特集糖尿病と心疾患－基礎と臨床－ I 1 I 特集糖尿病と心疾患－基礎と臨床－ A 心筋細胞構造 B 横行小管（T 管）終末槽三連構造 Ⅰ．糖尿病と心臓病の基礎筋小胞体心臓における糖・脂質代謝心臓興奮収縮連関仕組促進 Gs 抑制 Ca2+ カテコラミン Z線 1 心臓における糖・脂質代謝 Ca β受容体 RyR 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部心臓血管病態医学分野特任教授装置筋形質脂質性合併症を引き起こす．2 型糖尿病の代表的な死因である心不全は 1），冠動脈疾患や高血圧症を伴わない場合 2）与が想定されている．絶え間なく収縮・弛緩を繰り返す心臓は大量の ATP を必要とし，ATP は主としてミト PDEⅢ 阻害薬筋原線維基底膜でも起こることが知られ，糖尿病に伴うなんらかの心筋障害の存在が示唆されている．この心筋障害には，カ 5’-AMP 可溶画分筋 Ca2+ Ca2+-ATPase PDEⅢ 2 型糖尿病患者では，インスリン分泌とインスリン作用のミスマッチによる糖・脂質代謝の異常が，全身の慢ルシウムハンドリングの異常，レニン・アンジオテンシン系の異常，心筋代謝異常など，複数のメカニズムの関 Ca 2+ Ca ポンプ筋小胞体核 Ca2+ 放出チャネル P PL cAMP Ca2+ Ca2+ プロテインキナーゼ A I帯 A帯細胞膜 Ca ポンプ P ATP 島袋充生 + 細胞外電位依存性 Ca2+ チャネル AC Na 2+ 膜画分ミオシン TnC P P Tnl TnT アクチン筋原線維筋線維鞘図 1 心臓の興奮収縮連関 Gs：促進性 GTP 結合蛋白，AC：アデニル酸シクラーゼ，P：リン酸，PL：ホスホランバン，RyR：リアノジン受容体，TnC：トロポニン C，TnI：トロポニン I，TnT：トロポニン T 3）コンドリアの酸化的リン酸化により供給される．しかし，糖尿病患者の心臓ではなんらかの機序で ATP 産生が障害され，心収縮効率（cardiac eﬃciency）の低下が起こる．本稿では，糖尿病による糖・脂質代謝異常および心臓リモデリングについてまとめた．細胞質グリコーゲングルコース FFA GLUT FAT FABP G-6-P PFK 乳酸 MCT 脂質代謝健常人の場合エネルギーを産生しており，ATP 産生の 60 〜 70 %を占 5）安静時の冠血流量は 75 〜 80 ml/100 g/ 分（心拍出量める．長鎖脂肪酸は，アルブミンに結合した遊離脂肪の 5 %）であり，主として心筋の興奮収縮連関に利用され酸（non-esterified fatty acid，free fatty acid），あるい）．心臓の酸素利用率は全身の 70 〜 80 %に及ぶはカイロミクロンや内因性に産生された VLDL リポ蛋白中（腎臓・肝臓・脳の酸素利用率は 10 〜 20 %）．心筋酸素のトリグリセリドから，心筋細胞内に取り込まれる．カる（図1 イロミクロン，VLDL リポ蛋白中のトリグリセリドは血管酸素利用率も 90 %近くになる．定常状態では，ATP の 90 内皮に存在するリポ蛋白リパーゼ（LPL）により遊離脂肪 %がミトコンドリアの好気性酸化的リン酸化により供給され酸に加水分解され，心筋細胞に供給される．心筋細胞図2 ）．心筋細胞では，脂肪酸，グルコース，ケトン体， CO2 NADH+H+ ミトコンドリア内膜 PDH キナーゼ ACC マロニル CoA CPT 酸化酸化 β酸化アセチル CoA TCA NADH+H+ FADH2 FADH2 NAD+ H+ MCD アシル CoA PDH Ⅰ アセチル CoA FACS ピルビン酸 CO2 NADH+H+ 5）消費量が最大となる運動時，冠血流量は 4 〜 5 倍に達し，る（ FFA ATP ミトコンドリア健常人の心筋細胞では，主に長鎖脂肪酸を基質として代謝 Ⅱ Q FAD H2O Ⅲ ADP +Pi ATP V Ⅳ ½O2 H+ H+ ANT H+ ミトコンドリア外膜 ADP 利用利用図2 は，VLDL よりも遊離脂肪酸あるいはカイロミクロン由来正常心筋におけるエネルギー代謝 6）乳酸およびアミノ酸を基質として ATP を産生する．心筋の脂肪酸を取り込みやすいという選択機構がある．長細胞で代謝される基質選択は，供給状態と状況により変鎖脂肪酸は，転送蛋白（fatty acid translocase〔FAT/ よる脂肪酸取り込みは，インスリンや AMP-activated 化する（metabolic preference，metabolic flexibility）． CD36〕，plasma membrane fatty acid binding protein protein kinase（AMPK）刺激薬で増加する．細胞内ルに貯蔵される．ミトコンドリアのアシル CoA 取り込みはこの代謝的適応は，基質濃度，ホルモン，酸素濃度，心仕〔FABPpm〕，fatty acid transport proteins〔FATP1 の長鎖脂肪酸はエステル化されて long chain fatty acyl carnitine palmitoyl transferase 1（CPT1）により調整事量により調整され，ATP 産生は絶え間なく維持される． and 6〕）により細胞質に転送される．FAT/CD36 に co-enzyme A（アシル CoA）となり，心臓の代謝要求にされ，β酸化経路の律速段階となる．β酸化経路は， 6 ● 月刊糖尿病 2013/2 Vol.5 No.2 7）応じてミトコンドリアで酸化的リン酸化されるか，脂肪プー 4） 8）月刊糖尿病 2013/2 Vol.5 No.2 ● 7