日消外会誌 23(5)i1086∼ 1093,1990年 ラ ッ ト膵部分切除後残存膵組織 の再生 に対す る caerulein, hydrocOrtisone,FOY‐ 305の単独 お よび併用効果 札幌医科大学外科学第 1 講 座 及川 郁 雄 平 回 公 一 早 坂 滉 膵切 除後残存膵組織 の再生 に対す る c a e r u l e i n ( C A ) , h y d r o c o r t i s O n e ( H C )よび お F O Y ‐3 0 5 ( F O Y ) の単独 あ るいは併用効果 につ いて ラ ッ トを用 いて検討 した 。S h a m 群 お よび9 0 % 膵 切 除群 を作製 し , CA,HC,FOYの 単独投与 お よび C A と H C あ るいは H C と F O Y を 併用投与 した群 につ いて, お の おの 8 匹 の ラ ッ トを用 い, 体 重, 際 重量, 組 織 ア ミラ ーゼ活性, 組 織蛋 自量, 組 織 D N A 量 を検討 した 。 その結果 , s h a m 群 では C A に よる影響 が著 明 で, 各 併用投与群 では全 ての検討因子 につ いて, 各 薬 物 の単 独投与 に比 較 し, 相乗的効果 を得 た。解 切除群 では H C に よる影響 が著 明で, s h a m 群 と同様 に, 各併用投与群 では各薬物 の単 独投与群 に比 較 し, す べ ての検討 因子 で相乗的効果 を得 た。 以上 よ り, CA,HC,FOYを 併用投与 した場合, 少 E ‐ 投与 で も際切除後 残存組織 の再生 に対 し十分 な効果があ る こ とがわ か った。 Key words: pancreas regeneration, caerulein, hydrocortisone, trypsin inhibitor I . 緒 言 。 従来,際 は増殖 再生能 が非常 に乏 しい臓 器 と考 え ),臨床的 られ て来 たが 1),近年,動 物実験 のみ な らず 2汚 に も際組織 の再生が確認 されて い る。。また,消 化管 ホ ルモ ン,副 腎皮質 ホルモ ンあ るいは トリプシ ンイ ン ヒ ビタ ー (trypsin inhibitor,TI)な どの薬 物 が膵 の成長 ・ に こ 再生 影響す る とは知 られてお り,生 育各段階 の際 これ らを解決す るひ とつ の手段 として,作 用機序 の異 な る薬 物 の併用効果 が期待 され る。 CAと secretin(S)あ るいは CAと HCの 併用効果 につ いては正常膵 腺房細胞 で検討 され てい るが5j6),膵 切除後残存膵組 織 での これ らの併用 効果 につ いては報 告 が ない。 したが って,今 回われわれ は90%膵 切 除後残存陳組 腺房細胞 や際切 除後残存膵 組 織 に対す るそれ らの効 果 が検討 されてい る"∼1の .特 に,各 薬物 の作用機序 の相 に よ 違 り,際 切除後 の残存陣組織 の再生 に関 しては, 織 の再生 に対す る,HC,CA,FOYの 切除量 の程度や再生過程 の個 々の時期 で各薬物 の効果 に相違 が あ る こ とが解 明 され てい る1の 。著者 らは,膵切 除後残存組織 の再生 に関 して,hydrocOrtisone(HC) 1.実 験 動物 お よび使用薬物 を用 いた。CA,HCは は切 除後早期 よ り膵腺房細胞 の細胞増殖 を促進す る と 品工業株式会社 製 を用 いた。 ともに増 殖 した 膵 細胞 の機 能 的 分化 を促 進 し,caer‐ ulein(CA)や FOY‐305(FOY)は 切 除後後期 の よ り 成熟 した際腺房細胞 に栄養効果 を発現 させ る こ とを既 に報告 してい る1い 。 しか し,膵 切除量 が 多 くな る と,切 除直後 か ら高血 糖状態 が 出現 し11)121,そ の よ うな個体 に対 し HCを 投 した 与 場合,生 体 に悪影響 を及 ぼす こ とは否 め な い。 <1989年 12月13日受理>別 刷請求先 :及 川 郁 雄 〒060 札 幌市 中央 区南 1西 16 札 幌医科大学 第 1外 科 併用効果 につ い て ラ ッ トを用 いて生化学 的 に検 討 した 。 II.方 法 全実験 を通 じ,体重 160∼200gの Wister系 雄 ラ ッ ト Sittna社 製 を,FOYは 小野薬 2.手 術方法 ャ 手術操作 は約 12時間 の絶食 (水分 は 自由に与 えた) 後 に開始 した。 エ ー テル麻酔下 で無菌的 に手術操作 を 行 った。 Sham群 に関 しては,約 5cmの 腹部正 中切 開 に よる 開腹後,腹 腔 を約 5分 間露 出 した後,腹 壁,皮 膚 を 2 号絹 糸 にて縫合 し,閉 腹 した。 膵 切 除 の範 囲 に関 しては Richardsら 1め の報 告 に も とづ いた.す なわ ち, ラ ッ トの陣臓 は,障 葉,十 二 指 腸葉, 胃葉,傍 胆管葉 の 4膵 葉 に分 かれてお り,各 膵 59(1087) 1990年5月 葉 の 全 膵 に 対 す る重 量 比 は そ れ ぞ れ42±10%,37士 12%,11± 3%,9± 3%で あ る。 したが って,陣 葉,胃 葉 お よび十 二 指 腸葉 の 3膵 葉 を切 除 す る こ とに よ り 量 を預J定した。 2)組 織 ア ミラーゼ活性測定 Blue starch法(塩野義社 キ ッ ト)1'に 従 い分光光度 定 した。 計 (島津 UV‐260)を 用 い,波 長 620nmに て預」 90%膵 除 群 を作製 した 。 3.膵 切除後残存陳組織 にお け る3H_thymidine up‐ takeの 経 時的変化 につ いての検討 3)組 織 DNA量 定量 検体 を4℃で溶解後,0.2Mト S h a m 群 お よ び9 0 % 際 切 除 群 に つ い て, 膵 組 織 DNA合 成能 を検討す る 目的 で術後 1 , 2 , 3 , 5 , 1 0 , 12, 14日 日の3H_thynidine uptakeを 検 討 した. 3H_thymidine O.5μ Ci/gを 腹腔 内投 屠殺 2時 間前 に 与 し,屠 殺後,膵 組織 を慎重 に切 除 した。際重量預j定 リク ロル酢酸 で 3回 洗 浄 し,さ らに,70℃ で20分間熱処理 を加 えた。Hukkel‐ に準 じ,DNA量 を預J定した.検 体 に hovenら の方法 1的 ー レ ゼ スク ア 活性 を含 まない30U/mlプ ロナ ーゼ10μl を加 え,37℃ で 1時 間 イ ン キ ュベ ー トした。 300mM MgcLを 含 む200″g/mlの ミス ラマ イシ ン溶 液 25μlを 加 え, 後,4℃ の もと phosphate buffered saline 4mlに ホモジネ ー トを作製 した 。5%ト リク ■ル酢酸 4mlを 加 加 え,5000× g,5分 間遠心 し,上 清 の蛍光 を蛍光光度 え,10分 間 煮沸後,3000× g10分 間遠 `bし た。上 清 を n m で 測定 した 。 glass mer niter(Millipore社製)に 吸着 させ ,放 射 活 性 を液 体 シ ンチ レー シ ョン カ ウ ン ター (Beckman LS,250 USA)で 浪J定した。 計 (島津 RF-540)を用 い励起波長440nm,蛍 光波長 540 IH.結 果 1.藤 切除後残存際組織 におけ る3H_thymidine upⅢ takeの 経時的変化 4.薬 物投与 Sham群 Sham群 お よび90%際 切除群 につ いて,手 術 後 翌 日 の術後 1日 目の3H_thymidine uptakeを 対 Table l). 照 とし,相 対値 で表 した く 7:00)腹 Sham群 では,全 経過 において経 時的変動 は少 な く, ほぼ一 定 で あ った 。膵切 除群 では,術 後 3日 目まで経 1日 1回 (p.m.7:00) 時的 に増加 し,そ の後 は低下傾 向を示 し,14日 目で は 経 口投与 した .併 用投与 につ いての検討 には,CA1 0 sham群 と差 がなか った 。 進 は14日 目まで 膵切除後 の3H_thymidine uptake充 よ り,単 独投与群 で は CAl.0″ 宮/kg,HC3mg/kgを 日間連続 して 1日 2回 (a.m.7:00,p.m。 腔 内投与,FOY 20mg/kgを 14 ″g/kgと HC3mg/kgを 14日間腹腔 内投与 した群 と, HC3mg/kgの 腹 腔 内 投 与 お よび FOY20ng/kgを 経 口没与 した群 を用 いた 。CA,HCは 生理的食塩 水 (生 蒸留水 に溶解 し,ユ ー 食)に溶解 し投与 した。 FOYは テル に よる浅 麻酔下,胃 管 よ り投与 した 。 なお,対 照 群 として,生 食 lmlを 腹腔 内投与 した。以上,12群 につ に終 了す ることがわ か ったので ,今 回の検討対 象を薬 物投与後 14日 目とした。 2.体 重変化 Sham群 では,HC単 独投与群 で 体重 の有 意 な低 下 を認 めた。他 の薬物 の単独投与群 お よび併用投与群 で いて,各 々 8匹 の ラ ッ トを用 いて検討 した。 5.測 定 最終投与後 12時間絶食 (水分 は 自由 に与 えた)と し た。 エ ー テル麻酔下 で体重 を預‖ 定 した 後,腹 部大動脈 よ り脱血後,開 胸 ・屠殺 した。膵組織 を切除 し,慎 重 に周 囲 の脂肪組織 を除去 した後 に傍胆管葉 お よび全膵 重量 を LIBRORAEL‐ 160(島 津社製)に て測 定 し,対 照群 に対す る相対値 を求 めた,4℃ の もと,0,25M su‐ crose溶液8mlに 膵組織 (100∼250mg)を いれ ,ホ モ ジネ ー ト作製 した。 ホモジネ ー トは -80℃ で保 存 し, Table l Change of 3H_thyHlidine uptake in par‐ abiliary seglllent of the pancreas after sham operation and 90%pancreatectomy The numbers on the table are the ratios to the average of the uptake at the flrst day in sham operation The absolute ratio of control is 180. 2 0 . 5 4 c p m / p a n c r e a s . V a l u e Ss . Ea "r e 67± Poat opsrative day 測定時 に4℃下で溶 解 した。 1)蛋 白量 の測定 検体 を4℃で溶解後,02Mト リク ロル酢酸 で 3回 洗 で90分 間可溶化 し, 浄 した。 この沈査 を03M KOH中 ブ ミン アル を標準 として,Lowry法 1りにて蛋 白 牛血 清 *p(0.005 vs. the first day's value of the sham operation group means± 60(1088) ラ ット陣部分切除後残存膵組織の再生に対する単独および併用効果 日消外会誌 23巻 Table 2 Effect of the single and the combined administration of caerulein, hydrocortisone and FOY-305 on body weight after sham operation and 90% pancreatectomy Values are means+S.E.,p(0.05vs. value of the saline administration group Saline CEdubn Sham @er6lion は平均値 の増減 を認めたが, 対 照群 との間 に有意差 は なか った。 膵切除群 では, 単 独投与群 お よび併用投与群 ともに 対照群 との間 に有意差 は なか った ( T a b l e 2 ) . 各薬物 とも膵切除群 では体重 の低 下傾 向を示 し, C A 投与群 お よび H C ・c A 併 用投与群 で有意差 ( 前者 p < 0 . 0 0 5 , 後 者 p < 0 0 5 ) を 認 めた。 3 . 膵 重量 に対す る薬物 効果 1)Sham群 5号 Fig. I Effect of the single and combined adminis. tration of caerulein, hydrocortisone and FOY-305 on wet weight in parabiliary segment after sham operation and 90%tpancreatectomy Fig. 1a shows the effect of the single and combined administration of the three agents on wet weight after sham operation group. Values are the ratios in the treated group to the average of the control group (saline administration group) and are means+S.E.,'*p(0.005 vs. value of the saline administrationgroup #p<0.05vs. value of the single administration group Fig. lb shows the effect of single and combined administration of the three agents on wet weight in parabiliary segment after g0% pancreatectomy. Values are ratios in the treated group to the average of the control group (saline administration group) and are means-FS.E.,.p( 0.05"p(0.005vs. value of the saline administration group # p<0.05 vs. value of the single administration group 単独投与群 では, C A お よび F O Y 単 独投与群 で有意 な増加 を認めた。 H C 単 独で は平均値 の増 加傾 向を認 めたが, 対 照群 との 間 に有意差 はなか った, 併 用投与 群 で は両者 ともに有意 な増加 を示 し, 各 薬物 の単独投 与群 よ りも増加 の程度 は大 きか った。 各薬物 の単独投 与群 と併用投与群 との間 の比較 で は, C A お よび F O Y 単独投与群 と各併用投与群 との 間 には有意差 は なか っ たが, H C 単 独投与群との間には有意差を認めた( F を. la). 2)膵 切 除群 単独投与群 では,各 薬物 とも有意 な増加 を示 した。 平 均 値 で比 較 す る と,HCで 1.69倍,CAで 対 照 の230倍 ,FOYで 1.54倍の増加 を示 し,HCの 効果 が著 明 で あ った。併用投与群 では両者 ともに有意 な増加 を示 した。HC単 独投与群 と両 併用投与群 とを比 較 す る と, それぞれ 同等 の値 を示 し,有 意差 はなか ったが,CAお よび FOY単 独投与群 と各 併 用投与 群 との 間 には有 意 差 が あ った (Fig.lb), 4.組 織 ア ミラーゼ活性 に対す る薬 加 は大 きか った。各薬物 の単独投与群 と併用投 与群 と 物効果 1)Sham群 単独投与群 では, C A 単 独投 与 で 有 意 な増 加 を認 め た。 H C お よび F O Y 単 独投与 では 平均 値 の 増 加 を認 め る ものの, 有 意差 はなか った , 併 用投与群 では両者 ともに有意 な増加 を認め, 各 薬物 の単独投与 よ りも増 の間 の比較 では, C A お よび F O Y 単 独投与群 と各 併用 投与群 との間 に有意差 は なか ったが , H c 単 独投 与群 と H C ・C A 併 用投与群 との間 に有 意差 を認 めた ( F i g 。 2a). 2 ) 際 切除群 各薬物 とも, 単 独投与群 では対照群 と同等 の値 を示 61(1089) 1990+ 5 E Fig. 2 Effect of the single and combined administration of caerulein, hydrocortisone and FOY-305 on tissue amylase activity in parabiliary segment after sham operation and 900,4pancreatectomy Fig. 2a shows the effect of the single and combined administration of the three agents on tissue amylase activity in parabiliary segment after sham operation. Values are the ratios in the treated group to the average of the control group (saline administration group) and are meansl-S. と各 併 用 投 与 群 との 間 に 有 意 差 を 認 め た ( F i g . 2 b ) . 5 , 組 織 蛋 白量 に 対 す る薬 物 効 果 1)Sham群 単 独投 与 群 で は, C A 単 Fig. 3 独 投 与 で有 意 な増 加 を認 め Erect of the single and combined adminis‐ tration of caerulein hydrocortisone and FOY‐ 305 on tissue protein content in parabillary settent after sham operation and 90% pancreatectomy Fig 3a shows the efFect of the single and co■ iip<O.OOSvs.value of the saline administration group ## p(0.005vs. value of the single administration group Fig. 2b shows the effect of the single and combined administration of the three agents on tissue amylase activity in parabiliary segment after 90ft pancteatectomy.Values are the ratios in the treated group to the average of the control group (saline administration group) and are means-FS. E., 'p(0.05vs. value of the saline administration group #p<0.05vs. value of the single administration group 1‐ bined administration of the three agents on tissue protein content in parabiliary settent after alues are the ratios in sham operation group. ヽ 「 the treated group to the average of the control group (saline adilinistration group) and are meansttS E, ⅢⅢⅢ (0 005vs.value of the saline adminkttration pく group # p < 0 0 5 , 洋# # p < 0 0 0 5 v s . v a l u e o f t h e s i n g l e ad■linistration group Fig. 3b shows the etFect of the single and com‐ bined administration of the three agents on tissue protein content in parabiliary segment after 90% pancreatectomy. Values are the ratios in the treated group to the average of the control group (Saline adilinistration group)and are meansttS E., 'pく(0.05 ⅢⅢ p<0.01vs.value ofthe saline adminis― tration group ＯＥ 、ど ＞ ” ０ ぃ ｏ ＞， 。一 洋p<0.05洋 洋p<0.01vs.value of the singie adHlin、 lstration group ０低 ヤＣＯ 一Ｃ０ ０ ０ ＞ ， Ｃ ¨ ハ〓 ＞ 軍 Ｏ Ｃ Ｏ ＞ ， ω 一 ＯＥ な増加 を認 めた。各薬物 の単独投与群 と併用投 与群 の 比較 では, C A 単 独投与群 と H C ・ C A 併 用投与群 の間 に有 意差 は なか った が, H C お ょび F O Y 単 独投 与 群 ＯＥ やＥＯ 一Ｃ ０ ０ ０ ＞ ， ０一 し, 有 意差 はなか った 。併用投与群 で は両者 とも有意 62(1090) ラ ッ ト膵部分切除後残存際組織 の再生 に対す る単独お よび併用効果 日消外会誌 23巻 た。 H C お よび F O Y 単 独投 与 で は平均 値 の 増 加 を認 めたが有意差 はなか った。併用投与群 では両者 とも有 意 な増加 を認 めた, 各 薬物 の単独投与群 と併用投与群 との間の比 較 では, C A 単 独投与群 と H C ・ C A 併 用投 与 群 との 間 に有 意 差 は な か った が, H c お ょび F O Y 単 独投 与 群 と各併 用投 与 群 との間 に有 意 差 を認 め た (Fig。3a), 2 ) 膵 切除群 単独投与群 で は, F O Y 単 独投与 で有意 な増加 を認め た。 H C お よび C A 単 独投与 では平均値 の増 加 を認め たが有意差 はなか った。併用投与群 で は両者 とも有 意 な増 加 を認 めた。各薬物 の単独投与群 と併用投与群 と の間 の比 較 で は, C A お よび F O Y の 単独投与群 と各 併 用投与群 との間 に有 意差 はなか ったが, H c 単 独投 与 群 と各併用投 与群 との 間 に有意差 を認 めた ( F i g 。3 b ) . 6.組 織 DNA量 に対す る薬物効果 1)Sham群 単独投与群 では, C A 単 独投与 で 有意 な増加 を認 め た。 H C お よび F O Y 単 独投 与 で は平均 値 の 増 加 を認 め る ものの, 有 意差 は なか った。併用投与群 では両者 とも有意 な増加 を認 め, 各 薬物 の単独投与群 よ りも増 加 の程度 は大 きか った。各案物 の単独投与群 と併用投 与群 との間の比較 では, C A 単 5号 Fig. 4 Effect of the single and combined administration of caerulein,hydrocortisoneand FOY-305 on total DNA content in parabiliary segment after sham operation and g0ol pancreatectomy Fig. 4a shows the effect of the single and combined administrationof the three agentson total DNA content in parabiliary s€gment after sham operation group. Values are the ratios in the treated group to theaverage of the control group (salineadministration group) and are meansl-S. ;;:p<O.Oosr,s.value of the saline administration group ##p<0.01 ###p<0.005vs. value of the single administration group Fig. 4b shows the effect of the single and combined administration of the three agents on total DNA content in parabiliary segment after g0% pancreatectomy. Values are the ratios in the treated group to the average of the control group (salineadministration group) and are meansl-S. E.. 'p(0.05 *'*p(0.005vs. value of the saline administration group #p<0.05 ###p<0.005vs.value of the single administration group 独投与群 と H C ・ C A 併 用 投 与 群 との間 に 有 意 差 は な か った が, H c ぉ ょび F O Y 単 独投 与群 と各 併 用投与 群 との 間 に有 意 差 を認 ｏＥ ”ＥＯ ︼Ｃ ０ ０ ● ＞ ” 的 ¨ めた (Fig.4a). 2)膵 切 除群 単 独投与群 で は,HCお よび FOY単 独投 与 で 有 意 な増加 が あ った 。CA単 独投与 で は平均値 の増 加 を認 めたが有意差 は なか った。平均値 で比 較す る と,HC投 与 で は対 照 の2.04倍,FOYで 1.48倍の 増 加 を示 し, HCの 効果 が著 明 で あ った。併用投与 群 で は両者 とも 有意 な程加 を示 し,各 薬物 の単独投与群 よ りも増加 の との間 の比較 では,HC単 〇Ｅ ＰＣ Ｏ ，ＥＯ Ｏ Ｏ ＞， ∞ 一 程度 は大 きか った 。各薬物 の単独投与群 と併用投 与群 独投与群 と HC・ FOY併 用 投与群 との間 に有意 差 は なか った が,Hc単 独投 与群 と HC・ CA併 用投与 群 との間 ,あ るいは CAお よび FOY単 独投与群 と各併用投 与群 との間 に有 意 差 を認 めた (Fig。4b). V I . 考 察 今 回 の結果 か ら, s h a m 群 で は C A の 効果 が 著 明で 独投与群 です べ ての検 討 因子 の有 意 な増 あ り, C A 単 な か った。また, H C 単 独投与群 ではす べ ての検 討因子 につ いて対 照群 と差 が なか った。 しか し, C A お よび 加 を認 めた。F O Y 単 独投与群 で は膵重量 のみ 有意 に増 FOYに 加 したが, そ の他 の検討 因子 につ いては対照群 と差が 因子 は有意 に増加 し, 各 薬物 の単独投与群 よ りも平均 H C を 併用 して投与 した 場 合, す べ て の検 討 1990年5月 63(1091) 白量 に対す る効果 は,今 回得 られ なか った 。また ,CA る。,こ れ は,幼 若 ラ ッ トに副腎皮質 ホル モ ンを投与す る と,消 化管 の成熟 が促進 す る とい う報告 が あ る こ と か ら1り ,HCが 際腺房細胞 の成熟 を促進 させ,そ の結果 として腺房細胞 の CAに 対す る反応性 が高 まる こ とに お よび FOY単 よって生 じるもの と推測 され る。 値 の増 加 を示 した。際 切 除群 で は HCの 効 果 が 著 明 で,HC単 独投与 に よ り膵重量,組 織 DNA量 の著 明な 増加 を認 めた。 しか し,組 織 ア ミラーゼ活性,組 織蛋 独投与群 において も陣重量,組織 DNA の めたが 量 増加 を認 ,HC投 与群 に比 べ程度 は小 さ く, ー また組 織 ア ミラ ゼ活性,組 織蛋 白量 に対す る効果 は な か った。し か し,各 薬物 の併用投与群 ではす べ ての FOYの 膵 に対 す る効果 は上 部 小腸 に存 在 す る向膵 ホル モ ンを介す る もので あ り,多 くの報 告 は そ れ が CCKで あ る としてい るの2の 。したが って,膵切除後残存 検討 因子 の有意 な増加 を認 め,各 薬物 の単独投与群 で は効果 が なか った組 織 ア ミラーゼ活性,組 織蛋 白量 に 膵組織 に対す る FOYの 効果 は CAの 効果 とほぼ同様 つ いて も有意 な増加 を認 めた 。以上 よ り,正 常膵組織 が得 られて い る。しか し,一 方 で FOY投 与 に よ り,血 のみ な らず膵切 除後残存組織 の再 生 に対 して も HC, 中 CCK濃 度 に変化 は な いが血 中 S濃 度 が 著 明 に上 昇 し,そ れ に も とな って膵 ア ミラーゼ遊離 が増加 した と い う報告 が あ る21).FOYは 経 日投与 された場合 にのみ 221,FOYの 効果 は 膵 に栄養効果 を発現 させ る ことか ら 膵 に 対 す る直 接 作 用 よ りも消 化 管 ホ ル モ ン な どの CAお よび FOYは 併用効果 を有す る こ とがわ か った。 著 者 らは1の ,膵 切 除後 残 存 膵 組 織 の 再 生 に 対 す る CA,S,HCお よび FOYの 効果 を検討 し,CAお よび FOYは 正常際組織 に著 明 な栄養効果 を発 現 し,HCは 膵切除後早期 の膵腺房細胞 の分裂 ・増生 を促進 させ , と考 え られ,今 回の実験 か らも, これを支持す る結果 mediatorを 介す る間接的 な効果 と考 え られ るが,そ の かつ続 いて増殖 した膵 腺房細胞 の細胞 分化 を促進 させ mediatorの 決定 に あ た って は 現在 も議 論 され て い る る ことを既 に報告 してい る。 今 回の実 験 においては, HCの 投与量 を生理 的投与量 としたた め 1つ ,増 殖 した 問題 で あ る。 しか し,Sも 標的細胞 の reCeptorに結合 腺 房 細 胞 の 細胞 分化 に対 す る効 果 は 得 られ な か った が,切 除後早期 の細胞増殖 に対 し HCが 十分 な効果 を て も培 養 中 の ア ミ ラーゼ 濃 度 に 変 化 は な い が, dbcAMPを 加 え る とア ミラーゼ濃 度 が 増 加 した とい 有す る こ とがわ か った 。し か し,膵 切除量 が多 くな る う報告 が あ る2つ .し たが って,Sも CAと 同様 に膵腺房 ほ ど術後 に膵 内分泌機能低 下,高 血糖 状態 が早期 か ら 出現す る こ とは,臨 床的 に も1分 実験 的 に もll)報 告 され て い る。そ の よ うな個体 に HCを 大量 に投与す ること 細胞 の成熟度 に よ り効果発現 が異 な り,幼 者 な腺房細 は生体 の代謝系統 を増悪 させ ,時 に致命 的 にな る こ と 発現 で きな いのは,際 切除後増殖す る膵 腺房細胞 は幼 して効果 を発現 し,幼若膵細胞 の培養実験 で,Sを 加 え 胞 では十 分 な効果 を発現 で きな い と考 え られ る。 そ の ため,FOYが 膵切 除後残存膵組織 に十 分 な栄養効果 を は否 め な tヽ 。今 回,作 用機序 の異 な る薬物 を併用投与 若 で あ るため,FOYの す る こ とで生理 的 用 量 で の HCの 有 効 な効 果 が 得 ら れた ことは,臨 床応用 へ の何 らかの手 口となる可能性 Sな どの消化管 ホル モ ンの効果 が十 分 に発揮 され な い が あ る。 発現 し,CAは るいは ため と考 え られ る。 また,膵 内分泌系 と際 外 分泌系 との間 には密接 な相 生育各段階 の ラ ッ トの膵腺房細胞 に対す る薬 物 効果 の検討 で ,HCは 作用 を仲 介す る CCKあ 哺乳期 の ラ ッ ト膵 組織 に栄養 効果 を 関関係 が あ り, ラ島門脈系 と呼ばれ る特 異 な血管構築 が報告 されて い る20.機能 的 に も,膵内分泌 ホル モ ンで 離乳期 以降 の ラ ッ ト膵 組織 に効果 を発 あ るイ ンス リン, ソ マ トスタチ ンあ るいは グル カ ゴン 現 した と報 告 され てい る。。したが って,HCと CAで は際腺房細胞 の成熟度 に よ り効果発 現 に差 が生 じる こ とが示唆 され る。特 に,CAを は じめ とした消化管 ホル モ ンは標 的細 胞表 面 の receptorに 結 合 して は じめ て 効果 を発現す る とされてい る ことか ら1ゆ ,幼 若 な腺 房 な どが膵 外 分泌機 能 を調 節 して い る とい う報 告 が あ 0,併 用投与 時 に この膵 内外 分泌相関,と くに内分 り25レ 泌 ホルモ ンが影響 してい ることは十 分 に考 え られ る こ とであ る。イ ンス リンは膵腺房細胞 に作用 し,CCKに 細胞 では効果 が少 ない もの と考 え られ る。しか し,HC 対 す る膵 腺 房 細胞 の親 知 性 を増 加 させ る とされ て お り2D,HC投 与時 には 内分泌系 ホル モ ンを介 した 効果 と CAを 併用す ることに よ り,哺 乳期 ラ ッ トの膵組織 も加味 されて い る もの と考 え られ る. に相 乗 的 な栄 養 効 果 が 見 られた とい う報 告 が あ り, HCと 併用 す る こ とに よ り,CAは 以上 よ り,作 用機序 の異 なる薬物 を併用す る こ とに 幼若 な膵 腺 房 細 胞 よ り,膵 切除後残存組織 の再生 に有効 な結果 を得 た。 に対 して も栄養効果 を発現 し うる ことが確認 され てい これ に よ り,陣 再生 を促進す る と考 え られ る薬物 の臨 64(1092) ラ ット膵部分切除後残存膵組織の再生に対する単独および併用効果 日消外会誌 23巻 5号 床 的応 用 の 点 で 意 義 あ る こ と と考 え られ る。 また , 今 14)LOwry OH,RosebrOugh NJ,Farr AL et ali 後 は , 内 分 泌 系 の 再 生 に 対 す る効 果 , お よび 各薬 物 投 Protein measurement 、 vith the folin phenol regent J Blol Chem 193 1 265-275, 1951 1 5 ) 入 江章子, 舟 木正明, 阪 東慶 一 ほか : B l u e S t a r c h 与 時 にお け る内 外 分 泌 相 関 の 関連 につ いて も検 討 す る 必 要 が あ る と考 え る. 文 献 1)Leblond CP, Walker BE: Renewal of cell populations.Physi01 Rev 36 t 255-276, 1956 2)Elsasser HP,Adler G,Kern HF: Time course and cellular sOurce of pancreatic regeneration fo1lowing acute pancreatitis in the rats Pan‐ creas l :421--429, 1986 3)矢 野隆嗣 :際 再生 の実験的研究 一大際広範切除後 残存際 の形態的再生 と機能 回復 。 日外会議 861 470--481, 1985 4)松 本道男,小 沼一 郎,江 日正信 ほか t解 再生の可能 性.胆 と際 2181-84, 1981 5)MOrisset J,JoliCoeur L,Genik P et ali lnterac・ tion of hydrocortisone and caerulein on pancre‐ atic size and cOmposition in the rat, Aコn J Physi01 241:G37,一 G42, 1981 6)Dembinski AB,Johnson LR: Stimulation of pancreatic growth by secretin, caerulein, and pentagastrin Endocrinology 106:323-328, 1980 7)Solomon TE,MOrisset J, Wood JG et al: Additive interaction Of pentagastrin and se‐ cretin On pancreatic grOwth in rats. 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After a sham operationor a 90% pancreatectomy, rats weregivenwith the threeagentseithersinglyor in combination.After the rats werekilled, the pancreaswasweighedandexaminedfor tissueamylaseactivity,tissueproteincontentandtotal DNAcontent. The resultswereasfollows:1)In the shamoperationgroup,caeruleinproduceda significanttrophiceffectandthe trophiceffectin the combinedadministrationgroupwasgreaterthan that in the singleadministrationgroup.2)In group,hydrocortisone producedsignificanttrophiceffectandthe trophiceffectin the the 90%pancreatectomized combinedadministrationgroupwas8leaterthan that in the singleadministrationgroup.Thesedatashowthat the was on thegrowthof the pancreas effectof the combinedadministrationof caerulein,hydrocortisone andFOY-305 greaterthan that of the drugsgiven singly. Reprint requests: Ikuo Oikawa First Departmentof Surgery,SapporoMeidicalCollege West-16,Sough-l,Chuo-ku,Sapporo, 060JAPAN
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