臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日）心筋虚血の生理学：心筋の酸素需要と冠循環の血流調節附属心臓血管研究施設分子細胞情報学部門平野勝也講義資料ダウンロード → http://www.molcar.med.kyushu-u.ac.jp 1. 筋収縮の興奮収縮連関 (Excitation-contraction coupling; E-C coupling)  心筋の微細構造 ② ①  興奮収縮連関（その１：細胞膜の興奮からカルシウム放出まで）  2+ 細胞質 Ca 濃度の主な調節機構 2+ 細胞質 Ca 濃度を低下させる仕組み ○ 細胞外への汲み出し（Ca2+ extrusion） - 細胞膜 Ca2+ポンプ（Ca2+-ATPase） - Na+/Ca2+交換輸送体（Na+/Ca2+ exchanger） ○ 貯蔵部への取り込み（Ca2+ uptake） - 小胞体 Ca2+ポンプ（Ca2+-ATPase） 2+ 細胞質 Ca 濃度を上昇させる仕組み 2+ 2+ ○ 細胞外 Ca の流入（Ca influx） 2+ - 電位依存性 Ca チャネル (VOC) 2+ - 電位非依存性 Ca 2+ チャネル 2+ ○ 貯蔵 Ca の放出（Ca release） - リアノジン受容体 (RyR) - IP3 受容体 (IP3R) 1/8 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日）  心筋興奮から Ca2+シグナルの発生 Keywords  T 管系（Transverse tubules）  電位依存性 L 型カルシウムチャネル(L-VDCC)  筋小胞体（Terminal cisternae, longitudinal cisternae）  リアノジン受容体  Foot structure（足構造）  カルシウム誘発カルシウム放出 2+ 2+ (Ca -induced Ca release) 2+  小胞体 Ca ポンプ(SERCA)  細胞膜 Ca2+ポンプ + 2+  Na /Ca 交換機構(NCX)  興奮収縮連関（その２：カルシウム放出から筋収縮）  収縮蛋白質：横紋筋と平滑筋心筋平滑筋ミオシン……. 6 量体ミオシン……. 6 量体収縮蛋白質 Thick filaments 200 kDa myosin heavy chain x 2 18 kDa regulatory light chain x 2 25 kDa or 16 kDa essential LC x 2 Thin filaments 調節系蛋白質 200 kDa myosin heavy chain x 2 20 kDa regulatory light chain x 2 17 kDa essential LC x 2 アクチン（42 kDa）アクチン（42 kDa）トロポミオシン（33 kDa）トロポミオシン（33 kDa）トロポニン＋トロポミオシンカルモジュリン 2+ トロポニン C (Ca 結合) ミオシン軽鎖リン酸化酵素（MLCK）トロポニン T (トロポミオシン結合) ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素（MLCP）トロポニン I (抑制性サブユニット) ミオシン ATPase 活性調節 2/8 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日）  心筋の収縮機構収縮蛋白質と調節蛋白質 Ca2+  TnC  TM  Actomyosin interaction 心筋傷害と逸脱蛋白質：トロポニン、クレアチンキナーゼ Molecular Biomarkers for the Myocardial Infarction Biomarkers MW (kDa) Times to initial elevations (h) Mean ime to peak elevations (Non-reperfused) Time to return to normal MB-CK 86.0 3-12 h 24 h 48-72 h cTnI 23.5 3-12 h 24 h 5-10 d cTnT 33.0 3-12 h 12 h – 2 d 5-14 d 3/8 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日） 2. 心筋代謝と ATP 産生  ATP 産生 ADP + Pi （主に酸化的リン酸化） → ATP ADP + クレアチンリン酸 → ATP + クレアチン（クレアチンキナーゼ：CK, CPK）  心筋代謝の特徴  心筋のエネルギー貯蔵量は限られている。１心拍で、ATP、クレアチンリン酸の 5%が消費される。（20 心拍分の貯蔵）グリコーゲンと中性脂肪の貯蔵は、それぞれ 6 分および 12 分間分しかない。エネルギー生成を支えるためには、継続的な基質、酸素の供給が不可欠になる。  心筋における酸化の燃料は、主に脂肪酸（60-70%）。 → 好気的代謝 → 酸素需要グルコースは食後インスリンが作用するときに燃料として利用される。十分に酸素化され、正常心室内圧を発生している状態 ATP、酸素消費が増加した状態の心筋（発生心室内圧の増加、心拍数増加、強心剤投与）脂肪酸供給が限られているグルコース消費は著しく抑制されている。（脂肪酸酸化が主なエネルギー源） ↓グルコース取り込み ↓グリコーゲン分解 ↓ホスホフルクトキナーゼ活性 ↓ピルビン酸脱水素酵素活性脂肪酸供給が十分にある場合グルコースが利用される心筋は脂肪酸を好んで利用する。 ↑グルコース取り込み ↑グルコース酸化（解糖） ↑ホスホフルクトキナーゼ活性 ↑ピルビン酸脱水素酵素活性 ↓グルコース取り込み ↓グリコーゲン分解 ↓ホスホフルクトキナーゼ活性 ↓ピルビン酸脱水素酵素活性 4/8 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日）  エネルギー代謝概要グリコーゲン代謝 TCA サイクル解糖系電子伝達系と ATP 合成脂肪酸の活性化とミトコンドリア輸送脂肪酸の β 酸化＊Glucose の完全酸化による ATP 生成：脂肪酸酸化による ATP 生成：パルミチン酸（C16）１分子の酸化により 106 分子の ATP が生成される。 1. 脂肪酸の活性化（ミトコンドリア外膜）脂肪酸 + ATP + CoA → アシル CoA + AMP + PP 酸化１サイクル + Cn-アシル CoA + FAD + NAD + H2O + CoA 2. 脂肪酸のミトコンドリア内への輸送 → Cn-2-アシル CoA + FADH2 + NADH + アセチル CoA + H + パルミチン酸１分子の完全酸化（７サイクル） + パルミトイル(C16)-CoA + 7FAD + 7NAD + 7H2O + 7CoA → 8 アセチル CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H + FADH2 : 1.5 ATP 1.5 x 7 = 10.5 ATP NADH : 2.5 ATP 2.5 x 7 = 17.5 ATP アセチル CoA : 10 ATP 10 x 8 = 80 ATP 108 ATP 生成パルミチン酸の活性化 - 2ATP 消費 106 ATP 生成 5/8 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日） 3. 冠循環の調節  冠循環の特徴  安静時の冠血流量は 75-80 ml/100g/min（心拍出量の 5%）、酸素摂取率は 70-80 %（腎、肝、脳では 10 %）  運動時冠血流量は、最大約 4 倍に増加する。酸素摂取率も 90 %近くに達する。  心筋の酸素摂取は安静時でも最大に近い。酸素需要を満たすには血流が増加する必要がある。  基質の摂取率は 10 %程度。→ 虚血により酸素供給不足の影響が先に現れる。  左冠動脈では、心拡張期に血流が大きい。  終末動脈である（正常では、側副血行路は発達していない）。  冠循環調節  冠循環調節の場所：抵抗血管 R1: Conductance artery (normal epicardial artery, 0.3-5 mm in diameter) R2: Pre-arteriolar vessels R3: Arterioles: main site of coronary flow regulation (1) Proximal pre-capillary arterioles, 100-500 m (2) Distal pre-capillary arteriolar vessels, < 100 m - 25-30 % of total coronary resistance - 40-50% of total coronary resistance - Myogenic/ Flow-mediated regulation - main site of Metabolic regulation  冠血流調節のメカニズム 1. Metabolic control 2. Endothelium-dependent control 3. Autoregulation 4. Myogenic control 5. Extravascular compressive force 6. Neuro-humoral control * Heterogeneity of coronary resistance control, depending on the vessel size (⇨ fine tuning of coronary resistance) Vessel size Large arterioles (100-150 m) Intermediate arterioles (30-60 m) Smallest arterioles (< 30 m) 6/8 Predominant regulatory mechanism Flow-mediated regulation Myogenic regulation Metabolic regulation 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日） 1. Metabolic control（代謝性調節） 2. Endothelium-dependent control（内皮依存性調節） ① 心筋代謝は強く好気的代謝に依存している。内皮依存性弛緩反応内皮依存性収縮反応 ② 心筋の酸素摂取率は非常に高く、安静時でもほぼ最大に達し  nitric oxide (NO)  Endothelin  prostaglandin I2 (PGI2)  prostaglandin H2 (PGH2)  hyperpolarization  thromboxane A2 ている。 ③ 心臓における酸素貯蔵は乏しい。 → * large conductance artery: NO > hyperpolarization 冠血流は心筋の代謝レベルと密接に関連する。 * small resistance artery: ↑contribution of hyperpolarization 心筋代謝レベルを伝達する内因性物質：アデノシン、NO 3. Autoregulation（自動調節）ある範囲内で還流圧が変動しても、血液還流量を一定に維持する仕組み。正常血管においては、平均大動脈圧 40-130 mmHg の範囲で作動する。高血圧症、左室肥大においてこの仕組みが障害される。 4. Myogenic control（筋性調節） - 血管平滑筋細胞は、血管内圧が上昇すると収縮する。 - Bayliss 効果（Bayliss, J Physiol 28: 220–231, 1902） - Autoregulation の主要なメカニズム 5. Extravascular compressive force（血管外圧縮力による調節）・・・冠循環に特異的な調節機構 - 冠動脈は心室内圧の影響を受け圧縮される。この影響は、左心室側で強く、また、心内膜側で強い。 - 心周期内における血流分布：特に左冠動脈では、拡張期により多くの血流が生じる。 - 心筋壁内の血流分布（心内膜側 vs. 心外膜側：心内膜下領域はより大きな圧を受ける） - 正常の心臓においては、心周期を通して、心内膜側と心外膜側とに大きな血流の不均等は生じない。 - 冠動脈に狭窄病変があると、血流の再分布が生じる。しかも、①運動時、精神的ストレス、頻脈、②強力な血管拡張薬（dipyridamole、 adenosine）、③重度の左室肥大、心不全（左室拡張期圧が上昇）が、血流再分布を増悪する。 End diastole Mid systole 6. Neuro-humoral control（神経体液性調節） 1) 交感神経：ノルアドレナリン--- -アドレナリン受容体 (血管収縮) ＋ -アドレナリン受容体 (血管拡張) 2) 副交感神経：Acetylcholine --- 内皮依存性血管弛緩反応 3) Non-adrenergic, non-cholinergic (NANC) neurotransmitters：ATP, amines (5-HT, dopamine), peptide (NPY, CGRP, VIP) 4) その他の血管作動物質：ホルモン（アドレナリン）、内皮由来血管作動性物質（NO、PGI2、過分極因子、ET-1、PGH2、TXA2）、血小板由来血管作動性物質（5-HT、TXA2）、白血球（ロイコトリエン）、Mast cells/Basophils（ヒスタミン） 7/8 臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日） 4. 心筋虚血  心筋酸素需要の決定因子と指標『心筋酸素供給（Supply）』の決定因子『心筋酸素需要（Demand）』の決定因子１．心拍数（Heart rate）１．冠血流量（Coronary blood flow）２．心筋壁ストレス（Wall stress/tension）前負荷（Preload）拡張末期容量、循環血液量２．酸素運搬能（Oxygen carrying capacity）酸素分圧、ヘモグロビン濃度後負荷（After load）動脈圧３．収縮性（Contractility）酸素需要の指標 Pressure-rate product (PRP)/double product ----- clinical use Tension time index (TTI) Pressure volume area (PVA) = elastic potential (PE) + external work (EW) 酸素供給の指標：Diastolic pressure time index (DPTI)  心筋虚血の発症機構心筋虚血は、酸素の「需要と供給の不均衡」（相対的酸素供給不足）によって生じる。 1．Supply ischemia 2．Demand ischemia （１）血流低下：冠動脈に有意狭窄病変が存在するとき、労作（運動、血管攣縮あるいは血管狭窄・閉塞感情、頻拍など）により酸素需要が増大しても、それ（２）低酸素血症（Hyoxia）：に見合う血流増大が生じない場合に虚血が発生する。 Asphyxiation, CO poisoning, cyanotic congenital heart diseases, cor pulmonale, severe anemia, hemoglobinopathy ～まとめ～４つの歯車の関連を説明できますか？ 8/8