スギ花粉症に対する舌下免疫療法 ― アレルゲン免疫療法薬スギ花粉エキス舌下液 ― Sublingual Immunotherapy for Cedar Pollinosis ― Cedar Pollen Extract Solution for Allergen Immunotherapy ― 千葉大学大学院医学研究院耳鼻咽喉科・頭頸部腫瘍学　教授　岡本　美孝は 12 歳以上 65 歳未満のスギ花粉症患者 531 例を対象に， ■ はじめにプラセボを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試依然として患者数が増加しているスギ花粉症では，患験として行われた。2011 年のスギ花粉飛散時期の 20～者の症状の自然改善は中高年者を除くと少ない。特に小 9 週間前から連日投与を開始し，2012 年のスギ花粉飛散児期に発症した場合には多くの患者は改善がみられないシーズンが終わるまで投与が行われた。その結果，スギまま成人に移行している。従来の薬物療法は対症療法の花粉エキス舌下液投与群の花粉飛散第 2 シーズン目の症域を出ていない。アレルゲン免疫療法は以前は減感作療状ピーク期およびその前後 1 週間の総合鼻症状薬物スコ法と呼ばれていたが，感作そのものを減少させているわアの平均値は 4. 0 ± 3. 0 で，プラセボ投与群のスコア平均けではないとの判断から，最近はアレルゲン免疫療法と値 5. 7 ± 3. 7 に比較して有意な低下が認められた（図 1 ）。いう名称が国際的にも推奨されている。現在のところこ副作用については臨床試験で安全性評価対象 266 例中のアレルゲン免疫療法のみが寛解も含めたアレルギー性 36 例（13. 5 ％），52 件（19. 5 ％）の副作用がみられた。主鼻炎の自然経過を改善し得る治療である。ただ従来からな症状は口内炎（1. 9 ％），舌下腫脹（1. 9 ％），咽喉頭そう行われているアレルゲンエキスの皮下注射による免疫療痒感（1. 9 ％），口腔内腫脹（1. 5 ％），耳そう痒感（1. 1 ％），法は頻回な通院が必要なことに加え，まれとはいえ重篤頭痛（1. 1 ％）などであった 5 ）。海外の報告では舌下免疫な副作用の出現が報告されている。アレルゲンエキスを療法によるアナフィラキシー発現頻度は 10 億回の投与に口腔底粘膜に投与する舌下免疫療法は，医師の指導のも 1 回程度と考えられている。死亡例の報告はない。ととはいえ自宅での投与が可能で安全性が高い治療として欧米で注目されており 1 ），その効果に対するエビデンスも集積されてきている（表 1 ）2 ）。 ■ スギ花粉エキス舌下液投与の実際通常，成人および 12 歳以上の小児には増量期として投与開始後 2 週間，表 2 の用量を 1 日 1 回，舌下に滴下 ■ スギ花粉症に対する舌下免疫療法の開発し 2 分間保持した後飲み込む。増量期終了後，維持期と症状が強く飛散期間も長いスギ花粉症に対して舌下免してスギ花粉エキス舌下液 2, 000 JAU/mL パックの全量疫療法が有効か否かについて，国内では 2005 年に厚生（ 1 mL）を 1 日 1 回，舌下に滴下し 2 分間保持した後飲労働省のアレルギー疾患長期対策指針でスギ花粉症に対み込む。いずれも本剤投与後 5 分間はうがい・飲食を控する舌下免疫療法の導入が打ち出されて以降，医師主導える。のプラセボ対照の臨床比較試験が行われ，高い安全性と注意点としていくつか挙げられる。まずスギ花粉飛散一定の有効性が認められた。この結果に基づき鳥居時期には新たな投与を開始しない。また初回投与時は医薬品株式会社による臨床第Ⅲ相治験が実施された。試験師の監督のもと投与後少なくとも 30 分間は患者を安静 3, 4 ）な状態に保たせ，十分な観察を行うことが必要である。表 1　アレルゲン免疫療法のエビデンス 2 ）投与期間中は副作用の発現に注意し，ショックなどの発現時には適切な対応がとれるように準備をしておく。そ皮下注射法舌下法アレルギー性鼻炎に対する効果 Ⅰb Ⅰa 喘息に対する効果 Ⅰa Ⅰa 小児アレルギー性鼻炎に対する効果 Ⅰb Ⅰa 新規感作の予防効果 Ⅰb Ⅱa ・本剤服用後 30 分，投与開始初期，スギ花粉飛散時期効果の長期持続 Ⅰb Ⅱa には重篤な副作用発現に注意が必要なため患者に十分喘息発症の予防効果 Ⅰb Ⅰb な説明をする。 Ⅰa：ランダム化試験のメタ解析有 Ⅰb：少なくとも 1 つのランダム化試験有 Ⅱa：少なくとも 1 つのランダム化されていない試験有 Ⅱb：少なくとも 1 つの準実験的試験研究有の他，以下のことを理解しておく必要がある。・自宅で患者が投与を行うことから副作用について患者に十分な説明をしておく。・急性感染症罹患時，体調不良時，抜歯後，口内炎症時には医師に相談する旨患者に伝えること。・非選択的β遮断薬服用患者では本剤によるアレルギー PTM 12 ( 1 ) JAN., 2015 花粉飛散量と総合鼻症状薬物スコアの推移（第 2 シーズン目）スギ花粉全飛散期間花粉飛散開始日：3 月 3 日とした 7 （個／cm 2）症状ピーク期間花粉飛散状況 400 スギ花粉エキス舌下液投与群（n＝241） 6 プラセボ投与群（n＝241） 4 200 3 2 花粉飛散量総合鼻症状薬物スコア 300 5 100 1 4 0 ／ 4 ／ 7 4 ／ 2 4 ／ 4 ／ 12 17 22 27 3 8 13 18 23 28 月／日（2012 年） 4 ／ 3 ／ 3 ／ 3 ／ 3 ／ 3 ／ 3 ／ 2 ／ 7 2 ／ 2 2 ／ 13 18 23 28 2 ／ 1 ／ 2 ／ 1 ／ 2 ／ 8 1 ／ 1 1 ／／ 0 12 17 22 27 図 1　国内でのスギ花粉症に対するスギ花粉エキス舌下液を用いた第Ⅲ相臨床試験（平均値）文献 5 ）より一部改変 12 歳以上のスギ花粉症患者で花粉の非飛散時期も含め表 2　スギ花粉エキス舌下液の投与量 5 ） 1 週目増量期 2 週目増量期スギ花粉エキス舌下液 200 JAU/mL ボトルスギ花粉エキス舌下液 2,000 JAU/mL ボトルた連日投与が必要である。スギ花粉症患者を対象にした臨床試験では重篤な副作用は認められず高い安全性が期待できる。投与後 2 シーズン目の花粉飛散時期における 1 日目 0.2 mL 1 日目 0.2 mL 症状ピーク時の総合鼻症状薬物スコアは，プラセボ投与 2 日目 0.2 mL 2 日目 0.2 mL 3 日目 0.4 mL 3 日目 0.4 mL 群に比較して約 30 ％低下していた。この結果からスギ 4 日目 0.4 mL 4 日目 0.4 mL 5 日目 0.6 mL 5 日目 0.6 mL 6 日目 0.8 mL 6 日目 0.8 mL 7 日目 1 mL 7 日目 1 mL 花粉症に対して長期間の症状改善効果が期待される。薬価は維持期に投与される 2, 000 JAU/mL の 1 包（ 1 mL）が 100. 80 円とされている。海外の検討では通常の薬物治療に比較して費用便益は高いとする報告が多い。国内でも検討が望まれる。今後の課題としては実際の寛解率，治療終了後の効果反応が増強したり，その処置のためのアドレナリンにの持続性について明らかにする必要がある。現在のエキ対する効果が減弱されることがある。スの治療期間は長く，スギ花粉非飛散時期も含めて 2 年以・三環系抗うつ薬およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬上の連日投与が推奨されている。ただ，長期の投与にお服用患者，重症の心疾患，肺疾患，高血圧症の患者でいても症状の改善がみられない non-responderが約 20 ％は本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナ存在する。そのため治療開始前，あるいは治療開始後早リンを投与した時，アドレナリンの効果が増強される期に治療効果の予測因子を明らかにする必要がある。またことがある。効果を示す客観的なバイオマーカーの確立も望まれる 6, 7 ）。・全身性ステロイド薬投与の患者では免疫系の抑制により本剤の効果が得られないことがある。現在舌下液ではなく，安定性に優れ高濃度のスギ花粉エキスを含む舌下錠が開発され臨床試験が行われていまた投与の禁忌としては，①本剤の投与によりショッる。将来は舌下錠が中心となることが想定される。またクを起こしたことがある患者，②重症の気管支喘息患者，季節ごとの投与なども含め，最適な投与プロトコールの ③悪性腫瘍，または免疫系に影響を及ぼす全身性疾患（自検討，効果を増強する安全で有効なアジュバントの開発己免疫疾患，免疫複合体疾患，免疫不全症など）である。も望まれる。慎重な投与が求められているのは，①本剤の投与，またはアレルゲンエキスによる診断・治療，あるいはスギ花粉を含む食品の摂取等によりアレルギー症状を発現したことのある患者，②気管支喘息患者である。 ■ まとめと今後の展望 2014 年 10 月からスギ花粉エキス舌下液が市販されスギ花粉症に対する舌下免疫療法が開始された。対象は PTM 12 ( 1 ) JAN., 2015 （文　献） 1）Cox LS, Larenas Linnemann D, et al.：J Allergy Clin Immunol 117： 1021 -1035, 2006. 2）Passalacqua G, Durham SR; Global Allergy and Asthma European Network：J Allergy Clin Immunol 119：881 -891, 2007. 3）Horiguchi S, Okamoto Y, et al.：Int Arch Allergy Immunol 146： 76 -84, 2008. 4）Fujimura T, Yonekura S, et al.：Clin Immunol 139：65-74, 2011. 5）シダトレンスギ花粉舌下液添付文書. 6）Fujimura T, Yonekura S, et al.：Int Arch Allergy Immunol 153： 378 -387, 2010. 7）Novak N, Bieber T, et al.：Allergy 66：733 -739, 2011.