用が認め られない場
合は 1日 1回50mgに増量 して もよい。
びAUCが 低 下す るとの
(3)食
後 に本剤 を投与 した場合、Cmax及
報告がある。食事 の影響 を避 けるため食事の 1時 間前か ら
食後 3時 間までの 間の服用 は避けること[「
薬物動態」の項参
照
] 。
に) 他の抗悪性腫瘍剤 との併用 につい て、有効性及び安全性 は
確立 していない。
【使用上の注意 】
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
本剤20mgの投 与 1時 本剤 はP―糖蛋 自の基
間前 にP―糖蛋 自の 阻 質 で あ り、本剤服用
害剤 であ る リ トナ ビ 前 にP―糖 蛋 白質阻害
ル を投 与 した ときの 剤 を投与 す る と、併
本 剤 のAUCぃ 及 び 用 に よ り本剤 の血 中
Cmaxは48%及 び39% 濃度が上昇す るこ と
上 昇 し た1)。一 方、 がある。
本剤40mgと リ トナ ビ
ル を同時併用 した と
き、AUCぃ 及 びCmax
の上昇 はそれぞ れ
19%及 び 4%、 本剤
投 与 6時 間後 に リ ト
ナ ビル を併用投 与 し
た ときにはそれぞれ
11%及 び 5%で あっ
たの。
本剤 の血 中濃度が上
昇 し、副作用 の 発現
頻度及 び重症 度が高
まるおそれが あ るこ
とか ら、P糖 蛋 白阻
害剤 と併用す る場合
は、本剤投 与 と同時
又 は本剤投与後 に投
与す ること。
P―
糖蛋 白誘導剤 :
本剤4 0 m g 服用前 にP 本 剤 はP 糖 蛋 自 の
リファンピシン、カ 糖 蛋 自の誘導剤 で あ 基 質 であ り、併用 に
ルバ マ ゼ ピン、セ る リファ ンピシ ンを よ り本剤 の血 中濃度
イヨウオ トギリソウ 投 与 した とき、 本 剤 が低下す る ことがあ
(St John's wOrt) のA U C ●∞及 びC m a x は
、 る。
等
そ れ ぞ れ34%及 び
22%低 下 しため。
本剤 の血 中濃度が低
下 し、本剤 の 有効性
が減弱す るおそれが
ある。
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
(1)間質性肺疾患 のある患者又はその既往歴のある患者
[間質性肺疾患が増悪 し、死亡に至 る可能性がある。 (「
重
要な基本的注意」、「
重大な副作用」の項参照)]
(2)重度の肝機能障害のある患者
[安全性 は確立 していない。 (「
重大
重要な基本的注意」、「
な副作用」、「
薬物動態」の項参照)]
(3)重度の腎機能障害のある患者
[安全性 は確立 していない。 (「
薬物動態Jの項参照)]
(4)心不全症状 のある患者又はその既往歴のある患者
[症状が悪化す るおそれが ある。(「
重要 な基本 的注意J、
重大な副作用」の項参照)]
「
(5)左室駆出率が低下 してい る患者
[症状 が悪化す るお それがあ る。 (「
重要 な基本的注意」、
重大な副作用」の項参照)]
「
2.重 要な基本的注意
(1)間質性肺疾患があ らわれることがあるので、初期症状 (呼
吸困難、咳嗽、発熱等)の確認及び定期的な胸部画像検査
の実施等、観察 を十分 に行 うこと。 また、必要 に応 じて
動脈血酸素分圧 (Pa02)、動脈血酸素飽和度 (Sp02)、肺胞
気動脈血酸素分圧較差 (A aD02)、肺拡散能力 (DLc。
) 等の
検査 を行 うこと。
(2)ALT(GPT)、 AST(GOT)、 ビリル ビン等 の上昇 を伴 う肝
機能障害があ らわれることがあるので、本剤投与開始前
及 び本剤投与 中は定期的 に肝機能検査 を行 い、患者 の状
態 を十分 に観察すること。
(3)心不全等 の重 篤 な心障害があ らわれ ることがあ るので、
本剤投与 開始前 には患者 の心機能 を確認すること。 また、
本剤投与 中は′
い症状 の発現状況 ・重篤度等 に応 じて適宜
心機能検査 (心エ コー等)を行 い、患者の状態 (左室駆出率
の変動 を含む)を十分に観察す ること。
4.副 作用
化学療 法 未治療 のEG」喫 遺伝 子 変異 を有 す る非小 細胞
肺癌患者 を対 象 と した国際共 同第 Ⅲ相 臨床試験 にお い
て、安 全性 評価 対 象229夕
J(日本 人54例を含 む )中228例
(996%)に 副作用が認め られ、主な副作用は、下痢218例
(952%)、 発疹141例(616%)、 爪 囲炎130例(568%)等
であった。 (承認時)
化学療法既治療の非小細胞肺癌患者 を対象 とした国内第
1/1相 臨床試験 の第 Ⅱ相部分 にお いて、安全性評価対象
62例中全例 (1000%)に 副作 用が認 め られ、主 な副作用
は、下痢62夕
1(1000%)、 発疹52例(839%)、 爪囲炎42例
(677%)、 国内炎40例(645%)等 であった。 (承認時)
(1)重大な副作用
1)間質性肺疾患 (3.1%):間 質性肺疾患 (間質性肺炎、肺
浸潤、肺臓 炎、急性呼吸窮迫症候群、ア レルギ ー性胞
隔炎等)があ らわれることがあ り、死亡に至 った症例 も
報告 されてい るので、観察 を十分 に行 い、異常が認め
られた場合 には投与 を中止 し、 ステ ロイ ド治療等 の適
切 な処置を行 うこと。
2)重度 の下痢 (27.3%):重 度の下痢があ らわれることが
あ る。 また、重度の下痢 に伴 って脱水症状 を きた し、
急性腎不全 に至 った症例 も報告 されているので、患 者
の状態 を十分 に観 察 し、止潟薬 (ロペ ラ ミ ド等)の投与、
補液等の適切 な処置 を行 う とと もに、本剤の休薬 ・減
量又は投与中止 を考慮すること。
-2-
3)重度の皮膚障害 (22.7%):重 度 の発疹、 ざ清等があ ら
われ ることがあるので、観察 を十 分 に行 い、異常が認
め られた場合 には休薬 ・減量等 の適切 な処置を行 うこ
と。 なお、必要 に応 じて皮膚科 を受診す るよ う患者 に
指導する こと。
4)肝不全 (頻度不明注3)、肝機能障害 (6.3%):ALT(CPT)、
AST(GOT)、 ビ リル ビンの上昇等 を伴 う肝機能障害が
あ らわれる ことが あ り、肝不全 によ り死亡 に至 った症
例 も報告 されてい るので、観察 を十分 に行い、異常が
認め られた場合 には本剤 の体薬 ・減量又 は投与 中止 な
ど、適切な処置を行 うこと。
5)心障害 (0.8%):左 室駆 出率低下があ らわれ、心不全等
、
の重篤 な′
と
障害があ らわれることが あるので、観察 を
い
十分 に行 、異常が認め られた場合 には投与 を中止す
るなど、適切 な処置 を行 うこと。
6)皮 膚粘 膜 眼症 候群 (Stevens―
」ohnsOn症候群 )(頻 度不
明注い):皮 膚粘膜眼症候群等の重篤な水疱性 ・剥脱性の
皮膚障害があ らわれることがあるので、観察 を十分 に
行 い、異常が認め られた場合 には投与 を中止するなど、
適切 な処置を行 うこと。
7)消化 管潰瘍、消化 管 出血 (頻度不明注い):消 化管潰瘍、
消化管出血があ らわれることがあるので、観察 を十分
に行 い、異常が認め られた場合には、内視鏡、腹部X線 、
CT等 の必要な検査 を行 い、本剤の投与 を中止するなど、
適切 な処置を行 うこと。
(2)その他の副作用
10%以 上
又 は頻度不明
1%以 上
10%未 満
10%以 上
又 は頻度不明
生殖系 及 び
乳房障害
代謝及 び栄
養障害
味覚異常 (164%)
頭痛、感覚鈍麻
振 戦、 末 梢 性
感覚 ニ ユ ー ロ
パチ ー
結膜炎 (148%)
角膜炎、眼乾燥 、 硝 子 体 剥 離、
眼 脂、 白 内 障、 結 膜 出 血、 角
眼瞼 炎、睫毛乱 膜 び らん、 後
生
天 性 涙 腺 炎、
眼 痛、 眼 瞼 障
害、 虹 彩 毛 様
体 炎、 網 膜 変
性、霧視
神経系障害
眼
障 害注"
耳及 び迷路
障害
不眠症
下痢 ( 9 8 4 % ) 、 口
内炎 ( 7 1 1 % ) 、 悪
心 ( 2 8 9 % ) 、 日唇
炎 ( 2 6 6 % ) 、 嘔吐
胃 腸 障 害 (203%)
舌 炎、 歯 肉 炎、 口唇 乾 燥 、 口
口唇症、 口内乾 唇 腫 脹、 食 道
燥 、 胃炎、腹 部 炎、 腹 部 不 快
膨満、上腹部痛、 感、 心 宮 部 不
腹痛、消化不良、 快 感、 急 性 膵
肛 門周 囲痛、肛 炎、 腸 炎、 小
門の炎症、痔核 腸炎、大腸炎、
肛 門 周 囲 炎、
便秘
上室性 期外 収
縮
高血圧
低 血圧、 ほて
り、血栓症
障害
陽性
感染症及 び
寄生虫症
膀脱炎、蜂巣炎、 ウイルス感染、
毛包炎、感染症 帯 状 疱 疹、 鼓
( 皮膚、尿路、鼻、 膜炎、敗血症
咽 頭、 気 管 支、
耳、 爪 ) 、真 菌
感 染 症 ( 皮 膚、
足部)
血液及びリ
ンパ系障害
白 血 球 減 少 症、 鉄欠乏性貧血
リ ンパ 球 減 少
症、好 中球 減少
症、好 酸球増加
症、貧血
尿
一 般 ・全 身 疲労 ( 2 5 . 0 % ) 、粘
障害及 び投 膜の炎症 ( 2 0 3 % )
与部位 の状
態
発 熱、 倦 怠 感、 胸 部 不 快 感、
浮腫 、末梢 性 浮 悪 寒、 顔 面 浮
腫、 粘 膜 乾 燥 、 腫、炎症
粘膜障害
体重減少 (258%)、 血 中 ク レアチ ニ ア ミラ ー ゼ 増
肝 機 能 検 査 値 異 ン増加、総蛋 白 加、 ト ロ ポ ニ
常 (AST(GOT)、
減 少、 尿 中 白 ン T 増 加、 血
ALT(GPT)上
昇 血 球 陽 性、C K 中 ア ル カ リ
等)(117%)
( C P K ) 上 昇、血 ホ ス フ ァ タ ー
臨 床 検 査
中 ビ リル ビ ン増 ゼ 増 加、C K
加、血 中乳 酸脱 (CPK)一 MB上
水 素 酵 素 増 加 、 昇、 心 電 図 T
血 中尿 素 増 加、 波逆転
血 中 アルブ ミン
減少
傷害、 中毒
及 び処 置合
併
挫傷 、創 し開
非小細胞肺癌患者 を対象 とす る臨床試験 にお い て 日本人患者 に
認 め られた発 現頻度に基 づい て記 載 した。
注5)海外 臨床試験 にて報告 された副作用 につい ては頻度不明 と
注6)必要に応 じて皮膚科 を受診するよう患者 に指導すること。
注7)眼に異常があ らわれた場合には、直ちに眼科的検査 を行 う
など適切な処置を行 うこと。
5.高 齢者への投与
一般 に高齢者 では生理機能が低下 してい ることが いの
多
で、患者の状態 を観察 しなが ら慎重 に投与すること。 [「
薬
物動態Jの項参照]
6.妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)妊婦又 は妊娠 してい る可能性 のある婦 人には、治療上 の
有益性が危険性 を上 回ると判断 される場合 にのみ投与す
ること。 また、妊娠可能 な婦人 には、適切 な避妊 を行 う
よう指導する こと。 [妊娠 中の投与 に関する安全性は確立
して い ない。動物実験 で黄体数、着床数及び生存胎児数
の減少並 びに着床後胚損失 の増加 (ラ ツ ト)、胎児体重 の
減少、矮小児、四肢 の弯 曲、大動脈 弓及 び右又は左 頚動
脈 における過剰血管並 びに矮小精巣等 の変異 (ウサギ)が
認め られている。
]
耳鳴
精神障害
脱水 、低 カ リウ 低 ナ トリ ウ ム
ム血症、高尿 酸 血 症
血症
呼吸器、胸 鼻 出血 ( 2 3 4 % ) 、発声障害、鼻漏、 鼻閉、鼻乾燥、
郭及 び縦 隔 鼻の炎症(141%) しゃっ くり、口 口 腔 咽 頭 痛、
障害
腔咽頭不快感
湿性咳嗽
)
腎 及び尿路 腎機能障害'“
蛋白尿、尿中血 排 尿 困 難 、 血
色 素 沈 着 障 害、
皮 膚色 素 過剰、
皮膚潰瘍 、脱 毛
症、多毛症
背 部 痛、 筋 力
低下、肋骨痛、
肩痛、筋 肉痛、
シェ ー グ レ ン
症 候 群、 開 口
障害
食欲減退 (469%)
血管 障害
1%未 満
筋痙縮
1%未 満
萎 縮 性 外 陰脆
炎
心臓 障害
全身性発疹 ・斑状 爪の障害、手掌 ・ 膿 痢 疹、 脂 漏
丘疹性及び紅斑性 足 底発赤知覚不 性 皮 膚 炎、 紅
皮疹 (883%)、 爪 全症候 群、皮膚 斑、 後 天 性 魚
囲炎 (Z2%)、 皮 剥脱、皮膚亀裂、 鱗癬
膚 乾 燥 ( 3 8 3 % ) 、 ざ療 様 皮 膚 炎、
皮膚及び皮下
ざ療 (195%)、 そ ひび ・あか ぎれ、
組織障害測
う痒症(109%)
過角化、嵌入爪、
筋骨格系 及
び結合組織
障害
1%以 上
10%未 満
不安、激越
-3-
(2)食事の影響 (外国人のデー タ)
固形癌患者 に本剤40mgを高脂肪食摂取後 に単回経 口投与 した とき、
空腹 時投与 に比 べ てAUG∞ 及 びCmaxはそれぞれ39及び50%低 下
した'。
(2)授乳 中 の婦 人 には投 与 す る こ とを避 け る こ とが望 ま しい
が、 や む を得 ず 投 与 す る 場 合 に は授 乳 を 中止 させ る こ
と。 [動物実験 で乳汁 中へ 移行す るこ とが 認 め られて い る
(ラ ッ ト)。]
7.小 児等 へ の投 与
低 出生体 重 児、新 生 児、乳児、幼 児 又 は小 児 に対 す る安
全性 は確 立 して い ない (使用経験 が ない)。
8.過 量投与
海外 の 第 I相 臨床 試験 にお いて、本剤 160mgを 1日 1回 3
日間及 び本剤100mgを 1日 1回 14日 間経 口投 与 した と きの
主 な副作 用 は、皮膚症状 (発疹/ざ 清 )と消化管 症状 (特に
下痢 )で あ った。本剤360mgを単 回経 口投 与 した と きの主
な副作 用 は、悪心、嘔吐、無力症、浮動性 め まい 、腹痛、
ア ミラーゼ増加 であ った。
本剤 の過量 投 与 に対 す る特 異 的 な解 毒 剤 はな い。過量投
与 が認 め られ た場 合 には、本剤 を休薬 し、必 要 に応 じて
適切 な処置 を行 うこと。
6 腎 機能障害
腎機能低下者 を対象 とした薬物動態試験 は実施 されてい ない。本
剤単独投与 を受けた癌患者927例(血漿中ア ファチニ ブ濃度4460時
点)を対象に母集団薬物動態解析 を実施 し、内因性要 因及び外因
性要因が本剤 の薬物 動態 に及ぼす影響 を評価 したB)6)。癌患者
927例の うち、軽度の腎機能障害患者 (クレアチニ ンク リアラ ンス
5mLん in以上8伽L力in以下)は528911(2051時
点)、中等度の腎機能
上50mL/min未満)は161例(554時点)、重度 の
障害患者 (30mL/min以
腎障害患者 (30mL/min未
満)は10例(21時点)であ った。 クレアチニ
ンク リアラ ンスが79mL/min(中
央値)の患者 と比較 して、60mL/min
及び30mL/minの患者ではAUCて ssはそれぞれ13%及 び42%の 上昇、
90mL/min及び120mL/minの
患者ではそれぞれ 6%及 び20%の 低下
が示 された。
※承認 された用法 ・用量 は、「
通常、成人にはアフアチ ニ ブ として 1
10,そ の他 の注意
細 菌 を用 い た 復 帰 突 然 変 異 試 験 にお い て、 陽性 が 認 め
られ て い るが、 ヒ トリ ンパ 球 を用 い た染 色 体 異 常 試験 、
Mutaマ ウス を用 いた遺伝 子突然変異試験並 び にラ ッ トを
用 いた小核試験 及 び コメ ッ トア ッセ イで は陰性 であった。
【薬 物 動 態 】
1 血 中濃度 (日本人のデータ)
(1)単回投与及び反復投与
日本人非小細胞肺癌患者12例に本剤20、40、5011gを
空腹時(服薬
前 2時 間及び服薬後 1時 間は絶食)単回経口投与若 しくは 1日 1
回28日間反復経口投与 したときの血漿中未変化体の薬物動態パ ラ
メー タ及び血漿中未変化体濃度推移を以下に示す。AUCO…及び
Cmaxは
、本剤20∼50mgの
範囲で用量比をわずかに上回つて増加す
る。投与開始後 8日 目には定常状態に到達 していると考えられの、
は21で あったち
本剤の累積係数はAUCO∞では28、 Cmaxで
表 本 剤経口投与後のアファチニブの薬物動態パ ラメー タ
３
鋼Ｎ
〓
恥６
〓
Ｎ
日 1回 40mgを空腹時に経日投与す る。なお、患者の状態によ り適宜
増減す るが、 1日 1回 50mgまで増量で きる。Jである[「
用法 ・用量J
の項参照]。
【臨床 成 績】
ｍ
０ 〓
５ Ｎ
44 4
189
( 4 5 8 ) (60 6)
４
０
26 9
83 3
66 8
( 2 4 9 ) (30 1) ( 7 1 6 )
８
297
3 1Xl
3 1Xl
3 97
( 2 0 2 - tm2 ssb'[h] (2 92- (1 98- ( 0 9 8 3 495)
4 95) 4 0 2 ) 503)
213
379■ 148
(63 1) ( 2 4 9 ) (20 0)
tr.2.*[h]
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3 87
(3 1Xl―
498)
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AUCO_21 147
2 9 9 C I 5 3 9 AUCiss“ 409
[ng h/m回 ( 8 4 5 ) ( 6 0 1 ) (59 0) h g h / m ロ ( 1 6 5 ) (9 73) ( 7 1 5 )
40 4
385
(144) (119)
﹁
︲
︲
︸
一
ｔ
ｒ
一
・・
“］
罐
２鰤
３
¨
５
1 国 際共同第 Ⅲ相臨床試験成績 (LUX―Lung 3)
化学療法未治療のE爾
遺伝子変異 (Exon19の欠失変異 (De119)、
ExOn21のL858R変 異等)陽性の非小細胞肺癌 (腺癌)患者 を対象に、
本剤4011gを1日 1回 空腹時(食事 の 1時 間以上前又 は食後 3時 間
以 降)投与 した際の有効性及び安全性 について、ペ メ トレキセ ド
+シ スプラチ ン(PEM+CDDP)の 併用療法 を対照 と して評価 し
た。有効性評価対象例は345例(本剤群230例、PEM ttCDDP群 115
例)であ り、 この うち83例(本剤群54例、PEM+CDDP群
29例)が
日本人であった“)。
主 要評価項 目である独立判定委員会判定 による無増悪生存期 間
(PFS)の 中央値 は、本剤 群でl11カ 月、PEM+CDDP群
で69カ
月であ り、本剤群 のPFSは PEM+CDDP群
と比較 して有意に延長
した(ハザ ー ド比058、 95%信 頼区間 :043078、 p値 =0011114、
両側層別 ロ グランク検定)。 また、EGFR遺 伝子変異の種類 (Del
19、L858R、その他)別 による部分集団解析 の結果 は、下表の と
お りであった。
反復投与
幾何平均値
(%gCV)“
ｍ
０ 〓
２ Ｎ
ｍ
０ 〓
２ Ｎ
〓
価Ｎ
単回投与
3.代 謝
アファチニ ブは′
″υ
グ
υ
οにおいて酵素 を介する酸化的代謝はほとん
ど受けず、血漿中の主要な代謝物 は蛋 白質 との共 有結合付加体で
あったll)。
4 排 泄 (外国人のデ ータ)
HC標 識アファチニ ブ15mg溶 を健康成人に経口投
液
与 したとき、投
与放射能の854%が 糞便 中に、43%が 尿 中に排泄 された2'。回
収 された放射能の約88%(糞 便中 :856%、 尿中 :25%)が 未変
化体であったl●
。
5 肝 機能障害 (外国人のデ ー タ)
軽度 (Chnd Pugh分類A)又 は中等度 (Chnd Pugh分類B)の 肝機能
障害者 に本剤50mgを単回経口投与 した とき、健康被験者 と比較 し
て曝露量 に有意な変化はみ られなかったB)■)。重度 (Child―
Pugh
分類C)の肝機能障害のある患者 における薬物動態は検討 されてい
ない。
9.適 用上 の注意
薬剤交付 時
(1)PTP包 装 の 薬 剤 はPTPシ ー トか ら取 り出 して服 用 す る よ
う指導す る こ と。 [PTPシ ー トの誤飲 に よ り、硬 い鋭 角部
が食 道粘膜 へ 刺 入 し、更 には穿孔 を起 こ して縦 隔洞 炎等
の重 篤 な合併症 を併発す る ことが報告 されて い る。]
(2)本剤 は湿気 と光 に不 安定 なため、未使 用 の 場合 は アル ミ
ピロ ー包装 の まま保 存 し、 開封 後 は湿気 と光 を避 けて保
存 す る こ と。 また、服 用 直前 にPTPシ ー トか ら取 り出す
よう指 導す ること。
幾何平均値
(%gCV)J
2.分 布
ヒ トにおけるグ
%υ″″血漿蛋 白結合率 は95%で あった0。 本剤は ヒ
ト血清 アルブ ミン及 び αl―
酸性糖蛋 白(AAG)と 結合 し、AACと
の結合は蛋 白質濃度に依存 していたい。 また、 ヒ トグ
πυ″οにおけ
る●C標 識 アファチ ニ プの血球移行 (Cc/Cp)は、102∼ 221で あ っ
た。。 また、グ
″υグ
′
っにお い て本剤 はP―糖 蛋 白(P―
gp)及 び乳 癌耐
性蛋白(BCRP)の 基質であることが示唆 されてい るD Ю)。
a)gCVは 幾何変動係数を表す
b)中央値 (最小値―最大値)
c)N=2
d)τは24時間、ssは定常状態 のパ ラメー タを表す
０
２
０
０
０
８
０
６
“
０
２
０
ヨ Ｅヽ二 ｕ 姜 ヽ 日 ヽ 卜 ヽ卜 ■察ヨ
04812162t1240
4
8
12244872
無増悪生存 期 間 ( 月)
欝 僣暉閥 : h l
本剤経口投与後の血漿中アファチニブ濃度推移 ( 算術平均 ±S D )
Meler曲線
図 無 増悪生存期間のKaplan―
-4-
表 Eα 覗遺伝子変異の種類別によるPFS(中 央値)の結果
EG″
遺伝子変異
本剤群
Del19
1 3 7 カ月
(n=113)
L858R
1 0 8 カ月
(n=91)
その他
28カ月
(n=26)
PEA/1+
CDDP群
ハザ ー ド比 95%信 頼区間
56カ 月
(n=57)
81カ 月
(n=47)
0 18-0 44
0 46-l 17
【文献請求先 】
99カ月
0 84-4 28
(n=11)
1 月2 1 日デー タカッ
副次評価項 目である全生存期間( O S ) ( 2 0 1 3 年
トオフ、ただ し事前 に解析 時期 を規 定 して いた 中間解析 ではな
い) の 中央値 は、本剤 群 で2 8 1 カ 月、P E M + C D D P 群 で2 8 2 カ 月
であった ( ハザー ド比0 9 1 、 9 5 % 信 頼区間 : 0 6 6 1 2 5 ) 。
I 薬効 薬 理】
1 抗 腫瘍効果
″υルο試験 において、EFRC″
bβI)遺伝子野生型 を
本剤 は、′
有す る非小細胞肺癌 由来H1666細胞株、EGFR遺 伝子のL858R変
異 を有する非小細胞肺癌 由来NCI―H3255細胞株及 びL858R変 異 と
T790M変 異 を有す る非小細胞肺癌 由来NCI―H1975細胞 株 の増殖
をJ「
制 したr)B)。
2.作 用機序
、EGFR及 びEGFR変 異だけではな く、ErbB受 容体 ファミ
本rllは
リー に属する他の受容体HER2(ErbB2)及 びErbB4(HER4)の チ ロ
シ ンキナ ーゼ活性 を不可逆的に阻害 し、ErbB受 容体 ファミリー
(ECFR、 HER2、 ErbB3(HER3)並 びにErbB4)が 形成す るホモ及
びヘ テ ロ ダイマーの活性 を阻害することにより、異常 シグナルを
遮断 し、腫瘍細胞の増殖 を抑制するD■20。
【有 効 成 分 に 関 す る理 化 学 的知 見 】
一般名 :ア ファチニ ブマ レイン酸塩 (」
AN)
Afatinib Maleate(」
AN)
化学名 : Q め Ⅳ [ 4 ( 3 - C h l o r o u4 o■r o a n i l i n o ) - 7 1 [ ( 3 S ) O x 0 1 a n 3 yl]oxyl quinazOlin-6-yl]-4-(dilnethylamino)but-2-enamide
dimaleate
化学構造式 :
ρ
が聾 菖Ⅲヽ<=
3:
CIFN503 2C4H404
分子式 : C 2 4 H “
分子量 :718 08
性 状 : 白色 ∼黄褐色 の粉 末である。本品は水又はジメチルスルホキ
シ ドに溶けやす く、メタノールにやや溶けに くく、エ タノー
,レ(95)￨こ
夕けに くい。
沼
以 、1 0 g D = 3 8 ( p H 7 4 )
分配係数 : l o g P = 4 7 ( p H 9上)
【包
装
】
ジオ トリフ錠_20mg:14錠 (7錠
ジオ トリフ錠30mg:14錠 (7錠
ジオ トリフ錠40mg:14錠 (7錠
ジオ トリフ錠50mg:14錠 (7錠
19)Meel」
v :社 内資料 薬 効薬理の検討(受容体結合実験)
20)Solc・
aF:社 内資料 薬 効薬理の検討(ECFR、HER2キ ナーゼ等に
対する作用)
21)Solca F:社
内資料 薬 効薬理 の検討(種々の蛋白質キナーゼに関
する選択性)
22)Solca F:社
内資料 薬 効薬理の検討(HER4キナーゼアッセイ)
×2)PTP
×2)PTP
×2)PTP
×2)PTP
【主 要 文 献 】
1)」
u n g n i k A e t a l :内資料
社
リ トナビルとの相互作用
2 ) G i e s s m a n n T e t a l :内資料
社
リ トナ ビルとの相互作用
3 ) B r a n d T e t a l :内
社資料 リ ファンピシンとの相互作用
4 ) S a r a s h i n a A e t a l内資料
:社
国 内第 1 / Ⅱ相臨床試験 ( L U X ―L u n g
4 ) 薬 物動態の検討 ( 第I 相 )
5 ) S t o p f e r P e t a l内資料
i社
海 外第 I 相 試験 食 事 の影響
6 ) F u c h s H : 社 内資料 非 臨床薬物動態試験 ( 血漿蛋白結合)
7 ) E n g e l m a n n P : 社内資料 非 臨床薬物動態試験 ( 血漿蛋白結合)
8)Floetotto T:社
内資料 非 臨床薬物動態試験 ( トランスポー ター)
9 ) I s h i t t r O N e t a l内資料
:社
非 臨床薬物動態試験 ( トラ ンスポ ー
10)Kおhimoto W:社 内資料 非 臨床薬物動態試験 (トラ ンスポー ター)
11)Ebner T et al:社
内資料 ル υ
″οにおける代謝の検討
12)Stopfer P et al:社
内資料 臨 床薬物動態試験
:社 内資料 母 集団薬物動態解析
13)Freiwald M et」
14)Koenen R et al:社
内資料 肝 機能障害者における薬物動態の検討
15)Freiwald M et al:社
内資料 母 集団薬物動態解析
16)」
ones H et al:社
内資料 国 際共同第Ⅲ相試験 (LUX―Lung 3)
17)Solc・
aF:社 内資料 薬 効薬理 の検討 (Eα翌 変異株 に対す る阻害
作用)
18)Li D et ali Oncogene 27(34),4702,211118
主要文献に記載の社内資料につ きまして も下記に ご請求 ください。
日本ベ ー リンガー イ ンゲルハ イム株式会社
D I セ ンター
〒1 4 1 6 0 1 7 東 京都品川区大崎 2 丁 目1 番 1 号
ThinkPark Tower
フリー ダイヤル :0120189779
<受 付時間>9:00∼ 18100
(土 日 ・祝 日 ・弊社休業 日を除 く)
【投与期間制限医薬品に関する情報】
本剤 は新医薬品であるため、厚生労働省告示 第7 5 号( 平成2 4 年3 月 5
日付) に基 づ き、薬価基準へ の収載の 日の属する月の翌月の初 日か ら
起算 して 1 年 を経過するまで 1 回 1 4 自分 を超 える投薬は認め られてい
ない。
製造販売元(輸入発売元)
日本∼―
リンガーイン例りtrA株式会社
東京都品川 区大崎 2丁 目 1番 1号
(新開発 表 用)
1
販 売名
うん
一般名
3
申請者名
ノボエ イ ト静注用 250、同静注用 500、同静注用 1000、同静注用 1500、
同静注用 2000、同静注用 3000
ツ ロク トコグ アル フ ァ (遺伝子組換 え)
ノボ ノル デ ィス ク フ ァー マ 株 式会社
1バ イアル 中に ツ ロ ク トコグ アル フ ァ (遺伝子組換 え)250国 際単位 、同 500
4
成分 ・含量
国際単位 、同 1000国 際単位 、同 1500国 際単位 、同 2000国 際単位 、同 3000
国際単位 を含有す る用時溶解 して用 い る注射斉J
本剤 を添付 の溶解液全量 で溶解 し、 1∼2 mL/分で緩徐 に静脈内 に注射す る。
30国 際単位 を投与す るが、症状 に応 じて適宜増
通常、1回 体重 l kg当た り 10∼
5
用 法 ・用 量
減す る。
40国 際単位 を隔 日投与 、
定期的 に投与す る場合 、通常、体重 l kg当た り20∼
50国 際単位 を週 3回 投与 し、 12歳未満 の小児 に対 しては体重 l kg当
又 は 20∼
60国 際単位 を週 3回 投与す る。
た り25∼
50国 際単位 を隔 日投与、又 は 25∼
6
効能 ・効果
7
備考
血 液凝固第 VIII因子欠 乏患者 にお ける出血 傾 向 の抑制
2013年 10月 31日 作成 (第 x版 )
novonordisli
遺伝子組換 え型血液凝固第 VIII因 子製剤
生物 由来製品
処方せん医薬品注)
ノボエイ ト○ 静注用
ノボエ イ ト③ 静注用
ノボエイ ト③ 静注用
ノボエイ ト③ 静注用
ノボエ イ ト③ 静注用
日本標準商品分類番号
1876349
250
500
■000
承認番号
1500
2000
○
ノボエイ ト 静注用 3000
1000
1500
薬価収載
NovoEightO
販売開始
ツ ロ ク トコ グ アル フ ァ (遺伝 子 組 換 え)
貯 法 :凍 結 を避 け、2∼8℃ で遮 光 して保存
使用期限 :外 箱及 びバイアル に表示の使用期限内に使用す ること
注)注 意 ―医師等 の処方せんによ り使用す ること
組成 ・性状】
【
本剤 は薬剤 バイアル と添付溶解液 シ リンジ ( プレフィル ドシ
生理食塩液」4 m L ) か らなる。
リンジ 「
1 バ イアル 中
ワ
ノボ エ イ ト 静 注 用
製
剤
有効成分
ツ ロ ク トコ グ
アル フ ァ ( 遺
伝子 組 換 え)
250
500
1000
1500
2000
3000
250
500
1000
1500
2000
3000
国際
国際
国際
国際
国際
国際
単位
単位
単位
単位
単位
単位
Lヒ ス チ ジ ン
6 mq
精製 白糖
12 mq
ポ リ ソル ベ ー
04 mg
ト 80
添 加 物
塩化 ナ トリウ
36 mg
ム
L-I f ;t=>
0.22 mq
ヒカルシ ウ
塩イ
ムニ水和物
1.0mg
水酸 化 ナ トリ
適量
通常、 1回 体重 l kg当 た り 10∼30国 際単位 を投与す るが、
症状 に応 じて適宣増減す る。
定期的に投与す る場合、通常、体重 l kg当た り20∼40国 際
単位 を隔 日投与、又 は 20∼50国 際単位 を週 3回 投与 し、12
歳未満 の小児 に対 しては体重 l kg当た り25∼50国 際単位 を
隔 日投与、又は 25∼60国 際単位 を週 3回 投与す る。
く用法 ・用量 に関連す る使用上の注意 〉
1 国 際単位 ( I U ) の第 V I I I 因子活性 は健常人の血漿 l m L 中 の
体重 l k g 当た りl I U
第 V I H 因 子活性 に相 当す る。必要量は、
の第 V I H 因 子の投与によ り血 漿第 V I H 因 子活性 が 2 1 U / d L
上昇す るとい う経験貝」よ り、以下 の計算式 に基づいて算出す
ること。
/o又
必要 な単位 ( I U ) = 体 重 ( k g ) ×第 V I n 因 子の 目標 上昇値 ( °
は IU/dL)× 0.5(IU/kg/1U/dL)
出血症状 の程度 に応 じて必要な期間、以下の表 に示す第 VHI
因子活性(%又 は IU/dL)を下回 らないよ うに維持す る。用量
及 び投与の間隔は臨床的な効果 が得 られ るよ うに個 々の症例
に応 じて調整す ること。
ウム
塩 酸
出血 エ ピソー ド及び外科手術 における用量 の指標
適 量
本剤 は凍結乾燥 した 白色 ∼微 黄色 の粉末又 は
性 状 ・剤 型
塊である。本剤 は、用時溶解 して用いる注射剤
である。
濃度 ( I U / m L )
625
375
500
投与 の間隔 ( 時 間)
治療期間 ( 日 )
軽度
関節 内 出血 、筋
肉内出 血又 は 口
腔内出血 の 早期
20∼ 40
1 2 ∼2 4 時 間毎 : 疼痛 が
改 善 し、 出 血 エ ピ ソー
ドが 回復 す る まで
中等度
よ り進行 した 関
節 内出血 、筋 肉
内出血又は血腫
30∼ 60
1 2 ∼2 4 時 間毎 : 疼痛 や
急性 の 障 害 が 回復 す る
まで 3 ∼4 日 又 はそれ 以
上
重度
生命 を脅 かす 出
血
外科手術
小手術
抜歯を含む
60∼ 100
8 ∼2 4 時 間 毎 : 危 機 的
状 況 か ら脱 す る まで
30∼ 60
2 4 時 間毎 : 必 要に応 じ
て回復す るまで
750
OH
浸透圧比 *
必 要 な第 V l l
因子活性値
( 0 /)。
(IU/dL)
出血
日局 生理食塩液 4 mL
溶解後 の有効成分
出血 の程度/
外科手術の種類
約 1(生 理食塩液に対す る比)
*生理食塩液の浸透圧を240 mOsm/kg以 上として算出
本剤 はチャイニー ズハ ムスター卵巣細胞 を用 いた遺伝 子組換
え技術 によ り製造す る。 また、精製 工程 のアフ ィニテ ィ ーク
ロマ トグラ フィー でチ ャイ ニー ズハ ムスター卵巣細胞 由来の
モ ノク ロー ナル抗体 を使用 している。
【
効能 ・効果】
血液凝 固第 VIH因 子欠乏患者 における出血傾 向の抑制
用法 ・用量】
【
本剤 を添付 の溶解液全量で溶解 し、1∼2 mL/分で緩徐 に静脈
内に注射す る。
大手術
80∼ 100
( 手術 前 ∼
術後)
8 ∼2 4 時 間毎に注射 し、
第 V I H 因 子 レベル を創
傷が治癒す るまで維持
す る。引き続 き 7 日 間、
第 V I I I 因 子 レベ ル を
30∼600/o(IU/dL)に 維
蜂十 ス
(1)重 大な副作用
シ ョック、アナ フイラキ シー
シ ヨンク、アナ フ ィラキ シーがあ らわれ ることがあ る
ので、観察を十分 に行 い、葦麻疹 、胸部圧迫感 、喘鳴、
低 血圧 、過敏症等 の症状が認 め られた場合 には投与を
中止 し、適切 な処置を行 うこと。
5.妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
妊娠 中の投与 に関す る安全性 は確 立 していない。妊婦又は
妊娠 してい る可能性 の ある婦人 には治療上 の有益性 が危
険性 を L回 る場合 にのみ投与す ること。
6,適 用上の注意
(■)調 製時
1)添 付 の溶解液以外は使用 しない こと。
2)他 の製剤 と混注 しない こと。
3)溶 解後は直 ちに使用す ること。
4)使 用後 の残液 は細菌汚染 のお それがあるので使用 し
ない こと。
(2)保 存時 (溶解後)
1)溶 解後、2∼8℃ で保存す る場合 は 24時 間以内に使
用す る こと。30℃ 以 ドで保存す る場合は 4時 間以内
に使用す ること。30℃ 以下で 4時 間を超 えて保存す
る場合、分解物 が認 め られ る可能性がある。
溶解 した液はバ イアル 中にて保存す ること。
溶解時に沈殿 ・混濁が認 め られ るものや溶解後 に凍
結 した もの は使用 しない こと。
( 3 ) 在 宅 自己注射
1 ) 患 者 が家庭 で保 存す る場合 においては、冷蔵庫内で
保存す ることが望ま しいが、室温 ( 3 0 ℃以下) で 保
存す ることもで きる。室温 で保存 した場合 には、使
用期限を超 えない範囲で 6 ヵ 月以内に使用 し、再び
冷蔵庫 に戻 さな いよ うに指導す ること。
2 ) 光 の影響 を防 ぐために、薬剤 バ イアルは外箱 に入れ
た状態で保存す る こと。
3 ) 子 供 による誤用等 を避 けるため、薬剤 の保管 に十分
注意す ること。
4 ) 使 用済みの医療機器 の処理 については、主治医の指
示に従 うこと。
３
3.副 作用
国際共同治験において 、本剤 を投与 した安全 性評価対象症
例 214例 (国内 9例 、海外 205例 )中 17例 (国内 2例 、
26件 の副作用 が認 め られた。そ
海外 15例 )(7.9%)に
の主な ものは注射部位紅斑 3件 /3例 (発現症例率 1.4%)、
肝酵素上昇 4件 /3例 (発現症例率 1.4%)及 び発熱 2件
/2例 (発現症例率 0.9%)で あ った。 (承認時)
4.高 齢者 へ の投与
一般 に高齢者 では生理機能 が低 下しているので、患者 の状
態 を観 察 しなが ら慎重 に投与す ること。
２
【
使用 上の注意】
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す ること)
ー
(1)ハ ムス タ 細胞 由来 の生物学的製剤 に過敏症の既往歴
のある患者
(2)本 剤 の成分又は他 の第 VIH因 子製剤 に対 し過敏症 の
既往歴 のある患者
2.重 要な基本的注意
ー
ー
(1)本 剤 の投与によ リアナ フィラキ シ を含 むア レル ギ
ことが
ので
ある
、観察 を十分に行 う
反応 があ らわれ る
こと。 (「
3.昌1作用」 の項参照)
(2)患 者 の血 中に血液凝固第 VIH因 子 に対す るイ ンヒビ
ターが発生す るおそれがある。特に、血液凝固第 VIn
因子製剤 による補充療法開始後、投 与回数が少ない時
期 (補充療法開始後 の比較的早期)や 短期間に集中 し
て補充療法 を受 けた時期にイ ンヒビター が発生 しやす
い ことが知 られてい る。本剤 を投与 して も予想 した止
血効果が得 られない場合には、イ ン ヒビター の発生 を
疑 い 、回収率やイ ンヒビター の検査 を行 うな ど注意深
く対応 し、適切 な処置 を行 うこと。
(3)本 剤 の在宅 自己注射 は、医師 がその妥 当性 を慎重 に検
討 し、患者又はそ の家族 が適切に使用可能 と判断 した
場合 のみに適用す ること。本剤 を処方す る際には、使
用方法等 の患者教育 を十分 に実施 した後、在宅にて適
切 な治療が行 えることを確認 した上で、医師 の管理指
導 の もとで実施す ること。 また、患者又はその家族 に
対 し、本剤 の注射 によ り発現す る可能性 のある副作用
等について も十分説明 し、在宅 自己注射後何 らかの異
常 の認 め られ た場合や投与後 の止血効果 が不十分 な場
合 には、速や かに医療機 関へ連絡す るよ う指導す るこ
と。適用後、在宅 自己注射の継続 が困難な場合 には、
Dな 対応 を行
医師 の管理下 で慎重 に観察す るな ど、適 L‐
うこと。
ア. そ の他 の注意
子 を含 んでいない。
本剤 は v o n w i l i e b r a n d 因
【
薬物動態】
1)12歳 以 上の 日本 人及 び外 国人 の重症型血友病 A患 者
(FVIII活性が 1%以 下)を 対象に、本剤 (501U/kg)を 静
脈内単回投与 した際の薬物動態パ ラメー タは以下の とお りで
あった。
日本 人
1)
外 国人 の
例 数
2
用
回収率
1%以 上
1 0 / o 未満
発疹
過敏症
肝 臓
め ま い 、頭 痛 、不 眠症
筋骨格硬直
注射部位反応
( 紅斑等)
重、
浮月
熱棘
そ の他
t方 (h)
高血F ■、心拍数増加 、
洞頻脈
精神神経系
筋 ・骨格
注射部位
AUC (IU・
肝酵素 ( A L T 、
AST等 )上 昇
循環器
0024 ±
0005
2314±
0.020 = 0002
(IU/mL)/(IU/kg)
疲労、
Cmax(IU/mL)
h/mL)
1081
14.22±
375
1261±
507
10.83 ±
495
138±
037
凝 固一段法、投与量で調整 、平均 ±SD
± 0.16
2)外 国人小児 の重症型血友病 A患 者 (ⅣHI活 性が 1%以
下)を 対象 に、本剤 (501U/kg)を 静脈 内単回投与 した際 の
パ ラメ ー タ は以 下 の とお りで あ つ た 。
6歳 以上 12歳 未満 ⊃
6歳 未満 ⊃
例数
14
14
回収率
0018 ±
0007
0020 ±
0004
(IU/mL)/(IUノ kq)
AUC (IU・
h/mL)
989±
414
1109±
tヵ (h)
765±
1.84
802±
189
Cmax(IU/mL)
100±
0.58
107 ±
035
3.73
凝固一段法、投与量で調整、平均±SD
臨床成績】
【
治療歴 のあ る重症型血友病 A患 者 (FVIH活 性が 10/o以
下)
を対象 とした、定期補充療法及び出血時治療における本剤 の
安全性及び有効性 を検討す る、多施設共同、非盲検、非対照
4)′
5 )実施 した
試験 を 3試 験 3)′
。
これ ら 3試 験 の治療歴 のある重症型血友病 A患 者 (ⅣHI活
/o以下)213例
性が 1°
(インヒビター を保有 しない 12歳 以
上の青年及び成人患者 が 150例 、12歳 未満 の小児患者が 63
例)に お いて、第 VIⅡ 因子イ ン ヒビター の発生は認 め られな
かった。
213例 中 158例 /991件 の出血 において、外傷性 出血は小児
患者で多 く、 自然出血は青年及び成人患者で多か った。出血
の大部分は、重症度 が軽度又は中等度 の 出血であ り、最 も出
血が多 かった部位 は関節 であった。
止血 効果は 991件 の出血 の うち、838件 (84.6%)が 「
著
「
効J又 は 「
有効」、 111件 (11.2%)が
やや有効」、17件
(17%)が 無効、25件 (2.5%)力 ｀「
不明Jで あ り、898
件 (90.60/0)は1∼2回 の投与 で止血 した。
出 血 司∫
恒 別 の上 血 の 成 功 率
出血部位
出血 件 数
844%
関節
皮下
成功 率
a
41
87.80/0
筋 肉
8570/0
60.00/●
9000/o
関節血症 +そ の他部位
78.90/O
104
865%
800%
合計
84.6%
出血 抑制 治療 (定期補 充療 法)に お ける年換 算 の推 定 出血率
は 489回 /人 。年 で あった。
外 国人患者 11例 (青年 1例 及 び成 人 10例 )に お いて 11件
の手 術 が行 われ (大手術 10件 及 び小 手術 1件 )、す べ て の手
4)。
術 にお いて止血 治療 は 「
著効J又 は 「
有効 Jで あ った
【
薬 効薬 理】
血友病 Aマ ウス (FVIHノ ックア ウ ト :FVHI―KO)の 尾 出血
モ デ ル及 び月
黍部損傷 モ デ ル にお い て止血 効 果 が認 め られ た ゛。
また、血友病 Aイ ヌ にお い て全血 凝 固時 間 が正 常化 した 7)。
６ ７
a成 功率 :止血
著効J又 は 1有効」とされた出血の件数/全
効果が 「
出血件数
４ ５
不明
包装】
【
ノボエイ ト゛静注用 250×1バ イアル
生理食塩液J4mLxl
[プ レフィル ドシ リンジ 「
ノボエイ ト③静注用 500Xlバ イアル
生理食塩液」4mL× 1
[プレフ ィル ドシ リンジ 「
ノボエイ ト③静注用 1000×1バ イアル
生理食塩液」4mL× 1
[プ レフ ィル ドシ リンジ 「
ノボエイ ト③静注用 1500X lバ イアル
生理食 塩液」4mL× 1
[プ レフ ィル ドシ リンジ 「
ノボエイ ト③静注用 2000× 1バ イアル
生理食塩液」4mL× 1
[プ レフィル ドシ リンジ 「
ノボエイ ト゛静注用 3000× 1バ イアル
生理食塩液」4mL× 1
[プ レフィル ドシ リンジ 「
３
そ の他
取扱 い上の注意】
【
記録の保存
本剤は特定生物 由来製品ではないが血液製剤代替医薬品で
あることか ら、本剤 を血液凝 固第 VIH囚 子欠乏患者 に投与
(処方)し た場合 は、医薬 品名及びそ の製造番号、投与 (処
方)し た 日、使用患者名、住所等 を記録 し、少 な くとも 20
年間保存す ること。
１ ２
胃腸
粘膜
【有効成分 に関する理化学的知見】
一般名 :ツ ロク トコグ アル フ ァ (遺伝子組換 え)
Turoctocog Alfa (Genetical Recombination)〕
」
AN
〔
分子式 :C7480Hl1379N199902194S68
本 質 : ツロク トコグ アル フ ァは遺伝子組換 え ヒ ト血液凝固
第 V I H 因 子類縁体であ り、 ヒ ト血液凝 固第 V I H 因 子 の
1 ∼7 5 0 番 目及び 1 6 3 8 ∼2 3 3 2 番 目のア ミノ酸に相 当
す る。ツ ロク トコグ アル ファは 7 6 1 個 のア ミノ酸残基
か らなる H 鎖 及び 6 8 4 個 のア ミノ酸残基か らなる L 鎖
で構成 され る糖 タンパ ク質 ( 分子量 : 約 1 7 6 ′
000)で
ある。 ツ ロク トコグ アル ファはチャイ ニー ズハムス タ
ー卵巣細胞 によ り産生 され る。
シ リンジ付 き]
シ リンジ付 き]
シ リンジ付 き]
シ リンジ付 き]
シ リンジ付 き]
シ リンジ付 き]
主要文献】
【
第 1相 臨床試験 (NN7008-3600)(社 内資料)
第 1相 臨床試験 (NN7008-3522)(社 内資料)
第 3相 臨床試験 (NN7008-3545)(社 内資料)
第 3相 臨床試験 (NN7008-3543)(社 内資料)
第 3相 臨床試験 (NN7008-3568)(社 内資料)
E l m T e t a lH′
aemophilia 2012,18:139-145
血友病 Aイ ヌにおける PK/PD(社 内資料)
文献請求先】
【
ノボ ノルデ ィス ク フ ァーマ株式会社 ノ ボケア相談室
〒100‐0005東 京都 千代 田区丸 の内 2-1-1
Te1 0120-180363(フ リー ダイアル)
受付 :月曜 日か ら金曜 日まで (祝祭 日 ・会社休 日を除 く)
午前 9時 ∼午後 6時
ノボ エ イ トO 及 び N o v o E i g h t O は N o v o N o r d もk H e a t h C a r e A G の 商標 登録 です。
製造発売元
ノボ ノルデ ィス ク フ ァー マ株式会社
1
東京都 千代 田区丸 の 内 2 - 1 ‐
(報道発 表 用 )
1
販 売名
ア ドセ トリス点滴静注用 50mg
うん
一般
ブ レンツキシマブ ベ ドチ ン ( 遺伝子組換 え)
JAN〕
Brentuximab Vedotin(Genetical Recombination))〔
〔
名
3
申請 者 名
武 田薬 品 工業株 式会社
4
成分 ・含 量
1 バ イアル 中 ブ レンツ キシマ ブ ベ ドチ ン ( 遺伝子組換 え)
55mg含 有
5
用 法 ・用 量
通常、成人には、ブ レンツキシマブ ベ ドチン (遺伝子組換 え)
点滴静注す る。なお、患
重)を ′
として 3週 間に 1回 1.8 mg/kg(体
者 の状態に応 じて適宜減量す る。
6
効能 。効果
再発 又 は難 治性 の C D 3 0 陽 性 の 下記疾 患
ホ ジ キ ン リンパ 腫
未分化 大細胞 リンパ 腫
7
備考
添付 文書 (案)を 別紙 として添付。
日本標準商品分類番号 874291
2013年 11月 作成 (添付文書案)
貯 法 :遮光保存。凍結 を避 け
2∼8℃で保 存。
使用期限 :外箱 に表示の使用期限
内に使用す ること。
llt用期限内であって も開劇後 はなるベ
薬価収載
承認番 号
:似Ⅸ 年 YY月
抗悪性腫瘍剤 /
微 小管阻害薬結合抗 CD30モ ノ ク ロー ナル抗体
台
販売開女
llXX
と
ttYY月
生物由来製品 劇 薬 処 方せん医薬品注1)
く速や力,こ使用す ること。)
①
ア ドセ トリス 点滴静注用 50 mg(案
)
「
タケダ」
ADCETRiS°
ブ レンツ キシマ ブ ベ ドチ ン ( 遺伝子組換 え) 注
て実施す るこ と。
【
警 告】
1
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i l ろ ■ l l < 用 法 ・用量 に
lH」
関連す る使用上の注意 > 、 デ
〔「i t l F l k T I 【薬物動態】 ′)
￨!:^￨11'
禁 忌】(次の患者には投与しないこと)
【
本剤 の成分 に対 し重度 の過敏症 の既往歴 の ある患者
ブ レオマ イ シンを投与 中 の患者 ( 「
相互作用J の 項参照)
組成 ・性状】
【
1 バ イアル 中の
分量
成分
有効成分
ブ レンツキシマブ ベ ドチ ン
( 遺伝 子組換 え) 注 "
トレハ ロー ス 水 和 物
添加物
性状
<用 法 ・用量に関連する使用上の注意 > ____…
…
￢
(1)本 剤 と他 の抗悪性腫瘍剤 との併用 にお け る有効性及 び安
全性 は確 立 していない。
適用上 の注意Jの 項参照)
(2)注 射液 の調製法及 び点滴時間 (「
1バイ アル を 日局注射用水 10 5 mLで
溶解 した後、必要量 を
04∼ 1 2 mg/mLと
なるよ うに 日局生理食塩液 又は5%ブ ド
ウ糖注射液 で希釈す る。調製後 の希釈液 を30分以上かけて
点滴静脈 内投与す ること。
(3)肝 機能障害 の ある患者及 び重度 の 腎機 能障害 の あ る患者
では、本剤 の構成成分 で あるモ ノメチル ア ウ リス タチ ンE
(MMAE)の血 中濃度 が上 昇す るた め、減量 を考慮す る とと
もに、患者 の状態 をよ り慎 重 に観 察 し、有害事象 の発現 に
慎重投 与J及 び 【
警告 】、「
薬物動態】
十分注意す ること。(【
の項参照)
(4)本 剤 の投 与 によ り、副作用 が発現 した場合 には、以 下 の基
重要 な
準 を参考 に、本剤 を休薬 、減 量、中止す るこ と。 (「
重大な副作用」 の項参照)
基本 的注意」、 「
55 mg注 3)
末梢神経障害
770 mg
クエ ン酸 水 和 物
2 3 mg
クエ ン酸ナ トリウム水和物
61 7 mg
ポ リソル ベ ー ト80
2 2 mg
白色 ∼灰 白色 の塊又 は粉末 (凍結乾燥製剤 )
約 66(日
浸透圧比 注“
用法 ・用量】
【
通常、成人 には、ブ レンツキシマブ ベ ドチ ン ( 遺伝子組換 え)
として3 週間に 1 回1 8 m g / k g ( 体重) を 点滴静注す る。 なお、患
者 の状態 に応 じて適宜減量す る。
局注射用水 10 5 mLに て溶解時)
約 1(日 局注射用水 10 5 mLに て溶解時)
｀
て製 造
■る 。
オ
注 3)注 射 液 吸 引 時 の 損 失 を 考 慮 し、1バ イ ア ル か ら50 mgを 注 射 す る に 足 る 量 を確 保 す
る た め に 過 量 充 填 され て お り、 10 5 mLで 溶 解 した 時 に 5 mg/mLと な る。
注 4)日 局 生 理 食 塩 液 に 対 す る 比
効能 ・効果】
【
再発又 は難 治性 のC D 3 0 陽性 の 下記疾患 :
ホ ジキン リンパ 月
重
未分化大細胞 リンパ腫
注 1)処 方せ ん 医薬 品 :注 意 ― 医師等 の処方せ ん に よ り使 用す る こ と
処置
Grade""'
一
Grade l(機 能 障 害 は な く 、 知 覚 障 害 、 同 用 法 ・用 量 で 、 投 与 を継 続 す る。
反 射 消 失 のみ )
ベ ー ス ラ イ ン 又 は C r a d e l 以下 に 回 復 す
G r a d e 2 ( 機 能 障 害 は あ る が 、日 常 生
活 に 支 liはな い )
Grade 3(日
常生活 に支障が あ る)
C r a d e 4 ( 障害 を きたす感 覚 ニ ュー ロ
パ チ ー 、生命 を脅かす 又 は麻痺 をきた
す運動 ニ ュー ロパ チ ー )
る ま で 休 薬 す る。 回 復 した 場 合 は 、
1 2 m g / k g に減 量 して 投 与 を 再 開 す る。
投 与 中 止 す る。
好 中球減少症
処置
G r a d e l ( L L N 未満 1 5 0 0 / m m J 以
上)又 は
同
一用
法 ・用 量 で 、 投 与 を糸区続 す る。
G r a d e 2 ( 1 5 0 0 未満 1 0 0 0 / m n 3上以)
Grade 3(1000未 満 500/mm°
以 上 )又 は
Crade 4(500/mm:未 満 )
lし LN:基
ベ ー ス ラ イ ン又 はG r a d e 2 以下に 回 復 す
る ま で 休 薬 す る。 回 復 後 は 、 同 一 用 法
用 量 で 投 与 を再 開 す る。
準値 下 限
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 ( 次の患者 には慎 重 に投与す るこ と)
( 1 ) 感染症 を合併 してい る患者 [ 骨髄抑制 等 に よ り、感染症 が
増悪す るおそれ が ある。] ( 「重大 な副作用」の項参照)
( 2 ) 末梢神経障害 の あ る患者 [ 末梢神経障害が増悪す るおそれ
があ る。] ( < 用 法 ・用量 に関連す る使用上の注意 > 、 「
重大
な副作用J の 項参照)
( 3 ) 肝機 能障害 の あ る患者 [ 外国臨床試験 において、 中等度及
び重度 の肝機 能障害 を有す る患者 に対 して本剤 を投与後 に
真 菌感染症 に よ り死亡に至 った例 が報告 され てい る。また、
M M A E の血 中濃度 が上昇 し、副作用 が強 くあ らわれ るおそれ
が ある。] ( 【警告】、く用法 ・用量 に関連す る使用上の注意
>及 び 【
薬物動態】 の項参照)
の 中濃度 が上 昇 し、
( 4 ) 重度 の 腎機能 障害 のある患者 [ M b l A E血
副作用 が強 くあ らわれ るおそれ が あ る。] ( < 用 法 ・用量 に
薬物動態】 の項参照)
関連す る使用 上の注意 > 及 び 【
2 重 要 な基本的注意
( 1 ) アナ フ ィラキ シー 、悪寒 、悪 心 、呼吸 困難 、痛痒症 、咳嗽 、
nが
らわれ る
革麻疹 、低酸素 症等 を含 むI n f u s i o n r e a c t i oあ
こ とが あ るので、本剤 の投与 は重度 のI n f u s i o n r e a c t i O n
に備 えて緊急 時 に十 分 な対応 ので きる準備 を行 った上で 開
投与時 に初 めて重度 の
始す るこ と。 2 回 日以降 の本斉」
I n f u s l o n r e a c t i O発現す
n を るこ ともあ るので 、本剤 投与 中
は バ イ タル サイ ン ( 血圧 、脈拍 、呼吸数等) 、臨床検 査値及
び 自他覚症状等 、患者 の状態 を十分 に観 察す るこ と。 異常
が認 め られ た場合 には 、直 ちに投与 を中断 し、適 切な処置
を行 うとともに、症状 が回復す るまで患者 を十分 に観 察す
るこ と。 また、投与再開す る場合 は、必要 に応 じて投 与速
重大 な副作用J の 項参
度 を減 じて慎 重 に投与す るこ と。 ( 「
照)
( 2 ) 好中球減少症や リンパ 球減少症 が あ らわれ ることが あ るの
で、定期 的 に血液検査 を行 う等 、免疫不全 の徴候 について
綿密 な検査 を行 うこと。 異常が認 め られ た場合 には 、適切
な処置 を行 うと ともに、 ニ ュー モ システ ィス 、カ ンジダ等
の真菌 、ヘル ペ ス等 の ウイル ス に よる 日和見感染 に注意す
重大
る こ と。 ( < 用 法 ・用量 に関連す る使 用上の注意 > 、 「
な副作用J の 項参 照)
3 相 互作用
2 / 2 ′̈ 試験 にお いて、本剤 の構 成成分 であ るM t t E は主 に
C Y P 3 A 4 で代謝 され る。また、M M E は P 糖 蛋 自の基質 である。( 【
薬
物動態】 の項参照)
( 1 ) 併用禁忌 ( 併用 しない こ と)
アレオマイシン
( ブレオ)
肺 毒性 ( 間質性肺 炎等)
が発 現す るお それ が あ
る。
機 序 は不 明 で あ るが 、 ブ
レオ マ イ シ ン を 含 む 併 用
“
化 学 療 法 (ABVD療 法
)
に 本 斉1を 併 用 した と こ
ろ 、非 感 染 性 の肺 毒 性 の
発 現 が ABVD療 法 よ り も 高
い 頻 度 で 認 め られ た 。卜"
ド ルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン
注6 ) A B V D iキソ
( 2 ) 併用 注意 ( 併用 に注 意 す る こ と)
機 序 ・危険 因子
薬剤 名 等
GYP3A4阻薔剤
ケ トコナ ゾー ル等
本 剤 を ク トコ ナ ゾ ー ル と
併 用 した と こ ろ 、 本 剤 の
Ⅷ AEの 代 謝 に は 上 に
CYP3A4が 関 与 して い る た
血 中濃 度 に は 変 化 は 認 め
め 、 CYPSA4阻 害 剤 との 併
用 に よ り、MMEの 代 謝 が
阻 害 され 、 MMAEの 血 中 濃
られ な か っ た もの の 、
M M A E の血 中濃度 のA U C O ¨
3 4 % 及 び2 5 %
及 びC m o x が
度 が 増 加 す る可 能 性 が あ
・
ナ
曽力日した。 本剤 を]怠力 る。
と併用す
なCYP3A4阻害斉」
る と、好 中球減少症 等 の
剛AEに よる毒性 の発 現頻
度が高 ま る可能 性が あ る
ので 、併用す る場合 は、
患者 の 状態 を慎重 に観 察
し、副 作用 の発 現 に十分
注意す るこ と。
副作用
<国 内臨床試験 >
再発又 は難治性 のCD30陽 性 のホ ジキ ン リンパ腫及 び全身性
未分化大細胞 リンパ 腫 を対象 と した第 1/Ⅱ 相試験 では 、20
例 中20例 (100%)に 副作用 (臨床検 査値 の異常変動 を含 む)
が認 め られ た。主 な副作用 (20%以 上 )は 、 リンパ 球減少症
15例 (75%)、 好 中球減少 症 13例 (65%)、 白血球 減少症 13
ー
ー
例 (65%)、 末梢性感 覚 ニ ュ ロパ チ 12例 (60%)、 貧 血7
6例
(30%)、 鼻咽頭炎 6例 (30%)、 LDH増 加
例 (35%)、 疲 労
5例 (25%)、 発疹5例 (25%)、 食欲減退 4例 (20%)、 悪心4
例 (20%)、 ALT(GPT)増 加4例 (20%)、 AST(GOT)ナ 曽加4
例 (20%)、 下痢 4例 (20%)及 び上気道感染4例 (20%)で
あ つた (承認時)。
<外 国臨床試験 >
外 国にお ける再発又 は難治性 のCD30陽 性 のホジキン リンパ
腫及 び全身性未分化 大細胞 リンパ 腫 を対象 とした第 Ⅱ相試
験 では、160例中 146例 (91%)に 副作用 が認 め られ た。主 な
副作用 (20%以 上 )は、
末梢性感覚 ニ ュー ロパ チー 67例 (42%)、
悪 心51例 (32%)及 び疲 労48例 (30%)で あ った (承認 時)。
(1)重大な副作用 注つ
1)末梢神経 障害 (53%)
末梢性感 覚 ニ ュー ロパ チ ー (42%)、末梢性運動 ニ ュー ロ
パ チー (9%)、錯感覚 (5%)、脱髄性 多発 ニ ュー ロパ チ ー
(2%)、 神 経痛 (1%)等 が あ らわれ るこ とがあ るので、
患者 の状態 を十分 に観 察 し、 しびれ 、筋力低 下等 が認 め
られ た場 合 は 、休 薬 、減 量等 の適切 な処置 を行 うこ と。
(く用法 ・用量 に関連す る使用 上の注意 >の 項参 照)
2)感染症 (17%)
細菌、
真 菌、ウイル ス等 に よる重篤 な感染症 (肺炎 (3%)、
敗血症 (頻度不 明注0)等 )が あ らわれ るこ とが あ るので、
患者 の状態 を十分 に観 察 し、異常が認 め られ た場合 は投
与 を中止す る等 、適切 な処置 を行 うこと。
3)進行性 多巣性 白質脳症 (PML)(頻度不 明注め)
進行性 多巣性 白質脳症 (PML)があ らわれ るこ とがあるの
で 、本剤 の治療期 間中及 び治療 終 了後 は患者 の状態 を十
分 に観 察 し、意識 障害、認知 障害、麻痺症状 (片麻痺 、四
肢麻痺 )、言語 障害等 の症 状 があ らわれた場合 は、MRIに
よる画像診 断及び脳脊髄液検査 を行 うとともに、投 与を
中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
4)骨髄抑制 (21%)
好 中球減少症 (18%)、血小板減少症 (5%)、貧血 (4%)、
リンパ 球減少症 (頻度不 明注8)、発熱性好 中球減少症 (頻
度不明注め)が ぁ らわれ るこ とが あるので、定期 的 に血液
検査 を行 う等 、患者 の状態 を十分 に観 察 し、異常 が認 め
られ た場合 には 、休薬 、減量等 の適切 な処置 を行 うこ と。
(<用 法 ・用量 に関連 す る使用 上 の注意 >、 「
重要 な基本
的注意Jの 項参照)
5)Infusion reaction (1196)
アナ フ ィラキ シー (頻度不 明注め)、悪寒 (4%)、悪 心 (3%)、
呼吸困難 (3%)、癌痒症 (3%)、咳漱 (2%)、専麻疹 (1%)、
低酸素症 (頻度不 明注め)等 を含む Infusion reactionが
あ らわれ るこ とが あるので、患者 の状態 を十分 に観察す
る とともに 、重篤 なInfusion reactionが
認 め られ た場合
は、投与 を中止 し、適切 な処置 (酸素吸入 、昇圧剤 、解
の投与等)を 行 うこと。
熱鎮痛剤 、副 腎皮質 ホル モ ン斉」
(「
重要 な基本 的注意」 の項参照)
6)腫瘍崩壊症候群 (0.6%)
腫瘍崩壊症候群 があ らわれ る ことがあるので 、血 清 中電
解質濃度及び腎機能検査 を行 う等 、患者 の状態 を十分 に
観察す るこ と。異常が認 め られ た場合 は投 与 を中止 し、
適 切な処置 (生理食塩液 、高尿酸 血症治療 剤等 の投与、
透析等)を 行 うとともに、症状 が回復す るまで患者 の状
態 を十分 に観察す るこ と。
7)皮膚粘膜 眼症候群 (Stevens―
」ohnson症候群)(0.6%)
皮膚粘膜 眼症候群 (Stevens JOhnsOn症
候 群)が あ らわれ
るこ とが あるので、異常が認 め られ た場合 は、本剤 の投
与を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
8)急性膵 炎 (頻度不 明注0)
急性膵炎 が あ らわれ るこ とが あるので 、定期 的 に膵酵素
を含む検 査 を行 う等 、患者 の状態 を十分 に観 察 し、腹痛
等 の膵炎 を示唆す る症状 があ らわれ た場合 には、投与 を
中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
9)劇症肝 炎 (頻度不 明注0)、 肝機 能障害 (4%)
劇 症肝 炎 、ALT(GPT)、AST(00T)等 の上 昇 を伴 う肝機能
障害があ らわれ ることがあ るので、定期 的 に月
干機 能検査
を行 う等 、観 察 を十分 に行 い 、異 常が認 め られ た場合 に
は投与 を中止す る等 、適切 な処置 を行 うこ と。
10)肺障害 (頻度不 明注0)
肺臓炎 (06%)、 呼吸不全 (頻度 不明注0)、 肺浸潤 (頻
度不明注0)、急性 呼吸窮迫症候群 (頻度不 明注め)、間質性
肺疾患 (頻度不明注鋤)、器 質化肺炎 (頻度不 明田 )等 の
肺 障害が あ らわれ るこ とがあるので 、患者 の状態 を十分
に観 察す るこ と。異常が認 め られ た場合 には投 与 を中止
し、適切 な処置 を行 うこと。
発現頻度 は外 国第 ■相試験 結果 に基 づ く。
外 国第 Ⅱ相試 験以外 で報告 され た副作用 を頻度 不 明 として記載 したて
( 2 ) その他の副作用
以下のよ うな副作用があ らわれた場合には、症状 に応 じて
適切な処置 を行 うこと。
1%以 上 5%未 満
1 ) 精神 ・
頭 痛 、l _ 動性 め ま
2)消 化器
覚過敏 記 嶺障害
悪心 、下
痢 、嘔吐
3)呼 吸 器
便秘
咳嗽 、 呼吸 困難
痛良 血
腹不 吐
神経 系
不 眠 症 、味 覚 異 常 、知
口腔 内痛 、消化
上腹部I n 、
‐
鼓腸、
国内炎
鼻出lll、
鼻 開 、肺 塞栓
症 、咽喉 絞拒感
4)血 液 /
リンパ 系
白血 球 減 少症 、リ ン パ
節症
5)皮 膚
乾、紅斑 、多汁
反 l i r l燥
症 、寝 汗 、紅斑性 皮疹 、
斑状 丘疹状 皮疹 、癌痒
l l 皮疹 、奪麻疹 、皮膚
炎 、ア レル ギ ー 性 皮膚
炎 、斑状 皮疹
脱 毛症 、
癌 痒症
発疹
6)
1良ノ[■1
7)代 謝 異常
食欲減 退
疲 労 、筋
8)その他
好酸 球 増
加症
内 痛 、発
熱
関All痛
、悪寒、上
気道感染、疼痛
高 ■t 糖
低 リ ン酸
血症
,1痙 稲 、四 肢 rFl、
月
ェ瘍 LDH増
フ レア 、背 部 痛 、帯 状 加 、AL‐P
‐
疱 疹 、骨 痛 、筋 ′
日格 痛 、 増 力“
1)必要量 をバ イ アル か ら抜 き取 り最終濃度 が04∼
1_2 mg/mLと
な るよ うに 日局生理食塩液 又 は5%ブ ドウ糖
注射液 で希釈 す る。 強 く攪拌す る と凝集 体 を形成 す るお
それがあ るので、バ ッグを静 かに回転 させ て混和す るこ
と。他剤 と混和 してはな らな い。
2)希釈 後速や か に投与 しない場合 は 、2∼8℃ (凍結 させ な
い こ と)で 保 存 し、溶解後 か ら24時間以 内 に投 与す るこ
と。未使 用分 は廃棄す るこ と。
(3)投与時
1)本剤 は点滴静脈 内投与 し、急速投与は行 わ な い こと。
2)投与 終 了後 には 、ライ ン を生理食塩液又 は5%ブ ドウ糖注
射液で フラ ッシュす るこ と。
10そ の他 の注意
(1)臨床試験 にお い て本剤 に対す る抗体の産生 が 報告 され てい
る。
(2)単回投与毒性試 験 (ラッ ト)及 び反復投与毒性試 験 (ラッ
ト及びサ ル )に おいて胸腺 の リンパ 組織枯 渇 が認 め られた。
(3)本剤 の リンカ ー の構成成分 であ るマ レイ ミ ドは、細菌突然
変異試験法 (エー ムズ試 験)に お いて変異原性 が認 め られ
た。
末 梢 性 浮 ll、 無 力 症 、
ほ て り、潮 紅 、毛 包 炎 、
低 血 圧 、頭 部 痛 、尿 路
感 染 、体 重減 少
発 現頻 度 は外 国第 ■相試験結 Лl に
に基づ
基
く,
外国第 Ⅱ相試験 以外 で報告 され た日1 作用 を頻度 不明 として記 載 した。
5高 齢者 へ の投 与
一 般 に高齢者 では生理
機 能が低下 して い るこ とが多 いので 、患
者 の状態 を観 察 しなが ら投与す るこ と。
(1)溶解
1)本剤 は、1バイアル に 日局注射用水 10 5 mLを加 え ると、
濃度 5 mg/mLの溶解液 にな る。溶 解 の際 には、日局 注射 用
水 をゆっ く りとバ イアル 内に注入 し、泡 立て な い よ う静
か に回転 させ て混和す ること。溶 解後 の液 は無色澄明 ∼
わずか に乳 白色 であるこ とを確認 す る。 変色や粒 子 が認
め られ た場合 は使 用 しない こと。
〈必要量の計算〉
必 要量 (mL)=18(mg/kg)×
体重 ※ (kg)/5(mg/mL)
※体重 が100 kgを超 える場 合は 100 kgとして 計算す る。
2)溶解後速や か に希釈 しない場合 は、2∼8℃ (凍結 させ な
い こと)で 保 存 し、24時 間以内 に投与す るこ と。未使 用
分 は廃 棄す ること。
(2)希釈
初回投与後経過 日枚(日)
投与量
バ
12 mgkg
ln=3)
18 mg/kg
rll=3)
1
2
1
2
Cma、
m Ll
lllゴ
AUCO、
(dav・
llglmL)
1889
(34)
2031
`40)
4494
“7)
3147
(96)
2960
(13)
7142
(13)
(dav)
742
(49)
９
２９
9.適 用上 の注意
た。ln‐
3)
似０弼ｍ
臨床試験 では 、本剤 3.6 mg/kgまでの用量が投与 され てい る。
本剤 の過 量投 与時 に認 め られた主 な症状 は、前 立腺 炎 、発熱性
好 中球減 少症 、高血糖 、敗血症性 シ ョック疑 いで あ り、発熱性
好 中球減少症及 び敗血症性 シ ョック疑 い に よる死 亡例 の報告
もあ る。
-18m。
７
︲
００
４
3.過量 投与
-0‐12m9′
=3)
kOい
与 獅
投 同
7小 児等 へ の投 与
低 出生体重児 、新生児 、乳児 、幼児 又 は小児 に対す る安全性 は
確 立 してい な い (低出生体重児 、新生児 、平L児又 は幼児 に対 し
ては使 用経験 がな く、小児 に対 しては使 用経験 が少 な い)。
本剤 の血清 中濃度 推移
︲ ３εゝユ回霙 ０疾日 Ｃ蔵 ｋ
6妊 婦 、産婦 、授乳婦等 へ の投与
(1)妊婦又は妊娠 してい る可能性 のあ る婦人 には、治療 上の有
益性 が胎児 へ の危険性 を上 まわ る と判断 され る場 合 にのみ
投与す る こ と。やむ を得ず投与す る場合 は、本剤投与 に よ
る胎児 へ の危 険性 (流産又 は胎児 毒性 )に つ いて 患者 に十
分説 明す ること。[妊婦 にお ける使 用経験 はな い。動物試験
(ラッ ト)で は、ヒ ト推奨用量 (1 8 mg/kgを3週 に1回投与)
と同程度 の曝露量 とな る3 mg/kgの投与 で 、胚 ・月
台児毒性 が
認 め られ た。 9]
(2)パー トナ ー が妊娠 す る可能性 のあ る男性 患者 には、本剤投
与 中及び本剤投与終了後 一 定期間 は適 切 な避妊法 を用い る
よ う指導 す るこ と。[動物試験 (ラッ ト)で 精巣毒性 が報告
され てい る。 0]
(3)授手L婦に投与す る場合 は、授 乳 を中止 させ る こ と。[ヒ ト乳
汁 中へ の移行 は不明であ る。]
【
薬物動態】
1血 中濃度 つ
再発又は難治性 のCD30陽性 のホジキンリンパ腫及 び全身
性未分化大細胞 リンパ腫患者に本剤 を点滴静注 した とき
の本剤 の血清中濃度推移及び薬物動態パ ラメー タを以下
及びCittxの
幾何
に示す。1回目に対す る2回目投与時のAUC{}τ
平均比は107∼ 112及 び094∼ 108で あ り、本剤 の顕著な
蓄積性 は示唆 されなか つた。
幾何平均 ( % 変動係数) 。
を間に1 回投与である ( 【
用法 ・
用量】の項参照) 。
※本剤の承認用量は1 8 n g / k 3g 週
分布 4,70
本剤 の定 常状態 にお ける分布容積 は 6∼10Lで あつた。血圧
の ヒ ト血漿蛋 白に対す る カ ガ ″ο結合率 は 68∼82%で
ル′ο試験 によ り、咄鳳Eは P―糖 蛋 自の
あった。 また 、 動 ′
基質 であ るこ とが示 され た。
代謝 0
rο
2/2ガι
試験 に よ り、blAEは主 にCYP3A4で代謝 され ること
が示 され た。
排泄 。
投与
造血器腫 瘍患者 に本剤 1 8 mg/kgを点滴静 注 した とき、
後 1週間 までに投 与量 の約 24%が 剛旭 として尿 糞中に排泄
され た (外国人 のデ ー タ)。
5腎 機能障害患者 4)
軽度 か ら重度 の腎機能障害を有す る造血器腫瘍患者 (10
投与 した とき、重度の腎機能障害
名)に 本剤 1 2 mg/kgを
腎機能正常患者
患者 (3名)に おける血圧 のAUC及びCmaxは
より約 19及 び21倍 高値 であつた (外国人 のデー タ)。
く
ラメータ
腎機 能 障 害
絲 應
(n=4)
中等 度
重度
(n=3)
(n=3)
総 計 ( n ‐1 0 )
Cmパ
腎 機 能 正 常 患 者 の パ ラ メー タ値 に対 す る
1 比 .
50
m i n ) 、中年 度 ( 3 0 ∼
80 mL′
腎機 能 障害 ( クレア チ エ ンク リア ランス値) : 軽度 ( > 5 0 ∼
30 nlL/min)
m L / m i n ) 、重度 ( く
6肝 機能障害患者 。
軽度 か ら重度 の肝機能障害を有す る造血器腫瘍患者 (7名)
に本剤1 2 mg/kgを
投与 した とき、肝機能障害患者 におけ
■￨へ
EのAUC及びCRa、
は肝機能正常患者 よ り約2.3及び17
るヽ
倍高値であった (外国人 のデー タ)。
メータ
ヾラメータ
肝機能障害
軽度
中等度 (n=5)
AUCO¨
Cぃ。
、
279
機能正 常患者 の パ ラメー タ値 に対す る幾 何平
重度
(n=1)
総言
1 (n=7)
177
肝 機 能 障 害 ( C h l d ‐P u g h 分 類 ) : 軽 度 ( 鋤 、 中 等 度 ( 3 ) 、 重 度
(C)
【
臨床成績】
1.国内臨床試験 。
再発又は難治性 のCD30陽性 のホジキ ン リンパ腫及び全身性未
分化大細胞 リンパ腫患者 (皮膚 に限局 した皮膚原発性未分化大
細胞 リンパ腫患者 を除 く)を 対象 とした国内第 1/Ⅱ 相試験 の
投
第 Ⅱ相パー トでは、それぞれ9例及び5例に本剤1 8 mg/kgを
与 した。本剤 は3週間に1回を1サイ クル とし、中止基準に該当
しない限 り最大 16サイクルまで投与 した。有効性 は以下 のとお
りであった。
(第 I相 パ ー
ホ ジキ ン リンパ 月
重
(N‐9)
完全寛解 (CR)
n(%)
部分 寛解 ( P R )
n(%)
奏効率 ( C R + P R )
(95'る
イ
言葉
貢I区
1得
)
5(56)
(11)
67%
(299925)
全身性 未分化大細 胞 リンパ 腫
(N‐5)
4(80)
1(20)
100%
(5491000)
2.外国臨 床試験 "
〈ホジキ ン リンパ腫 (第Ⅱ相試験 、SG035-0003試験)〉
再発 又 は難治性 のCD30陽性 のホジキ ン リンパ腫 患者 (自家造血
投 与 した。 本剤 は3週
幹細胞移植 後)102例 に本剤 1 8 mg/kgを
間 に1回を1サイ クル とし、中止基準 に該 当 しない限 り最大 16
サイ クル まで投与 した。有効性 は以下 の とお りであった。
験)〉
〈全身性未分化大細胞 リンパ 腫 (第Ⅱ相試験 、SG035 0004試
再発 又 は難治性 のCD30陽性 の 全身性未分化 大細胞 リンパ 腫患
者 (皮膚 に限局 した皮膚原発性未分化大細胞 リンパ 腫患者 を除
投 与 した。本剤 は3週間 に1回を1サ
く)58例 に本剤 1_8 mg/kgを
イ クル とし、中止基準 に該 当 しない限 り最 大 16サイ クル まで投
与 した。 有効性 は以下の とお りで あ つた。
ホ ジ キ ン リンパ 腫
(N‐102)
完全寛解 ( C R )
n(%)
34(33)
部分寛解 ( P R )
n(%)
奏効率 ( C R + P R )
( 9 5 % 信頼区問)
全 身 性 未 分 化 大 細 胞 リン パ 腫
(N=58)
34 (59)
16
75%
(649,826)
抗 CD30 1gGl型キメラ抗 体 をプ ロテアーゼ で切 断 され る リン
カー を介 して結合 させ た抗体薬物複合体 (ADC)で あ る。本剤
の腫 瘍増殖抑制作 用は、 まずcD30発現細胞 にADCが結合 し、
ADC CD30複合 体 として細胞 内に取 り込まれた後 、蛋 白質分解反
応 に よつて剛肥 が遊離す ることに よって発現 す る。 遊離 した
LIMAEが
チ ュー ブ リンに結合す るこ とに よ り、
微 小管形 成が阻害
され 、細胞周期 の停 止 とアポ トー シスが誘導 され る。
2.抗腫瘍 作用
ll)
(1)力 西tr嶽 験
本剤 は、CD30陽性 ホ ジキン リンパ腫 由来L540cy細胞株及 び
CD30陽性未 分化 大細胞 リンパ腫 由来Karpas 299細
胞株 の増
殖 を阻害 した。
(2)J72ガ“試 験 1"
本剤 は、CD30陽性 ホ ジキ ン リンパ 腫 由来L428細胞株 及び
L540cy細胞株 、又 はKarpas 299細
胞株 を皮 下移植 した異種
移植 マ ウス におい て腫 瘍増殖 を抑制 し、ま た 、Karpas 299
細胞株 を静脈 内に注入 したマ ウス にお い て生存期 間 を延
長 した。
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一般名 : ブレンツキシマブ ベ ドチン ( 遺伝子組換え)
(Brentuximab Vedotin (Genetical Recombination))
州〕
〔
」
本 質 :ブ レンツキシマ ブ ベ ドチン (分子量 :約 153,000)は、
遺伝子組換 えモ ノク ローナル抗
抗体薬物複合体であ り、
体 (分子量 :約148,000)の平均3∼5個 のCys残 基に、
lm嘔とリンカー か らなるベ ドチ ン
({(29-5-カルバモイルア ミノ
(1(6-{[(29-1・
ー1-[(4-([(29-{[(29-1-([(3え 45592 D - 3 - ( [ ( 1 5 2 D - 1 - ヒドロキシー1 1-{(29-2-[(1え
フェニルプ ロパ ン 2 - イル] アミノ} - 1 - メトキシー2 - メチ
ルー3 - オキ ソプ ロピル] ピロ リジンー1 - イル} - 3 - メトキシ
ー5 - メチルー1 - オキソヘ プタンー4 - イル] ( メチル) ア ミ
ノ} 3 - メ チルー1 - オキ ソブタン 2 - イル] ア ミノ} - 3 メ チ
ルー1 - オキ ソブタンー2 - イル] メチルカル バ モ イルオキ
シ} メチル フェニル) アミノ] 1 オ キ ソペ ン タ ン 2 - イ
ル} アミノ) - 3 - メチルー1 - オキ ソブタンー2 - イル ] ア ミ
ノ} - 6 - オキ ソヘ キシル) 2 , 5 - ジオキ ソピロ リジンー3 - イ
ル基 ; C 6 8 H 1 0 6 N 1 1 0 1子量
結合 している。
5 ; 分: 1 3 1 7 _ 6 3 ) が
抗体部分は、キメラモ ノクローナル抗体 ( c A C 1 0 ) で、
マ ウス抗 ヒ トC D 3 0 抗体の可変部及び ヒ トI g G l の定常部
か らな り、チャイニー ズハムスター卵巣細胞 で産生 され
る。タンパ ク質部分は、4 4 7 個のア ミノ酸残基か らなるH
鎖 ( γl 鎖) 2 分 子及び2 1 8 個のア ミノ酸残基か らなるL
鎖 ( κ鎖) 2 分 子で構成 され る糖 タンパ ク質 である。
構造式 :
｀―
嘱
tギ
温
ユ
基
圏
汗
ー
Ⅲ
.、
MMAE
」n
n=3∼ 5
【承 認 条 件 】
国内での治験症例が極 めて限 られていることか ら、製造販売後、
一定数 の症例に係 るデ ー タが集積 され るまでの間は、
全症例を対
本剤使用患者 の背景情
象に使用成績調査 を実施す ることによ り、
本剤 の安全性及び有効性 に関す るデー タ
報 を把握す るととt ) に、
の
を早期に収集 し、本剤 適正使用に必要な措置 を講 じること。
包装】
【
イアル
点滴静注用50 mg:1バ
86て
る
(746939)
【薬 効 薬 理 】
1作 用機序 l ll
ブ レンツキシマブ ベ ドチンは、細胞障害活性 を有す る剛旭 と
主要文献】
【
Duggan DB et al. : C丁lin oncol , 21(4):607-14, 2003
Martin WG et al_: J Clil1 0ncol , 23(30):7614-20, 2005
1 , 27(32):5390-6, 2009.
Hoskin PJ et al. : J Clin onc。
ブ レンツ キシマ ブ ベ ドチンの臨床薬理試 験 成績 ( 社 内
資料)
ブ レンツキシマブ ベ ドチンの生殖発生毒性試験 (社内資
料)
ブ レンツキシマブ ベ ドチンの反復投与毒性試験 (社内資
料)
ブ レンツキシマブ ベ ドチンの国内第 1/Ⅱ 相試験成績
(社内資料)
ブ レンツ キシマ ブ ベ ドチンの非臨床薬物動態試験成績
(社内資料)
ブ レンツ キシマ ブ ベ ドチンの海外臨床試験成績 (社内資
料)
Katz J et al i clin Callcer Res , 17(20): 6428-36, 2011
ブ レンツキシマブ ベ ドチンの薬効薬理試験成績 (ル
ガオ
cふ 験)(社 内資料)
ブ レンツキシマブ ベ ドチンの非臨床薬理試験成績 (ル
ガあ試験 )(社 内資料)
文献請求先 ・製品情報お問 い合わせ先】
【
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
武 田薬品 工 業株式会社 医 薬学術部 く す り相談室
〒1 0 3 - 8 6 6 8 東京都 中央 区 日本橋 二丁 目1 2 番1 0 号
フ リー ダイ ヤル 0 1 2 0 5 6 6 - 5 8 7
受付時間 9 : 0 0 ∼1 7 : 3 0 ( 土 日祝 日 ・弊社休 業 日を除 く)
製造販売元
武田薬品工業株式会社
〒5408645大 阪市中央区道修町四丁 目1番1号
薬事分科会資料
希少疾病用 医薬 品 の指定 につい て
(平成 25年 12月 19日 薬事分科会)
厚 生 労働省 医薬食 品局審査管理課
希少疾病用医薬品指 定品 目
医薬 品 の 名称
予定 され る効能又 は効 果
申請者 の名称
旨定日
キ
マルホ株式会社
H25.11.15
1
プ ロプ ラ ノ ロ
乳 児 血 管1重
ール塩酸塩
2
遺伝性又 は自然突然変異による ヒ ト
ヒ トC l イ ンヒ Clイ ンヒビター (Cl lNH)欠損症患 Vi roPharma
ビター
者 における血 管性浮腫発作の予防及 I ncorporated
び治療
3
バ ンデタニブ
4
MEK162
脇 S 又 は 餘層
LGX818
%ω
遺伝子変異陽性 の
悪性 黒色腫
肝腫
5
ア ス トラゼ ネ カ
H25.12. 4
株 式会社
甲状腺癌
陥ω
H25.12. 4
遺伝 子変異 陽性 の悪性 黒色
ノ バ ル テ ィ ス
フ ァー マ株 式 会
H25。12. 4
社
ノ バ ル テ ィ ス
フ ァー マ株 式 会
H25.12. 4
社
6
ー
ボ ス チ ニ ブ水 前 治 療薬 に抵抗性 又 は不 耐容 の 慢 性 フ ァ イ ザ 株 式 H25.12. 4
会社
骨髄性 白血 病
和物
7
NPR-01
ク ロー ン病性痕孔 (外痕 (痔痩 を含 日本 製 薬株 式 会 指 定 手 続 き
中
社
む))
8
JR-031
急性移植 片対宿主病
モダフィエル
指定手続 き
特発性過眠症に伴 う日中の過度の眠 フ ー マ
ァ
株 式会
中
ヌ
日本 ケ ミカ ル リ 指定 手 続 き
サ ー チ株 式会社
中
ア ル フ レ ッサ
9
社
( 参 考)
希少疾病用医薬品及び希少疾病用医療機器 の指定制度
制度の主旨
難病 、エ イ ズ等 を対象 とす る医薬 品や 医療機器 ( 以下、 「
医薬品等」 とい う。) は 、医療 上の
必 要性 が 高 い に もかかわ らず、患者数 が少 ない こ とによ り十 分 にそ の研 究開発 が進 んでいない
状 況 にあ る。 このため 、国 として も こ うした 医薬 品等 につい て特別 の支援措置 を講 じるこ とと
した。
制度の概要
厚生労働 大 臣は、企業か らの 申請 に基 づ き、指定基準 に合致す るもの を希少疾病用医薬 品等
として指定す ることがで きる。希少疾病用 医薬 品等 として指定 され た もの につい ては、助成金
の 交付、税制措置 、試験研究 に関す る指導 ・助言 、税額控除、優先審査、再審査期 間 の延長等
の 支援措 置 が講 じられ る。
なお、希少疾病用医薬品等 の指定が、直 ちに医薬 品等 として の製造販 売承認 (平成 17年 3
月 31日 以前 に承認 申請 された医薬 品等 につい ては製造又 は輸 入承認 をい う。)に 結びつ くもの
で はない。
[指定基準]
① 本 邦 における対象患者数 が 5万 人未満である こと。
② 医 療上、特 にその必要性 が 高 い こと。
③ 開 発 の可能性 が高 い こ と。
成金 の交付
希少疾病用 医薬 品等 の 開発 に係 る経費 の負担 を軽減す るため、独立行政法人医薬基盤研
究所 を通 じて助成金 の交付 を行 う。 (平成 23年 度 :6億 4千 7百 万円の助成金 を交付)
(1)助
(2)税
制措置
希少疾病用 医薬 品等 の試験研 究費 の 15%相
算 (法人税 の 14%が 限度)す る。
当額 を増加試験研 究費 の控 除限度額 に加
導 ・助言
独立行政法人 医薬基盤研究所及び独 立行政法人医薬 品医療機器総合機構 は 、希少疾病用
医薬 品等 に 関す る試験研 究につい て指導及び助言 を行 う。
(3)指
(4)優
先 的な治験相談及び審査
希少疾病用 医薬 品等に指定 され た もの につい ては 、できるだけ早 く医療 の現場 に提供で
き るよ う、他 の医薬 品等 に優先 して治験相談及び承認審査 を行 う。
審 査 期 間 の延長
希少疾病用 医薬 品等に指定 され 、承認 され た医薬 品等 につい ては、再審査期 間を最長 1
0年 間 (医療機器 について は最 長 7年 間)に 延長す る。
(5)再
希少疾病用医薬品等概要
名称
プ ロプ ラノ ロール塩 酸塩
予 定 され る
効能 。効果
乳児 血 管腫
申請者名
マ ル ホ株式会社
対象疾患 に
つい て
た Hemangbmas:IH)は 生後 1∼4週 に出現 し、 1年以内に急
乳児血管腫 (Infan●
速 に増殖す る良性血管腫瘍である。 1歳を超 えると通常退縮期 に入 り、発症後数
年 で 自然消褪す るが、病変 の状態 [部位 、大きさ、潰瘍化 (部位 によ らず)等 ]
によつて は生命や重要感覚器官あるい は運動機能 を脅かす可能性 がある他、顔
面及 び手足な どの露出部 に生 じる巨大病変 は退縮後 も永続的な外貌障害を引き
起 こ し、患児及 び保 護者 のQOLを 著 しく低 下 させ る恐れがあ る とされて い る
(Frieden 1997)。
IHの発症率は本邦 では0.8%(血 管腫 。血 管奇形診療 ガイ ドラ ン第 1版 2013)
の報告 がある。乳幼児 では1%(Miyasaka 2006)との報
や 1.7%(Hidan0 1986)と
告 もある。なお、台湾 では0.7%、欧米では8.7∼10.1%(TsJ 1993,Bivhgs 1954,
Jacobs 1976)と
言われ てい る。 また、本剤 の投与対象はIHの増殖期 であ り、通
常、生後数週間∼ 1歳までであ る。 したがつて、本邦 における0∼1歳児の人 口と
17,700人
が本剤 の投与対象患者数 とな り、5万
IH発症率か ら算出 され る約 8,300∼
人未満である。
本邦における出生数 104万人 (総務省統計局人 口推計)× 0.8∼1.7%(発 症率)
=約 8,300∼17,700人
対象疾患 に
対 す る本 剤
の効能 。効果
等 につい て
<医 療 上の必要性 >
現在 、本邦 において IHを 適応疾患 と して 有す る医薬 品は無 く、副腎皮 質 ス テ
ロイ ド等 の薬物療 法や レー ザ ー療法、持続圧 迫療法等 の治療方法 があ るものの 、
安全性 の 問題や エ ビデ ンスの不足等 、それ ぞれ に課題 が残 され てい る。 2008年
Labreze 2008)で
に公 表 されたプ ロプ ラノ ロー ル 経 口剤 の 臨床試験報告 (Lcaute‐
平L児血 管腫 に対す る優れ た有 効性 が示 され た こ とを契機 に、 国内外 の 医療現場
にお いてプ ロプ ラノ ロー ル 経 口剤 の適応外使 用 が広 ま る形 となった。 20H年 に
実施 された第2回 未承認薬 。適応外薬 開発要望 の募集 において も、 日本小児 耳鼻
咽喉 科学会 か らプ ロプ ラノ ロー ル 経 口剤 の小児血管腫 の 開発 要望書 が提 出 され
て い る。
<こ れ まで の 臨床試験成績及 び 開発状況 >
M7031(海 外 コー ド名 :V0400SB、 以 下、本剤 )は 、 フ ラ ンスのPierre Fabre
Dematologたが 開発 したプ ロプ ラノ ロー ル の経 口液剤 で ある。
試験の
本剤 の開発 にお いて 、海外 にてIHを 対象 とした臨床薬理試験及 びPI1/Ⅲ
2試 験 が実施 され てい る。欧州 、北米 、 中南米 、 オセ ア ニ ア にお い て2010年 1月
験 によつて 、プ ロプ ラノ ロー ル のプ
よ り実施 され て い たIHを 対象 としたPI1/111試
ラセ ボ群 に比 して有意 に高 い 有効性 が示 され 、また 安 全性 に大 きな問題 が無 い
こ とが示 された。
ー
なお、本剤 は現時点では海外 で承 認 を受 けて い る国 はない が 、米 国、オ ス
トラ リア、スイ ス にお いて希少疾病用 医薬 品に指定 されてお り、上記 の海外治
験成績 をもつて 欧米 で承認 申請 が行 われ 、現在 、承認審査 中で ある。
希少 疾病用 医薬 品等概 要
名称
I N N : ヒ トC l イ ン ヒ ビ タ ー
海 外 で の 商 品名 : C I N R Y Z E
遺伝性又は自然突然変異による ヒ トClイ ンヒビター (以下、
予定 され る
効能 。効果
C HNH)欠 損症患者 における血管性浮腫発作の予防及 び治療
申請者名
ViroPharma lncorporated( 米国)
国 内業務 委 託機 関 (予定 ) : パ レクセル ・イ ン ター ナ シ ョナル ・
ジ ャパ ン株 式会 社
対象疾患につ いて
CI INH欠 損症 患者 では C HNHタ ンパ ク又 は機 能性 C HNH活
性 のい ずれ かが欠損 してい る。CHNH欠
損症 は、1型 (量的欠
損 )又 は 2型 (機能的欠損)に 細分 され る遺伝性血管性浮腫 (以
下、HAE)又 は後天性 血 管性浮腫 (以下、AAE)(例 えば、CIINH
タ ンパ クに対す る 自己抗体 の存在)に 分類す るこ とがで きる。
CI INHは 、凝 固系カ ス ケ ー ドとともに接触系 (キニ ン ・ブラジ
キ ニ ン)カ ス ケ ー ドを調節す るタ ンパ クであ る。機 能性 CHNH
活性 が欠 損 してい る患者 は 、皮膚 又は粘膜 にそ う痒感 を伴 わな
い腫脹 、 又 は衰 弱す るほ どの激 しい痛 み (身体 の あ らゆる部 分
に生 じ、同時 に複数 の箇所 で生 じ うる)を 伴 う皮 下及 び粘膜 下
組織 の腫 脹 を特徴 とす る血 管性 浮腫 の 再発性発 作 を起 こ しや す
い。発現部位 か ら他 の部位 に腫脹 が広 が る場合や真 つ先 に喉 頭
浮腫 が起 こる可 能性 が あるため、血管性 浮腫 は しば しば緊急 処
置 が必 要 とな る場合 もある。
喉頭浮腫 は生命 を脅かす 可能性 があ り CI INH欠 損症 の主要 な
致 死的 リス ク とされ る。CIINH欠 損症 患者 の 半数 が生 涯 で少 な
くとも 1回 は喉 頭 の発作 を起 こす (Weis,2009)。
顔 面 の発作 は、
極度 の腫脹 に よって典型 的 には唇、眼瞼、及 び 舌 に一 時的な外
観損傷 を 引 き起 こす とい う特徴 が ある (Nzeako et J.,2001)。
顔
面や頚部 の発作 を起 こ した 患者 は、浮腫 が喉頭 に及ぶ リス クが
高 い。
喉頭 、頚部、顔 面だ けでな く、消化 管 、泌尿生殖器 系、又 は指 ・
足指 を含 む 四肢 に腫 脹 が発現す るこ とが ある。 血 管性浮腫 の発
作 は 、 一 般 に 2∼5日 間持続 し、非 常 の激 しい 痛み、外観 損傷 、
機 能障害 を 引き起 こす こ とがある (Zura■2008;Nzeako et J.,
2001)。消化器 系 に関 しては嘔気、嘔 吐、下痢 を伴 う重度 の腹痛
が生 じ、緊急外科手術 が必 要 と誤診 されや す く、不要 な手術 が
実施 され て正 常 な虫垂や胆嚢 を切除す る結果 とな る こ とがある
(Weis,2009)。
HAE患 者 の治療 に関 して コ ンセ ンサ スの得 られ てい る国際的
及び国 内ガイ ドライ ンによ る と、HAEに よる CHNH欠 損症 の
罹患率 は世界 的 には 1人 /1万 人 ∼ 1人 /15万 人 の範 囲 と推測
され る。 しか し、 日本 の罹患率 は欧米 に比 べ て低 い。国内 の Cl
lNH欠 損 症 の 患者数 は、少 な くとも 52例 (Iwamoto et J.,2011)
か ら 132例 (Yamamoto,et.J2012)と報告 され てい る。AAEは 極
めて稀 (罹患率 は 1人 /10万 人 ∼ 1人 /50万 人)で 、結果 と し
て 、疫 学的研 究及 び 臨床試験 は、主 に遺伝性 の 患者 に集 中 して
実施 され てい る(Cicardi and Zanichdli,2010)。
包括的 な情 報 は 申請書添付資料 に記載 してい る。
1990年以降、本 邦 で はベ リナ ー ト①P静 注用 500(血 漿 由来 の
対象疾患 に対す る本
剤 の効能 ・効果等 に CI INH濃 縮製剤 )の 承認 に よ りHAE発 作 の急性期治療 が可能
ついて
となつてお り、HAE及 びCI INH欠 損症 に詳 しい本 邦 の 医師 に
よく知 られ てい る。本 邦 のベ リナ ー ト①Pは 病院 内で の み処方
され冷蔵 条件 下で の保 管 が必 要である。発作 の頻度 が極 めて少
ない患者 や生命 を脅 かす発作 (例えば喉 頭 な ど)の 既往 がない
患者 は、病院 、応 急処置、 緊 急治療室 の よ うな状況 下で投与す
る必要 はあるものの 、急性期治療薬 に よ り適切 に管 理 で きる と
考 え られ る。 しか し、本邦 に も、頻 回 の再発性発作 (例えば、
月2回以上)を 繰 り返す 、又 は生命 を脅かす発 作 (例えば、喉
頭 の発 作、又 は顔 面や頚部 に及ぶ発作)の 既往 があ るcI INH
欠損症 患者 がお り、 こ うした患者 にはア ン メ ッ トメデ ィカル ニ
ー ズ が 存在す る。 こ うした患者 は
頻繁 に病院 の 緊急治療室 を受
診す る必要が あ るな ど、急性期 治療 のみでは適切 に管理 す るこ
とがで きない 可能性 が ある。 また 、2008年以降 の海外 での使用
経験 に よる と、長期 Cl INHタ ンパ ク補充療 法 を受 けてい る患
者 のほ とん ど (81%[825/1020]、アメ リカのデ ー タ)は 自己投
与や 自宅 での 投与 を好 み、室温 で保 管 で き、血管性浮腫発 作 に
対 して予防及 び 治療 の 両方 に使 用で きる薬剤 を好む傾 向にあ
る。
現在 、本邦 には血 管性 浮腫発 作 の予防及 び治療 の 両方 に対 して
承認 され てい る製剤 はない。発表文献 か ら、本 邦 で は これ らの
患者 は、ト ラネ キサ ム酸 、抗線溶薬、合成 タ ンパ ク質 同化 ステ
ロイ ドの ダナ ゾー ル によ り適応外治療 されて い る こ とが示 唆 さ
れて い る。 しか し、 日本 人 CI INH欠 損症 患者 にお け る これ ら
適応外薬 の安全性 デ ー タは十分 ではない。 また、 これ らの薬剤
に よる治療 は、重度 の機 能性 CI INHタ ンパ ク の欠損 とい う病
態生理 に対す る根本 的、直接的な対処 とは言 えな い 。
CINRYZE(ヒ
トC I I N H ) は 、C I I N H 欠 損症 患者 で の血 管性 浮
腫発 作 の 予 防及 び 治 療 に安 全 且 つ 有効 で あ る こ とが 立 証 され て
い る世界 で 唯 一 の C H N H タ ンパ ク補 充療 法 で あ る。 これ らの
結果 に基 づ き、C I N R Y Z E ( ヒ
トC H N H ) は
、C I I N H 欠 損 症 患
ンパ ク補 充療 法 ( 通常 の 予 防) に つ い て 、
者 に 対す る C H N H タ
米 国 、E U 、 オ ー ス トラ リア 、 カナ ダ、イ ン ド、 ス イ ス 及 び イ ス
ラエ ル にお い て 承 認 され 、急性 血 管性 浮腫発 作 の 治 療 及 び発 作
の 短 期予 防 に つ い て 、E U 、 オ ー ス トラ リア 、イ ン ド、 ス イ ス 及
び イ ス ラエ ル にお い て承 認 され た 。
C I I N H 欠 損 症 患者 の 特 定 の 集 団 ( 例えば、血 管性 浮 腫 発 作 の 予
防及 び 治療 が必 要 、 自己 投 与や 自宅 で の 投 与 が必 要 な ど) の ア
ンメ ッ トメデ ィ カル ニ ァ ズ を満 た し、有 効性 及 び 安 全性 の 立 証
され た 薬剤 で 、 室 温 での 保 管や 持 ち運 び が可能 な薬剤 の 必 要性
は 非 常 に高 い と考 え る。
VIROPHARMA社 は医薬 品医療機器総合機構 (以下、総合機構 )
と対面助言 (2013年 2月 15日 )を 実施 し、CIINH欠 損症患者
の血 管性浮腫発作 の 予防及び治療 の 2つ の適応症 の取得 を 目的
とした国 内試験 の 実施 に関す る合意 を得た。また 、VIROPHARMA
社 は 、総合機構 の指示 に従 い 、 自己投与や 自宅 での投与 を希望
す る Cl INH欠 損症 患者 のための訓練 を確 実 に実施す る こ とを
予定 してい る。計画 中の 国 内臨床試 験 は、ア ンメ ッ トメデ ィカ
ル ニ ー ズ が 存在す る CI INH欠 損症患者 の特定 の集 団 に フォ ー
カ スす る。
包括的な情報 は 申請書添付資料 に記載 してい る。
(注)1.様
式 は A4判 とす る こ と。
2.詳 細 につ いて さらに説 明を要す る場合 には 、別 添 として添付す る こ とは差 し
支 えな い。
希少疾病用 医薬 品等概 要
名称
バ ンデタニブ (Vandetanib)
予定 され る
効能 ・効果
甲状腺癌
申請者名
アス トラゼネカ株式会社
対象疾患 につ いて
L頭癌 ,濾
甲状腺悪性腫瘍 を組織 型 で分類 す ると、分化癌 (平
胞癌)、低分化癌 、未分化癌 、髄様癌 、悪性 リンパ 腫 とな る。
甲状腺癌 は乳頭癌 が圧 倒 的 に多 く、続 いて濾胞癌、髄様癌 、
未分化癌 、悪性 リンパ 腫 、 そ の他 の順 で あ る。 2004年 の統 計
に よる と、乳頭癌 92.5%、 濾胞癌 4.8%、 髄様癌 1.3%、 未 分
化癌 1.4%で あ った。
甲状腺癌 の 国 内患者数 は 2011年 度 の厚 生労働省 の患者調査
に よる と、総患者数 は 29,000と され てい る。
切 除不能 な局所進行 又 は転移性 の 甲状腺癌 に対 しては 、現時
点では本邦 において有効 な治療薬 が存在 しないのが現状 で ある
が 、欧 米 で は バ ンデ タ ニ ブ (CAPRELSA)、
さ らに米 国 で は
cabozanunib(cOmetttq)が 、 甲状腺髄様癌 の適応 を取得 して
い る。 そ のため 、経 口投 与 が可能 で長 期 間にわ た つて病勢進行
を遅 らせ る薬剤 が本邦 にあれ ば、 これ らの患者 に とつて臨床 的
ベ ネ フ ィ ッ トは高 い と考 え られ る。
対 象 疾 患 に対 す る本
剤 の 効 能 ・効 果 等 に
、甲状腺癌 の発病 にお いて生
物学的 に重要 な シグナル 伝 達 に 関 わる受容体 チ ロシンキナ ー ゼ
ついて
であ り、バ ンデ タニ ブは小 分子 の VEGFR、 EGFR及 び RET受
容体チ ロシンキナ ー ゼ 阻害剤 で あ る。 この 3つ を介す るシグナ
VEGFR、
EGFR、 及 び RETは
ル 伝 達経路 を阻害す る こ と、特 に RETの シグナル伝達経 路 を阻
害す る こ とが 、 甲状腺癌 患者 にお い て 、臨床 的 ベ ネ フ ィ ッ トを
もた らす可能性 が ある。
海外 にお いては 、バ ンデ タニ ブの 臨床試験 として 、固形腫瘍
患者 を対象 と した第 I相 試験及 び 、甲状腺髄様癌患者 を対象 と
した第 Ⅱ相試験 が実施 され 、切 除不能 な局所進行又は転移性 甲
状腺髄様癌患者 を対象 とした海 外 第 Ⅲ相試験 では、統計学的 に
有意 な有効性 のベ ネ フ ィ ッ トが認 め られ た。 これ らの結果 を基
に、米 国、欧州 、及びカ ナ ダ等 において 甲状腺髄様癌 に対す る
承認 を取得 してい る。
国内にお いては 、海外 第 Ⅲ相試 験 へ の 日本人 甲状腺髄様癌 患
者 の組 み入れ はなか ったが、 日本人 甲状腺髄様癌患者 を対象 に
第 IノⅡ相試験 を現在実施 中であ り、追加 の エ ビデ ンスが得 られ
る予定 である。
局所 進行ノ
転移性 甲状腺乳頭 癌 又 は濾 胞性 甲状腺癌 患者 を対
象 とした海外第 Ⅱ相試験 にお い て 、バ ンデ タニ ブ 300 mgノ日の
有用性 が示 唆 された ことか ら、 甲状腺分化癌 につい て も適応症
を追カロ
す る予定で あ り、現在 、分化癌及 び低分化癌患者 (日本
人 患者 を含む)を 対象 とした第 Ⅲ相 国際共 同試験 を計画 中であ
る。 以 上 よ り、局 所 進行又 は転 移性 甲状腺髄様癌患者 、及び局
所 進行 又 は転移性 甲状腺乳頭癌又 は濾胞性 甲状腺癌患者 を対象
と した臨床試 験 において 、バ ンデ タニ ブの有効性 のベ ネ フ ィッ
トが認 め られて い ることか ら、国内にお いて もバ ンデ タニ ブを
甲状腺癌 の治療薬 として開発す るこ とは、 甲状腺癌患者数 が極
めて少 な く、治療選択肢 もな い 現状 か ら、医療上 の ニ ー ズ に応
え るもので あ り、そ の意義 は極 めて 高 い と考 え られ る。
希少疾病用 医薬 品等概 要
名称
予定 され る
開発記号 MEK162
医薬品一般的名称 (JAN):未 収載
国際一般名 (INN):未 収載
Mン S又 は ′MF%θ θ遺伝子変異陽性 の悪性黒色腫
効能 。効果
申請者名
対象 疾 患 に つ い て
ノバ ル テ ィス フ ァー マ株式会社
悪性 黒色腫 は,メ ラニ ン色素 を産生す る細胞 であ るメ ラノサイ トが癌
化 して生 じる腫 瘍 で あ り,進 行 が最 も早 い悪性腫瘍 の 1つ である。 公 益
財 団法 人 が ん研 究復 興財 団 (2012)の 報 告 に よる と,2011年
の 日本
人 の皮 膚 癌 に よ る死 亡 数 は 1453名 , う ち悪性 黒 色腫 に よる死 亡 数 は
649名 で あ り,皮 膚 癌 に よる死 亡 の 45%を 悪性 黒 色腫 が 占 めて い た 。
悪性 黒色腫 では ,細 胞 の増殖 ,分 化 ,及 び生 存 に関与す る主要 な シグ
ナル伝達 経路 で ある RAS/RAF/MEK/ERK経
路 のシ グナル伝 達異常が報告
VR4S及 び BR/1F
されてお り,本経路 の異 常は,RS及 び ル4Fの 1つ である ノ
の活性化突然 変異 な どか ら生 じ,細 胞 の形質転換及び無秩序 な細胞増殖
を 引き起 こす こ とが明 らか とな ってい る。
平成 23年 患者調査 か ら,日 本人 の悪性 黒色腫 の総患者数 は約 5000人
と推定 され る。 日本 人 の悪性黒色腫患者 の うち,瓦 ″iS又 は 3剛 『 変異
陽性患者 の頻度 は約 35%と 推 定 され た こ とか ら,NttiS又
は 'ワ 『 変
異陽性 の 日本人悪性 黒色腫 の患者数 は約 1750人 と推定 され た。
国内では ,悪 性 黒色腫 に対 して ダカ ル バ ジ ン以 上 の効果 を示す治療 薬
はな い。また,7VRZS変 異陽性 の悪性 黒色腫患者 に対 しては ,ダ カル バ ジ
ン及び Ipilimumabを含 めて 有用性 が認 め られ た治療薬 は国内外 でな く,
NMS変
異 陽性 の悪性黒色腫 は ,3MF変
異陽性又 は遺伝子変異 の な い悪
性黒色腫 と比 べ て予 後不 良 で あ るこ とか らも,新 たな治療法 の 開発 が 求
め られ てい る。31υF変 異陽性 の悪性黒色腫患者 に対 しては ,Vemurafenib,
Dabrafenわ
及び Tramednibが海外 で承 認 され ,欧 米 では ′MF変
異陽性 の
悪性黒色腫 患者 に対す る治療 が大 き く進歩 してい るが,こ れ らの 阻害剤
の単剤投与 で の PFS中 央値 は 4.8∼5.3ヵ月 で ,さ らなる治療成績 の 向上
が求 め られ てお り,BRAF阻 害剤 と MEK阻 害剤 の併用投与 が有望 と報告
されてい る。さらに,Vemurafenib及び Dabrafenibな
どの BRAF阻 害剤 で
は,皮 膚扇 平 上皮 癌及 び ケ ラ トアカ ン トー マ を含 む 二 次発 癌 が 問題 とな
つてい る。
1/2
対象疾 患 に対 す る
本剤 の効 能 。効果
等 につい て
MMS又
以下 の理 由か ら,効 能 。効果 を 「
θ
は βR/F%θ 遺伝 子 変 異陽性
の悪性黒色腫」 として,希 少疾病用 医薬 品指定 申請す るものであ る。
● NEEK162は ,NRAS及 び BRAFの 下流 に位置 す る NIIEKを強力 に阻害
す る薬剤 であ り,非 臨床試験 では ,Mus又
異陽性 の ヒ ト
は 3MF変
わ で
リン酸化 阻害作用及 び ルップ
悪性黒色腫細胞株 において ,ERKの
細胞増殖抑制作用 を示 し,レッルο異種移植 マ ウスモデ ル で も腫 瘍 の増
殖 を抑 制 した 。
● NIEK162の
3MF又
は Mυ S変 異 陽性 で切除不能 の局所進行性又 は転
移 性 の 悪 性 黒 色 腫 患 者 を 対 象 と し た 海 外 第 II相 臨 床 試 験
13名 が SDと 判
異陽性 患者 31名 中 7名 が PR,
定 され ,奏効率 は 22.6%,疾患 コ ン トロー ル 率 は 64.5%
であ り,PFSの
中央値 (95%信 頼 区間)は 3.65(2.53∼5.36)ヵ 月で
(CNIEK162X2201)成 績 では ,MMS変
あ った。また ,本 試験 での ヽCK162に
対す る忍容性 は良好 で あ つ た。
NR/S変 異陽性 の悪 性 黒色腫 に対 して ダカル バ ジンのPFSを 評 価 した
異 を有す る治療歴 の な い切除不能又 は転 移性
報告 はないが ,βMF変
の悪性 黒色腫 患者 に対す るダカル バ ジ ンの PFSは 1.6∼2.7カ 月であ
った。 yVR/S変 異陽性 の悪性 黒色腫 は ,3MF変
異陽性 の 悪性 黒色腫
と比 べ て予後不 良で あること,海 外第 Ⅱ相 臨床試験 に登録 され た被
験者 の 78%が 悪性 黒色腫 に対す る前治療歴 があつた こ とを考慮す る
と,″R4S変 異陽性患者 に対す る海外第 II相臨床試験 の治療成績 は非
常に有 望 と考 え られ る。
BRAF阻 害剤 である LGX818を 併用投与 した海外第 IbAI
● NIEK162と
相 臨床試 験 (CMEK162X2110)成
はあ るが,BRAF阻
績 では ,用 量漸 増試験 での結 果 で
害剤治療歴 の ない BMF変
異陽性 の悪性黒色腫 患
者 に対 して,8名 中 1名 が CR,6名 が PRと 判定 され ,奏効率 は 87.5%
であつた。治療歴 の ない BMF変
異陽性 の切除不能又は転移 性 の悪性
黒色 腫 患者 に対す る Vemurafenibの奏効率 が 48%で ある こ とを考慮す
る と,本 試験 の成績 は非常に有 望 と考 え られ る。
・ MMS変
異陽性 で切 除不能 な局所進行性 又 は転移性 の 悪性黒色腫 患
者 を対象 に,ン EK162と
(CⅣEK162A2301)が
ダカル バ ジン を比較す る第 ⅡI相 臨床試験
実施 中であ る。また,βMF変
異 陽性 で切 除不
能 な局所進行性又 は転 移性 の悪性 黒色腫患者 を対象 に ,NIIEK162と
LGX818の 併用投 与及 び LGX818の 単剤投与 を,それぞれ Vemurafenib
投与 と比較す る第 III相臨床試験 (CⅣEK162B2301)が
2013年 9月
か ら海外 で実施 中で あ り,国 内 か らも 2013年 10月 頃 よ り参加 予定
であ る。
2/2
希少疾病用 医薬 品等概 要
名称
開発記号 LGX818
医薬 品一 般的名称 (JAN):未 収載
国際 一 般名 (INN):未 収載
予定 され る
効能 。効果
θMFttθ 遺伝子変異陽性 の悪性黒色腫
申請者名
ノバ ルテ ィ ス フ ァー マ株 式会社
対象疾 患 につい て
悪性 黒色腫 は ,メ ラニ ン色素 を産生す る細胞 で あるメ ラノサイ トが
癌化 して生 じる腫 瘍 であ り,進 行 が最 も早 い 悪性腫瘍 の 1つ で ある。
公 益財 団法 人 が ん研 究復 興財 団 (2012)の 報告 に よる と,2011年
の 日本 人 の 皮 膚 癌 に よる死 亡 数 は 1453名 ,う ち悪 性 黒 色腫 に よ る
死 亡 数 は 649名 で あ り,皮 膚 癌 に よ る死 亡 の 45%を 悪性 黒 色腫 が
占めて い た 。
悪性 黒色腫 で は ,セ リン ・ス レオ ニ ンプ ロテイ ンキナ ー ゼ で あ る
BRAFの 変異 が特 に多 く認 め られ る。 BRAFは ,低 分子 量 グア ノシン
三 リン酸分解酵素で あ る RAS/RAF/MEK/ERK経 路 の メ ンバ ー であ り,
通 常,正 常な細胞増殖及び生存 に関与 してい る。3MF変
異 のほ とん
どは 600番 目のア ミノ酸で あるバ リンのグル タ ミン酸 へ の置換 で あ り
(V600E変 異),野 生型 プ ロテイ ンキナ ー ゼ と比較 して活性 が 500倍
に増加 してい る。3MF変
異 陽性 の悪性黒色腫 では ,こ の変異 に よ り
下流 の シグナル 伝 達が恒常的に活性化 され ,無 秩序 な細胞 増殖及 び生
存 が生 じてい る。
日本人 の悪性 黒色腫 の総 患者数 は約 5000人 と推定 され ,希 少疾病
に該 当す る。 なお ,3MF変
異陽性 の悪性黒色腫 の 日本 人患者数 は約
1500名 と推 定 され る。
外科 的切 除 が 適応 とな らな い悪性 黒色腫 患者 では 薬物療 法 が適応
され る。現在 ,国 内ではダカ ルバ ジンが標準治療 とされ てい るが ,そ
の 治療成績 は満足 で きるもので はない 。ま た ,欧 米 で は Ipilimumab
及 び Vemurafenibに よ り,治 療 が大 き く進 歩 して お り,さ らに最
近 Dabrafenib及 び nametinibが 承 認 され ,治 療 選 択 肢 が 増 えて
い るが ,こ れ らの有効性 も十分 とは い えず ,新 たな薬剤 の 開発 が求 め
られ てい る。
対象 疾 患 に対 す る本
剤 の効能 ・
効果等 につ
い￢
⊂
θ
βMF%θ 遺伝子 変異陽性 の悪性
以下 の理由か ら,効 能 。効果 を 「
黒色腫 」 として,希 少疾病用医薬品指定申請す るものである。
・ 非 臨床試験では,LGX818は 強力かつ持続的な RAF/MEK/ERK阻
害作用 によ りBMF V600Eヒ
ト黒色腫異種移植腫瘍 を退縮 させ る
′ソ
′
"
ことが示 唆 されてい る。また,LGX818tンEK162併 用 では,′
ッ
″ν
θ試験成績 で,そ れぞれ の単剤投与 と比較 して,3MF
′
及び ′
変異陽性黒色腫 に対す るより強力な腫瘍増殖抑制や再発遅延効果
が示 されてい る。
予備 的な有効性 の臨床成績 では,BRAF阻 害剤治療歴のな い βMF
変異 陽性 の悪性 黒色腫患者 にお ける奏効率は,LGX818単
58%,LGX818+MEK162併
は
斉」
用は 87.5%であ り,標 準療法 であるダ
カル バ ジン (奏効率 15∼25%)を 大きく上回 ることは十分に期待
できる。 さらに,欧 米で承認 されてお り,国 内で開発 中の BRAF
び Dabrafenibの
同様 の患者層 におけ
阻害斉Jである Vemurafenib及
び 50%で あることを踏 まえても,こ
る奏効率がそれぞれ,480/0及
れ らの成績 は非常に有望 と考え られ る。 また ,同 様 の 患者層 に
お け る PFS中
央 値 は ,ダ カ ル バ ジ ン は 1.6∼2.7ヵ 月 ,
Vemurafenibは 5.3ヵ 月,Dabrafenibは 5.lヵ月 と報告 され
てい るが ,LGX818単
剤 の 予備 的な有効性 の 臨床成績 では,こ
れ らを上回 る 7.lヵ月 であ つ た。LGX818と
る MEK162の
MEK阻
害剤 であ
併用 の成績 は得 られてい ない ものの ,単 剤 の予
備 的成績 を さ らに上回 る可能性 もあ る と考 える。
LGX818と NIIEK162の
併用投 与によって,単 剤 ごとの投与 と比較
して安全性 プ ロファイルの悪化 を示唆す る知見は認 め られてお ら
ず,同 等又は よ り良好である ことも期待 できる。LGX818単 剤 の
ー
第 I相 臨床試験 における皮膚扁平上皮癌及びケラ トアカン ト マ
の発現頻度はいずれ も 3.7%(54名 中 2名 )で ,他 の BRAF阻
剤 に比 べ 低 く, LGX8181MEK162併
害
用 の第 二相臨床試験 では,
これ らの有害事象 は認 め られ ていない。 また ,発 熱 ,及 び 光線
過敏症 も同様 で あ つた。
海外 で実施 中である LGX818単 剤 の第 I相 臨床試験に本年 6月 よ
り日本 も参加 し, 日本人患者 における LGX818単 剤投与 の薬物動
態,耐 容性及 び安全性に関す る情報 を収集 してい る。
BMF変
異 陽性 の 進行性 又 は転移性悪性 黒色腫 患者 に対す る
LGX818単 剤 ,LGX818+MEK162併
用 の 有 効性 及 び安 全性 を
Vemurafenibと
比較す る国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 を2013年 9月 か
ら海外 で実施 中であ り, 日本 も 2013年 10月 頃 より参加す る予定
である。
2/2
ボ ス チ ニ ブ水 和 物 (SKI-606)
希少疾病用医薬品等概要
希少 疾病用 医薬 品等概要
名称
ボ ス チ ニ ブ水 和物 (Bosulnib Hydrate)
予 定 され る
効能 ・効果
前治療薬 に抵抗性又は不耐容 の慢性骨髄性 白血病
申請者名
ファイザー株式会社
対象疾患 について
白血 病は急性 リンパ性 白血病 (ALL),急 性 骨髄性 白血病 (AML),
慢性 リンパ性 白血病 (CLL),慢 性骨髄性 白血病 (CML)の 4つ に大
別 され る。細胞学的には急性 白血病 は未熟 な芽球 が増 加 した 自血病 で
あ り,慢 性 白血 病 は分化成熟 し,あ る程度 の機能 を有す る細胞 が増加
した 自血病で ある。
CMLは 骨髄増殖疾患 の なかで最 も一 般的な疾病で あ り,自 血 病全
体 の 20%を 占める。世界的 にみても,発 生頻度 は 10万 人あた り 1∼
1.5人程度 とされ人種間 では差はみ られ ない ヽ 各種 白血 病 の構成比に
関 しては,年 度 ごとで大 きな変動はな く,一 定 の比 率で推移 してい る
と考え られて い る。
2005年 ,2008年 お よび 20H年 に実施 された厚生労働 省患者調査 に
よると,自 血 病 の患者数 は 2005年 に約 24,000人,2008年 に約 29,000
2。
人,20H年 には約 30,000人と報告 され てお り,近 年増加傾 向にある
白血病 の患者数 を 20H年 の厚生労働省 患者調査 に基 づ き約 30,000人
とし,上 述 した 白血病 の構成 比 (全体 の 20%が CML)を 適用す ると,
CMLの 患者数 は約 6,000人となる。 一 方,Decなion Resources社
によ
る CMLに 関す る レポー トによると,本 邦にお ける CMLの 患者数 は
2009年 では 5,760人 であ り,2013年 には 6,490人 にな ることが予想 さ
3。
れてい る
6,500人程度であ り,
以 上の調査 よ り,CML患 者数 は国内で 6,000∼
4ょ
Sodal Survey Research lnfomation Co.,Ltdで
実施 した市場調査
り,
初発治療 の CML患 者 が 2次 治療 に移行す る割 合 は約 30%,3次 治療
に移行す る害1合は約 10%弱 であることを勘案す る と本剤 の対象 とな
る 2次 治療 に移行す る CML患 者数 は国内で 1,800∼
1,950人,3次 治
療 に移行す る患者数は 600∼650人 弱 と推定 され る。
現在,実 地 医療 にお い て多 くの CML患 者 は最 も早 く承認 された選
択的 Bcr_Abl TKIで
あるイマ チ ニブ (2001年承認)に よる治療 を受 け
ている。 しか し,1次 治療で十分な治療効果が得 られ ないイマ チ ニブ
抵抗性 の患者 が 15%∼25%存 在 し,ま た ,一 度 は治療効果 が得 られて
も,治 療開始 6∼18カ月 後 に 15%∼25%の 患者 に再発 が認 め られ るこ
とも報告 され てい る5。ヵ口ぇて,イ マ チ ニブが有す る c―
k■の抑制作用
マ
ニ
に起因す ると考 え られ る副 作用 によ リイ チ ブ不耐 容 となる患者
が存在す る。以上 の ことか ら,イ マチ ニ ブ抵抗性 または不耐容 の cML
に対す る新たな治療選択肢 として,イ マ チ ニブ とは作用機序や安全性
プ ロフ ァイル の異なる治療薬 の必要性 は高 い と考 え られ る。
ボ ス チ ニ ブ水 和 物
希少疾病用医薬品等概要
2009年 にダサチニ ブお よび ニ ロチ ニ ブがイ マ チ ニブ抵 抗性 または
不耐容 の CMLに 対す る適応 を取得 し,2次 治療 の選択肢 となってい
る。しか し,イ マ チ ニブ抵抗性 または不耐 容 の CP CML患 者 に対す る
両剤 の有効性 は細胞遺伝学的大寛解 (m●。r Cytogenejc response:
MCyR)率 で 50%未 満 ,APお よび BP CML患 者 に対す る有効性 は血
で 60%∼ 70%で
液学的大寛解 (mttor hematologt response:MHR)率
8。
6,7,2次
ー
ニ
ズ
上の
だ満た
されてい な い
は未
あり
治療 に対す る医療
一
さらに,ダ サチ ニブお よび ニ ロチ ニブは高 い有効性 を示す 方 ,骨 髄
抑制 または体液貯留な どの副作用が強 い こ とが知 られてお り,加 えて
ニロチ ニ ブの適応 は慢性 期 と移行期 に限 られ ,1日 2回 の投与が必要
であ り,膵 炎 の既往 の ある患者や糖尿病患者 へ の使用 に制限がある こ
とを考慮す ると,そ れ らの制限を補完す る ことので きる 2次 お よび 3
次治療薬 のニー ズは高い と考 え られ る。
対象疾患に対す る本
剤 の効能 。
効果等 につ
い￢
C
また,2010年 にニロチ ニブ ,2oll年 にダサチ ニブが 1次 治療 とし
ての適応 を取得 した こ とか ら,昨 今,ダ サチ ニ ブお よび ニ ロチ ニ ブの
1次 治療 としての使用が増カロしてお り,最 近 CMLと 診断 された患者
においては さらにその割合が増加 してい る。以 上のことか ら,1次 治
療 として ニ ロチ ニブ あるいはダサチ ニ ブを使用 した場合,こ れ ら薬剤
の抵抗性 または不耐容 の CMLに 対す る 2次 治療以降 の新 たな治療選
択肢が求 め られ てい る。
以 上 ,複数 の有効なCML治 療薬 が 開発 され 医療現場 で使用 されては
い るものの,特 に2次治療お よび3次治療以降は,い まだ新たな治療法
に対す るメデ ィカル ニー ズは高 い とい える。
0 5208763)は ,4-ア ニ リノキノ
606/PF¨
ボスチ ニ ブ (開発番号 :SKI‐
ー
ニ
リン 3-カル ボ トリル基を有す る経 口投与剤 であ り,Srcお よびAbl
チ ロシンキナ ーゼ を選択的 に阻害す る。非臨床薬理試験 にて様 々 なキ
ナ ー ゼア ッセイお よび細胞系ア ッセイ を用いてボスチ ニブの効力 お
よび選択性 を検討 した結果,ボ ス チニ ブはsrcおよびAblチ ロシンキ
ナ ー ゼ に対 して選択的で ,か つ 強力な阻害剤で ある ことが示 された。
また ,国 内お よび外 国臨床試験 にお いて ,ボ スチ ニ ブは,イ マ チ ニ ブ
抵抗性 または不耐容 のCML患 者 お よびイ マ チ ニ ブに加 えてダサチ ニ
ブまたはニ ロチ ニブのいず れか の投与 に抵 抗性 または不耐容であつ
たCML患 者 に対 して,有 効性 を示 した。安全性 にお い ては,下 痢,発
疹 ,肝 機能検 査値 の上昇 が多 く認 め られたが ,発 現 した事象の多 くは
休薬,用 量減量および適切な処置 によ り管理可能であつた。非臨床試
KITお よびPDGFRに 対す る阻害作用が既存 のTKIよ り
験 にお いて もc―
低 い ことが確認 されてお り,骨 髄抑制お よび体液貯留 に起因す る扇1作
用 の発現率 が既 存 のTKIよ り低 く,既 存 のTKIと は異なる安全性プ ロ
フ ァイル を持 つ薬剤 であるといえる。
以 上 ,ボ ス チニ ブは,2次 治療 に加 えて3次治療 以降 の成績 を含む既治
療 のCMLに 対す る有効性 と,適切 に管理す ることで忍容可能な既存薬
と異なる安全 性を有 してい ることか ら, 前 治療薬 に抵 抗性 または不
耐容 のCMLの 治療薬 として承認 申請 を実施す る予定である。
Page2
ボスチ ニ ブ水 和物
希少疾病用 医薬 品等概 要
なお,米 国では 2012年 9月 4日 に 「
前治療に抵抗性 または不耐容
の慢性期 ,移行期 も しくは急性転化期 のフ ィラデル フ ィア染色 体陽性
(Ph十
)慢 性骨髄性 白血病成人患者 の治療」 の適応症 で承認 され ,欧
1剤 以上のチ ロシンキナ ーゼ 阻害薬 によ
州 では 2013年 3月 27日 に 「
り治療を受 けた ことがあ り,ま たイ マ チニ ブ,ニ ロチ ニ ブお よび ダサ
チ ニ ブが適切 な治療選択肢であると考 えられ ない慢性期,移 行期お よ
び急性転化期 の Ph+慢 性骨髄性 白血病 の成人患者 の治療」 の適応症
で承認 された。
ボスチ ニ ブ水和物 (SKI-606)
希
少疾病用 医薬 品等概 要
参考文献
1)押
味和夫 監修 『WHO分 類第 4版 による自ユ病 ・リンパ系腫瘍 の病態学』
中外医学社 2009年
2)厚
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平成 17・20。23年度 患者調査の概況」:
ist.do?Jd=000001031167
NewI′
www.e―stat.80jP/SG1/estaυ
http:〃
3) StratCgic overvicw ofchronic and acute leukemias:cxpert insights,patient populations,
R`にD pipeline,and brand sales July 2010.Decislon Resources.
4)慢
性 骨 髄 性 白血 病
(CML)に
関 す る調 査 Repon 2013年 4月 .
Social Survcy Rcsearch lnformation Co.,Ltd.
5) Shah NPo Medical managcmcnt of CML.Hematology Am Soc Hematol Educ Program
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´
6)TalpaZ M,Shah NP,Kantattian H,Ct al.Dasatinib in imatinib‐
resistant Philadelphia
chЮ mosome posiJvc leukcmias.N EnglJ Mcd 2006;354(24):2531-41.
7)Kantariian HM,Giに
sF,Wundene L,et J.Nilolnib in imatinib‐
redstant CML and
Philadclphia chromosome pOsitive ALLo N Engl J Med 2006;354(24):2542-51.
8) JabbOur E,Cortes J,Kantaゴ
ian H.Long‐ term outcomes in the second― linc trcatment of
chronic myeloid lcukcmial a review oftyrosine kinase inhibitors Cancer 20H;H7(5):
897‐906
Page 4
希少 疾病用 医薬 品等概 要
名称
NPR-01
予定 され る効能 。効果
ク ロー ン病性痩孔 (外慶 (痔痩 を含む))
日本製薬株式会社
申請者名
対象 疾 患 に つ い て
疾患概要】
【
クロー ン病は、主 として若 年者 (10歳 代後半∼20歳 代)に 発症す る原因不明
の肉芽腫性炎症性疾患で、 日本 では難病に指定 されている。小腸 。大腸 を中心に
浮腫や潰瘍を認 め、腸管狭窄や痩孔 な ど特徴的な病態 が生 じる。病状 。病変は再
発 。再燃 を繰 り返 しなが ら進行 し、治療 に抵抗 して社会生活が損 なわれ ることも
少なくない。
クロー ン病は持続す る全層 性炎症 を特徴 とす るため、腸管 の狭窄や閉塞、痩孔
(内痩 ・外疲)形 成、膿瘍、出血、肛門周囲病変 (痔核、痔痩、肛門周囲膿瘍)
といつた腸 管合併症 を高率にきたす。
療孔はク ロー ン病 の病態を最 も特徴的 に表す合併症で、裂溝 か ら全層性炎症、腸
管外 へ の炎症波及によ り隣接臓器 との交通をきた した状態 を示す。
痩孔 の うち、体表 (皮膚)と 交通 した ものを外痩、隣接臓器 (腸管同士 、膀脱、
尿管な ど)と 交通 した ものを内疫 と呼ぶ。
ク ロー ン病 に特徴的な合併症である肛門周囲病変の痔痩は、多発す る二次 口と
複数 の疲管を持 つ複雑痔疫が多 く、二次 口は肛 門周囲 の どの位置にも生ず る。潰
瘍底が肛 門括約筋ま で達 し、感染 が括約筋や周 囲 の座骨直腸省に広が り難治性痔
疲 とな り、難治性痔疲 は腸管病変 と同様に再発 ・再燃 を繰 り返 し、手術治療 を要
することも多 い。
患者数】
【
対 象 疾 患 に 対 す る本 剤
の 効 能 。効 果 等 に つ い
て
クロー ン病 の平成 22年度医療受給者証交付件数は31,652人が登録 されてお り、
人 口対 10万 人 の罹患率 は 1.4人、有病率 は 25.6人、家族 内発症は 1.5%(平成 21
年∼22年 度 の医療受給者証交付件数 よ り推定)で あった。平成 23年 度医療受給
者証交付件数 は 34,721人が登録 されて い る。
また、文献な どか らクロー ン病患者 におけるク ロー ン病性痩孔 (外痩 ・痔痩)
の発症率は約 41.8%と推定 され、ク ロー ン病患者約 35,000人の うちの 「
約 14,600
人」が、本剤 の対象 となるクロー ン病性慶孔 (外疲 ・痔疲)患 者 と推定 され る。
ク ロー ン病性療孔 (外慶 ・痔痩)に 対す る現在 の薬物治療は慶孔閉鎖率 も低 く、
重大な副作用 が生 じる可能性 が高 い こと、投与に関す る患者 の負担が大 きいこ
と、さらに継続投与を行 うことで効果 が減弱す ることな どが指摘 されてお り、安
全で効果 の高 い薬剤 の開発が望まれて い る。
また、ク ロー ン病性疲孔 (痔痩)の 治療 の第 一選択肢はシー トン法であるが、
対症療法であるため、ク ロー ン病性慶孔 (痔疲)の 根治治療 の開発が望まれてい
る。
近年、ク ロー ン病性痩孔 の根治術 として、自己脂肪 由来幹細胞 の用 いた治療法
が ヨー ロ ッパや韓国で報告 されてい る。本治療法は、 自己の脂肪組織か ら分離 ・
培養 された 自己脂肪 由来幹細胞 を投与す ることで長 期 にわた り効果が得 られる
ことか ら、ク ロー ン病性痩孔 の新たな根治治療薬 として期待 されてい る。
本剤は、韓国ア ンテ ロジェン社 か らの技術導入品であ り、韓国で 2008年 にオ
ー フ ァン医薬品指定を受け、
2012年 1月 にクロー ン病性湊子しに対す る治療薬 とし
て承認 を得てい る (販売名 :CuメstCm①
、韓国開発時の名称 :Adipo口uS)。
韓国における臨床試験において、主要評価項 目である投与 8週 間後 の慶孔 の完
全閉鎖率は、81.8%(27/33例)、投与 12ヶ 月後は、79.31%(23/29例)で あつた。
また、安全性 に関 して、有害事象発生率 は 81.40%であったが、術後疼痛 (60.47%)、
肛門痛 (18.`1%)、肛門出血 (6.98%)な ど、いずれ も本剤 との因果関係が認 めら
れた有害事象はなかつた。
本剤は、ク ロー ン病性痩孔 (外慶 。痔痩)の 改善が長期 にわた り見 られない患
者、治療 に難渋 している患者に対 し、 ク ロー ン病性痩孔 (外痩 ・痔痩)の 治療に
新たな治療 の選択肢 を提供す るとともに痩孔の根 治 が期待できる画期的な治療
薬 であると考 える。
[薬事戦略相談 (対面助言)]
2013年 5月 27日 (品質)
2013年 6月 28日 (非臨床)
日本ケ ミカル リサー チ株式会社
JR‐031希 少疾病用医薬品指定申請 添 付資料
⑤ 希少疾病用医薬品の概要
名称
JR‐031
予定 され る効能又 は効果
急性移植片対宿 主病
申請者名
日本 ケ ミカル リサ ー チ 株 式 会 社
対象疾患 について
対 象 疾 患 に対 す る本剤 の
効能 。効果 等 につい て
同種造 血 幹細胞移 植 (骨髄移 植、末梢 血 幹細胞移植、磨帯 血 移植 )
は、再生不 良性 貧 血 、骨髄異型性症候群 をは じめ とす る骨髄不全
症候群や 自血 病 、悪性 リシパ 腫 な どの造血器悪性疾 患 に対す る有
効 かつ 根治 的な治療 として広 く行 われて い る。急性移植 片対宿 主
、この移植 に伴 う主要 な合
病 (graft versus host dsease:GVHD)は
一
つ
の
の
で あ り、患者 予後 に多大 な影 響 を及 ぼす 問題 で あ
併症
IDを 予防す るた めの適 切 な免疫 抑制療法 を行 わな か った
る。GVI―
場合 、ほ とん どの患者 で重症 の急性 GVIDを 発症す る。 このた
め、同種造血幹細胞移植 を行 う際 には、GVIDの 予 防措置 が講 じ
られ るが、それ で も約 35%の 患者 に治療 が必 要 な急性 GVID(グ
レー ドⅡ以上)が 発症す る。また、発症 した場合 、副 腎皮 質 ス テ
ロイ ド剤 に よる初期治療 が行 われ るものの 、約 半数 の症例 では無
ID)、 これ に対す る確 立 され
効 であ り (標準治療抵抗性急性 GVI‐
た治療法 はな い。国 内では、抗 ヒ ト胸腺細胞 ウサ ギ免疫 グ ロブ リ
ン (サイ モ グ ロブ リン点滴 静注用 25 mg)が 承認 され てい るが、
過度 の免疫抑制 に よる感 染症 の併発 な どが多 い と言 われて い る。
標準治療抵抗性急性 GVIDの 非再発 死亡率は 70%に 上 る と言 わ
れて い る。
なお、本 邦 にお け る 20H年 度 の 自家移植 を除 く同種骨髄移植 は、
末梢 血 幹細 胞移植 と騎帯血移植 を合 わせ る と3,395名に実施 され
てお り、治療 が必要 な急性 GVIID患 者 は約 1,200名と見積 も られ
る。自家移植 を除 く同種骨髄移植 は増加傾 向に あるものの 、患者
数 は蓄積 す るものではないため 、本剤 の治療対象 とな る患者総数
は 1,000名か ら 1,500名程 度 と見積 もられ る。
___
031)は ヒ ト骨髄液 か ら分離 し、拡大培養 す る こ とに よ
本薬 (JR‐
つて得 られ る ヒ ト間葉系幹細胞 (human mesenchyma stem cdl:
hMSC)で あ る。hMSCは 、骨髄 な どに僅 かに存在す る未分化 の
細胞 であ り、骨 、軟骨 、筋や脂肪 を含 む ほ とん どの 中胚葉 系 の組
織 に分化す る多能性 を有す るこ とが知 られて い るとそれ以外 に も
hMSCに は多様 な作用 が あ り、T細 胞活性化 レベ ル を低 下 させ 、
同種異系間 の免疫反応 を抑制す る免疫調節作用 を持 つ こ と、
hMSC自 身 は免 疫原性 が低 い こ とな どが知 られ てい る。
2004年 、Le Blancらは、非血縁者 か らの末梢 血幹細胞移植
ー
ID
(HLA3/6-致 )を 受 けた後 、重篤 な (グ レ ドⅣ )急 性 GVI‐
ロ
ス
を発症 し、標準的 な テ イ ド治療 をは じめ、あ らゆる治療 に反
応 しなか つた小児患者 に 、母親 の骨髄 由来 hMSCを 投与 し、著 明
な改善 を見 た と報告 した。 さらに、2006年 のアメ リカ血 液学会
での報告 では 、症名数 は 40名 とな つてお り、28名 に改善 (19名
では症 状 の完全消失)を 認 めて い る。
こ うした知見 を基 に、日本 ケ ミカル リサ ー チ株 式会社 の 間葉 系幹
細胞 の培養 技術導入元 である Oslis社 で も、間葉系幹細 胞
(ProchymJ)を 用 いて 、GVIIDを 対象 とした治療薬 の 開発 を行
つている.OdHs社 は、いくつかの治験を実施した結果、まず、
41/44
日本ケ ミカル リサ ー チ株式会社
」R‐031希 少疾病用医薬品指定申請 添 付資料
小児 において 高 い反応 性 が示 された こ とか ら、小児 を対象 とした
承認 申請 を行 い 、2012年 5月 にカナ ダにお いて 、 同年 6月 に ニ
ュー ジ ー ラ ン ドにお いて承認 を取得 した。 また、現在 、米 国、欧
州 にお いてオ ー フ ァ ン指定を受 け、ス イ ス においては優先 審査 の
指定 を受 け、開発 中で あ る。
日本 ケ ミカ ル リサ ー チ株式会社 は、国内にお いて 間葉系幹 細胞 の
2008年 か ら実施 した GVHD
製造技術 を確 立 して治験薬 を製造 し、
に対す る第 1/Ⅱ相試験 の結果 、良好 な成績 が得 られた ことか ら、
更 に第 Ⅱ/Ⅲ相試験 を実施 中で あ り、 これ らの結果 を併せ て 、製
造販売承認 申請 を行 う予定で ある。
希少疾病用 医薬品等概要
名称
予定 され る
効能又 は効果
申請者名
モダフィニル/Modainil
特発性過 眠症 に伴 う 日中 の過度 の眠気
アル フ レッサ フ ァー マ株 式会社
一
代表取締役社長 岩 谷 健 郎
対象疾患 について
( 1 ) の とお り
対 象 疾 患 に対 す る
本剤 の 効 能 ・
効 果等
(2)の
につ い て
とお り
別 添 (1)
対象疾患について
1)特 発性過眠症 の病態について
特発性過眠症は、睡眠障害国際分類第 2版 (ICSD-2:2005年)で は、ナル コ レプシー と同 じ中
枢性過眠症群 に分類 されてい るが、そ の病因は特定 されていない。
特発性過眠症 の 日中の過度 の眠気 (EDS)は、ナル コ レプシー に伴 うEDSと 比べ ると症状 の重症
度 は低 いが、ナル コ レプシー と異な り数時間以上遷 延 し、社会生活に大きな制限を伴 う。 また、
睡眠発作 が作業中の事故 の原因 となつた り、覚醒後 に錯乱状態 (睡眠酪酎)力 ｀
み られた り、 日覚
ま し時計だけでは覚醒す ることができない ことな どが知 られ てい る。 このため職場 。学校で の能
力低下、低収入、失業 な どの多大な社会的不利益 を被 っていることが多 い。 さらに、一 日 15∼6
時間 の睡眠 が数 ヵ月持続す る重症例 もみ られ、 日常生活 に必要な身体機能 の低下を含 め QOLの 著
しい障害 が生 じている。
このよ うに特発性過眠症は 日常生活に著 しい影響 を及 ぼす ことか ら、重篤性 の ある疾患 と考 え
られ る。
2)対 象患者数 につい て
過度 の傾眠 [過眠症]」に分類
厚 生 労働省 の平成 23年 度 患者調査において、特発性過眠症 は 「
されてい る可能性が最 も高 いが、患者数 は 0千 人である。 また、情動脱力発作 を伴わないナル コ
レプシー に特発性過眠症が含 まれ る可能性 もあるが、情動脱力発作を伴わないナル コ レプシー は
ナル コ レプシー患者 の 10∼50%と い う報告 もあ り、この場合 の患者数 は 「
ナル コ レプシーお よび
カタプ レキシー 」(患者数 2千 人)の 10∼50%と して も 0.2∼1千 人であ り、さらに、「
睡眠障害、
詳細不明」(患者数 8千 人)に 分類 されているか否かは不明であるが、この8千 人を加えたとして
も 8.2∼9千 人 である。
また、専門家 に よるアンケ ー ト結果や 文献情報 よ り、特発性過眠症 の患者数 は希少疾患 に指 定
され たナル コ レプシー よ りも少 な い と報告 され てい る。
以 上 よ り,本邦 にお ける特発性過眠症 の 患者数 は 5万 人 には満たず 、そ の希少性 が推測 され る。
別添 (2)
対象疾 患 に対す る本剤 の効 能 ,効 果 等 について
1)医 療 上の必要性 について
ー
特発性過眠症 は過 眠症状 を呈す ることか ら、治療 は経験的 にメチル フェニデ トや ペ モ リン な
どの中枢神経刺激薬 を用 いた対症療法 が行 われて い る。 しか しなが ら、国内で はメチル フェニ デ
ー トは 、適応 がナル コ レプシー のみであ り、適 正使 用 のた めの厳 しい制限があ るた め 、特発性過
ナル コ レプシー の近縁傾 眠疾 患」 の適応 を有 し、
眠症 に処方す る こ とはできな い。 ペ モ リンは 「
一
国 内で唯 特発性過 眠症 に使用可能 な薬剤 であるが 、海外 では重篤 な肝障害 に よる死 亡例 が報告
ー
二
され てお り、安全性 上 の 問題 が指摘 され て い る。 方 、本剤 はナル コ レプシ を対象 とした国内
使 用成績調査 にお いて致死的 な肝 障害 の報告 はない。
ー
また 、睡眠障害 国際分類初版 (ICSD:1990年 )で はナ ル コ レプシ と診断 されて いた患者 の う
長 時間睡眠 を伴 わ な
ち、MSLTの REM睡 眠期 (SOREMP)が 2回 未満 であつた患者 が 、ICSD-2で は 「
い 特発性過眠症 」 に分類 され るこ とにな つたた め、保 険適応 内での 治療 を受 け られ な い とい っ た
不利益 を被 つてお り、医療現場 か ら本剤 の特発性過眠症 に対す る効能追加 が強 く要望 され てい る。
2)作
用機序
本剤 は覚醒促 進作用 を有す る薬剤 であ り、そ の化 学構 造は類似 の 覚醒作用 を有す る既存 の薬剤
(メチル フェニ デ ー ト、ペ モ リン)と 異 な る。覚醒作用機 序 の詳細 は明 らかで はな いが 、主 とし
ー ー
て視床下部及 びそ の近傍 を作用点 とす るもの と考え られ、また ドパ ミン トランスポ タ にも弱
―ア ミノ酪酸 (GABA)の 遊離 を抑制す ると共にグル タ ミ
い親和性 を有 してい る。薬理作用的にはγ
ン酸及び ヒス タ ミンの遊離を増大 させ、
視床下部 における GABA系 の抑制 は結節乳頭核 を脱抑制 さ
せ 、ヒス タミン神経系 の興奮 を発現す ると推定 され る。また、各種拮抗薬 を用 い た検討 か ら、GABA
系に対する抑制作用 の発現過程 において、ノルア ドレナ リン及びセ ロ トニ ン神経系 の関与 が示唆
されてい る。
3)海 外での承認状況
ナル コ レプシー に伴 う EDS」に対す る治療薬 として現在 32ヵ 国で承認 されてお り、
海外では 「
閉塞性睡眠時無呼吸症候群及び交代勤務睡眠障
ナル コ レプシー に伴 うEDS」に加 え、「
米国では 「
害 に伴 う過度 の眠気」に対す る効能が追加 されてい る。
特発性過眠症 に対す る適応 は、 フ ランスをは じめとして、 これまで欧州 を含 む 9ヵ 国で承認 さ
れていた。 しか しなが ら、欧州連合加盟国では、欧州医薬 品庁 (Em)に よる本剤の適応症 の見直
しが行われ、ナル コ レプシー以外 の効能 の削除勧告 が 20H年 1月 に決議 された結果、本剤 の適応
ナル コ レプシー に伴 う EDS」のみ とな つた。そ の結果 を受 け、現在特発性過 眠症に対す る
症は 「
適応 を取得 してい る国は、メキシ コ、イ スラエルの 2ヵ 国のみである。 なお、特発性過眠症 の適
応が削除 されたのは、比較対照臨床試験における特発性過眠症 の例数 が 6例 (うち 2例 は OSAS)
と限定 されているため十分な評価 がな され てお らず、更なる臨床試験 で検討 され るべ きとされた
ためであ り、有効性 が否定 されたわけではない。
別 添 (2)
4)臨
床試験成績 (海外)
海外 では特発性過 眠症 を対象 と した臨床試 験 が 5試 験 (比較対 照試験 1試 験 、 オー プ ン ラベ ル
試験 4試 験)実 施 され 、本剤 の有効性 と安全性 が認 め られ ていた。
しか しなが ら、比 較対照試験 では対象 が 6例 と少 な い こと及 び他 の試験 も ICSD制 定前 (199o
年 以前)に 開始 した試 験 で あ り、特発性過 眠症 の診断基準が明確 ではない こ とか ら、上述 の EllA
に よる勧 告 が発 出 され 、現在 に至 ってい る。
5)国
内状況
(1)開 発 要望 につい て
本剤 の特発性 過眠症 の適応 につい ては 、国内開発 当初 よ り 「
な るこ会 」 か らの早期承認 の要望
が あ り、近年 では 2009年 8月 17日 付 で本 多真 医師 (東京都精神 医学総合研究所)よ り開発要望
が提 出 された。これ を受 け、第 6回 未承認薬 ・適応外薬 検討会議 (2010年 H月 10日 )に お いて 、
特発性過 眠症 は 「
重篤性 あ り」(日常生活 に著 しい影響 を及 ぼす疾患)と 判断 され た ものの 、上 記
EMAの 適応制 限勧告 を踏 まえ、欧米 では特発性過眠症 に対す る本剤 の有効性及 び 安全性 は確 立 さ
れ てい な い と考 え られ てい る ことか ら、医療上 の必 要性 が高 い とまでは言 えない とされ た。
(2)国 内開発 につい て
国内にお いて 唯 一 特発性過眠症 に使用可能 なペ モ リンは安全性 上 の 問題 (重篤 な肝障害)が あ
る こ と、本剤 は海外 では多 くの専門家 によ り特発性過 眠症 に対す る first-line treatmentと
考え
られ 、米国睡眠 医学会 の診療 ガイ ドライ ンでは特発性過眠症 の治療薬 として推奨 され てい るこ と、
本剤 の 当該適応症 に対す る専門医か らの要望が強 い こ と、欧州連合加盟 国 では適切 な臨床試験 が
実施 され ていないために適応症が削除 され た こ とな どを考慮 の上 、 当該適応 の開発 を決定 し、本
剤 の有効性及 び安全性 を検討す るために臨床試 験 を実施す ることと した。
なお 、
2013年 2月 28日 に 医薬 品医療機器 総合機構 との 医薬 品第 H相 試験終了後相談 を実施 し、
機構 の助言 に従 い 、特発性過眠症 患者 を対象 とす るプ ラセ ボを対象 とした第 HI相 試験 (二重盲
検 比 較試験)及 び 長期 投与試験 を計画 してい る。
以上、特発性過 眠症 は希少疾患 であるナル コ レプ シー よ りも患者数 が少 な い と推 測 され てお り、
また主症状 の EDSは 日常生活 に著 しい影響 を及 ぼす こ とか ら、重篤 な疾患 に該 当す ると考 え られ
る。本剤 はナル コ レプ シー の EDSに 対 して有効性 が確認 され てお り、一 方、特発性過眠症 の EDS
はナル コ レプ シー よ りも重症 度 が低 い こ とが想 定 され るこ とか ら、ナル コ レプシー の類縁疾患 で
あ る特発性過 眠症 の EDSに 対 して も有効である可能性 が高 い と考 え られ る。
(新開発 表 用)
1
販
売
うん
4
名
名
般
申 請
トピナ錠 25mg
トピナ錠 50mg
トピナ錠 100mg
トピナ細 粒 10%
者
名
成 分 ・含 量
トピラマ ー ト
協和発酵 キ リン株式会社
トピナ錠 25mg(1錠 中 トピラマー ト25mg含 有)
トピナ錠 50mg(1錠 中 トピラマー ト50mg含 有)
トピナ錠 100mg(1錠 中 トピラマー ト100mg含 有)
トピナ細 粒 10%(lg中
トピラマー ト100mgを 含有)
ー
威 人 : 通 常、成人 には トピラマ トとして 1 回 量 5 0 m g を 1 日 1 回 又 は
1 日 2 回 の経 口投与 で 開始す る。以後、1 週 間以上 の 間隔 をあけて漸増 し、
維持量 として 1 日 量 2 0 0 ∼4 0 0 m g を 2 回 に分割 経 口投与す る。
なお 、症状 によ り適宜増減す るが、1 日 最 高投与量は 6 0 0 m g ま で とす る。
小児 : 通常、2 歳 以上 の小児 には トピラマ ー トと_ して 1 日 量 l m 質/ k g の経
5
用 法
・用 量
口投 与 で 開始 し、 2週 間以 上 の 間隔 をあ けて 1日 量 2me/kgに 増 量す る
以後、2週 間以上の間隔をあけて 1日 量 として 2mg/kg以 下ずつ漸増 し
維持 量 と して 1日 量 6mg/kgを 経 口投 与す る。 症状 に よ り適 宜増減 す る
が、 1日 最 高投 与 量 は 9mg/kg又 は 600mgの い ずれ か少 な い 投 与量 まで
とす る。 なお 、 い ずれ も 1日 2回 に分割 して経 口投 与す る こ と。
(下線部 は今回追加)
6
7
効 能
備
・効 果
他 の抗 てんかん薬 で十分 な効果 が認 め られ ない てんかん患者 の部分発作
( 二次性 全般 化発作 を含む) に 対す る抗 てんかん薬 との併用療法
考
添付文書 (案)を 別紙 として添付 。
造 を有す る抗 てんかん薬 であ
本剤 は、fructopyranosc骨
格 に sulfamate構
り、今 回 の 申請 は 、既承認 の 「
他 の抗 てんかん薬 で十 分 な効果 が認 め ら
れ ないてんかん患者 の部分発作 (二次性 全般化発 作 を含 む)に 対す る抗
てんかん薬 との併用療法」に対す る小児用量 の追加 、並び に剤形追加 (細
粒 10%)に 係 るもので ある。
添付 文 書 ( 案)
※※2 0 * * 年* 月 改訂 ( 用法 ・用 量追加 に伴 う改訂) く 第8 版 >
※2 0 1 1 年H 月 改訂
旦杢塁
震 用期 讀 : 雹 堡信璽 示 の期 限 内に使 用す るこ と
抗 てん かん剤
卜
トビナQ鍵 25mg
25mg錠
卜け ①鍵 50mg
卜け ①鍵 1 00mg
承認番号
TOPINA● Tablets
トピラマー ト錠
*注 意 ―医師等の処方せんにより使用すること
22200AMX00376
Ч
100mこ自
宅
21900AMZ00074
薬価収載
2010年 9月
2007年 9月
2007年 9月
2010年10月
2007年 9月
2007年 9月
小児 : 年
月
1995年 7月
国際誕生
禁 忌 ( 次の患者 には 投与 しな い こ と) 】
【
里斐
販売開始
用法追加
※※
50tng働こ
21900AMZ00073
審需離警
と。
本剤 の成 分 に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患者
:
組成 ・性状】
【
′
日こ ・
. 田 暑 :に
油 十 ス 結 ロ 上の注
トハ 注 書 ヽ
用法
く
用量 ―闇
関連する使用
意〉
￨
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友
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￨ で 、投 与初期 有害事象発現 率 低 下
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実港
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製
舗
始
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￨ る こ と又 は増 量幅 を 1日100mgでは な く1日50mgに低
つ
い
ても
に
考
慮
するこれ 「
臨
床
繭
1雰芸
象
晶
∫
12本
は の てんかん と併用 して
こと
剤 他 抗
薬
使 用す る
。
[国内臨床試 験 にお いて 、本剤 単独 投 与 での使 用経
験 はない。 ]
3 本 剤 は主 として腎臓 よ り排 泄 され るた め、腎機 能 障
害 の あ る患者 では 、本剤 の ク リア ラ ンスが低 下す る
こ とが あ るので 、 ク レアチ ニ ン ク リア ラ ンスが7 0 m L
/ 分未 満 の 場 合 には 、投 与 量 を半量 にす るな ど慎 重
に投与 す るこ と。 [ 「
慎 重投 与J 、 「
薬物動 態J の項参
2.製 剤の性状
重量
表面
裏面
側面
別 号
識 記
厚 さ
(mm)
調 皮
色 剤
直径
照]
(g)
￨
５
︲
︲
Ｈ
Ｋ
71
33
① ○
〔
: _
白色
トピナ 錠
0 13
50mg
① ○
〔
:二
〕
自色
トピナ 錠
100mg
0 19
① ○
〔三〕
【
使用上の注意】
11播 1禦 秘
昇
藝看
鷲旨薯1語
析恭事店rξlなれがあ
鷺留
る。 ]
ヽ ｌ ｌ︲
﹁ノ
・
28
¨
瞭
6 1
ヽ ︱ 可 リ
トビナ 錠
瞭
tr6,
KHl17
階:
効能 ・効果】
【
他 の 抗 て ん か ん 薬 で十分 な効 果 が認 め られ な い てん かん
患者 の部 分発 作 ( 二次性 全般 化発 作 を含 む) に 対す る抗 て
んか ん薬 との併用 療法
※※【
用法 ・用量】
成 人 : 通 常 、成 人 に は トピ ラマ ー トとして 1 回量5 0 m g を1
日1 回又 は1 日2 回の経 口投与 で 開始す る。以後 、1 週間以 上
の 間隔 をあ けて漸増 し、維持量 として1 日量2 0 0 ∼4 0 0 m g を2
回 に分害1 経口投与 す る。
なお 、症状 に よ り適 宜増減 す るが、 1 日最 高投 与量 は6 0 0
m g まで とす る。
小児 : 通常 、2 歳以上 の 小児 には トピラマ ー トとして1 日量
日量2 m g / k g に増 量す る。以後 、2 週 間以上 の 間隔 をあ けて 1
日量 と して2 m g / k g 以下ず つ 漸増 し、維 持量 として1 日量6
m g / k g を経 口投与す る。症状 に よ り適宜増減 す るが、1 日最
高投 与量 は9 m g / k g 又は6 0 0 m g のい ずれ か少 ない 投与量 まで
とす る。なお 、い ずれ も1 日2 回に分害1 して経 口投与す る こ
2)アシ ドー シスの 素因 を有す る患者又 は ア シ ドー シス
を来 しやす い 治療 を受 けて い る患者 [高ク ロール 性
の代謝性 アシ ドー シスが生 じるおそれ が あ る。 ]
3)腎機 能 障害 、肝機能 障害 の あ る患者 [本剤 の ク リア
ラ ンス が低 下す る こ とが あ る。 (「
薬物 動 態」の項 参
照)]
4)自殺企 図 の既往及 び 自殺 念慮 を有す る うつ 病 の 患者
[症状 が悪化す るおそれ が あ る。]
5)高齢者 [「
高齢者 へ の投 与」の項参照]
※※2.重 要 な基本 的注意
1)腎 ・尿 路結石 があ らわれ る こ とが あ るの で、結 石 を
生 じやす い患者 に投 与す る場合 には十 分水 分 を摂 取
す るよ う指導 す る こ と。 [「
重 大 な冨1作用Jの項 (2)、
「
小児 等 へ の投与」の項 2)参 照]
2)代 謝 性 ア シ ドー シス が あ らわれ る こ とが あ る ので 、
本斉J投与 中、特 に長期 投与 時 には、重炭 酸イ オ ン濃
度 測定等 の検 査 を患者 の状 態 に応 じた適 t/」
な間隔 で
実施す る こ とが望 ま しい。 [「
重大 な副作用Jの項 (3)、
「
小児 等 へ の投与」の項 2)参 照]
3)発汗減 少 が あ らわれ る こ とが あ り、特 に夏季 に体温
が上 昇す る こ とが あ るので 、本剤 投与 中は体温 の上
昇 に留意 し、 この よ うな場合 には高温 環境 下 をで き
るだ け避 け る こ と。 なお 、 あ らか じめ水 分 を補 給す
る こ とに よ り症状 が緩 和 され る 可能性 が あ る。 [「
重
大 な副 作用Jの項 (4)、 「
小児等 へ の 投与」の 項 2)
参照]
4)体重減少 を来す こ とが あ るの で 、本剤 投与 中、特 に
長期 投 与時 には、定期 的 に体重計 測 を実施 す るな ど
患者 の状態 を慎重 に観 察 し、徴候 が認 め られ た場合
には 、適 tJ」
な処置 を行 うこ と。
5)連 用 中 にお け る投 与 量 の 急 激 な減 量 な い し投 与 中
止 に よ り、発 作頻 度 が 増加 す る可能性 が あ るので 、
投与 を中止 す る場合 には、徐 々 に減 量す るな ど慎 重
に行 うこ と。 なお 、高齢者 、虚 弱者 の場合 は特 に注
※※4.副 作 用
<成 人 >
トピナ 錠 承認 時 まで の 国 内第 H/HI本 目及 び長期 投 与試
験 にお け る安 全 性 解 析 対象 例 303例 中、副 作用 が228例
(75.2%)に認 め られ た。主な副作用 は傾 眠 90例 (29.7%)、
体 重減 少 75例 (24.8%)、 浮 動性 めま い44111(145%)、
無食 欲 及 び大食症候 群 32例 (10.6%)等 で あ つた 。 また
主 な臨床 検査値 異 常 はY GTP増加 24例 (7.9%)、 血 中塩
化物増 加22例 (73%)、 血 中重炭 酸塩 減少 19例 (6.3%)、
血 中 リン減少 16例 (5.3%)等 で あ った。 [ト ピナ 錠承認
信百
忍撃
奮
製琴
摯芳
薯程
夕
来
局
「
【『
下ヽ
芋:告rβ
羹場委
考警
機 械 の 操 作 に 従 事 させ な い よ う
主 な副作用 について 患者 に説 明
た場合 には 、速や か に主治 医 に
る こ と。
¨
一
﹄
り
﹄
3.相 互作用
本剤 の代 謝 に 関 与す る主 なチ トク ロー ムP 4 5 0 分子 種 は
C Y P 3 A 4 であ る。 [ 「薬物 動態」 の項参照 ]
と
用減 場 中 こ
併 を る血 る
※※
v
fi tvts<P
Y>+
フ ェ ニ トイ ン
甲継 烈 副 楽
バ ル ビツー
ル 酸誘 導体
等
灰 嵌 肌 小 「 系
阻害剤
アセ タ ゾ ラ
ミ ド等
リ ス ペ ツ ドン
メ トホ ル ミ ン
E不 //ツグ ン
ン
/ ミ トツフ ア
リン
ツテ ヮ ム
ンコキ シ ン
ヒ ドロ ク ロ ロ
チアジ ド
剤 す のす ＞
楽止剤 昇注
臨床 症 状 ・
措 置方 法
薬剤名 等
左 記 楽 斉J に よ り
肝 代 謝 酵 素
(CYP3A4)が誘導
され 、併 用 に よ り
本 斉Jの 血 中 濃 度
寺に ナヒ
は非 併 用 日
ベ 低 下す る。
左 記 楽 斉J の血 甲濃 本 斉J が左 記 薬 斉J
度 が 上昇 す るこ と の代 謝 を阻 害す
が あ る. 注 )
るこ とが あ る。
相 互 に 作 用 が増 強 本 斉J及 び 左 記 薬
され る こ とが あ る。 /11の中枢 神 経 抑
制作用 に よる。
腎 ・尿 路結石 を形成
す るおそれ が ある。
本 斉J は弱 い 炭 酸
脱 水酵 素 阻 害作
用 を有す る。
左 記 薬 斉」の 血 中濃
度 が低 下す る こ と
が あ る。 注)
左 記 薬 斉1 の血 中濃
度 が上 昇 し、血糖 降
下作 用 が増 強す る
おそれ が あ るハ 注)
左記 薬剤 のA U C が低
下 し、血糖 降 下作用
が 減 弱 す るお そ れ
が あ る。 注)
左 記 薬 斉」の ク リ
ア ラ ンス が上 昇
す る こ とが あ る。
左記薬剤 の ク リ
ア ラ ンス が低 下
す る こ とが あ る。
左 記 薬 剤 の 血 中濃
度 が上昇す るこ と
が あ る の で 、必 要 に
応 じて 用 量 を調 節
注)
す る こ と。
左 記 薬 斉1 の 血 甲 濃
度 が 上 昇 又 は低 下
す る こ とが あ る。注)
ジ ゴ キ シ ン のA U C が
低 下 す る こ とが あ
る。 わ
本 斉J の 血 中 濃 度 が
上 昇 す る こ とが あ
る の で 、必 要 に応 じ
て 本 剤 の 用 量 を調
注)
節 す る こ と。
機 序 は不 明で あ
る。
涯 口避姓 楽
エ チ ニル エ
ス トラジオ
ール 等
左 記 薬 剤 の血 中猥
度 が低 下 し、効果 が
減 弱 す るお それ が
あ る。 注)
て イ ヨ フオ ト
本 斉J の 血 中 濃 度 が
低 下 す るお それ が
あ る。
ギ リソウ
ohn's
( St.」
Wort, セ ン
ト ・ジ ョー ン
ズ ・ワ ー ト)
合右合 品
の
機序 ・危険因子
左 記 薬 斉」の ク リ
ア ラ ンス が上 昇
す る こ とが あ る。
機 序 は不 明 で あ
る。
機 序 は不 明 で あ
る。
1)重 大 な副 作用
( 1 ) 続発 性 閉塞 隅 角 緑 内 障 及 び そ れ に伴 う急 性 近 視
( 頻度 不 明)
続 発 性 閉塞 隅 角緑 内障 を伴 う急性 近視 が あ らわれ
るこ とが あ るので 、定期 的 に検 査 を行 うな ど観 察 を
十分 に行 い 、視 力 の急激 な低 下 、眼痛 等 の症 状 が あ
らわれた場 合 には、投与 を中止 し適切 な処置 を行 う
こ と。 なお 、投 与 l ヵ月 以 内 にあ らわれ る こ とが 多
い
。
(2)腎 ・尿 路結 石 (2.3%)
腎 ・尿 路結 石 が あ らわれ る こ とが あ るの で 、観 察
を 卜分行 い 、 腎仙 痛 、腹 部 痛 等 の症 状 が あ らわれ
た場合 には、中止 す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。
ノ
[「
重要 な基本 的注意Jの項 1)、 「
ト児等 へ の投与 」
の項 2)参 照]
(3)代謝性 ア シ ドー シ ス (1.8%)
高 ク ロー ル 性 の代 謝性 ア シ ドー シスが あ らわれ る
こ とが あ るの で 、患者 の 状 態 を十 分 に観 察 し、過
換 気 、不整 脈 、昏 睡等 の 症 状 が あ らわれ た場 合 に
は 、投 与 を 中止 す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。
なお 、疲 労 、食 欲 不振 等 の 症 状 が あ らわれ た場 合
に は必 要 に応 じて重炭 酸 イ オ ン濃 度 の 測 定 を行 う
こ と。 [「
重 要 な基本 的注 意 Jの項 2)、 「
小児 等 ヘ
の投与」の 項 2)参 照]
(4)乏汗症及 び それ に伴 う高熱 (0.3%)
乏汗症 が あ らわれ る こ とが あ るので 、観 察 を十分 に
行 い 、発 汗減 少 、体温 上 昇等 の症状 が あ らわれ た場
重
合 には 、中止 す るな ど適切 な処 置 を行 うこ と。 [「
小児等 へ の投 与Jの項 2)
要 な基本 的注意 」の項 3)、 「
参照]
2)その他 の副作用
下記 の よ うな副 作用 が あ らわれ る こ とが あ るので 、
観 察 を十 分 に行 い 、異 常 が 認 め られ た場 合 に は減
量 。休薬 等 の適切 な処置 を行 うこ と。
10%以上
左 記 薬 斉」に よ り
本 剤 の 腎排 泄 が
低 下 し、血 中濃度
が 上 昇 す る と考
え られ る.
機 序 は不 明 で あ
る。
左記含有食 品に
よ り誘 導 され た
代 謝 酵 素
(CYP3A4)が 本斉J
の 代 謝 を促 進 す
る こ とが あ る。
傾眠 、めま
い 、摂 食 異
常
精神
神経系
5-10%
未満
しび れ
中
痛、思
考力低
下
01-5%
未満
会話障害、不安、
易刺激性 、抑 う
つ 、歩行異常、不
眠、記憶力低下、
妄想、幻覚、振戦、
味覚異常、動作緩
慢、眼振、けいれ
ん ・て ん か ん 増
悪、筋緊張、自殺
企図、気分不良、
平衡障害、感覚異
常、躁状態、思考
異常、協調運動異
常、多動、昏迷ニ
認知障害
頻 度
否明
錯乱、
離 人
症、
興奮
シ
肖化2忌
代謝
及び
栄養
血 中重 炭 酸
塩 減 少 、電
解 質 (カ リ
ウ ム 、 カル
シ ウム 、 リ
/ 、 ク ロー
トリ グ リセ リ ド
上昇 、血 中 アンモ
ニ ア値 上 昇 、血 中
コ レ ス テ ロー ル
増加 、総 蛋 白減少
腸 、下 、液 泌 、失
多
屁 害
鼓放 哄障唾 分過便禁 低 糖
腹痛、悪心 、使秘、
下痢、嘔吐、腹部
1内炎、
不快感 、 「
胃腸炎、歯肉腫月
長
ル 、 ナ トリ
ウム) 異 常
ツ2靱
呼 吸器
発 汗減
ノ
」
/N
皮膚
感 覚器
体重減少
そ の他
倦 怠感
;吝委
熙、CK (CPK)
上昇 、脱力 、浮腫 、
口渇 、熱感 、四肢
冷感 、体重増加
承 認 時 ま で の 国 内 の 臨床 試 験 で は発 現 が
一
房
内分泌
乳痛
筋肉痛、関節痛、
四肢重感、筋痙攣
月経異 常
筋骨格
悪寒 、
性 欲
減退 、
体臭
1 0 . そ の他 の注 意
海 外 で実施 され た本剤 を含 む複数 の抗 てん かん薬 にお
け る、てん かん 、精神 疾 患 等 を対象 と した1 9 9 のプ ラ
セ ボ対照 臨床試 験 の検討結果 にお いて 、自殺念慮及 び
自殺 企 図 の発 現 の リス クが、抗 てんかん薬 の服 用群 で
プ ラセ ボ群 と比 較 して約 2 倍 高 く ( 抗てんか ん薬服 用
群 : 0 . 4 3 % 、 プ ラセ ボ群 : 0 . 2 4 % ) 、 抗 てんかん薬 の
服 用群 で は 、プ ラセ ボ群 と比 べ 1 0 0 0 人あた り1 . 9 人多
い と計算 され た ( 9 5 % 信 頼 区間 : 0 . 6 3 . 9 ) 。 また 、て
ん か ん患者 の サ ブ グル ー プで は 、 プ ラセ ボ群 と比 ベ
1 0 0 0 人あた り2 4 人 多 い と計算 され てい る。
てい
な い。
5 . 高 齢者 へ の 投与
木剤 は、 主 として腎臓 よ り排泄 され るが、高齢 者 で は
腎機 能 が 低 下 してい る こ とが 多 いの で 、慎 重 に投 与す
る こ と。
なお 、投 与 を中止 す る場合 には徐 々 に減 量す るな ど慎
重 に行 うこ と。 [ 「
薬物動態J の項参照]
6 . 妊 婦 、産 婦 、授 乳 婦等 へ の投与
1 ) 妊婦又 は妊娠 して い る 可能性 の あ る婦人 には、治療 上
朱
見嶋ア
醸
鼈」
憲
纂
簑
嫌′
菫
監なこ
為曽帰:場
合 にのみ投 与す る こ と。 [ 妊娠 中に本 r l l を
投与 され た
患者 が 奇形 ( 口唇裂 、口蓋裂 、男児 の尿道 下裂) を有す
る児 を出産 した との 報告 が あ り、動物 実験 ( ラッ ト、
ウサ ギ) で胎児 の欠指 、 口蓋 裂 、血管 系 の異 常及 び骨
格異 常等 が報告 され てい る。また 、動物 実験 ( ラッ ト)
が
を
通過 ること
れている
認めら
。
賦聾
界 す
8.過 量 投与
症状 :痙 攣 、傾 眠 、精神 障害 、昏迷 、激越 、 めまい 、
抑 うつ 、会話障害 、代謝性 ア シ ドー シス 、 協調
運動異常 、霧視 、複視 、低 血圧 、腹痛 等 が あ ら
われ る こ とが あ る。
処置 :過 量投与 後早期 の場合 は、催 吐 、 胃洗浄 、活性
炭投 与 、十分 な水分補 給 に よる尿排 泄 の促進 等
の 一 般 的 な支持 ・
対症 療 法 を行 う。 ま た必 要 に
応 じて血液透析 を行 う。
ω で は、活性炭 が本 剤 を吸若す る
なお 、 力 /ゴι
こ とが示 され てい る。
９
尿 沈 澄 陽性 、血
尿 、尿 蛋 白陽性 、
頻尿 、尿 中 リン増
加 、尿 失禁
胸痛 、心電 図異
常 、 起 立性 低 血
圧 、動悸
呼吸 困難 、咳嗽 、
鼻炎
発疹 、脱 毛、皮膚 脂 漏
炎 、多汗 、多毛
耳鳴 、聴 力低 下
、圧
脈 昇
徐血上
循環器
警
鯖
漫
種
︹
・ 。へ︿［
Ｐと膜 な
は こ粘篤
剤 る道 重
薬 す食 の
意 の導 が等 ｌ
注 時 装指 部 炎 ｏ
の付 包 う角 洞 る
上 交 Ｐよ鋭 隔 い
用剤 Ｔる い縦 て
適 薬 Ｐす硬 てれ
腎臓 ・
泌尿器
力
血液
ロ ロ ビ 量 、出
日
白血球分両異常、
白血 球 減 少 、 貧
i n 、血小板減少、
自血球増加
プ ト ン ン増 鼻 血
,ALT (GPT),
―
γ GTP,Al―
P,LDH の 上
雪
記]
織 、
君「
翻
にお いて
ウ ロ ビ リノー ゲ
ン陽性、胆石症
肝機能異常
〔AST(00T)
月
干鰤
哉
※※フ. 小児 等 へ の 投 与
複視 、視覚異常
限痛 、視力低 下
差 明 、眼精疲 労
涙液減少
日
長
ラ ッ ト及 び ウサ ギを用 い た胚 ・胎児発 生 に関す る試
験 にお いて 、ラ ッ ト4 0 0 m g / k g / 日
、ウサ ギ1 2 0 m g / k g /
日の 経 口投与 で 、外部 、内部 あ るい は骨格 異 常が認
め られ た。
の経 口投
また 、同試験 にお いて 、ラ ッ ト3 0 m g / k g / 日
与 で胎 児 体重減少及 び 出生児体 重増加 抑制 、 ウサ ギ
1 2 0 m g / k g / 日の 経 口投 与 で胎 児 死 亡 率 上 昇 及 び 内
部 ・骨 格 異常 が認 め られ た こ とか ら、各試 験 の 次世
代 の発 生 に 関す る無毒性 量 は、 ラ ッ ト2 . 5 m g / k g / 日
、
ウサ ギ3 5 m g / k g / 日で あ つた。
2 ) 授乳 婦 に投 与す る場合 には授 乳 を避 け させ る こ と。
[ 動物 実験 ( ラッ ト) で乳 汁 中へ の移 行 が報 告 され て
い る。]
( 参考)
ラ ッ ト出生 前及 び 出生 後 の発 生 並び に母 体 の機 能 に
関す る試 験 にお いて 、l m g / k g / 日の経 口投与 で 出生児
体 重増加 抑 制 が認 め られ た こ とか ら、本試 験 の次世
で あつた。
代 の発 生 に 関す る無毒性 量 は0 5 m g / k g / 日
【
薬物動態】
1.吸収
1)成 人
( 1 ) 単回投与
健 康 成 人 に トピ ラ マ ー ト2 5 ∼ 4 0 0 m g を 絶 食 下 単 回 経
口投 与 した 場 合 の 血 漿 中濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パ ラ
メ ー タは 下記 の とお りで あ る。
＜ 血奨 中 濃度
(μg/mL)
Tmax
(hr)
0 25=L0 03
24±
0.84=L0 25
1 4± 09
2 12=L0 39
20±
5.10=L0 47
0.8± 03
6 20=L2 04
23±
8 27=L1 27
3.0± 11
a ) 算 出せ ず
1.6
14
14
_a)
46 7
+109
30 9
±6 2
25 3
±2 2
28 9
±7 4
28 5
±4 _ 3
∞
AUCo∼
(μg・hr/mL)
17±
22b)
2)小児
(1)反復投与 (1日2回 )2)
2∼15歳の症候性 又は潜因性局在関連性 てんかん患児に、上
ピナ細粒 を1日2回開始用量lmg/kg/日か ら1週ごとに2mg/畦
/日ず つ 、9mg/kg/日まで漸増投与 した。 1及び5mg/kg/日投
与にお ける血漿中濃度推移及び薬物動態 パ ラメー タは以 下
の とお りである。肝代謝酵素誘導作用 を有す る抗 てんかと
薬 (カルバマゼ ピン、 フェニ トイ ン、 プ リミ ドン、 フェノ
バル ビタール)と 併用 (誘導例)し た場合に比 べ 、非併用
40.9=L7 7
76 2415 1
159.11± 17 5
222.0=L65.0
ax
2で
ずれ も5mg/kg/日投与時)で あつた。
315 2147 0
約 2.0倍 (い
meants. D., n=6
４
・
b)AUCO l
+
２
・
m s l k e l E )( i = 3 )
Ei|(s
+
JFEa(1 ms^s/E) (n=s)
+
*il(1
6 & / k & / E )( n . 1 G )
msas/E) (n.22)
６
４
２
０
メー
群
誘 導 (2∼15
陣量は輸
∞は2 9 % 増加
患者では、健康成人 と比較 してA U C 。
2 6 % 低下 した。
( 6 ) 高齢者 ( 外国人デー タ)
単回経 口投
健康高齢者 ( 6 5 ∼8 1 歳) に トピラマー ト1 0 0 m g を
びA U C O ∞
与 した場合、健康高齢者 では健康成人に比べC m a x 及
約 1 3 % 延 長 した。
はそれぞれ2 3 % 及 び2 5 % 増 加 し、T 1 / 2 が
::sil(s
+
８
亜
lLァ
5∼
9)の
用
今
「
肝
機
能
障
害
理
竃
癸
豪(総
製
響
層
翠
理
し、C L / F は
血 漿 中 濃 度
及び重度 (ク
の 腎機能障害患者 に トピラマ ー ト100mgを単回経 口投与 し
、
た。ト ピラマー トの見かけの全身 ク リアランス(CL/F)は
腎機 能 が正 常 な患者 (ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス ≧70
mL/min/173m2)と比べ 、中等度 の腎機能障害患者 では42%、
重度 の腎機能障害患者では54%低下 した。したが つて、中等
度若 しくは重度の腎機能障害患者 に対 しては、通常用量 の
半量 の使用 が推奨 され る。
ー
(4)血
而 液透析患者 (外国人デ タ)
400
液透析患者 に トピラマー ト 100mgを単回経 口投与後、
mL/minの速度 で血液透析 を3時間行 った ところ、3時間後 の
血漿 中 トピラマー ト濃度は約半分 に低下 した。ト ピラマー
トの透析時間中のCL/Fは約72L/hr(120 mL/min)で あ り、
これ は健康成 人 にお け るCL/F12∼ 18L/hr(20∼ 30
血液透析 によリ トピラマ 卜 は血漿
mL/min)よりも大 きく、
か ら急速 に除去 され る。
０
・
漑 殷棚 檄 考
糧 撫 象鑢 ＼PT震
Ω理鮒芳夏」宦げJ多
ム
30∼
∽血肺納鶴め
レアチ ニ ンク リアラ ンスく
30 mL/min/173m2)
(7)生
物学的同等性P
４ ， １ ∞６ ４ ¨ ０
中︲
００
血漿 中 濃度
量 め
ｍ
用 ＜
200
Cmax
た 、
リ
︲
Ｔ ０
―タ
薬物動態′
24)
く
いずれもn‐
l
歳)(n=22)
誘 導 (2∼15
5
歳 )(n=16)
非誘導 ( 1 2 ∼1
5 歳) ( n = 5 )
1
非誘 導 ( 1 2 ∼1
5
5 歳) ( n = 3 )
Cmax
(μg/mL)
Tmax
(hr)
T1/2
AUC0I 2 ")
(hr)
(rc'hr
/nl.)
1 05
20
■0 3 8
■2 0
5.31
18
■1 6 9
±0 . 9
1.95
24
■0 2 7
■1 5
8 51
■2 1 4
26
9.8
+4. 0 ")
9 3±4 1
9. I
+3.7 b)
44 3■ 18 0
17.3
+ 4 .4 . )
23.4 ")
199± 3 3
866± 269
±1 1
meanIS D
d)n=1、
c ) 血漿中濃度 の0 時間値を1 2 時間値 として
a)n=13、
b)n=10、
c)n=2、
算出
2.聰
虜
機
爵
磁
躙
讐
:gs,勇
管
昌
晟
警
fで
菖
[俣
:慧
能濃度 を示 した。 投与後3 0 分では 胃 > 膀 洸 > 肝 臓 > 腎 臓
> 副 腎 > 血 液 の順 に放射能濃度 が高かった。
血液 一月
当関門通過性
m g / k g を単回経 口投与 した ところ、
投 与後 4 時 間まで の脳 内 ( 大脳 ・小
脳) 放射能濃度 は、血漿 中放射能濃
の0 4 ∼ 0 5 倍 で あ つ た
トピ ラ マ ー ト4 0
妊 娠 ラ ッ トに 1 4 C ―
m g / k g を単 回経 口投 与 した ところ、
胎 盤 及 び胎 児 へ の 放 射 能 の 移 行 が
認 め られ 、胎盤及 び胎 児全身 の放射
能濃度 は、ほぼ母体血 漿 中放 射能濃
度 と同程 度 であった。
血液 ―胎盤 関門通過性
ビラマー ト
侵学し
期 のフ ッ トに1 4 c _ ト
40mg/kgを
単 回経 口投 与 した とこ
ろ、乳汁 中放射能濃度は、血漿 中放
射能濃度 の0 0 7 ∼ 0 7 3 倍 であつた。
母 乳 中へ の移行性
″ "′ rο 、 ヒ ト 1■
日 洒 fキ軍 (ゴ
●
添加濃度 (μg/mL) 1
血漿 蛋 白結合率 (%) 1
限外 ろ過 7
05
41
3.代 翻 ・排泄
1)代謝酵素 (ヒ ト発現系 ミク ロ ソー ム)
トピラマ ー トの ヒ ト代謝 に関与す る主なチ トク ロー ムP450
分子種 はCYP3A4で ある。
2)健 康成人 にHCト ピラマ ー ト100mgを 単回経 日投与後、 10日
日までに主に尿 中に未変化体 として (投与量の約 60%)排 泄 さ
れ る。血漿 中、尿 中及び糞 中には6種の代謝物 (水酸化体、加
水分解体及び グル ク ロン酸抱合体)が認 め られたが 、いずれ
も投与量 の25%未 満である。 (外国人デ ー タ)
4.相 互作用 (外国人デー タ)
健康成人 あるいはてんかん患者 を対象 に した薬物相 互作用 の
検討 につい て以 下に示 した。
1)フ ェニ トイン
フェニ トイ ン単剤 (130∼300mgを 1日2回若 しくは360∼480
mgを 1日1回)で 治療 を受 けて い る部分てんかん患者 12例 に
トピラマ ー ト (100、200、400mgを 1日2回 )を 反復投与 し
た とき、ト ピラマー トの血 漿中濃度 は トピラマー ト単独投
与時 (400mgを1日2回)に比べ48%低 ドした。一方、12例 の患
者 の うち6例で、トピラマー トの併用によリフェニ トイ ンの
AUCが25%程 度上昇 した。
2)カルバマゼ ピン
カル バ マゼ ピン単剤 (300∼800mgを 1日3回)で治療 を受 けて
いる部分てんかん患者 12例に トピラマー ト (100、200、400
mgを 1日2回 )を 反復投与 した とき、ト ピラマー トのri漿 中
濃度 は トピラマー ト単独投与時 (400mgを1日2回 )に比べ40%
低 下 した。 一方、ト ピラマー トはカルバマゼ ピンの体内動
態 に影響 を及 ぼ さなか った。
3)リス ペ リ ドン
健康成人12例に リスペ リ ドン (2mg)を 単回投与 した とき、
リスペ リ ドンのCmax及びAUCO∞は、トピラマー ト(50∼100mg
を1日2回 )の 併用 によ り、それぞれ29%及び23%低 下 した。
4)メ トホル ミン
健康成人25例 にメ トホル ミン (500mgを1日2回 )を 反復投与
した とき、メ トホル ミンのCmax及びAUC0 2は、ト ピラマー ト
(100mgを1日2回)の併用によ り、それぞれ 18%及び25%増加 し
た。
5)ピ オグ リタゾン
健康成人26例 にピオグ リタゾン (30mg/日)を 反復投与 した
とき、ピオ グ リタゾンのAUC0 24は
ヽトピラマー ト (16∼96mg
を1日2回)の 併用 によ り15%低下 した。一 方、ピオ グ リタゾ
ンは トピラマ ー トの体内動態 に影響 を及 ぼ さなかった。
6)ア ミ トリプチ リン
健康成人18例にア ミ トリプチ リン (25mg/日)を 反復投与 し
た とき、ア ミ トリプチ リンのCmax及びAUC0 24は
ヽト ピラマー
ト (25∼100mgを1日2回)の 併用 によ り、それぞれ12%及び
13%増カロした。
7)リ チウム
健康成人12例に リチ ウム (300mgを1日3回 )を 反復投与 した
とき、 リチ ウムのAUC。8はヽト ピラマ ー ト (50∼ 100mgを 1
日2回)の 併用によ り12%低下 した。 一方、 リチ ウムで治療
を受 けている双極性 障害患者 32例 の リチ ウムのAUC0 2は、
低用量 の トピラマー ト (200 mg/日)の 併用では影響 を受 け
なか つたが、高用量 の トピラマー ト (600mg/日)の 併用に
よ り26%増 加 した。
3)ジ ゴキ シン
健康成人男性 12例にジ ゴキシン (0 6mg)を 単回投与 した と
き、ジ ゴキシンのCmax及びAUCO∞は、ト ピラマー ト(100mgを
1日2回)の併用によ り、それぞれ16%及び12%低 下 した。
9)ヒ ドロク ロロチアジ ド
健康成人24例 に ヒ ドロク ロロチアジ ド (25mg/日)を 反復
投与 した とき、 ヒ ドロク ロロチアジ ドの体内動態は、ト ピ
ラマー ト (64∼96ngを 1日2回 )の 併用によ り影響 を受 けな
かつた。 一方、ト ピラマー ト (64∼96mgを 1日2回 )を 反復
投与 した とき、ト ピラマー トのCmax及びAUCO.2はヽヒ ドロク
ロロチアジ ド (25mg/日)の 併用によ り、それぞれ27%及び
29%増 加 した。
10)経口避妊 薬
バ ル プ ロ酸単剤 (375∼1250mgを1日2回 )で治療 を受 けて い
るてんかん女性 患者 12例に ノル エ チ ステ ロン (lmg/日)及び
エ チ ニル エ ス トラジオ ー ル (0.035mg/日
)を反復 投 与 した と
き、 ノル エ チ ス テ ロンの 体 内動 態 は、ト ピ ラマ ー ト(100、
200、400mgを1日2回 )の併 用 に よ り影響 を受 けなか ったが 、
エ チ ニル エ ス トラジオ ー ル のAUC0 24は
ヽト ピ ラマ ー トの併
用 に よ り18∼30%減少 した。
※※【
臨床成績】
1.国内における臨床成績
1)成人
豊 第 皿相試験 (二重盲検比較試験)41
既存 の抗 てんかん薬 で十分 な発作抑制効果 が得 られ ない部分
てんかん患者 127例 (プラセボ群65例、ト ピラマー ト群62例)
A験 (他の抗 てんかん薬 との併用
を対象 とした二重盲検 比較・
療法)に おいて 、ト ピラマ ー ト群 (400mg/日)は プラセボ群
比 較 し、 発 作 発 現 頻 度 の 有 意 な 減 少 か 認 め られ
発作発 現頻度
減少 率"
中央 イ
直
最小イ
直∼ 最 大 値
プ ラセ ボ群
( 6 5 例い)
トピ ラマ ー ト群
( 6 1 例ゆ)
優越性
給 十→
137%
-102 2-82 3%
33 4%
-178 3-96 6%
0 006
増期 3週間 十固定期 12週間)の期間中に発現 した発 作回数 を、
それぞれ28日あた りの発現頻度 に換算 して算出 した。
b)有効性評価症例
二標本検定のp値を示 した。
c)Wilcoxonの
(2)第■相試験 (非盲検試験)
既存 の抗 てんかん薬 で十分 な発作抑制効果 が得 られ ないて
んかん患者 を対象 として、非盲検試験3試験 (他の抗てんか
ん薬 との併用療法)を 実施 した。各試験 の部分てんかん患者
にお ける最終全般 改善度 の改善割合 (「中等度改善J以 上)
は
の とお りで あ つ た
用 重
試験
前 期 第 Ⅱ 渭試 験
前期 第 Ⅱ 渭試 験 そ の 2
後 期 第 Ⅱ 帽試 験 5 1
(mg/日)
100-400
200-600
100-600
技 与
例数
39
lB")
122')
最終全般改善度
わ
改善割合
41 2%(14/34例)
50 0%( 6/12例)
41 100(39/95例
)
b ) 全般てんかん7 例含む
c ) 部分 てんかん患者 での有効性評価症例 にお ける最終全般改善
度が 「
中等度改善」以上であった症例 の割合
( 3 ) 発作型別 レス ポ ンダー率
第 Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験成績 を統合 した結果、部分発作 を
有す るてんかん患者2 1 0 例にお ける発作型別 レス ポンダー率
( 発作発現頻度が5 0 % 以上減少 した症例の割合) は以 下の とお
りであつた。
発作型"
単純部分発 作
複雑部分発 作
二次性全般化 強直 間代発 作
レス ボ ン ダ ー 率
33 8%(27/ 801Fl)
320%(58/181例
)
27 8%(10/ 361711)
(4)長期投与試験
第 Ⅱ相試験終了後、継続投与が必要 と認 め られたてんかん患
者 58例を対象 として、長期投与試験 (最高用量600 mg/日
、最
長 569週)を 実施 した。評価例数 は1年目が51例、2年 日が42
例、3年 目が27例、4年 目が24例、5年 目が 19例で あ り、5年 目
の最終全般改善度が 「
中等度改善」以 上であった症例 の改善
割合 は842%(16/19例 )で あ つた。 また、副作用発 現率は
724%(42/58例 )で あつた。
第 Ⅲ相試験 (延長投与 を含む)に お ける本剤 の長期投与 (最
高用量600mg/日、最長233週)の 有効性評価症例 (124例)で
6ヵ月 日∼ 1年日」は102
は、 「
投与開始 ∼6ヵ月 日」は124例、「
1年 目∼2年 目」は36例であ り、 「
1年 目∼2年 目」の発作発
例、 「
現頻度減少率 の 中央値は4715%で あつた。また、副作用発現
率は976%(122/125例 )で あつた。
分配係数 : l o g P ' o c t = 0 5 9
〔
測定法 : フ ラスコシェイキ ング法
ヶオクタノール/ p H 7 緩衝溶液〕
2.海外における臨床成績 (成人、参考)
海外 で部 分 てんかん患者138例を対象 として、通常 の漸増法
(開始用量 100mg/日、1週ごとに200、400mg/日と増量)と 緩
徐な漸増法 (開始用量50mg/日、1週ごとに50mg/日ずつ増量)
とで 日標用量を400mg/日とした二重盲検比較試験 (他の抗 て
んかん薬 との併用療法)が 実施 された。そ の結果、最終来院
時点における発作発現頻度減少率 の 中央値は、通常 の漸増法
33.3%(92例)及 び緩徐 な漸増法420%(93例 )で あつた。ま
た、副作用発現率は通常の漸増法957%(89/93例 )及 び緩徐
な漸増法884%(84/95例 )で あった。ト ピラマー トの治療 を
変更 (中止 、中断又は減量)し た有害事象発現率は、通常 の
漸増法376%(35/93例 )及 び緩徐な漸増法253%(24/95例 )
であ り、変更までの投与期間を考慮 した とき緩徐な漸増法で
有意に低 かつた (p=0048)。
海外 で既存 の抗 てんかん薬 で十分 な発 作抑制効果 が得 られ
ない部分 てんかん患者263例を対象 に、緩徐 な漸増法 (開始
用量50mg/日、 1週ごとに50mg/日ず つ増量)と より緩徐な漸
増法 (開始用量25mg/日、 1週ごとに25mg/日ずつ増 量)と で
日標用 量 を200mg/日としたプ ラセ ボ対照二重盲検 比較試験
(他の抗 てんかん薬 との併用療法)が実施 された。そ の結果、
トピラマ ー ト群 (168例)の 発作発現頻度減少率 の 中央値 は
0001)、 緩徐 な
プ ラセボ群 (91例)よ りも有意に高 く (pく
漸増法 (83例)と よ り緩徐な漸増法 (85例)で は有意差 は認
0065)。 また、副作用発現率は緩徐 な
め られ なか つた (p‐
漸増法64.0%(55/86例)、 より緩徐 な漸増法588%(50/85例)
であつた。
【包 装 】
トピナ 錠 2 5 m g : [ P T P ] 1 0 0 錠( 1 0 錠×1 0 )
[バ ラ]500錠
トピナ 錠 5 0 m g : [PTP]100錠 (10錠 × 10)
[バ ラ]500錠
トピナ 錠 1 0 0 m g : [ P T P ] 1 0 0 錠( 1 0 錠×1 0 )
[ バラ] 5 0 0 錠
※※ 【
主要文献及び文献請求先】
く主 要 文 献 〉
〈
文 献 請 求 ‖o.〉
1)社内資料 :細粒剤 と錠剤の生物学的同等性試験
2)社内資料 :小児てんかん患者の薬物動態試験 (細粒剤)
3)Oiwa H ,et al :Jpn Pharmacol Ther ,36,(6),493,(2008)
017-852
4 ) 松田 ―
己, 他 : 新薬 と臨床, 5 6 , ( 9 ) , 1 3 8 5 , ( 2 0 0 7 )
017-532
5 ) 大沼悌一, 他 : 新薬 と臨床, 5 6 , ( 1 0 ) , 1 6 5 9 , ( 2 0 0 7 )
017-683
6)大塚頌 子 :て んかん研 究,31,(1),19,(2013)
_ 02394z
7)社内 資料 :部 分発 作 を有す る小児 てんかん患者 の長 期投 与試験
8)Shank R P,et al:Epilepsia,35,(2),450,(1994)
016-560
9)Wauquier A ,Zhou S : Epilopsy Res ,24,(2),73,(1996)
016-561
10)Kanda T ,et al : Life Sci ,59,(19),1607,(1996)
016-562
11)Nakamura J ,et al iEur J Pharmacol ,254,(1-2),83,(1994)016-563
12)Edmonds H L Jr ,et al : Life Sci ,59,(10),PL127,(1996)016-564
13)KOh S ,Jenscn F E : Ann Nour01 ,50,(3),366,(2001)
016-565
14)DeLOrenzo R J ,ct al : Epilepsia,41(Suppl l),40,(2000) 016-566
15)Zhang X ,et al : Epilepsia,41(Suppl l),52,(2000)
016-567
16)Gibbs J W 3rd ,et al : Epilepsia,41(Suppl l),10,(2000) 016-568
17)Whito H S ,et al : Epilepsy Res ,28,(3),167,(1997)
016-569
18)Dodgson S J ,ct al : Epilepsia,41(Suppl l),35,(2000)
016-570
【
薬効 薬理 】
1.薬理 作用 8)∼13)
1)最大電撃痙攣 を抑制す る(ラッ ト、マ ウス)。
2)部 分 てんかんモデル のキ ン ドリング痙攣 を抑制す る(ラッ
ト)。
3)遺伝性 てんかんモデルの強直性痙攣及 び欠神様発作 (自然発
症てんかん ラッ ト)、聴原発作 (DBA/2マウス)を抑制す る。
4)一過性全脳虚 血及 び出生後低酸素負荷誘発痙攣 を抑制す る
(ラッ ト)。
〈文献請求先 ・製品情報 お問い合わせ先〉
主要 文献 に記載 の社 内資料 につ きま して , 、下記 に ご請求 く
だ さい 。
2.作用機序 14)∼10)
持続性脱分極 パル スによつて起 こる頻回発火 の抑
本剤 によ り、
制、L型カル シ ウム電流 の抑制、カイ ニ ン酸誘発 内向き電流 の
抑制、GABAA受容体 を介 したGABAによるク ロライ ドイオ ン流入
の促進及び ヒ ト炭酸脱水酵素 (Ⅱ型及びⅣ型)の阻害が認 め ら
れた。これ らの事実か ら、本斉Jの抗てんかん作用は電位依存性
ナ トリウムチ ャネル抑制作用、電位依存性L型カル シウムチャ
ネル抑制作用、AMPA(α―Amino 3 hydroxy 5-methylisoxazole
-4-propionic acid)/カ
イ ニ ン酸型 グル タミン酸受容体機能抑
容体機能増強作用及び炭
制作用、GABA存在 下にお けるCABAA受
酸脱水酵素阻害作用に基 づ くと推定 されている。
協 和 発 酵 キ リン株 式 会 社 く す り相 談 窓 国
〒1 0 0 8 1 8 5 東京都千代田区大手町 1 6 1
フリー ダイヤル 0 1 2 0 8 5 0 1 5 0
月
二
言
舌 03 (3282) 0069
FAX
03 (3282) 0102
受付時間 9 : 0 0 ∼1 7 : 3 0
( 上 ・日 ・祝 日および弊社休 日を除 く)
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般 名 :ト ピ ラマ ー ト TOpiramatc
―
ビ孝名 :()-2,3:4,5-Di-6■isopropylidene β D―
イ
fructopyranose sulfamatc
分子 式 i C12H21N08S = 339 36
化 学構造 式 :
性 状 :白 色 の 結 晶 であ り、 にお い はな く、味 は苦 い。
溶解性 :メ タ ノー ル 又 はエ タ ノー ル (995)に 溶 けやす く、水 に
溶 けに くい。
-6
協和発 酵 キ リン株 式会社
東京都 千代 田区大手町 1 6 1
添付 文 書 ( 案)
20*来
年*月 作成
貯 法 : 室温保存
包漫忙曇示
の期限内に使用する
使用期限 :: 雹
震用期讀
装に表示の期曝空二重J
す うiこと
ζ
J 墜 聾壁
墨重』
留需l 許
可
卜
抗てんかん剤
トヒ "①細粒 10%
10%糸日米立
承認番号
薬価収載
TOP:NA● Fino Granulos
トピラマー ト細粒
*注 意 ―医師等の処方せんにより使用すること
販 売 開始
国際誕 生
禁 忌 ( 次の患者 には 投与 しな い こ と) 】
【
本剤 の成 分 に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患 者
組成
トピナ 糸日粒 10%
トピラマ ー ト100mg
日局 平L 糖水 和物 、 日局結 晶 セル ロー ス 、
日局 沈 降炭 酸 カル シ ウム 、 日局 ヒ ドロキ
シプ ロ ピル セル ロー ス 、ア ク リル 酸 エ チ
ル ・メ タ ク リル 酸 メチル コポ リマ ー 分 散
液 、 エ チル セル ロー ス水 分散液 、 日局D
マ ンニ トー ル 、 日局 タル ク、 日局軽 質無
水 ケイ酸
L / 分未満 の場合 には 、投与 量 を半量 にす るな ど慎 重 ￨
に投 与す る こ と。 [ 「
慎 重投与J 、 「
薬 物動態J の項参 ￨
照]
￨
lg中
有効成分
添カロ物
2.製 剤の性状
品 名
外観
トピナ細粒 10%
白色 ・フ ィル ム コー テ ィ ング細粒
んて
か抗
んる
てす
い対
なに
て部 薬
抗 のん
の者 か
他患 ん
用法 ・用量】
【
成人 : 通 常、成人には トピラマー トとして1 回量5 0 m g を1
日1 回又は1 日2 回の経 口投与 で開始す る。以後、1 週間以上
の間隔をあけて漸増 し、
2
維持量 として1 日量2 0 0 ∼4 0 0 m g を
回に分割経 口投与す る。
なお、症状によ り適宜増減す るが、1 日最高投与量は6 0 0
m g まで とす る。
小児 : 通常、2 歳以上のJ ≧
星璧は L ピ ラマー トとして1 日量
lmg/kgの
経 口投与で開始 し、2 週間以上 の 間隔をあけて1
日量如g / k g に増量す る。以後、2 週間以上 の間隔をあけて1
日量 と して2 m g / k g 以
下ずつ漸増 し、維 持量 として1 日量6
mg/kgを
経 口投与す る。症状により適宜増減するが、1 日最
いずれ か少 ない投与量まで
高投与量は9 m g / k g 又
は6 0 0 m g の
とす る。なお、いずれ も1 日2 回に分害1 して経 口投与す るこ
レ
:¨ ¨ ¨ ¨¨
: [国 内臨床試験 にお いて 、本剤 単独投 与 で の使 用経 :
験 はな い。 ]
￨
3 . 本剤 は主 として腎臓 よ りl y F 泄され るた め 、腎機 能 障 ￨
笙
今
貸
言
リ
グ
IIま
≠
乳亀￨
2承
ゑ
:房
〉
フ
フ
票
写
ア
う
組成 口性状】
【
品名
1995年 7月
―
――‐‐‐‐―――
r7■ ri=二
■
¨¨¨
「 ■■
¨
ヽ
L整
晶L(務 縦鶴譜鶴席礼錯￨
」
裏
3傷
錦
r汚
バ￨
車
ξ
あ る こ とか ら、本 剤 の 投 与 開始 に あ た って は 、患 者 ￨
と 一
■
“
用一
撃
し・
用一
¨
併一
カ
薬一
ん一
ヽ
ん一
て¨
抗一
の・
︰ 他一
．
一
一
躙組
２
項 本一
1阜
卜
￨
:3[[皇
4脚 f群l鱚鸞
【
使 用 上 の注意 】
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
1 ) 閉 塞 隅角緑 内障 の 患者 [ 症状 が悪 化 す るおそれ が あ
る。 ]
2 ) アシ ドー シスの素 因 を有す る患者又 はア シ ドー シス
を来 しや す い 治療 を受 けて い る患者 [ 高ク ロール 性
の代謝性 ア シ ドー シスが生 じるおそれ が あ る。]
3 ) 腎 機 能 障害 、肝機 能 障害 の あ る患者 [ 本剤 の ク リア
ラ ンスが低 下す るこ とが あ る。 ( 「
薬物動態 」の項参
照) ]
4 ) 自殺 企 図 の既往 及 び 自殺念慮 を有す る うつ 病 の患者
[ 症状 が悪 化 す るおそれ が あ る。]
5 ) 高齢者 [ 「
高齢者 へ の投与」の 項参照]
2 . 重 要 な基本 的注意
1 ) 腎 ・尿 路結石 が あ らわれ る こ とが あ るので 、結石 を
生 じや す い患者 に投与す る場合 には十分水分 を摂 取
す るよ う指導す る こ と。 [ 「
重大 な副作用J の項 ( 2 ) 、
への 投 与
「
参 照
小 児 等:へ
与」
照]
」の 項 2 ) 参
ア シ ドー シス が あ らわれ る こ とが あ る ので
本斉」
投与 中、特 に長期 投与 時 には、重炭酸 イ オ ン濃
度
度測
測 定等 の検査 を患者 の状 態 に応 じた適 切 な間隔 で
実施 す る こ とが望 ま しい。 [「
重大 な副作用Jの項 (3)、
「
小児等 へ の投与Jの項 2)参 照]
3)発汗減 少 が あ らわれ る こ とが あ り、特 に夏季 に体温
が上 昇す る こ とが あ るので 、本斉」
投与 中は体 温 の上
昇 に留意 し、 この よ うな場合 には高温環境 下 をで き
るだ け避 ける こ と。 なお 、 あ らか じめ水 分 を補 給す
るこ とに よ り症状 が緩 和 され る 口
∫
能性 が あ る。 [「
重
大 な副作用」の項 (4)、 「
小児 等 へ の 投与」の項 2)
参 照]
4)体 重減少 を来す こ とが あ るので 、本剤 投 与 中、特 に
長期投 与時 には 、定期 的 に体 重計測 を実施 す るな ど
患者 の状態 を慎 重 に観 察 し、徴候 が認 め られ た場合
には、適切 な処 置 を行 うこ と。
5)連 用 中にお け る投 与 量 の 急 激 な減 量 な い し投 与 中
止 に よ り、発 作頻 度 が増加 す る可能性 が あ るので 、
投 与 を中止 す る場合 には、徐 々 に減 量す るな ど慎重
に行 うこ と。 なお 、高齢 者 、虚 弱者 の場 合 は特 に注
意す るこ と。
6)眠気 、注意力 ・集 中力 ・反射 運 動能 力 等 の低 下 が起
こる こ とが あ るので 、本斉J投与 中の 患者 には 自動車
の 運転等危 険 を伴 う機械 の操 作 に従 事 させ ない よ う
注意す るこ と。
7)本剤 は血 液透 析 に よ り除去 され る ので 、透析 実施 日
は本剤 の補充 投与 を考慮 す る こ と。 [「薬物 動態 」
の項参照]
8)投与 開始 に先 立 ち、主 な副作用 につい て患者 に説 明
し、異 常が認 め られ た場 合 には、速や か に主 治 医 に
連 絡す るよ う指 示す る こ と。
3.相 互 作用
本剤 の代謝 に関与す る主 なチ トク ロー ムP450分子種 は
CYP3A4であ る。 [「薬物 動態」 の 項参 照]
月
T代 謝 酵 素
(CYP3A4)が 誘導
され 、併 用 に よ り
本 剤 の 血 中濃 度
は非 併 用 時 に比
べ 4氏下す る。
創す
一一
一﹄
不日社 ￨こ4乍用 か 増 強
され る こ とが あ る。
不 斉U 及 ひ 左 記 楽
剤 の 中枢 神 経 抑
制作用 に よる。
腎 ・尿路結石 を形成
す るおそれ が あ る。
本剤 は弱 い炭 酸
脱水酵素阻害作
用 を有 す る。
左 記 楽 剤 の I I I L濃
中
度 が低 下 す る こ と
が あ る。 注)
左記薬剤 の ク リ
ア ラ ンス が上 昇
す る こ とが あ る。
左 記 薬 剤 の 血 中濃
度 が上 昇 し、血糖 降
下作 用 が増 強す る
おそれ が あ る。 注)
左記薬剤 の ク リ
ア ラ ンスが低 下
す る こ とが あ る。
左 記 薬 斉J のA U C が低
下 し、血 糖 降 下作 用
が 減 弱 す るお そ れ
が あ る^ 注 )
左 記 楽 斉u の 血 中 濃
度 が上昇す ること
が あ る の で 、必 要 に
応 じて 用 量 を調 節
注)
す る こ と。
左 記 薬 斉J の ク リ
ア ラ ンスが 上昇
す る こ とが あ る。
( 1 ) 続発 性 閉 塞 隅 角 緑 内 障 及 び そ れ に伴 う急 性 近 視
( 頻度 不 明)
続 発性 閉塞 隅 角緑 内障 を伴 う急 性 近視 が あ らわれ
るこ とが あ るので 、定期 的 に検査 を行 うな ど観 察 を
十分 に行 い 、視力 の急激 な低 下、眼痛 等 の症状 が あ
らわれ た場合 には、投与 を中止 し適切 な処 置 を行 う
こ と。 なお 、投 与 l ヵ月 以 内 に あ らわれ る こ とが多
レヽ。
(2)腎 ・尿路結 石 (23%)
腎 ・尿 路結 石 が あ らわれ る こ とが あ るの で 、観 察
を ￨‐
分行 い 、 腎仙 痛 、腹 部痛 等 の 症状 が あ らわれ
た場合 には、中止 す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
的注意 」の項 1 ) 、 明ヽ
児等 へ の投与 」
房場 弄 象彙全
(3)代謝性 ア シ ドー シス (1.8%)
高 ク ロー ル 性 の 代 謝性 ア シ ドー シスが あ らわれ る
こ とが あ る の で 、患者 の 状 態 を 卜分 に観 察 し、過
換 気 、不整 脈 、昏 睡等 の 症 状 が あ らわれ た場 合 に
は、投 与 を 中止 す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。
なお 、疲 労 、食欲 不振 等 の 症状 が あ らわれ た場 合
`
には必 要 に応 じて重 炭 酸 イ オ ン濃 度 の 測 定 を行 う
こ と。 [ 「
)、 「
重 要 な基 本 的 注 意 JJの項
JJヽ
ヽ
の項 22)、
児 等ヘ
あ義 写」豚岳 界 傷曇李
る
す
¨
止
中
ヽ
ビ ン
オ グ ツグ ソ
ピナ 細 粒 の
機 序 ・危 険 因子
創代 こ
へのる
メ トホル ミン
濃と
甲こ
血る
灰 酸肌 水 酵 素
阻 害剤
アセ タ ゾ ラ
ミ ド等
リス ペ リ ドン
剤す のす
＞
楽止剤 昇注
バ ル ビツ ー
ル 酸誘 導 体
等
財
胆
Ъ
甲継 烈 刷 果
楽上視
7 ェ ニ トイ ン
記が あ
左度 が
ン
カル バ マ ゼ
ピ ン等
¨り 一 ﹄ ﹄
肝代謝酵素 (C
YP3A4)誘 導
作用 を有す る
期
フェニ トイ
用減 場 中 こ
併を る血 る
隔床 /1E状。
措置方法
薬剤名等
( 4 ) 乏汗 症 及 び そ れ に伴 う高 熱 ( 0 . 3 % )
ス、
ので
乏 汗 症 が あ らわれ
るわれ るこ
る こ とが あ る
るの
乏汗症
観 察 を十分 に
左 記 薬 斉」の 血 中濃
度 が上 昇 又 は低 下
す る こ とが あ る。注)
機 序 は不 明 で あ
る。
2 ) その 他 の副 作用
下記 の よ うな副作用 が あ らわれ る こ とが あ るので 、
観 察 を十 分 に行 い 、異 常 が 認 め られ た場 合 に は減
ジ ゴキ シ ン
ジ ゴ キ シ ン のA U C が
低 下 す る こ とが あ
注
る。 )
機 序 は不 明 で あ
る。
ヒ ドロ ク ロロ
チアジ ド
本 斉」の 血 中 濃 度 が
上 昇 す る こ とが あ
る の で 、必 要 に応 じ
て 本 剤 の 用 量 を調
節 す る こ と。 注)
経 口避 姓 楽
エ チ ニル エ
ス トラジオ
ール 等
左 記 薬 剤 の 血 中濃
度 が低 下 し、効果 が
減 弱 す るお そ れ が
ある。 D
左 記 楽 斉りに よ り
本 斉J の 腎 排 泄 が
低 下 し、血 中濃 度
が 上 昇 す る と考
え られ る^
機 序 は不 明で あ
る。
セ イ ヨ ウオ ト
ギ リソウ
( St.」ohn's
Wort, セ ン
ト ・ジ ョー ン
ズ 。ワ ー ト)
合右合 品
本 剤 の 血 中濃 度 が
低 下す るお それ が
あ る。
リチ ウム
・休 薬 等 の適 切 な処
1 0 % 以上
精神
神経系
謝 び養
代 及栄
4 . 副 作用
<成 人 >
トピナ 錠 承認 時 まで の 国 内第 H / 1 1 1 相 及び長期投 与試
験 にお ける安 全性解析 対象例 303例 中、副作用 が228例 (7
5.2%)に 認 め られ た。主 な副作用 は傾 眠90例 (29.7%)、
体 重減 少 75例 (24.8%)、 浮動性 めま い44例 (14.5%)、
無食 欲 及 び大 食 症候 群 32例 (10.6%)等 で あ つた。 また
主な臨床 検 査 値 異 常 はY GTP増加 24例 (7.9%)、 血 中塩
化物増 加 22例 (7.3%)、血 中重炭酸塩減 少 19例 (6.3%)、
血中 リン減 少 16例 (53%)等 で あ つた。 [トピナ錠承認
時]
=
シ
肖化暑
血 中重炭
酸塩 減 少 、
電 解 質 (カ
リウム 、カ
ル シ ウム 、
リン、ク ロ
ー ル 、ナ ト
リウム) 異
常
5-10%
未満
しび れ
感、頭
痛 、思
考力低
ド
行
と
0 1-500
未満
会 話 障害、不安、
易 刺 激 性 、抑 う
つ 、歩行 異常、不
眠 、記憶力低 下、
妄想 、幻 覚、振 戦、
味覚異 常、動作緩
慢 、眼振 、けい れ
ん 。て ん か ん 増
悪 、筋緊 張、自殺
企 図、気分 不 良、
平衡 障害、
感 覚異
常、躁状態 、思考
異常、協調 運動具
常 、多動 、昏 迷 、
認 知暗害
腹 痛 、悪 心 、便
秘 、ド 痢 、嘔 吐、
]
腹部 不快感 、 「
内 炎 、 胃腸 炎 、
歯 肉腫脹
頻堪否明
錯 舌し、
人症 、
奮
離 興
傾眠 、め ま
い 、摂食 異
常
左記含有食 品に
よ り誘 導 され た
代 謝 酵 素
ト斉J
(CYP3A4)がフ
の 代 謝 を促 進 す
る こ とが あ る。
の
通の
ど項
なの
行 い 、発 汗減 少‐
、体温上昇等 の症 状 が あ らわれ た場
べ ,ァ
,キ‐ 止
、
L_■7'、1ゞ
ゝ
曇●11,、
i n雪
3,,/2_ス
ン と。
ヽ 「「
番
には
処置
を行 うこ
重
[「
、中 す るな ど適 t J J な
な基本 的注意J の項 3 ) 、 「
小児 等 へ の投与」の項 2 )
は基 ｌ
にな 照
合要参
機 序 は不明で あ
る。
ア ミ トリブチ
リン
鼓 腸 放
屁 、哄 下
障害 、唾
液分泌過
多 、便失
禁
トリグ リセ リ ド 低血糖
上 昇 、血 中 ア ン
モ ニ ア値 上 昇 、
血 中 コ レス テ ロ
ー ル 増 加 、総 蛋
白減少
複視、視覚異常
眼痛、視力低下
差明、眼精疲労
涙液減少
ウ ロ ビ リノー ゲ
ン陽性 、胆石症
目
艮
肝 機 能 異
常
〔AST(GOT
肝臓
フ. 小児等 へ の投与
1 ) 低 出生体重児 、新 生児 、乳児 、2 歳未満 の幼 児 に対
〒 る安全性 は確 立 して い ない ( 国内 にお け る使 用 経
験 が な い) 。
),ALT(GPT
―
), γ GTP,
Al―P,LDH
の上昇〕
日 I n 球 分 山1 異
常、 白血球 減少 、
貧 血 、血小板 減
少 、 白血球増加
尿沈 澄 陽性 、血
尿 、尿 蛋 白陽性 、
頻 尿 、尿 中 リ ン
増加 尿 失埜
II」
痛 、心電 図異
常 、 起 立性 低 血
圧 、動悸
呼吸 困難 、咳嗽 、
皇芥
血液
腎臓 ・
泌尿器
循環器
プ ロ トロ
ン ビン量
増加 、鼻
出血
徐脈 、 血
圧 上昇
榊
一
一
少
呼吸器
発 疹 、 脱 毛 、 皮 月旨″
需
膚炎 、多汗、多
毛
耳鳴 、聴力低 ト
筋 肉痛 、関節痛 、
四肢 重 感 、 筋 痙
攣
皮膚
感 覚器
筋骨格
内分 泌
月経 異常
体重減少
倦怠感
そ の他
注 ) 承認 時 ま で の 国
の
8.過 量 投与
症状 :痙 攣 、傾 眠 、精神 障害 、昏迷 、激越 、 めま い 、
抑 うつ 、会話 障害 、代謝性 ア シ ドー シス 、協調
運動異常 、霧視 、複視 、低 血圧 、腹痛 等 が あ ら
われ る こ とが あ る。
処置 :過 量投与後早期 の場合 は、催 吐 、 胃洗浄 、活性
炭投 与 、卜 分 な水 分補 給 に よる尿排 泄 の促進 等
の 一 般 的 な支 持 ・
対症 療 法 を行 う。 また必 要 に
応 じて血液i_3析を行 う。
ルヵ では 、活性 炭 が本剤 を吸着す る
なお 、 カ ァ
こ とが示 され てい る。
9.そ の他 の注意
海 外 で 実施 され た本剤 を含 む複数 の抗 てんかん薬 にお
け る、 てんか ん 、精神 疾 患等 を対象 と した199のプ ラ
セ ボ対照臨床試験 の検討結果 にお いて 、自殺念慮及 び
自殺 企 図 の発 現 の リス クが 、抗 てんかん薬 の服用群 で
プ ラセ ボ群 と比較 して約 2倍 高 く (抗てんかん薬服 用
群 :0.43%、 プ ラセ ボ群 :024%)、 抗 てんかん薬 の
服 用群 で は、プ ラセ ボ群 と比 べ 1000人あた り1.9人多
い と計算 され た (95%信 頼 区間 :0.63.9)。 また、て
ん か ん 患者 のサ ブ グル ー プ で は、 プ ラセ ボ群 と比 ベ
1000人あた り2.4人多 い と計算 され てい る。
乳房 痛
笏6葬
A、CK (CPK)
悪寒 、性
上 昇 、 脱 力 、 浮 欲減 退 、
腫 、 日渇 、熱感 、 体臭
四肢 冷 感 、 体 重
増加
スrぃ
で は発 現 が
な い。
【
薬物動態】
1.吸 収
1)成 人
(1)単回投与
健 康 成 人 に トピ ラ マ ー ト25∼ 400mgを 絶 食 下 単 回 経
口投 与 した 場 合 の 血 漿 中濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パ ラ
メ ー タは 下記 の とお りで あ る。
5 . 高 齢者 へ の投与
本斉J は、 主 として腎臓 よ リツト
泄 され るが、高齢者 では
腎機 能 が低 下 してい る こ とが 多 いので 、慎 重 に投与す
る こ と。
なお 、投 与 を中止す る場合 には徐 々 に減 量す るな ど慎
重 に行 うこ と。 [ 「
薬物 動態」の項参照]
6 . 妊 婦 、産 婦 、授乳 婦等 へ の 投与
1 ) 妊婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には、治療 上
の有益性 ( 母体 のて んかん発作頻発 を防 ぎ、胎児 を低
酸 素状 態 か ら守 る) が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場
経 投 与 で胎 児 死 亡率 上 昇 及 び 内
部 ・骨 格 異 常 が認 め られ た こ とか ら、各試 験 の 次世
代 の発 生 に関す る無 毒性 量 は、 ラ ッ ト2 5 m g / k g / 日
、
ウサ ギ3 5 m g / k g / 日で あ った。
2 ) 授乳 婦 に投 与す る場合 には授 孝L を避 け させ る こ と。
[ 動物 実験 ( ラッ ト) で予L 汁 中へ の移行 が報 告 され て
い る。 ]
( 参考)
ラ ッ ト出生前及 び 出生後 の発 生並び に母体 の機 能 に
ぶ
菫是
鷲
ざ[累
腺
務垢
裳砥
」
賢分
管F栞
曇譲虜
羨
[
で あ つた 。
代 の発 生 に関す る無 毒性 量 は0 . 5 m g / k g / 日
パ ラメー タ
Cmax
(μg/mL)
Tmax
(hr)
0 25=L0 03
24±
0 8410 25
1 4± 09
2 12=L0 39
20±
5 10二L0 47
0 8± 0 3
6 20=L2 04
23±
8 2711 27
30± 1.1
a ) 算出せ ず
b)AUCo t
︲
Ｔ ０
が
を
通過すること
認めら
れている
。]
穆
管
ラ ッ ト及 び ウサ ギ を用 い た 胚 ・胎 児 発 生 に 関す る試
警腸糧冒裏導そr友
靭:mズ
なし
ζ
獣遼
胃余案
蜂翼
め られ た。
準
二
鴻見課雪
振が
笈ふ二
乙
撃
免保当
?9早
増余%品
1 2 0 m g / k g / 日の 口
量 ＞
ｇ
ｍ
用 ＜
鱗 界各鶉
、管 獣 甥
艦
務 手
る児 を出産 した との報 告 が あ り、動物 実験 ( ラッ ト、
ウサ ギ) で胎 児 の欠指 、 口蓋 裂 、血 管系 の異 常及 び骨
格 異 常等 が報告 され てい る。ま た 、動物 実験 ( ラッ ト)
16
14
14
∞
AUCo∼
(μg・hr/mL)
17± 22b)
46 7
±109
30 9
±6 2
25 3
±2 2
28.9
±7 _ 4
28 5
± 43
40 9=L7
7
76 2t15 1
159.1± 17 5
222 0=L65 0
315 2=L47 0
mcantS. D., n=6
《ラ メー タ
曇
有
輻 y]堪
群
時間値 の比 ( 蓄積率) は5 . 2 0 であつた。
Ⅷ
投与
Cmax
量
( p e/nL)
Tmax
(hr)
T1/2
AUC。 ∼12e)
(hr)
(μg・ hr
(ng/k
l`)房
_―
女
69 mL/min/173m2)
多
30∼
フ
7'デ
リ
;:夏
介
ニ
/mL)
g/日 )
及び重度 (クレアチ ンク リア ランス〈30 mL/min/173m2)
の 腎機能障害患者 に トピラマ ー ト100mgを単回経 口投与 し
、
た。ト ピラマー トの見 かけの全身 ク リアランス (CL/F)は
腎機 能 が正 常 な患者 (ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス ≧70
mL/min/1.73m2)と
比べ 、中等度 の腎機能障害患者 では42%、
重度 の腎機能障害患者 では54%低下 した。したが つて、中等
度若 しくは重度 の腎機能障害患者 に対 しては、通常用 量の
半量の使用が推奨 され る。
(4)血液透析患者 (外国人デー タ)
400
血液透析患者 に トピラマー ト 100mgを単回経 口投与後、
mL/minの速度で血液透析 を3時間行 った ところ、3時間後 の
血漿中 トピラマー ト濃度は約半分 に低下 した。ト ピラマ ー
トの透析時間中のCL/Fは約 72L/hr(120 mL/min)で あ り、
これ は健 康成人 にお け るCL/F12∼ 18L/hr(20∼ 30
mL/min)よりも大きく、血液透析 によリ トピラマー トは血漿
か ら急速に除去 され る。
誘 導 (2∼15
1
歳)(n=22)
誘導 (2∼15
歳)(n=16)
非誘導 (12∼1
5歳)(n=5)
1
非誘導 ( 1 2 ∼1
5 歳) ( n = 3 )
5
1 05
2.0
■0 . 3 8
■2 0
5.31
1.8
■1 . 6 9
■0.9
1 95
■0 27
8.51
2.6
■2 14
■1 1
9.3■4 1
9. 1
+3. 7 r')
17.3
+4. 4 ")
443± 180
23.4
q
19 9■ 33
86 6■ 26 9
S D
mean■
e ) 血漿中濃度 の0 時間値を1 2 時間値 として
a)n=13、
b)n=10、
c)n=2、
d)n=1、
算出
2毯
2∬ml%了腱指
lLァ
5∼
「
機
能
障
絆
周
玲
④倒千
害
話
層
亜
蹄
ギ
躍
堪
勇
∞は29%増加 し、CL/Fは
患者 では、健康成人 と比較 してAUC。
26%低下 した。
(6)高齢者 (外国人デー タ)
健康高齢者 (65∼81歳)に トピラマー ト100mgを単回経 口投
びAUCO∞
与 した場合、健康高齢者 では健康成人に比べCmax及
約 13%延 長 した。
はそれぞれ23%及 び25%増 カロし、T1/2が
(7)生物学的同等性 °
> 副 腎 > 血 液 の順 に放射 能濃度 が高 か つた。
ラ ッ トで の デ ー タ
(
H C ―トピ ラマ ー ト4 0
雄 性 ラ ッ トに
m g / k g を単回経 口投与 した ところ、
投 与後4 時 間まで の脳 内 ( 大脳 ・小
脳) 放射能濃度 は、血漿 中放射能濃
度 の0 . 4 ∼0 5 倍 であつた。
妊 娠 ラ ッ トに 1 C・―トビラマ ー ト4 0
m g / k g を単回経 口投与 した ところ、
胎盤 及び胎児 へ の放射能 の移行 が
認 め られ、胎盤及び胎児全身 の放射
能濃度 は、ほぼ母 体血漿 中放射能濃
度 と同程度であった。
授乳期 の ラッ トにHCト ピラマー ト
40mg/kgを単 回 経 口投 与 した と こ
ろ、乳汁 中放射能濃度 は、血漿 中放
射能濃度の007∼ 073倍 であった。
血液 ―脳 関門通過性
血 液 ―胎 盤 関 門 通 過 性
_ト
＜
血漿中濃度
４ ２１¨¨¨崚０
中︲
︲
血 漿中 濃 度
12
24
■1 . 5
9.8
+4. 0 ^)
36
24
ビナ錠
ビナ静
田
粒 _o― ト
曖antsD
母乳 中へ の移 行 性
日 籠 合 軍 ( ゴ″ ガ ι
r ο 、 ヒ ト血
シ
黍カロツ
皇月
ぼ (2g/mL)
f l L 漿蛋 白結 合 率
48
60
r2
(Er{$
2 ) 小児
(1)反 復投与 (1日2回 )υ
2∼15歳の 症候性又は潜因性局在関連性 てんかん患児に、ト
ピナ細粒 を1日2回開始用量 lmg/kg/日か ら1週ごとに2mg/kg
/日ず つ 、9mg/kg/日まで漸増投与 した。 1及び5mg/kg/日投
ー
与 にお ける血漿 中濃度推移及 び薬物動態パ ラメ タは以下
の とお りである。肝代謝酵素誘導作用 を有す る抗て んかん
薬 (カルバマゼ ピン、 フェニ トイ ン、∠ リミ ドノ、フ ェ ノ
a運望塁亜」立二型q12で 約 20倍
ずれ も5mg/kg/口投与時)で あつた。
血 漿 中 濃 度
+
1F*{fs
+
Bil(5
+
JFBil(1
+
Bil(r
^elkelAJ ln.3)
ns/ka/E) (n=16)
rs/re/A) h=s)
nshslE)(i=22)
lo(時
間)
(い
1
(%) 1
過
0 5
4]
3 . 代 闘 ・排泄
1 ) 代謝酵素 ( ヒト発現系 ミク ロソー ム)
トピラマ ー トの ヒ ト代謝 に関与す る主なチ トク ロー ムP 4 5 0
ある。
分子種 はC Y P 3 A 4 で
2 ) 健康成人 に1 4 c トピラマ ー ト1 0 0 m g を単回経 口投与後 、1 0 ロ
日までに主に尿 中に未変化体 として ( 投与量 の約6 0 % ) 排泄 さ
れ る。血漿 中、尿 中及び糞 中には6 種の代謝物 ( 水酸化体、加
水分解体及び グル ク ロン酸抱合体) が認 め られたが、 いずれ
も投与量の2 . 5 % 未 満 である。 ( 外国人デー タ)
4 . 相 互作用 ( 外国人デー タ)
健康成人 あるいはてんかん患者 を対象 に した薬物相 互作用 の
検討 について以下に示 した。
1 ) フエニ トイ ン
3 0 0 m g を1 日2 回若 しくは3 6 0 ∼4 8 0
フェニ トイ ン単斉」( 1 3 0 ∼
m g を1 日1 回) で治療 を受 けて い る部分 てんかん患者 1 2 例に
2 0 0 、4 0 0 m g を 1 日2 回) を 反復投与 し
トピラマー ト ( 1 0 0 、
た とき、ト ピラマー トの血 漿中濃度 は トピラマー ト単独投
1 日2 回) に比べ4 8 % 低下 した。 一方、1 2 例の患
与時 ( 4 0 0 m g を
の
6
例で
、トピラマー トの併用 によ リフェニ トイ ンの
者 うち
A U C が2 5 % 程度上昇 した。
2 ) カルバマゼ ピン
8 0 0 m g を1 日3 回) で治療 を受けて
カル バマゼ ピン単剤 ( 3 0 0 ∼
2 0 0 、4 0 0
いる部分てんかん患者 1 2 例に トピラマー ト ( 1 0 0 、
m g を1 日2 回) を 反復投与 した とき、ト ピラマー トの血漿 中
1 日2 回) に比べ4 0 %
濃度 は トピラマー ト単独投与時 ( 4 0 0 m g を
低 下 した。 一方、ト ピラマー トはカルバマゼ ピンの体内動
態に影響 を及ぼ さなか つた。
3 ) リスペ リ ドン
健康成人 1 2 例に リスペ リ ドン ( 2 m g ) を単回投与 した とき、
は、トピラマー ト( 5 0 ∼1 0 0 m g
リスペ リ ドンのC m x 及びA U C O ∞
を1 日2 回) の 併用によ り、それぞれ2 9 % 及び2 3 % 低下 した。
4 ) メ トホル ミン
1 日2 回) を 反復投与
健康成人2 5 例にメ トホル ミン ( 5 0 0 m g を
はト ピラマー ト
びA U C 0 1 2ヽ
した とき、メ トホル ミンのC m a x 及
(100mgを1日2回 )の併用 によ り、それぞれ 18%及び25%増 加 した。
5)ピオグ リタゾン
健康成人26例 に ピオグ リタゾン (30mg/日)を 反復投与 した
とき、ピオグ リタゾンのAUC0 24は
ヽトピラマー ト (16∼96mg
を1日2回)の 併用によ り15%低 ドした。一方、ピオ グ リタゾ
ンは トピラマー トの体内動態に影響 を及ぼ さなかった。
6)ア ミ トリプチ リン
健康成人 18例にア ミ トリプチ リン (25mg/日)を 反復投与 し
た とき、ア ミ トリプチ リンのCmax及びAUC0 24は
ヽト ピラマー
ト (25∼100mgを1日2回 )の 併用 によ り、それぞれ12%及び
13%増加 した。
7)リ チウム
健康成人 12例に リチ ウム (300mgを1日3回)を 反復投与 した
とき、 リチ ウムのAUC。8はヽト ピラマ ー ト (50∼ 100mgを 1
日2回)の 併用により12%低下 した。 一方、 リチ ウムで治療
を受 けて い る双極性障害患者32例 の リチ ウムのAUC。12はヽ
低用量 の トピラマー ト (200mg/日)の 併用 では影響 を受 け
なかったが、高用量 の トピラマー ト (600mg/日)の 併用 に
よ り26%増加 した。
8)ジ ゴキ シン
健康成人男性 12例にジ ゴキシン (0 6mg)を 単回投与 した と
き、ジ ゴキシンのCmax及びAUC。∞は、ト ピラマー ト(100mgを
1日2回)の併用により、それぞれ16%及び12%低 Fし た。
9)ヒ ドロク ロロチアジ ド
健康成人24例 に ヒ ドロク ロロチアジ ド (25mg/日)を 反復
投与 した とき、 ヒ ドロク ロロチアジ ドの体内動態は、ト ピ
ラマー ト (64∼96mgを 1日2回 )の 併用によ り影響 を受 けな
かった。一方、ト ピラマー ト (64∼96mgを 1日2回 )を 反復
投与 した とき、ト ピラマー トのCttχ
及 びAUC0 2は、 ヒ ドロク
ロロチアジ ド (25mg/日)の 併用によ り、それぞれ27%及 び
29%増加 した。
10)経 口避妊薬
バル プ ロ酸単剤 (375∼1250mgを1日2回)で治療 を受 けてい
るてんかん女性患者12例にノルエ チ ステ ロン (lng/日)及び
エ チニル エス トラジオール (0.035mg/日)を反復投与 した と
き、 ノル エ チ ステ ロンの体内動態は、ト ピラマー ト(100、
200、400mgを 1日2回 )の併用によ り影響 を受 けなかったが、
エ チ ニル エス トラジオールのAUC0 24は
ヽト ピラマ ー トの併
用によ り18∼30%減少 した。
( 発作発現頻度が5 0 % 以上減少 した症例の割合) は以下の とお
りであつた。
( 4 ) 長期投与試験
第 Ⅱ相試験終了後、継続投与が必要 と認 め られたてんかん患
者 5 8 例を対象 として、長期投与試験 ( 最高用量6 0 0 m g / 日
、最
長 5 6 9 週) を 実施 した。評価例数 は1 年目が5 1 例、2 年 目が4 2
例、3 年 目が2 7 例、4 年 目が2 4 例、5 年 目が 1 9 例であ り、5 年 目
の最終全般改善度 が 「
中等度改善」以上であった症例 の改善
割合 は8 4 2 % ( 1 6 / 1 9 例 ) で あった。 また、副作用発現率は
7 2 4 % ( 4 2 / 5 8 例 ) で あつた。
第 Ⅲ相試験 ( 延長投与を含む) に お ける本剤 の長期投与 ( 最
高用量6 0 0 m g / 日
)で
、最長2 3 3 週) の 有効性評価症例 ( 1 2 4 例
6 ヵ月 日∼ 1 年目」は1 0 2
は、 「
投与開始 ∼6 ヵ月 日」は1 2 4 例、「
1 年 目∼2 年 目」は3 6 例で あ り、 「
1 年目∼2 年 目」の発作発
例、 「
現頻度減少率 の 中央値は4 7 1 5 % で あった。また、副作用発現
率は9 7 6 % ( 1 2 2 / 1 2 5 例 ) で あ つた。
/kg/日
週後で4 6 2 % 、 2 4 週後で4 9 5 % 、 3 6 週後 で5 5 . 6 % であつた。
【
臨床成績】
2.
1.国内における臨床成績
1)成人
(1)第Ⅲ相 試験 (二重 盲検 比較 試験 )41
既 存 の抗 て んか ん薬 で十 分 な発 作抑制 効果 が得 られ ない部 分
てんかん患 者 127例 (プラセ ボ群65例 、ト ピラマ ー ト群 62例)
を対象 と した 二重 盲検 比較試 験 (他の抗 てんかん薬 との併 用
療 法)に お いて 、ト ピ ラマ ー ト群 (400mg/日)は プ ラセ ボ群
比 較 し 、 発 4 乍発 況 頻 度 の 有 意 な 減 少 が 認 め ら れ た
発 作発 現頻度
減 少 率“
プ ラセ ボ群
( 6 5 例い)
13 7%
中央値
-102 2-82 3%
最小値 ∼最大値
a ) 発作 発 現 頻 度 減 少 率 は 、
トビ ラ マ ー ト祥
( 6 1 例い)
33 4%
178 3-96 6%
優 越 性
検定
め
0 006
増期 3週間 十固定期 12週間)の期間中に発現 した発 作回数 を、
それぞれ28日あた りの発現頻度に換算 して算出 した。
b)有効性評価症例
c)Wilcoxonの
二標本検定 のp値 を示 した。
(2)第 Π相試験 (非盲検試験)
既存 の抗 てんかん薬 で十分 な発作抑制効果 が得 られ ないて
んかん患者 を対象 として、非盲検試験3試験 (他の抗 てんか
ん薬 との併用療法)を 実施 した。各試験 の部分てんかん患者
にお ける最終全般 改善度 の 改善割合 (「中等度改善」以上)
は以 下 の とお りで あ つ た
試験
月
日j 多
リリ
ヽ
干u 潤 誤 駅
前期 第 Ⅱ 捐試験そ の 2
5)
後期 第 Π 唱試験
用 重
(mg/日)
1 0 0 - シ4 0 0
200-600
100-600
残 与
例数
最 終全般 改善皮
・
L t 善割合 ・
41 2%(14/34例)
39
18") 50 0%( 6/12例)
r22h) 4 1 1 % ( 3 9 / 9 5 例)
般 て ん か ん 4 働1 含ま
b ) 全般 てんかん7 例含む
c ) 部分 てんかん患者 での有効性評価症例 における最終全般改善
度が 「中等度改善J 以 上であった症例の割合
( 3 ) 発作型別 レスポ ンダー率
第 Ⅱ相試験及び第 Ⅲ相試験成績 を統合 した結果 、部分発作 を
有す るてんかん患者2 1 0 例にお ける発作型別 レスポンダー率
海外 における臨床成績 ( 成人、参考)
海外 で部分てんかん患者 1 8 8 例を対象 として、通常 の漸増法
( 開始用量1 0 0 m g / 日
、1 週ごとに2 0 0 、4 0 0 m g / 日と増量) と 緩
徐 な漸増法 ( 開始用量5 0 m g / 日、1 週ごとに5 0 m g / 日ずつ増量)
とで 目標用量を4 0 0 m g / 日とした 二重盲検比較試験 ( 他の抗て
んかん薬 との併用療法) が 実施 された。その結果、最終来院
時点における発作発現頻度減少率の中央値 は、通常の漸増法
3 3 3 % ( 9 2 例 ) 及 び緩徐 な漸増法4 2 0 % ( 9 3 例 ) で あった。 ま
た、副作用発現率 は通常 の漸増法9 5 7 % ( 8 9 / 9 3 例) 及 び緩徐
な漸増法8 8 4 % ( 8 4 / 9 5 例) で あつた。ト ピラマー トの治療 を
変更 ( 中止 、中断又は減量) し た有害事象発現率 は、通常の
)
漸増法3 7 6 % ( 3 5 / 9 3 例) 及 び緩徐な漸増法2 5 . 3 % ( 2 4 / 9 5 例
であ り、変更までの投与期間を考慮 した とき緩徐 な漸増法で
有意に低 かった ( p = 0 . 0 4 8 ) 。
海外 で既存 の抗 てんかん薬 で 「分 な発作抑制効果 が得 られ
ない部分 てんかん患者2 6 3 例を対象 に、緩徐な漸増法 ( 開始
用量5 0 m g / 日、 1 週ごとに5 0 m g / 日ず つ増量) と よ り緩徐な漸
増法 ( 開始用量2 5 m g / 日、 1 週ごとに2 5 m g / 日ずつ増量) と で
日標用量を2 0 0 m g / 日としたプ ラセ ボ対照二重盲検比較試験
( 他の抗てんかん薬 との併用療法) が実施 された。その結果 、
トピラマー ト群 ( 1 6 8 例) の 発作発現頻度減少率 の 中央値 は
0 0 0 1 ) 、 緩徐 な
プラセボ群 ( 9 1 例) よ りも有意 に高 く ( p 〈
漸増法
とよ り緩徐 な漸 増 法 (85例)で は有意差 は認
め られなかつた ( p = 0 0 6 5 )
副作用発現 率 は緩徐 な
漸増法6 4 0 % ( 5 5 / 8 6 例
) 、 よ り緩徐 な漸 増法 588%(50/85例 )
であつた。
【
薬効薬理】
1 . 薬理 作用 3 ) ∼1 3 )
1 ) 最大 電撃痙攣 を抑制す る ( ラッ ト、 マ ウス) 。
2 ) 部 分 て ん か ん モ デ ル の キ ン ドリン グ痙 攣 を抑 制 す る ( ラッ
3)遺伝性てんかんモデルの強直性痙攣及び欠神様発作 (自然発
症てんかんラッ ト)、聴原発作 (DBA/2マウス)を抑制す る。
4)一過性全脳虚血及 び出生後低酸素負荷誘発痙攣 を抑制す る
(ラッ ト)。
18)
2.作用機序 14)‐
本剤 によ り、持続性脱分極パルスによって起 こる頻回発火 の抑
制、L型カル シ ウム電流 の抑制、カイ ニ ン酸誘発内向き電流 の
容体を介 したGABAによるク ロライ ドイオン流入
抑制、GABAA受
の促進及び ヒ ト炭酸脱水酵素 (Ⅱ型及びⅣ型)の阻害が認 め ら
れた。これ らの事実か ら、本斉Jの抗てんかん作用は電位依存性
ナ トリウムチャネル抑制作用、電位依存性L型カル シ ウムチャ
ネル抑制′
1用 、AMPA(α ´Amino-3-hydrOxy-5-methylisoxaz010
-4-propionic acid)/カ
イ ニ ン酸型 グル タ ミン酸受容体機能抑
容体機能増強作用及 び炭
制作用、GABA存在 ドにおけるOABAA受
酸脱水酵素阻害作用に基 づ くと推定 されてい る。
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般名 : ト ピ ラマ ー ト T O p i r a m a t e
二名 :(―)-2,3:4,5-Di―`卜isopropylidene―β―D―
化ヽ
fructopyranose sulfamate
分子 式 : C 1 2 H 2 1 N 0 8 S = 3 3 9 3 6
化 学構 造式 :
性 状 : 白 色 の 結晶 で あ り、 においはな く、味 は苦 い 。
溶解性 : メ タノー ル 又 はエ タ ノー ル ( 9 9 5 ) に 溶 けやす く、水 に
溶 けに くい。
分￨ L・係数 : l o g P ' o c t = 0 5 9
〔
測 定法 : フ ラ ス コシエイ キ ング法
″ オ クタ ノール / p H 7 緩衝溶液 〕
包装】
【
トピナ細粒 1 0 % : レ ヾラ] 1 0 0 g
主要文献及び文献請求先】
【
〈主要 文献 〉
1)社内資料 :細粒剤と錠剤の生物学的同等性試験
〈文献請求No.〉
2 ) 社内資料 / 1 ヽ
児てんかん患者 の薬物動態試験 ( 細粒剤)
3)Oiwa H ,et al iJpn Pharnlacol Ther ,36,(6),493,(2008)
017-852
017-532
4)松田一 己,他 :新薬 と臨床,56,(9),1385,(2007)
017-683
5)大沼悌 ■,他 :新薬 と臨床,56,(10),1659,(2007)
947
02β
6)大塚頌 riて んかん研 究,31,(1),19,ω013)
7)社 内資料 :部 分発 作 を有す る小 児 てんかん患者 の長 期投与試験
8)Shank R P,et al:Epilepsia,35,(2),450,(1994)
016560
9)Wauquier A ,Zhou S : Epilepsy Res ,24,(2),73,(1996)
016-561
10)Kanda T ,et al : Life Sci ,59,(19),1607,(1996)
016-562
11)Nakanura J ,et al :Eur J Pharmac01 ,254,(1-2),83,(1994)016-563
12)Edmonds II L Jr ,et al : Life Sci ,59,(10),PL127,(1996)016-564
13)Koh S ,Jensen F E : Ann Neurol ,50,(3),366,(2001)
016-565
14)DeLorenzo R J ,et al : Epilepsia,41(Suppl l),40,(2000) 016-566
15)Zhang X ,ct al l Epilepsia,41(Sllppl l),52,(2000)
016-567
16)Gibbs J W 3rd ,et al : Epilepsia,41(Suppl l),10,(2000) 016-568
17)White H S ,ct al : Epilepsy Res ,28,(3),167,(1997)
016-569
18)DOdgson S J ,ot al : Epilepsia,41(Suppl l),35,(2000)
016-570
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