麻酔危機管理じやすくなると考えられる．さらに長時間作用型局所麻酔薬は脂溶性が高いため，体内の組織との親和性が高いことにも注意すべきである． ● 局所麻酔薬中毒の予防　第20回局所麻酔薬中毒の予防と治療 Prevention and Treatment of Local Anesthetics-induced Toxicity 大阪市立総合医療センター麻酔科　副部長小田　裕 Yutaka Oda ● はじめに麻酔科領域で用いられる局所麻酔薬のほとんどはアミド型で，リドカインを代表とする短時間作用型と，ブピバカイン，レボブピバカイン，ロピバカイン等の長時間作用型に大別される．また局所麻酔薬についての研究の多くは，これら 4 つの薬物に関するものである．今回は局所麻酔薬の中枢神経系毒性を中心に，その発生機序，予防，治療について述べる． ● 局所麻酔薬中毒の発生機序 −とくに中枢神経系毒性について局所麻酔薬は血中濃度の上昇に応じて，中枢神経系と心臓に影響を及ぼす．中枢神経系作用は，興奮・鎮静の 2 相からなるのが特徴で，低い濃度では脳内のGABA作動性抑制性ニューロンの遮断によって，多弁やけいれん等の興奮症状を生じ，さらに血中濃度が上昇すると興奮性ニューロンの遮断によって鎮静や意識消失を生ずる．けいれん等の発現には海馬や扁桃体などの大脳辺縁系が関与しているが，血中濃度の上昇に伴う広範囲な神経遮断を要する．なお，局所麻酔薬は血液から脳細胞外液，脳細胞へ容易に移行して中毒症状を生ずる一方 1），脳脊髄液から血液中へは移行しにくいため，脊髄くも膜下麻酔の際に血中濃度の上昇が生ずることはない．局所麻酔薬はその種類に応じて一定の割合が血液中のタンパク質（α1 - 糖タンパクやアルブミン）と結合しているが，薬理学的活性を有するのは細胞膜を通過するタンパク非結合分画のみである．一般的にリドカインのタンパク結合率は約 60％，ブピバカインやロピバカインは 80 〜 90％とされるが，これらの値は測定条件によって大きく変化する．局所に投与された多量のブピバカインやロピバカインが短時間で血液中に吸収された場合，血液中のタンパク非結合分画が急激に増加し，毒性が生 1）アドレナリンの添加についてリドカインは局所浸潤麻酔や神経ブロック目的で汎用されるが，作用時間が短いのが欠点である．アドレナリンの添加により投与局所の血管が収縮した結果，組織から血管内へのリドカインの吸収が遅延し，組織内の濃度が高く保たれることによって麻酔作用が延長する．一方，血中濃度の上昇は緩徐になるため，より安全で治療に有効であるとされてきた．しかしアドレナリンはリドカインの血管内から脳細胞外液中への移行を促進し，局所麻酔薬中毒を誘発しやすい点には注意を要する 2）．なお長時間作用型のブピバカインやロピバカインは血管収縮作用が強いため，アドレナリンを添加しても作用時間の延長は期待できず，むしろ毒性のみを増悪させる可能性がある． 2）血中濃度について−知っておくと便利同量の局所麻酔薬を投与した場合，投与経路に関わらず，最高血中濃度は静脈内へのボーラス投与時を超えることはない．したがって「投与した局所麻酔薬が全て血管内に吸収された場合，どの程度の血中濃度になるか？」をある程度知っておくことが局所麻酔薬中毒を防ぐ上で重要である．また通常は興奮，多弁，頻脈，高血圧等の興奮症状が徐脈や心停止に先行するため，興奮症状の有無を注意深く観察することが重篤な心血管系合併症の予防につながる．以下に投与量と血中濃度の関係を示す．リドカイン 1 回静注時の分布容量は，およそ体重× 0.5 （L）で，体重が 50kg の場合は 25L である．ここで体重 50kgの患者にリドカインを 1 mg/kg，総量50mgを投与すると，その直後の血中濃度は 50（mg）/25（L）＝ 2 mg/L ＝ 2μg/mL となる．本投与量で「舌の先が痺れる」「耳鳴がする」等の訴えが生ずる場合があることから，2μg/mL 程度が中枢神経系症状を生ずる血中濃度の閾値であると推定される．また心臓の期外収縮の治療目的での投与量は 1 〜 2 mg/kg で，2mg/kg 投与後の血中濃度は 4μg/ mL 程度であることから，この程度の量までは比較的安全に使用できる．したがってこれを超える量を投与する場合には，2mg/kg を投与した時点で一旦投与を停め，異常知覚の訴えや興奮症状が生じていないかを確認するのが，局所麻酔薬中毒を防ぐのに有効であると考えられる．リドカイン以外のアミド型局所麻酔薬の薬物動態に関する報告は比較的少ないが，ブピバカイン，レボブピバカイン，ロピバカインの薬物動態は類似しているとされる．これらの毒性はリドカインの約 4 倍であるから，リドカインの 1/4 の量，すなわち体重 50kg なら 25mg （0.25％ブピバカイン 10mL）を投与した時点で一旦投与を停め十分に観察を行なうことにより，徐脈・心停止といった危険な心毒性の発生を防ぎうる．連載企画 3）投与時の注意局所麻酔薬による重篤な心血管系合併症の多くは，上肢や下肢での神経ブロック目的で，多量の局所麻酔薬を用いた際に報告されている．硬膜外カテーテル等が留置されている場合，局所麻酔薬の投与に先立ち，血液の逆流がないことを確認するのは当然であるが，逆流のないことは血管内注入が生じないことを意味しない．多くの症例報告では血液の逆流が認められないにも関わらず心停止を含む重篤な症状を生じている 3, 4）．また局所麻酔薬の血中濃度は，投与量や局所における吸収速度によって大きく変化することに留意すべきである．通常中毒症状は 15 分以内に発現するが，ロピバカイン投与 60 分後に中枢神経系症状を生じたとする報告もあるため，常に観察を怠ってはならない．追加投与の際には初回投与時よりも量を減らし，かつ緩徐に投与するなど，十分な注意が必要である． ● 局所麻酔薬中毒の治療 1）一般的な治療法局所麻酔薬中毒に対する有効な治療法は，後述の脂肪乳剤を除いてはほとんど存在せず，けいれんに対してはミダゾラムやチオペンタール，低血圧や心停止に対してはアドレナリン等を用いるのが一般的である．比較的少量のリドカインが短時間で血管内に吸収された場合，血中濃度は一旦中毒域に達してもすぐに低下するため，諸症状は一過性で治療を必要としない場合も多い．一方，ブピバカインによって誘発された心室性期外収縮や心停止は，従来の治療に抵抗性であることが知られている． 2）Lipid rescue（脂肪乳剤による治療法）本治療法は，1998年にWeinbergら 5）が，ラットに対して脂肪乳剤を投与すると，用量依存的にブピバカインによる心停止が生じにくくなること，またブピバカインによる心停止誘発後に脂肪乳剤を投与すると，蘇生率が上昇することを発表したのが嚆矢とされる．一連の実験結果を臨床研究で実証することは困難であるが，脂肪乳剤の有効性は多くの症例報告で示され，また局所麻酔薬こうし中毒に対する治療法として推奨されている（表 1 ）6）．なお局所麻酔薬中毒により心血管系の異常を生じた場合には，プロポフォールの使用は避けるべきである． “ lipid rescue”のメカニズムとして，脂肪乳剤の中にブピバカイン，ロピバカイン等の長時間作用型局所麻酔薬が取り込まれ，循環血液中から消失する， “ lipid sink” が提唱されている．神経ブロック目的でロピバカインを投与した後に興奮症状を生じた症例に対して脂肪乳剤を投与したところ，タンパク非結合分画の濃度が急速に低下するとともに症状が直ちに消失したことが報告されていることからも 7），脂肪乳剤は“ lipid sink”の役割を果たしていると考えられる． 3）蘇生時のアドレナリンの投与について Hiller ら 8）は，局所麻酔薬中毒の治療に脂肪乳剤を投与する際に 10μg/kg 以上のアドレナリンを併用すると，脂肪乳剤単独の場合に比べて蘇生率が低下することを示した．臨床の現場で重篤な局所麻酔薬中毒に遭遇した場合には，できる限り早期の脂肪乳剤の投与とともに，適切な用量のアドレナリンの使用を含めた従来の方法にしたがって蘇生を行なうべきであると考えられる．表 1 局所麻酔薬中毒に対する推奨治療法アメリカ局所麻酔学会（American Society of Regional Anesthesia：ASRA）発表（文献 6より引用改変） 1. 助けを呼ぶ 2. 気道確保，100％酸素での換気けいれんの治療−ベンゾジアゼピン系薬物が適当 BLS（Basic Life Support：一次救命処置）/ ACLS （Advanced Cardiovascular Life Support：二次心肺蘇生法）の施行 3. 脂肪乳剤による治療 20％脂肪乳剤 100mL（1.5mL/kg）をボーラス静注 0.25mL/kg/min（400mL/20min）で持続静注 5 分毎にボーラス静注を繰り返す（ 2 回まで）持続投与速度を 2 倍（400mL/10min）に 4. 循環回復後も，10分間は脂肪乳剤の投与を持続 5. 投与量上限の目安は，最初の30 分間で10mL/kg ■ 参考文献 1）Ikeda Y, Oda Y, Nakamura T, et al.：Pharmacokinetics of lidocaine, bupivacaine, and levobupivacaine in plasma and brain in awake rats. Anesthesiology 112：1396 - 1403, 2010 2）Takahashi R, Oda Y, Tanaka K, et al.：Epinephrine increases the extracellular lidocaine concentration in the brain：a possible mechanism for increased central nervous system toxicity. Anesthesiology 105：984 - 989, 2006 3）Rosenblatt MA, Abel M, Fischer GW, et al.：Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 105：217- 218, 2006 4）Spence AG：Lipid reversal of central nervous system symptoms of bupivacaine toxicity. Anesthesiology 107：516 - 517, 2007 5）Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, et al.：Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the doseresponse to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 88：1071-1075, 1998 6）Neal JM, Bernards CM, Butterworth JF 4th, et al.：ASRA practice advisory on local anesthetic systemic toxicity. Reg Anesth Pain Med 35：152 - 161, 2010 7）Mizutani K, Oda Y, Sato H：Successful treatment of ropivacaine-induced central nervous system toxicity by use of lipid emulsion：effect on total and unbound plasma fractions. J Anesth 25：442 - 445, 2011 8）Hiller DB, Gregorio GD, Ripper R, et al.：Epinephrine impairs lipid resuscitation from bupivacaine overdose：a threshold effect. Anesthesiology 111：498 - 505, 2009