04c 22q11.2 欠失症候群 22q11.2 欠失症候群 図1.左:22q11.2 図1.左:22q11.2 欠失. 右:欠失領域のプローブと TBX1 遺伝子. 次の3種に分けますが、年齢と視点による表現型 1.三症候群の共通の症状 スペクトルの違いで分けているに過ぎないので、一 顔貌:瞼裂は眼間開離(hypertelorism 顔貌:瞼裂は眼間開離( hypertelorism)ではな hypertelorism )ではな 括して 22q11.2 欠失症候群と呼ぶのが適当です。 1) DiGeorge 症候群 (DGS):免疫不全、副甲状 (DGS):免疫不全、副甲状 く、内眼角開離(lateral く、内眼角開離(lateral displacement of the inner 腺機能低下症(低カルシウム血症)、心奇形、顔貌 canthi)です。瞼が腫れぼったく、一重で瞼裂は狭 canthi)です。瞼が腫れぼったく、一重で瞼裂は狭 の特徴。免疫学者(DiGeorge,1969) の特徴。免疫学者(DiGeorge,1969) が報告。 いことが多い。鼻は上半分が太く下半分が細く、別 2 ) 円 錐 動 脈 幹 異 常 顔 貌 症 候 群 (conotruncal (conotruncal 人の鼻が鼻屋と鼻翼の接点でくっついているよう anomaly face syndrome; 高尾症候群; 高尾症候群; CTAFS):心 CTAFS):心 に見えます (松岡 (松岡, 松岡, 1997)。鼻尖は広く、二分してい 1997)。鼻尖は広く、二分してい 奇形、顔貌の特徴が主徴。小児心疾患の専門家 (木 ることもあります。人中は短くてはっきりせず、口 ることもあります。人中は短くてはっきりせず、口 内,高尾ら, 高尾ら, 1976) が報告。 は小さく、耳は変形。頭は平均より小さいことが多 3)口蓋帆・心臓・顔症候群 (velo(velo-cardiocardio-facial い。この特徴が年齢により修飾されますが、新生児 syndrome; Shprintzen 症候群; 症候群; VCFS): VCFS):(粘膜下) 粘膜下) 口 では顔貌の特徴を把握するのは困難です。 蓋裂、二分口蓋垂、鼻声、構音障害、心奇形、顔貌 心・大血管の奇形 :患者の 85%に認めます。円錐 85%に認めます。円錐 の特徴が主徴。形成外科の専門家 (Shprintzen et 部を含む心室中隔欠損、総動脈幹から大動脈・肺動 al., 1978) が報告。 脈が作られる過程の異常による心流出路奇形 三症候群の主要な症状の頭文字をつなげて (Fallot 四徴、総動脈幹残遺、大血管転位、両大血管 「CATCH CATCH 22」 22」 と呼ぶことが流行しましたが、同 右室起始) 右室起始)、大動脈弓の奇形( 、大動脈弓の奇形(大動脈弓離断、右側大 名の小説に由来するネガテイブな意味があるので、 動脈弓、高位大動脈、鎖骨下動脈起始異常) 動脈弓、高位大動脈、鎖骨下動脈起始異常) が主体 使うべきではありません。 で、円錐動脈幹部心奇形と総称します。Fallot で、円錐動脈幹部心奇形と総称します。Fallot 四徴 1 04c 22q11.2 欠失症候群 (肺動脈狭窄または閉鎖、大動脈騎乗、 大動脈騎乗、心室中隔欠損、 4.TBX1 遺伝子 右室肥大) 右室肥大) をスクリーンすると、その 10%~ 10%~20 %~20%に 20%に 22q11.2 欠失を認めます。 小児心奇形専門施設にお Yagi et al. (2003) は欠失がないが顔貌その他の ける 22q11.2 欠失症候群患者の心奇形の頻度は、 22q11.2 欠失症候群の臨床所見を持つ 10 家系 13 例 Fallot 四徴症(56% 四徴症(56%) 56%)、三尖弁閉鎖・ 、三尖弁閉鎖・大動脈弓離断 について TBX1 遺伝子を解析し、散発例2例と1家 (28%) 28%)、円錐部を含む心室中隔欠損(13% 、円錐部を含む心室中隔欠損(13%)です。 13%)です。 系3例で変異を認めました。変異を持つ5例は顔貌 知的障害は軽度~中等度ですが、10 知的障害は軽度~中等度ですが、 10%が 10%が 10~ 10~20 の特徴、心奇形、胸腺低形成、口蓋裂を伴う口蓋帆・ 歳で統合失調症を発症します (Shprintzen et al., 咽頭機能不全、副甲状腺機能不全(低カルシウム血 1992)。 1992)。 症)を色々な組み合わせで持ちますが、知的障害は ありません。TBX1 は 22q11.2 欠失症候群の症状の 全部を説明はできませんが、主役を演ずる遺伝子だ 2.頻度・家族発生 22q11.2 欠失症候群は 4,000~5, 000~5,000 人に1人の割 と思われます。 合で生まれ、欠失を持つ患者の両親を 合で生まれ、欠失を持つ患者の両親を FISH 分析す 5.22q11.2 5.22q11.2 重複症候群 ると、 ほぼ 10%で母 10%で母 (ときに父 (ときに父) ときに父) に欠失を認めます。 欠失を持つ親の多くは顔貌の特徴、鼻声、軽度の知 22q11.2 欠失検出のために作った FISH 標本で間 能低下はありますが、心奇形はありません。同じ家 期核をスクリーンすると、検体の 2%で重複が検出 2%で重複が検出 系で同じ欠失を持ちながら 1 人が心奇形と知的障害、 されます(Ensenauer されます(Ensenauer et al., 2003) 2003)。重複の範囲は 1 人が免疫不全と統合失調症のことがあります。親 3 Mb~4 Mb から 6 Mb で欠失(3 で欠失(3 Mb)より大きい Mb)より大きい が欠失を持っていれば、次の子が欠失を持つ確率は けれど、染色体 FISH 分析ではシグナルが融合して 50%です。 50%です。 見分けが困難です。口蓋帆・咽頭機能不全、心奇形、 発達障害、免疫不全などの臨床所見は欠失と共通し 3.22q11.2 3.22q11.2 欠失 ていますが、重複に特徴的な所見として眼間開離、 欠失の大部分は大きさが 3 Mb で 24~30 の遺伝 眼と離れた眉、尻下がりの瞼裂、眼裂下垂、小顎、 子を含み、1.5 子を含み、1.5 Mb のときもあります。Vysis のときもあります。Vysis 社は欠 幅が狭く長い顎などを認めます。この理由で 失内の TUPLE 1 領域をプローブとし、長腕末端近 領域をプローブとし、長腕末端近 22q11.2 欠失症候群の FISH 検査では染色体だけで くの ARSA を内部コントロールとして用いて、染色 なく、間期核もスクリーンする必要があります。 体 FISH 法で分析します。欠失は G-バンド分析では 検出できず、高精度分染でも 1/3 で検出するに過ぎ 6.10p13 6.10p13– 10p13–p14 欠失(DiGeorge 欠失(DiGeorge 2 症候群) ません。FISH ません。FISH 検査で欠失を検出したら、親(殊に 10p13– 10p13–p14 欠失は心奇形、副甲状腺機能低下症、 母)の 10%に欠失を認めるので、必ず親(殊に母) 10%に欠失を認めるので、必ず親(殊に母) T 細胞性免疫不全、顔貌異常など、22q11.2 細胞性免疫不全、顔貌異常など、22q11.2 欠失に の染色体 FISH 分析をすべきです。 似 た 臨 床 所 見 を 示 す の で 、 DiGeorge 2 症 候 群 染色体 FISH 法による欠失の検出率は DiGeorge (DGS2)と呼びます。 DGS2)と呼びます。10p13 )と呼びます。10p13– 10p13–p14 欠失による症状 症候群が 80%、口蓋帆・心臓・顔症候群が 80%、口蓋帆・心臓・顔症候群が 68%、顔 68%、顔 を近位の欠失による心奇形、T を近位の欠失による心奇形、T 細胞不全と、遠位の 貌の特徴の有無を問わず円錐動脈幹部心奇形だけ 欠失による副甲状腺機能不全、感音性神経性難聴、 欠失による副甲状腺機能不全、感音性神経性難聴、 を指標にしてスクリーニングすると8% を指標にしてスクリーニングすると8%、顔貌の判 腎形成不全(HDR (HDR 症候群)に分けます(Lichtner (Lichtner et 定に熟練した専門家による円錐動脈幹異常顔貌症 定に熟練した専門家による円錐動 脈幹異常顔貌症 al., 2000) 2000)。近位の欠失は心奇形に関係する NEBL 候群では 98%です(Matsuoka %です(Matsuoka et al., 2000) 2000)。 遺伝子を含み、遠位の欠失は心房中隔欠損に関係す 2 04c 22q11.2 欠失症候群 る未知の遺伝子を含むと推定されます(Yatsenko (Yatsenko et GenotypeGenotype-phenotype al., 2004) 2004)。 22q11.2 syndrome. 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