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スギ花粉症に対する舌下免疫療法

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スギ花粉症に対する舌下免疫療法
― アレルゲン免疫療法薬スギ花粉エキス舌下液 ―
Sublingual Immunotherapy for Cedar Pollinosis
― Cedar Pollen Extract Solution for Allergen Immunotherapy ―
千葉大学大学院医学研究院耳鼻咽喉科・頭頸部腫瘍学 教授 岡本 美孝
は 12 歳以上 65 歳未満のスギ花粉症患者 531 例を対象に,
■ はじめに
プラセボを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試
依然として患者数が増加しているスギ花粉症では,患
験として行われた。2011 年のスギ花粉飛散時期の 20~
者の症状の自然改善は中高年者を除くと少ない。特に小
9 週間前から連日投与を開始し,2012 年のスギ花粉飛散
児期に発症した場合には多くの患者は改善がみられない
シーズンが終わるまで投与が行われた。その結果,スギ
まま成人に移行している。従来の薬物療法は対症療法の
花粉エキス舌下液投与群の花粉飛散第 2 シーズン目の症
域を出ていない。アレルゲン免疫療法は以前は減感作療
状ピーク期およびその前後 1 週間の総合鼻症状薬物スコ
法と呼ばれていたが,感作そのものを減少させているわ
アの平均値は 4. 0 ± 3. 0 で,プラセボ投与群のスコア平均
けではないとの判断から,最近はアレルゲン免疫療法と
値 5. 7 ± 3. 7 に比較して有意な低下が認められた(図 1 )。
いう名称が国際的にも推奨されている。現在のところこ
副作用については臨床試験で安全性評価対象 266 例中
のアレルゲン免疫療法のみが寛解も含めたアレルギー性
36 例(13. 5 %),52 件(19. 5 %)の副作用がみられた。主
鼻炎の自然経過を改善し得る治療である。ただ従来から
な症状は口内炎(1. 9 %),舌下腫脹(1. 9 %),咽喉頭そう
行われているアレルゲンエキスの皮下注射による免疫療
痒感(1. 9 %),口腔内腫脹(1. 5 %),耳そう痒感(1. 1 %)
,
法は頻回な通院が必要なことに加え,まれとはいえ重篤
頭痛(1. 1 %)などであった 5 )。海外の報告では舌下免疫
な副作用の出現が報告されている。アレルゲンエキスを
療法によるアナフィラキシー発現頻度は 10 億回の投与に
口腔底粘膜に投与する舌下免疫療法は,医師の指導のも
1 回程度と考えられている。死亡例の報告はない。
ととはいえ自宅での投与が可能で安全性が高い治療とし
て欧米で注目されており 1 ),その効果に対するエビデン
スも集積されてきている(表 1 )2 )。
■ スギ花粉エキス舌下液投与の実際
通常,成人および 12 歳以上の小児には増量期として
投与開始後 2 週間,表 2 の用量を 1 日 1 回,舌下に滴下
■ スギ花粉症に対する舌下免疫療法の開発
し 2 分間保持した後飲み込む。増量期終了後,維持期と
症状が強く飛散期間も長いスギ花粉症に対して舌下免
してスギ花粉エキス舌下液 2, 000 JAU/mL パックの全量
疫療法が有効か否かについて,国内では 2005 年に厚生
( 1 mL)を 1 日 1 回,舌下に滴下し 2 分間保持した後飲
労働省のアレルギー疾患長期対策指針でスギ花粉症に対
み込む。いずれも本剤投与後 5 分間はうがい・飲食を控
する舌下免疫療法の導入が打ち出されて以降,医師主導
える。
のプラセボ対照の臨床比較試験が行われ,高い安全性と
注意点としていくつか挙げられる。まずスギ花粉飛散
一定の有効性が認められた
。この結果に基づき鳥居
時期には新たな投与を開始しない。また初回投与時は医
薬品株式会社による臨床第Ⅲ相治験が実施された。試験
師の監督のもと投与後少なくとも 30 分間は患者を安静
3, 4 )
な状態に保たせ,十分な観察を行うことが必要である。
表 1 アレルゲン免疫療法のエビデンス 2 )
投与期間中は副作用の発現に注意し,ショックなどの発
現時には適切な対応がとれるように準備をしておく。そ
皮下注射法
舌下法
アレルギー性鼻炎に対する効果
Ⅰb
Ⅰa
喘息に対する効果
Ⅰa
Ⅰa
小児アレルギー性鼻炎に対する効果
Ⅰb
Ⅰa
新規感作の予防効果
Ⅰb
Ⅱa
・本剤服用後 30 分,投与開始初期,スギ花粉飛散時期
効果の長期持続
Ⅰb
Ⅱa
には重篤な副作用発現に注意が必要なため患者に十分
喘息発症の予防効果
Ⅰb
Ⅰb
な説明をする。
Ⅰa:ランダム化試験のメタ解析有
Ⅰb:少なくとも 1 つのランダム化試験有
Ⅱa:少なくとも 1 つのランダム化されていない試験有
Ⅱb:少なくとも 1 つの準実験的試験研究有
の他,以下のことを理解しておく必要がある。
・自宅で患者が投与を行うことから副作用について患者
に十分な説明をしておく。
・急性感染症罹患時,体調不良時,抜歯後,口内炎症時
には医師に相談する旨患者に伝えること。
・非選択的β遮断薬服用患者では本剤によるアレルギー
PTM 12 ( 1 ) JAN., 2015
花粉飛散量と総合鼻症状薬物スコアの推移(第 2 シーズン目)
スギ花粉全飛散期間
花粉飛散開始日:3 月 3 日とした
7
(個/cm 2)
症状ピーク期間
花粉飛散状況
400
スギ花粉エキス舌下液投与群(n=241)
6
プラセボ投与群(n=241)
4
200
3
2
花粉飛散量
総合鼻症状薬物スコア
300
5
100
1
4
0
/
4
/
7
4
/
2
4
/
4
/
12 17 22 27 3 8 13 18 23 28
月/日(2012 年)
4
/
3
/
3
/
3
/
3
/
3
/
3
/
2
/
7
2
/
2
2
/
13 18 23 28
2
/
1
/
2
/
1
/
2
/
8
1
/
1
1
/
/
0
12 17 22 27
図 1 国内でのスギ花粉症に対するスギ花粉エキス舌下液を用いた第Ⅲ相臨床試験
(平均値)
文献 5 )より一部改変
12 歳以上のスギ花粉症患者で花粉の非飛散時期も含め
表 2 スギ花粉エキス舌下液の投与量 5 )
1 週目増量期
2 週目増量期
スギ花粉エキス舌下液
200 JAU/mL ボトル
スギ花粉エキス舌下液
2,000 JAU/mL ボトル
た連日投与が必要である。スギ花粉症患者を対象にした
臨床試験では重篤な副作用は認められず高い安全性が期
待できる。投与後 2 シーズン目の花粉飛散時期における
1 日目
0.2 mL
1 日目
0.2 mL
症状ピーク時の総合鼻症状薬物スコアは,プラセボ投与
2 日目
0.2 mL
2 日目
0.2 mL
3 日目
0.4 mL
3 日目
0.4 mL
群に比較して約 30 %低下していた。この結果からスギ
4 日目
0.4 mL
4 日目
0.4 mL
5 日目
0.6 mL
5 日目
0.6 mL
6 日目
0.8 mL
6 日目
0.8 mL
7 日目
1 mL
7 日目
1 mL
花粉症に対して長期間の症状改善効果が期待される。薬
価は維持期に投与される 2, 000 JAU/mL の 1 包( 1 mL)
が 100. 80 円とされている。海外の検討では通常の薬物
治療に比較して費用便益は高いとする報告が多い。国内
でも検討が望まれる。
今後の課題としては実際の寛解率,治療終了後の効果
反応が増強したり,その処置のためのアドレナリンに
の持続性について明らかにする必要がある。現在のエキ
対する効果が減弱されることがある。
スの治療期間は長く,スギ花粉非飛散時期も含めて 2 年以
・三環系抗うつ薬およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬
上の連日投与が推奨されている。ただ,長期の投与にお
服用患者,重症の心疾患,肺疾患,高血圧症の患者で
いても症状の改善がみられない non-responderが約 20 %
は本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナ
存在する。そのため治療開始前,あるいは治療開始後早
リンを投与した時,アドレナリンの効果が増強される
期に治療効果の予測因子を明らかにする必要がある。また
ことがある。
効果を示す客観的なバイオマーカーの確立も望まれる 6, 7 )。
・全身性ステロイド薬投与の患者では免疫系の抑制によ
り本剤の効果が得られないことがある。
現在舌下液ではなく,安定性に優れ高濃度のスギ花粉
エキスを含む舌下錠が開発され臨床試験が行われてい
また投与の禁忌としては,①本剤の投与によりショッ
る。将来は舌下錠が中心となることが想定される。また
クを起こしたことがある患者,②重症の気管支喘息患者,
季節ごとの投与なども含め,最適な投与プロトコールの
③悪性腫瘍,または免疫系に影響を及ぼす全身性疾患(自
検討,効果を増強する安全で有効なアジュバントの開発
己免疫疾患,免疫複合体疾患,免疫不全症など)である。
も望まれる。
慎重な投与が求められているのは,①本剤の投与,また
はアレルゲンエキスによる診断・治療,あるいはスギ花
粉を含む食品の摂取等によりアレルギー症状を発現した
ことのある患者,②気管支喘息患者である。
■ まとめと今後の展望
2014 年 10 月からスギ花粉エキス舌下液が市販されス
ギ花粉症に対する舌下免疫療法が開始された。対象は
PTM 12 ( 1 ) JAN., 2015
(文 献)
1)Cox LS, Larenas Linnemann D, et al.:J Allergy Clin Immunol 117:
1021 -1035, 2006.
2)Passalacqua G, Durham SR; Global Allergy and Asthma European
Network:J Allergy Clin Immunol 119:881 -891, 2007.
3)Horiguchi S, Okamoto Y, et al.:Int Arch Allergy Immunol 146:
76 -84, 2008.
4)Fujimura T, Yonekura S, et al.:Clin Immunol 139:65-74, 2011.
5)シダトレンスギ花粉舌下液添付文書.
6)Fujimura T, Yonekura S, et al.:Int Arch Allergy Immunol 153:
378 -387, 2010.
7)Novak N, Bieber T, et al.:Allergy 66:733 -739, 2011.
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