小麦アレルギー診断の新たな可能性 小麦依存性運動誘発 アナフィラキシー：WDEIA アレルギー最前線 島根大学医学部 皮膚科学教室 教授 森田 栄伸 先生 ─特定の食物を摂取した後に運動をすると、重篤なアレル ギー症状を起こす食物依存性運動誘発アナフィラキシー （FDEIA：Food Dependent Exercise Induced Anaphylaxis） について教えてください。 食物依存性運動誘発アナフィラキシー （FDEIA）は、 即 時 型の食 物アレルギーの特 殊 型に分 類されます。 したがって、特異的IgEが関与するアレルギーです。 多くの場合、 特定の食物を摂取後にランニングやテニス などの運動が引き金となりますが、歩行などでも症状を 起こすことが報告されています。その他の誘因としては、 全身状態、薬物服用、アルコール摂取、気象などが挙げら れます。また、原因食物の摂取量も症状の重篤度に関係 しています。アスピリンの服用は、運動負荷がなくとも原因 食物の摂取との組み合わせで症状を誘発します。 ─FDEIAの診断方法について教えてください。 FDEIAの原因食物が特定できれば、再発の防止や 患者さんのQOLを改善することができるため原因となる 食物の特定はFDEIAの治療で最も重要です。 一般の食物アレルギーと同様に、 病歴、 血中特異的IgE の測定、皮膚試験および誘発試験により診断されます。 食後2時間以内に何らかの運動により症状を起こした 病歴がある場合は、本症の可能性がかなり高くなります。 一方で、一般の食物アレルギーほど特異的IgEの測定 や皮膚試験が有用ではありません。例を挙げますと、確定 診断されたWDEIAにおいて、ユニキャップ特異的IgE （Immuno CAP ®）による小麦またはグルテンの特異的 IgEは、約30%が陰性を示すことが報告されています。 確定診断に際しては、一般の食物アレルギーと同様 に誘発試験が実施されます。誘発試験は、疑われる食品 単独、運動単独および食品負荷と運動負荷を組み合わ せて実施します。ただし、誘発試験でも病歴の症状が 再現される率はあまり高くないことが問題であり、多く ても70%程度の患者さんが確定診断されるのみと言わ れています。この偽陰性の原因として、食品および運動 の負荷量が不十分であること、疲労、睡眠不足などの 患者さんの状態や気温などが発症に関係していることが 考えられます。アスピリンの服用は、FDEIAの症状を 増強することが知られ、アスピリンなどの非ステロイド 性消炎剤の服 用経験がないFDEIAの患者さんでも、 アスピリンを服用して食物負荷を行なうと、症状が誘発 されます。 このように、FDEIAの患者さんでも誘発試験が陰性の 場合があること、逆に誘発試験で重篤なショック症状を 起こすこともあり、本症では精度の高い診断方法の開発 が望まれています。 ─ FDEIAの原因食物について教えてください。 様々な食品が本症の原因食物として報告されています。 欧州では野菜が最も多い原因食物ですが、日本では、 原因食物の約60%が小麦で、次いでエビ、イカ、カニなど の魚介類です （図1）。 私たちは、わが国で最も頻 度の高い小麦のアレル ゲンに関して検討してきました。小麦のアレルゲンは、 アルブミン、グロブリンなどの水溶性タンパク質とグリア ジン、グルテニンなどの不溶性タンパク質 （グルテンと 呼ばれる ） の2つに大別されます。小麦アレルゲン中の コンポーネントは、主にパン職人における気管支喘息を 対象として研究されており、WDEIAについてはあまり 解明されていませんでした。しかし、W D E I Aにおいて 参考 ω-5 グリアジン 特異的IgE測定の活用 進化するアレルギー検査 化するアレルギー検査 Morita E et al：Allergology International；58（4） ：493-498, 2009 図2 WDEIAにおける小麦関連抗原特異的IgEの陽性率 小麦 （UA /mL） ω-5 グリアジン リコンビナント グルテン 1,000 100 10 1 0.89 0.35 陽性率 （％） 48 100 WDEIA（n＝50） 0 56 56 0 80 アトピー性皮膚炎（n＝25） 32 0 健康人（n＝25） Matsuo H et al：Allergy；63（2） ：233-236, 2008改変 ─ FDEIAの発症のメカニズムについて教えてください。 WDEIA例の誘発試験において経時的に採血を行った ところ、症状発現と一致して抗原性を有するグリアジン が血中で検出されました。このことから、運動刺激は腸管 からの未消化の小麦アレルゲンの吸収を亢進する（図3） ことで、WDEIAの症状を誘発すると考えられます。また、 前述のように、アスピリンの服用はFDEIAの症状を増強 しますが、 これには2つの機序が考えられます。1つは、 運動 と同様に、腸管からの抗原の透過性の亢進、 もうひとつは、 肥満細胞の活性化の増強です。アスピリンと原因食物に よる誘発試験でも負荷後血中に抗原が検出され、アスピ リンも運動と同様に前者の機序が考えられますが、一方で、 アスピリンはスキンプリックテストの結果を増強すること から両者の機序が合わさって発症すると考えられます。 小麦アレルギー診断の新たな可能性 図3 3 FDEIA患者の腸管における食物アレルゲン吸収機序 FDEIA患者の の腸管 腸管に に 健康人 食物 物 腸管 消化 腸管上皮 吸収 血管 循環 栄養 小麦は食物アレルギーの原因として3番目に頻度が 高く、およそ1割を占める重要なアレルゲンです 1）。食物 アレルギーの診断では、原因と疑われる食品に対する 感作の確認は大切で、それには血中特異的IgE測定が 汎用されています。近年、特異的IgE抗体価と負荷試験 結果の関係を示すProbability Curveや、Decision Point （症状誘 発率が95%となる特異的IgE抗体価）が検討 され、卵白や牛乳などいくつかのアレルゲンでは特異的 IgE抗体価のもつ意味が再評価されています 2）。しかし 私たちの検討において、小麦では卵白や牛乳のような 良好なProbability Curveが描けず、1歳以上ではDecision Pointの算出もできませんでした3）。 ＊ a 19）は小麦アレルゲンコンポー ω-5 グリアジン（Tri ネントのひとつで、その特異的IgE測定は、小麦アレ ルギー診断の精度を大きく改善する可能性があると報告 されています 4）、5）。すなわち、既存の小麦特異的IgEが クラス3以上の強陽性であっても、実際には負荷試験 陰性となる、小麦摂取で症状を発現しない症例も少なく ありませんが、小麦特異的IgE陽性かつω-5 グリアジン 特異的IgE陽性の場合は小麦アレルギーと診断できる 可能性が高くなります（図）。一方、小麦特異的IgEが 陽性でω-5 グリアジン特異的IgE陰性となった場合には、 負荷試験による診断が必要となります。 小麦はパンや麺類、お菓子など様々な食品と共に加工 品として摂取することの多い食品です。問診や特異的 IgE抗体のみで小麦アレルギーの可能性を絞り込むことは 難しいといえます。それぞれの検査の特徴をよく理解して、 小麦特異的IgEで感作の有無を確認し、 ω-5 グリアジン 図 小麦アレルギーとω-5 グリアジンIgE抗体 ─小麦IgE抗体陽性例での検討─ （UA /mL） 100 特異的IgE抗体価 聞き手：ファディア株式会社 クリニカルセールス＆マーケティング 田中 昭 また、FDEIAは発症機序が複雑であるため、患者さん 自身が自覚していない場合もあると考えられます。 今後は、ω-5 グリアジン以外の責任アレルゲンコン ポーネントの同定およびその特異的IgE測定の開発が 期待されます。 特異的IgE抗体価 小麦アレルギーは卵、牛乳についで頻度が高いものの、特異的IgE検査が陽性でも摂取可能な場合も少なくなく、 比較的診断が難しいもののひとつと言えます。中でも、小麦アレルギーの特殊型である小麦依存性運動誘発アナ フィラキシー（WDEIA：Wheat Dependent Exercise Induced Anaphylaxis）は、小麦摂取と運動負荷が 重なることで症状が発現する病態で、その診断は容易ではありません。 ω-5 グリアジン＊は小麦アレルゲンコン ポーネントのひとつで、小麦を原因とするアレルギーをより高精度に診断するための特異的IgE検査として 期待されています。今回は、小麦を原因食物としたアレルギーの中でも、WDEIAを中心に島根大学医学部 皮膚科学教室 教授 森田栄伸 先生にお話を伺いました。 グリアジン分画が主要なコンポーネントであることが、 皮膚試験および IgEイムノブロッティング法によって 分かりました。その中でもω-5 グリアジン （Tri a 19） が、 最も頻度の高いアレルゲンコンポーネントであることを 突き止めました。近年、遺伝子技術が進歩し、多くの アレルゲンコンポーネントがクローニングされ、アレ ルギー性疾患の診断および治療に使用されつつあり ます。そこで私たちは、リコンビナントのω-5 グリア ジンタンパク質を作製しました。このタンパク質は、私 たちが見出した特異的IgEが結合するω-5 グリアジン のエピトープを含んでいます。このタンパク質のイムノ キャップを作製して、WDEIA患者50例、小麦の特異的 IgE陽性で小麦摂取によってアレルギー症状を起こさない 成人アトピー性皮膚炎 （AD）患者25例および健康人 25名を対象に特異的IgEを測定しました。 小麦やグルテン よりもω-5 グリアジンの特異的IgEの方が、 WDEIAに おける陽性率が高く （80%） 、 さらに、ADにおける陽性率 は低いことから （図2）、 ω-5 グリアジンに対する特異的 IgEの測定はWDEIAの診断に有用であることがわかり ました。 10 1 0.35 なし 小麦アレルギー あり の診断 小麦IgE あり なし ω-5 グリアジンIgE Ito K, et al：Allergy 63（11） ：1536-1542，2008より改変 特異的IgEが陽性であれば症状誘発の可能性が高いと 考え、負荷試験の適応に反映させると良いと考えています。 進化する血液検査を上手に利用することで、小麦アレ ルギーの診断がより安全かつ正確に行われるようになる ことを期待しています。 1）厚生労働科学研究 平成20年度第4回モニタリング調査 2）Komata T, Ebisawa M et al：J Allergy Clin Immunol 119（5） ： 1272-1274，2007 3）Komata T, Ebisawa M et al：Allergol Int 58（4） ：599-603，2009 4）Matsuo H et al : Allergy 63（2） ：233-236，2008 5）Ito K et al : Allergy 63（11） ：1536-1542，2008 ＊ ω-5は「オメガファイブ」と読みます。 FDEIA 図1 FDEIAにおける原因食物の割合 魚類 1％ そば 2％ 木の実 2％ ブドウ 2％ カニ 3％ 食物 その他 10％ 国立病院機構相模原病院 臨床研究センター アレルギー性疾患研究部 腸管 消化 化 イカ 5％ エビ 18％ 小麦 56％ 腸管上皮 部長 肥満細胞の 活性化の増強 肥満細胞 胞 血管 循環 先生 日本アレルギー学会指導医（小児科） 、 日本小児科学会専門医で、厚生労 働 科学研究班「食物アレルギーの診療の 手引き2008」の主任研究者等も務める。 腸管透過性の亢進 運動-アスピリン 未消化 による腸管上皮 アレルゲン の吸 の吸収 の変化 海老澤 元宏 粗抽出ア 粗抽出 アレ ゲン アレルゲ アレル ゲン ンを構成す 構成するタン るタンパク質 パク質分子 分子（Mol olecu e lar）の ことをア ことを アレル ア レ レルゲン ンコ ン コンポー ポーネント ネントあるい あるいは単に は単にコンポ コンポーネン ーネント ト と呼び、 と呼び 、コ コン ンポーネントを ポーネ ーネ ネン 利用し 用した臨床 た臨床研究や 研究やその その応用を を M ecu Mo Mol cu ular a Aller Alle gollogy Al ogy y といいます ます。 。 現在 現在の 在の一般 一般的 般 な検査では な検査 査で では、 では は 複数の 複数 タンパク質で 質 構成さ 構成された れ 粗抽出 出アレル アレ ア レルゲンに レ ゲ ゲン よる特 る特 特異 異的I 異的 的 gE検査を利 利用して し います す。 アレルギー 症状 望月満 他：小児科診療；66（Suppl） ：39-43, 2003改変 お問い合わせ先 ＊ ω-5は 「オメガファイブ」 と読みます。 0120-489-211 ファディア社発行 ALLAZiN Autumnより 1009-M-108-1 発行 URL：http：//www.phadia.jp
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