特集エドキサバンを日本から世界へエドキサバンの誕生からグローバルにおける承認申請までエドキサバンとは抗凝固剤エドキサバンは、第一三共が長い歴史の中で蓄その結果、整形外科手術の患者さんにおける臨床試験にえてきた血栓症領域での強みを基盤に創製した血栓症の治おいて、注射の抗凝固剤に匹敵する有効性と優れた安全性療薬です。FXa（活性化凝固第 X 因子）を選択的に阻害するが立証され、2011 年、整形外科領域における静脈血栓塞栓ことにより、静脈や血流の滞った心房内で血液が固まること症の発症抑制という適応症で、世界に先駆けて日本においを抑制し、肺塞栓症や脳梗塞などの深刻な病気に罹ることてエドキサバン（製品名：リクシアナ）を発売しました。を未然に防ぐ薬剤として開発を進めてきました。エドキサバンという名前は、本剤が生まれた、第一三共 50年以上にわたり使用されている代表的な経口抗凝固薬西研究開発センターのある江戸川区に由来しています。にワルファリンという薬があります。この薬は食物や併用す静脈血栓塞栓症の二次予防についての試験「Hokusai- る薬との相互作用により効果の個人差が大きいので、出血 VTE」の「HOKUSAI」は、芸術好きのオランダのドクターが副作用を起こさずに有効性を維持するために、定期的な血名付けました。北斎の生誕地は液検査ときめ細かな投与量の調整が必要でした。川区も北斎の時代にはエドキサバンの研究開発における挑戦は、個体差が少なエドキサバンも、北斎のように日本から世界へ。飾郡ですが、現在の江戸飾郡の一部でした。く安全域の広い、ワルファリンの欠点を克服した薬を開発することでした。血栓症とは血栓症とは、血管内に血の塊（血栓）が形成され、血流が妨エドキサバンは、非弁膜症性心房細動（AF）に伴う脳卒中おげられる疾患です。血栓の種類には動脈血栓と、静脈血栓のよび全身性塞栓症の発症抑制、ならびに深部静脈血栓症、肺 2 種類があります。の治療および再発塞栓症患者における静脈血栓塞栓症（VTE）動脈血栓とは、血液の流れが速い動脈内で血小板が凝集して抑制に関する適応について、2013 年度に日米欧で承認申請し発現する血栓で、急性心筋梗塞などの病態を引き起こす原因とました。なります。プラスグレルは、この血栓形成を抑制します。先進国において、心房細動は1∼2％が罹患している疾患であ一方、静脈血栓とは、血液の流れの遅い静脈内などで、血液米国でり、また、静脈血栓塞栓症は、欧州では年間 50 万人以上、の凝固反応が主体となってフィブリン血栓が作られ、エコノは年間約 30 万人の患者さんが亡くなっている疾患です。ミー症候群などの静脈血栓症や心原性脳塞栓症を引き起こす第一三共は 2 種類の血栓症治療薬を持っており、血栓症に原因となります。エドキサバンは、この血栓形成を抑制します。苦しむ世界中の患者さんの治療に貢献していきます。 26 第一三共グループバリューレポート 2014 エドキサバンにたどり着くまでの研究の長い道のり研究開発においては、前述のワルファリンの欠点を克服するような薬剤、すなわち、1）経口薬であり、2）個人差が少なく、 3）確実な薬効を示し、4）安全性が高く、5）定期的な検査による頻繁な用量調節の必要ない、使いやすい薬剤を目標として、創薬研究を開始し、エドキサバンを創製しました。 3 つの候補化合物を選択さらに約 10 年間の経口吸収性に優れた化合物の探索研究により、 3 つの候補化合物を見出しました。 FXa 阻害剤のプログラム開始経口抗凝固剤ワルファリンの欠点克服を志向し、1979 年に新薬の標的として FXa（活性化凝固第 X 因子）阻害剤の探索研究プロジェクトを開始しました。 1991 世界初の直接的 FXa 阻害剤 DX-9065a の発見 2003 DX-9065a 約 10 年にわたる探索研究により、世界初の直接的 FXa 阻害剤 DX-9065a を見出しました。経口吸収性が低いため注射剤として開発を進め、臨床試験において有効性および安全性を確認しました。エフィエント ® リクシアナ ® 血流の速い場所にできる動脈血栓血流の遅い場所にできる静脈血栓血小板血栓（白色血栓）血流フィブリン血栓（赤色血栓）治療薬抗血小板剤プラスグレル血流治療薬抗凝固剤エドキサバン第一三共グループバリューレポート 2014 27 エドキサバンを日本から世界へ 1979 特集エドキサバンの第 1 相臨床試験からグローバル臨床試験まで多くの化合物から 3 つの候補化合物に絞り込み、開始した臨床試験。第 1 相臨床試験を開始した 2003 年から、2 つのグローバル臨床試験である Hokusai-VTE 試験および ENGAGE AF-TIMI 48 試験が終了した 2013 年まで、10 年という年月がかかりました。日本で承認取得最良の FXa 阻害剤としてエドキサバンを選択日本では、経口 FXa 阻害剤のファースト初期臨床開発において、より早期に、かつ確実に開発を進めるため、エドキサバンと他の2つの候補化合物の第1相臨床試験を同時期に実施し、経口吸収性などの薬剤プロファイルが最も優れた化インクラスとしての承認取得を目指し、整形外科領域での開発を進め、2011 年にそれを達成しました。合物としてエドキサバンを選択しました。 2011 候補化合物としてエドキサバンを選択 2010 2008 STARS の実施 2006 年∼ 2010 年 2006 下肢整形外科術後の患者を対象とした第 2 相後期臨床および第 3 相臨床試験の総称で 2003 あり、日本で実施した第 3 相臨床試験第 2 相後期臨床開始では膝関節置換術、股関節置換術とも ENGAGE AF-TIMI 48 試験開始 Hokusai-VTE 試験開始対照薬であるエノキサパリンと比較して、有効性の非劣性のみならず、優越性を示すことができました。 Voice エドキサバンから多くのチャンスとチャレンジをいただいて私の仕事（臨床薬理）はリスク・ベネフィットのバランスが最適今回は周囲が作ってくれた道をひたすら走ってきたような気がな用量を設定することです。それぞれの患者さんにとって最もしますが、次は道を切り開くところから始めていきたいと思いま良い用量を設定し、それを臨床試験計画に反映し、試験成績がす。同じやり方を続けていては成長できないので、新たな課題に得られた後にデータを分析し、添付文書上の文言に落とし込ん取り組み、10 年後の自分を今よりもさらに成長させ、世界中の患でいきます。これまでもいくつかの臨床開発と承認申請を担当者さんに薬を届けることに少しでも貢献できればと思います。してきましたが、グローバル試験やグローバル同時申請は初めての経験でした。海外のメンバーとの議論は難しく、会議中に合意に至らないことも何度も経験しました。ですが、サイエンスという共通言語に助けられ、また周囲に支えられ、ここまで来ることができました。言葉の壁、時間の壁、場所の壁、メンバーを把握しきれないほど大きなチーム、苦労は本当に多かったですが、第 1 相臨床試験を実施した約 10 年前から、第 2 相臨床、第 3 相臨床と試験が進むにつれ業務も飛躍的に拡大し、エドキサバンから多くのチャンスとチャレンジを与えられ、成長することができました。 28 第一三共グループバリューレポート 2014 第一三共株式会社研究開発本部日本開発統括部トランスレーショナルメディシン部臨床薬理グループ清水貴子 ENGAGE AF-TIMI 48 試験本試験は、非弁膜症性心房細動（AF）患者、21,105 名（世界エドキサバン60mg および30mg とワルファ 46カ国）を対象に、リンの有効性・安全性を比較検討した国際共同試験です。有効性の主要評価項目である脳卒中および全身性塞栓症の年間発主要有効性評価項目：脳卒中・全身性塞栓症相対リスク（97.5% 信頼区間） P 値：非劣性エドキサバン 60mg vs ワルファリン P<0.001 0.79 エドキサバン 30mg vs ワルファリン現率はエドキサバン60mg 群で1.18％、30mg 群で1.61％、ワル 0.50 1.00 エドキサバン有意ファリン群で 1.50% であり、エドキサバン 60mg 群、30mg 群と P=0.005 1.07 1.50 ワルファリン有意も、ワルファリンに対して非劣性が検証されました。エドキサバン 60mg 群で 2.75%、30mg 群で 1.61％、ワルファリン群で 3.43% であり、ワルファリンと比較して重大な出血のリスクをエドキサバン 60mg 群で 20％、30mg 群で 53％低減さ主要安全性評価項目：重大な出血累積発現率︵% ︶安全性の主要評価項目である重大な出血の年間発現率は、せ、いずれも優越性が示されました。エドキサバン 60mg 20% リスク低減 P<0.001 優越性 12 10 8 6 エドキサバン 30mg 53% リスク低減 P<0.001 優越性 4 2 0 0.5 1.5 2.0 エドキサバン 60mg 2.5 3.0 3.5 年エドキサバン 30mg エドキサバンを日本から世界へワルファリン 1.0 Hokusai-VTE 試験（世界 38カ国）を対象とし、エドキサバンとワルファリンの有効性・安全性を比較検討した国際共同試験です。有効性の主要評価項目である静脈血栓塞栓症（VTE）の発現率は、エドキサ主要有効性評価項目：静脈血栓塞栓症累積発現率︵% ︶本試験は、症候性深部静脈血栓症・肺塞栓症患者、8,240 名 4.0 3.0 ワルファリン 2.0 バン群で 3.2％、ワルファリン群で 3.5% であり、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性が検証されました。また、安全エドキサバン P<0.001 非劣性 1.0 性の主要評価項目である臨床的に重要な出血の発現率は、エドキサバン群で 8.5％、ワルファリン群で 10.3% であり、ワル 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 ファリン群と比較してエドキサバンでリスクを 19％低減させ、日主要安全性評価項目：臨床的に重要な出血累積発現率︵% ︶優越性が示されました。 360 14 12 ワルファリン 10 8 19% リスク低減エドキサバン 6 P=0.004 優越性 4 2 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 日第一三共グループバリューレポート 2014 29 特集見いだされたエドキサバンの強み 1．1 日 1 回投与の利便性と高い安全性の両立を実現 4. 日本における 15 万人以上の安全性データの蓄積エドキサバンの用法・用量は、すべての適応症において、1 エドキサバンは、日本では整形外科領域の静脈血栓塞栓症日 1 回投与であり、利便性の高い薬剤です。また、1 日 1 回投の発症抑制の薬剤として、2011 年 7 月に発売されており、発与の新規経口抗凝固剤の中で、唯一、安全性において、ワル売後約 3 年間で 15 万人以上の患者さんに安全に使用されてファリンに対する優越性が示されている薬剤です。きました。このため、今回の適応拡大の時点では、膨大な安全性のデータが蓄積されています。 2. 患者さんの状態に合わせた用量選択が可能エドキサバンは、ワルファリンのように定期的な検査による 2013 年、2 つの大規模国際共同臨床試験である ENGAGE 頻繁な用量調節は必要ではありません。また、腎機能障害ワルファリン AF-TIMI 48および Hokusai-VTE 試験において、や低体重など出血のリスクの高い患者さんには、リスクの程に対し有効性で非劣性、重大な出血の発現における安全性で度に合わせた用量選択が可能です。優越性が立証され、煩雑な投与量の調整と定期的な血液検査が不要な薬として、日本、米国、欧州において心房細動に伴 3. 世界最大規模・高品質の第 3 相臨床試験による成果う脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、ならびに深部静脈エドキサバンの成果は、当該疾患の試験としては世界最大血栓症、肺塞栓症の治療および再発抑制に関する適応症で規模であり、かつ、比較薬として用いたワルファリンの試験承認申請を行いました。中のコントロール、対象患者のフォローアップは最高レベルの品質である、2つの頑健な国際共同第 3 相臨床試験の成績に基づくものです。 Voice エドキサバンのグローバル臨床試験の責任者として運命に感謝私にとって、エドキサバンは人生の一部といえるでしょう。血権威のある The New England Journal of Medicine にも記事が栓症の研究を行うのはペルージャ大学以来でしたが、第一三共掲載され、言葉も出ないほどでした。ありがとう、エドキサバン。でこのプロジェクトに参加することができ、大変刺激的でした。正直なところ、どの程度ハードな生活になるのか、このプロジェクトに何が必要かはわかりませんでしたが、幸運なことに、このプロジェクトは科学、医学、方法論、イノベーションの面で非常に優れたものでした。そして、これらはいずれも「患者さんや医師の皆さんに新しい治療法を提供する」というただ一つの目的を達成するために必要なことです。2013 年は、私の科学者としてのキャリアの最盛期となりました。多くの優秀な仲間と仕事をすることができ、学究的な精神を持って謙虚な気持ちで仕事にあたり、Eugene Braunwald 博士や Harry Büller 教授から学ぶ大変有意義な毎日でした。欧州心臓病学会（アムステルダム）やアメリカ心臓協会（ダラス）で Hokusai-VTE 試験や ENGAGE AF-TIMI 48 試験のプレゼンテーションを聴き感激し、さらに、 30 第一三共グループバリューレポート 2014 Daiichi Sankyo Pharma Development Chief Medical Advisor and North America Head of Clinical Development Senior Vice President Michele Mercuri, MD, PhD エドキサバンのこれから第一三共グループは、欧米において 2002 年に発売したオルメサルタン、2009 年に発売したプラスグレルの事業展などのステークホルダーのニーズに細やかに対応していく「営業の質」が重要であるという結論に至りました。開を通じ、循環器領域および血栓症領域においてさまざまなエドキサバンの製品面での強みに加えて、これまでの経験経験を培ってきました。その結果、オルメサルタンをほぼ自と実績から、求められる営業体制面においても日米欧で十社単独で販売する体制で展開することにより、大きな成果を分な強みを有していると判断し、日米欧では自社単独販売、あげています。また、プラスグレルの共同販促を通じて、血栓日米欧以外では、市場環境・当社グループの営業基盤などを症領域の専門医へのリレーションの構築ができています。一踏まえ、国ごと、あるいは地域ごとに最適なパートナーを選方、日本においては、ここ数年の売上伸張実績が示している定し、共同事業化を行っていきます。通り「質」「量」ともにトップクラスの営業力を有しています。エドキサバンは、2014 年度中に日米欧での承認取得を目当社グループでは、エドキサバンのグローバル発売に向指し、順次発売する計画です。今後、質・量ともに高い営業けて、最適な発売・販売戦略を検討してきました。その結果、力を活かし、一貫したブランド戦略とスピーディーな事業展抗凝固剤において求められる営業体制は、MR ※1 の人数やプ開によって売上・利益の最大化を目指していきます。ロモーション量に重点をおく「営業の量」よりも、最初に診察エドキサバンを日本から世界へを行う専門医や医師以外の医療関係者、保険者、患者団体エドキサバンの承認・発売の予定承認申請心房細動に伴う脳卒中および全身性塞栓症予防 2014 年度 2013/12 2014/1 日米、欧日米、欧 2014/4 2015 年度 2014/10 2015/4 審査中承認・発売日、米、欧発売欧、ASCA 審査中承認・発売日、米、欧発売欧、ASCA DVT（1）/PE（2）患者の静脈血栓塞栓症の治療および再発抑制（1）DVT：Deep Vein Thrombosis（深部静脈血栓症）（2）PE：Pulmonary Embolism（肺塞栓症） ASCA：Asia, South and Central America ※ 1 Medical Representative（医薬情報担当者）の略第一三共グループバリューレポート 2014 31