有機金属試薬の発生法
１. 典型金属−炭素結合の生成法
形式１） 有機ハロゲン化物と金属の直接反応
１族、２族, １２族金属に特有。２電子還元反応
R X
+
2M
R M
+
R X
+
M
R M X
M X
酸化的付加
Grignard反応
C6H5Cl
+
形式２） 金属と金属の交換反応
R M
BR2
カルバニオンの安定性の差。
+ R' M'
+
+
R M'
(CH3)2Zn
形式３） 炭化水素と金属の直接反応
R H
C6H5MgCl
Mg
ZnCH3 +
R M
H
H
Na
R' M
CH3BR2
pKa30~15の酸性度の高い炭化水素とアルカリ金属
の反応。H+が電子を受容。
M
+
+
-
+
1/2 H2
Na+ + 1/2 H2
形式４） ハロゲン−金属交換反応
+ R' M
R X
R M
Br
+
R' X
Li
n-C4H9Li
+
n-C4H9Br
+
形式５） 水素−金属交換反応 （脱プロトン化） R H
+ R' M
OMe
+
+
R M
R' H
OMe
+
n-C4H9Li
H
n-C4H10
Li
形式６） 金属交換反応 （トランスメタル化）
R M'
RMgBr
+ X M
+
R M
CuI
RCu
+
+
M X
MgBrI
原系と生成系の分子の酸性度の差を利用する。カルバニオンの安定性が鍵。
形式７） ヒドロメタル化（後述）
R2Al-H
H
AlR2
R
H
R
有機リチウム反応剤
Li Na K Mg Ca Ba B Al Cu Zn Ln 電気陰性度
1.0 0.9 0.8 1.2 1.0 0.9 2.0 1.5 1.9 1.6 1.1-‐1.2 イオン結合性（％） 43 47 51 34 43 47 6 22 9 18 38 L. Pauling, The Nature of the Chemical Bond, 3rd. (1960) 金属リチウムとハロゲン化物との直接反応
R X + 2Li
(X = Cl, Br)
ン化アルキル(
Li
CH3
7. 1 H有機リチウム反応剤
Li
3C
反応形式１）
281
R Li + LiX
H3C
Li
Et2O
Li
CH3
or Hexane
たとえば 11・s u sr)
とアルケニルリチウムとのカップリングが問題になる
会合状態
ことがある
.
リチウム-‐ハロゲン交換反応
日
r + n B U Ll -
V
:
￨
+
叩→日
B u + LiBr
副反応
このアルキル化の問題は，
2 当量用いると 回避で きる . 2 当量目
Wurtzカップリング
ヨウ化アルキルの場合t- プチルリチウムを
の t-BuLi は
， 副生する t-suBr を脱ノ、ロゲン化水素 (E2 反応) するからである
10)
日
日
ことがある .
叩→日
有機リチウム反応剤
叩→日
r + n B U Ll -
V
:
￨
+
r + n B U Ll -
V
:
￨
+
B u + LiBr
B u + LiBr
このアルキル化の問題は， t- プチルリチウムを 2 当量用いると 回避で きる . 2 当量目
副反応の抑制 2当量のt-‐BuLi を用いる。
の t-BuLi は
， 副生する t-suBr を脱ノ、ロゲン化水素 (E2 反応) するからである 10)
このアルキル化の問題は， t- プチルリチウムを 2 当量用いると 回避で きる . 2 当量目
〉
ベ
〉
ベ
rR H 1
J目
点
ト
￨ H〉
=〈L l ￨ +
ベンタン
rR H 1
ベンタン
するからである
の t-BuLi は
， 副生する t-suBr を脱ノ、ロゲン化水素 (E2F 8反応)
e
此
一
ト
〈
ト
〈
+ 1
回- 当
一 国
(2
目点ト ￨ H〉
=〈L l ￨ +
+ 1 J
t- t:l u Ll
Tra p p
混合溶媒
一
一
一
一
一
一
一
一.
(1 当豊田) 一 120 C
Tra p p
0
-
混合溶媒
1
ロ
•¥
Iロ
H
•¥
t- t:l u Ll 一
一
一
一
一
一
一
一
. 1
0
(1 当豊田) 一 120 C
IH
F8 此
一
回- 当
一 国
(2
1;
/-
二二= <
¥H
+ t-BuBr
1;
/-
二二= <
¥H
+ t-BuBr
iL
(2
t-Bui
L
t-Bu
当量 目)
(2 当量 目)
e
﹂
﹁
巴
10)
﹂
﹁
巴
i
L
Br +
M e/
M矢
i:= +i
LBr +
M矢
i:= +
M e/
アルケニルリチウムの E 体と Z 体の立体配置は低温で安定である.
泊
泊
uH
uH
しかし ， (Z) ー
ア
ルケニルリチウムのなかには，調製時に T H F よりも Et20 を溶媒に使う必要のあるも
アルケニルリチウムの
E 体と Z 体の立体配置は低温で安定である.
しかし ，12)
(Z) すな
ー
ア
11 )
一100 C またはそれ以下で反応させるときは
Trapp 混合溶媒
のがある
0
通常、アルケニルリチウムの立体化学は低温にて安定。 T H F よりも Et20 を溶媒に使う必要のあるも
ルケニルリチウムのなかには，調製時に
T H F : E t2 0 : ペンタンの 4 ・1 : 1 混合物を溶媒として用いる必要がある.
わち しかし、一部の不安定な化合物の場合、Trapp混合溶媒を用いるとよい。 のがある 11 ) 一100 C またはそれ以下で反応させるときは Trapp 混合溶媒 12) すな
アルケニル
リチウム反応剤は，アルケンを立体特異的に合成したり，官能基が置換し
T H F: E:tE2O t2 0: p:enatne ペンタンの
わち THF = 4 : 14 : ・
11 : 1 混合物を溶媒として用いる必要がある.
ているアルケンを合成する際に使うことが多い
13)
アルケニル リチウム反応剤は，アルケンを立体特異的に合成したり，官能基が置換し
0
ているアルケンを合成する際に使うことが多い
〉
ニ
〈
13)
汗
〈
換反応は低温で、も速く，
判σ
とくに電子供与性溶媒中では非常に速い. ゆえに，アルキル化
び
N，
N'， N'と金属ー水素交換( メタル化) の競争反応は通常は問題にならない. T M E D A ( N，
有機リチウム反応剤
Brnzc:
iL
テトラメチルエチレンジアミン) を金属ーハロゲン交換の活性化剤として用いる場合，
u
金属 ーハロゲン交換よりもメタル化の ほうをもっと加速するので，注意; が必要である.
リチウム−ハロゲン交換は速い。
ド
仇
iL i ハ
ら
BrZ3:
手n-Bu陣L
日
;Li 1す
!;ト
﹀
C トh
金属ーハロゲ ン
交換
速い
υ
次に示す リチオベンゾニト リルやリチオ ニト ロベンゼンのような官能基を含むアリー
+ n-BuBr
+ n-BuH
ル リチウムは，低瓶でしか安定に存在できないので，反応性の高い求電子剤で捕捉する
必要がある
15)
ι
JF)iι
CN
電子求引性基があっても、超低温なら交換反応は可能。
月 、 ，
百寸
に¥ づ壬人¥
N Oっ
n _
n-BuiL
(1.0
当司
ヘキサン， T H F
- 100 o C
o
人'P h
1. P h
h/
2 . W . H っO
コh
NC
JC H
Ph- γ
人
、
口¥
d
人、
α1;:九zoα
::
:H
』
y
8 6%
= C J-l O > C(O) R' > C 0 2R' > C(O) NR'2 '"'-' C O 2- > S 02R' > Ph '"'-' C = C
金属交換は， ほかの方法では得ることが難しい アリルリチウム (a l yllithium)，ベン
有機リチウム反応剤
ジルリチウム (benzyllithi u m)，プ口パルギルリチウム (propargyllithium) の調製によ
メタル化剤
合成困難 ，
く使う. 有 機 リチウム反応剤の化学は， T H P (テ トラヒドロフラン) ， D M E ( ジメトキシエタン)
リチウムー金属交換（トランスメタル化）
l
l
ジグ リム (ジエチレング リコール ジメチルエーテル) な とやの溶媒を使ったり，さまざま
剤を加えると反応性が大きく変わることが明らかになり，大きく進展した
rTな添加
〉 Mg
主 グ 〉 口 町 一 lん い4 Sn t
t
M E D A ( N，
N，
N' ，
N 'ーテ トラメチルエチレンジアミン) ， J-l M P A ( ヘキサメチルリン酸
「
T u
(- MgBrCI)
17)
沈殿)
T
M gトの電気陰性度
S n の電気陰性度
Liの電気陰性度
リ アミド，発がん性の疑いあり)
，第 三級 ア ミ ン ， クラウンエ
ー テル， t-BuO -IC な
= 1.23
どのキレート剤を添加 すると
= 1.72
= 0.97
有 機 リチウム反応剤の塩基性および (あ るいは ) 求核性が
反応の駆動力
A は L i+ 原子 に 配 位 す る こ と に よ反応の駆動力
り，ヘキサン溶
高まる . た と え
ば，T M E D A や H M Iコ
衡反応
P h4 Sn
なって系
まうた
の変換
る
上の反応では，入手容易なアリル
反応剤を対応するアリルリチウム反応剤
u Lri
ignard
を，速度論的に反応性の高い単量体に解離させる.
媒 中 で六 量体を形成している ηB G
・C-‐H結合のs性 へ変換するが，金属ー金属交換が
2 度関与している.
反応は，
(J) さまざまな反応におい
最初の M g - S n 交換で
iII論量 または少過剰量用
い
る.
これらの強い錯形成剤は， 一般に
・置換基効果 リチウムー水素交換
＊炭素酸の酸性度の違い
N '・共鳴効果 て，発がん性の疑いのある
J-l M P A の代わりに D M P U [ N，
M g がよりイオン性の高い慌である
M ジメチルプロピレン尿素;
g BrC l として優先的に存
は，電気的により陽性な
1，
3Sn-Li
-ジメチル ー3 ，
4， 5 ，
6 - テトラヒドロ ￨場性な
(I H ) ーピリミジン ー2ーオン 〕を用いてもよい 18)
交換では
，電気的により
Li がより陰性なア リル配位子と結合す
:在し， (2)
n-‐BuLi の反応性を高める添加剤 リチウムに配位し、単量体の生成を促進。
る方向に進行する*
o
、ム胸
0
ハ
f 一¥
Me
Me¥ 人 _Me
、
N.
I
.N
、N
N
M
e
N
NMe
ウムー水素交換( メタル化)
で調製する有機リチウム反応剤
ノ 、
， 一 一
Me'
Me M e
Me
l j
M iE Me
¥/
金属 ー水素交換が有機リチウム反応剤の一般的合成法になっている
.
、
ノ
〈じ〉C - Li 結合がで
16- クラウン
-4- エーテル
きやすい傾向( すなわち C - Li結合の安定性) は， R 基のカルボア
ニオンとしての安定性
T M E DA
トIM P A
DMPU
(1 6 原子中， 4 酸素原子)
によって左右される. 最も重要な安定性の尺度は，対応する炭素酸の酸性度である . 出
2，
6，
6- テ トラメチルピペリジ ド，
) L HM D S (リチウムヘ
アミド) ， LT M P (リチウムー 2 ，
キサメチルジシラジド) である . 下の L DA の調製で示すように，これらは Et20 または
T HF 溶媒中で対応するアミンと有機リチウム反応剤を反応させてつくる 19)
リチオ化反応の具体例 １
リチウムアミド
ト
Pr2N Li
LDA
アミンの p Ka
ぷk
(M 巴3Si)2N Li
Li
-38
LTMP
LHMDS
-37
-30
THF
;-Pr?N H + n-Bu Li 一
一
一
一
一ー
;.-Pr
一
78
C
. っN Li + n-Bu-H
7.1
0
ζ
p Ka - 38
より強い酸
p Ka - 50
有機リチウム反応剤
より弱い酸
日"
リチウムによるアルキルベンジルエーテルの開裂でもベンジル リチウムが得られる
ベンジル位のメタル化
宮能基選択性
しばしば問題になることだが，基質分子に塩基や求核剤 によって攻撃されやすい官能
出
n-Bu Li. T M E D A
基がある場合， どのメタル化剤を使うかがとくに重要になる .
30 oC ，2 h
1
は強力な求核剤であるとともに強塩基でもある
- t-BuO Li
Super base (超塩基）
興味深いことに， 一般に
アリル位のメタル化
o"
R
tJ
占
[ 戸r
R 2N Li (たとえば LDA) は求核性の低い強塩基
n -B u，
iL t-BuOK
R Li
285
K
n-Bu Li
は求核剤と して働く
1
R 2N Li は，熱力学的に塩基性がより高い RLi よりも効果的
24)
M =，
iL M g.X ，Z n X ，B R2'
ない エキ ソ配置よりもエンド配置が優先する
L = 配位子
¥ ニ/
[l&]
A IR2' TiL3，ZrL3
リチオ化反応の具体例 ２
¥二 戸
E+
溶媒 E t2 0 .r1コT M TE HD FA 存在下，プロペンまたはイソブチレンに
n -BuLi を作用させると，
一
一
一
一
一..
それぞれアリルリチウムとメタリルリチウムが簡便に得られる
KOt-Bu
アリル位のメタル化-‐1
〆
n-‐BuLi + TMEDA
oC
n B u Li，
THF
KOt-Bu
oc
E+
一
一
一
一
→
ー
2 7)
f
アルキルリチウムで弱酸性化合物を脱プロトン化する速度は，単に対カチオンを代え
クロチル リチウムは両性求核剤であり，求電子剤と α炭素でも y 炭素でも反応できる.
るだけで桁違いに変化する _ t-ブ トキシカリウムを加えると η ーブチルリチウムを活性
その際の位置選択性は，構造や求核剤，溶媒など多くの要因に左右される
一般に，立
非対称なアリルリチウム化合物は、ガンマ位で反応する傾向がある。
化し CSchlosser の超塩基 (super base) J，酸性度が低い範岡 (pf(a ' " 40). にあるオレフィ
cr:
ンのア リル位の C-H 結合をメタル化することができる
2 5訓. 超塩基の真の性質は知 lら
y 位が優先的に付加する.
体障害の少ないカルボニル化合物には，クロチルリチウムの
環状遷移状態を経由するため。
れていないが，おそらく有機カリウム/ リチウムアルコラ ー卜 の会合体であろうとされ
ている.
H O I
￨ゆ ]a J¥ntZFEiム]K+
/ ¥ / 久. . . . : ク
90%
クロチルリチウムおよびクロチルカ リウム 化合物は，エンド配置またはエキソ配置の
n-BuLi -t-BuOIくから調製したアリルカリウム反応剤は，
求電子剤と α位で優先的に
反応す る 30)
どちらかをとると考えられる. それらはいずれも平面性ゆえ，電子が非局在化し て安定
クロチルリチウムのエンド配置とエキソ配置の聞の平衡は非常' に速いが，対応するカ
リチオ化反応の具体例 ３
リウム化合物は著しく安定であり，それぞれを求電子剤 (E+)で捕捉することができる 29)
アリル位のメタル化-‐2
しかし ながら ，数 H寺間後にはクロチルカ リウムも平衡に達し，驚くことに立体障害の少
n-‐BuLi + KO-‐t-‐Bu （１：１） (反応性がより高い）
ない エキ ソ配置よりもエンド配置が優先する
.
¥ ニ/
THF
〆
金属反応剤を用いる炭素ー炭素結合形成
KOt-Bu
oC
n B u Li，
THF
KOt-Bu
oc
[l&]
E+
一
一
一
一
一..
E+
一
一
一
一
→
ー
) →[ 右手ぜ7]← 戸
¥二 戸
f
α 位で攻撃
M は平面の上にある
クロチル リチウムは両性求核剤であり，求電子剤と
α炭素でも y 炭素でも反応できる.
cr:
その際の位置選択性は，構造や求核剤，溶媒など多くの要因に左右される . 一般に，立
リチウムの場合、速い。 y 位が優先的に付加する.
体障害の少ないカルボニル化合物には，クロチルリチウムの
カリウムの場合、幾何異性は安定
￨ゆ ]a
H O I
クロチルリチウムのエンド配置とエキソ配置の聞の平衡は非常' に速いが，対応するカ
/ ¥ / 久. . . . : ク
リウム化合物は著しく安定であり，それぞれを求電子剤 (E+)で捕捉することができる
29)
C - H 結合の酸性 j立が高まり， αーリチオ化が容易に起こる
ヘテロ原子の相対的 な活性
2- エトキシート( フェニルチオ) エ
7 .1 有機リチ ウム反応剤
チレンに t-Bu L i を作用させると，主にフェニルチオ基が置換した炭素で、もっぱらリチ287
リチオ化反応の具体例 ４
オ化が起こる
31 )
乍f
αへテロ原子置換アルケンのリチオ化 T M ED A 存在下 n-BuLiでジヒドロフランをメタル化 する
!+lHhlifL
目
目
。
。
α ビ、
ニル位で、起こる
ト
〈
告
7 .1
と，反応はア
有機リチ
ウム反応剤リル位よりも
287
誘起 的 には電子求 引性である酸素が結合した Sp 2 炭素のビニル
Et
ロトンの引き抜 きが，ア リル位プロ トンの 引 き抜きよりも速く進む.
S > O >TNM位でのフ。
ED A 存在下
n-BuLiでジヒドロフランをメタル化 する と，反応はア リル位よりも
α ビ、
ニル位で、起こる
誘起 的 には電子求 引性である酸素が結合した Sp 2 炭素のビニル
ル
位でのフ。
ロトンの引き抜 きが，ア リル位プロ
トンの 引 き抜きよりも速く進む.
HE ビ
n-Bu Li
ピ
Hα
一
一
一
一
一
一一"
TM ED A
へキサン
ル
HE ビ
n-Bu Li
ピ
Hα
一
一
一
一
一
一一"
T Mニルビ、
E D A ニルスルフィ ドをメタル化 する と，それぞれ
メチル ビ、
ニル エー テルまたはフェ
へキサン
α位がメタ ル化 された ビ、ニルエ ーテル またはビニルス ルフ ィ ドが生 じる. これらのカ ル
ボアニオンは
(acylan
ion equ
ivalent) として働
く 32)
メチル
ビ、
ニル エーアシルアニオン等価体
テルまたはフェ ニルビ、
ニルスルフィ
ドをメタル化
する と，それぞれ
アシルアニオン等価体
α位がメタ ル化 された ビ、ニルエ ーテル またはビニルス ルフ ィ ドが生 じる. これらのカ ル
O CH o
Li ，
ベンタ
ン equ ivalent) として働
3
ボアニオンは アシルアニオン等価体
ion
く 32)
- IcBu(acylan
H 2C
H 2C
-
O CH o
二
=<
H 2C
H 2C
二
=<
二
〈
または
I-Bu Li .T H F. T M E D A
F
C
IcBu Li ，ベンタ65
ン
0
同C
または
L
i
または
n-Bu
LD
A
I-Bu Li .T H F. T M E D A
二
〈
F
65 0 C T H F
n-Bu Li または
THF
LD A
H 2C
同C
二
〈
H 2C
〈
ニ
二
〈
O
1
H 3C - C
3
〈
ニ
O
1
H 3C - C
置 換 ベ ン ゼ ン の オ ル ト メ タ ル 化 と 複 素芳 香 族 化 合 物 の メ タ ル 化
一
33)
一
に導入す るこ とができ る. たとえば，有機 リチウム反応剤を 周 し
ミ
る C，
，
p2-H の リチオ化 は
窒素や酸素 のような非共有電子対をもっ官能基の オルト位で容易 に起こる. 窒素や酸素
リチオ化反応の具体例 ５
の非共有電子対が リチウムに配位し，その結果，有機 リチウム反応剤がオル ト水 素 に近
づく
1:4)
ぴ+ ー
日
子
?
ト
l
[
置換ベンゼンのオルトリチオ化 M eO
M
R
288
C
C
+α
j
+ RH
」
こ
配向基： 第３級アミン, n-Buエ
Li ーテル, アセタール, アミド 一
一
一
一
一
一一
，
揖
THF
7 章 ・ 有機金属反応剤を用いる炭素ー炭素結合形成
ハ
山
い
X = -N R 2，-O R ，-CH 20 R ，-CH 2N R2，-CH (O R)2'-C O NR 2
E+ = C O 2，D MF，RC l-I O ，R2CO ，エポキシド ，ハ ロゲン化第一級ア ルキル
X
山
U
介
N ージメチ ルベンジ ル アミン
窒素は酸素 に比べて配位能が高いため ，p- メ トキシ ーN ，
γ
l
ヰ. しか し， 強 い
に n-B uLi を作用 さ せ る と
， - C 1-I N M e のオル 卜位 が メ タ ル化 される
ω
トlzN M e の リチ ウムへの配位が阻害 される .
錨形成能をもっ T M ED A が共存する と，-C
帥
2
2
58%
2
80%
35)
この結果，最も酸性度が高い O Me のオル ト位水素 が優先的 に引き抜かれる
キレート効果と位置選択性
複素芳香族化合物であるフランやチオフェンをアルキル
リチウム反応剤でメタル化す
ると ，それぞれ 2 ーリチオ化体が得られる
33)
たとえば， T H F 溶媒中 2 - メチルフランに
t-BuLi を作用させ，つづいて有機リチウム中間体をアルキル化し，生じた 2 ，
5 二置 換
複素芳香族化合物であるフランやチオフェンをアルキル リチウム反応剤でメタル化す
複素芳香族化合物であるフランやチオフェンをアルキル リチウム反応剤でメタル化す
ると ，それぞれ 2 ーリチオ化体が得られる 33) たとえば， T H F 溶媒中 2 - メチルフランに
ると ，それぞれ 2 ーリチオ化体が得られる 33) たとえば， T H F 溶媒中 2 - メチルフランに
t-BuLi
を作用させ，つづいて有機リチウム中間体をアルキル化し，生じた
5二置
二置
t-BuLi
を作用させ，つづいて有機リチウム中間体をアルキル化し，生じた
2，
52 ，
換換
リチオ化反応の具体例 ６
4 ジケトンが得られる.
- ジケトンが得られる.
体の二つのビスービニルエーテル部を加水分解すると，不飽和
1，
41-，
体の二つのビスービニルエーテル部を加水分解すると，不飽和
芳香環のオルトリチオ化 hA
hA
4czclH
zlH
4
AA lll-- BrEBrE
人月〉
i i( (" "人月〉
WH 2，
H 与
CH 3C
与
W ，
H 3
2
フランを1,4-‐カルボニル等価体として利用
硫黄は酸素
よりも隣接するカルボアニオンの安定化に効果的である.
ゆえに，フラン
硫黄は酸素
よりも隣接するカルボアニオンの安定化に効果的である.
ゆえに，フラン
とチオフェンの
等モル混合物に
n-BuLi
l 当量作用させると，チオフェンのほうが選
とチオフェンの
等モル混合物に
n-BuLi
をを
l 当量作用させると，チオフェンのほうが選
択的にメタル化される.
択的にメタル化される.
OO ++OO
[か
00 ++[か
;;1 1
アルキンのメタル化(リチウムアルキニリドの調製)
リチウムアルキニリドの調製)36)36)
-1 -アルキンのメタル化(
Sによるアニオンの安定化 被占
軌道は，被占
軌道よりもエネルギーが低い.
負電荷の軌道が正電
被占
sp sp
軌道は，被占
Sp2Sp2
やや
Sp3Sp3
軌道よりもエネルギーが低い.
負電荷の軌道が正電
荷を帯びた原子核に近いためである.
これにより，アセチレンやトアルキンの末端水
荷を帯びた原子核に近いためである.
これにより，アセチレンやトアルキンの末端水
有機マグネシウム反応剤
Grignard試薬
Ph
R X
+
Mg
Et2O
Br
Mg
R Mg X
Et2O
[RMgX]
OEt2
X線結晶構造
X
R Mg Mg R
X
2RMgX
Et2O
R2Mg + MgX2
Et2O
O
O
Schlenck平衡
R2Mg
+
MgX2(dioxane)
反応性 Li > Mg, ルイス酸性 Li < Mg, 調製の容易さ Li < Mg 調製時の注意点
γ
290
7 章 ・ 有機金属反応剤を用 いる炭素ー炭素結合形成立体化学の異性化が一部起こる。 １）アルケニルマグネシウム試薬を調製する場合, ２）ホモカップリング Barbier反応の条件
Hへ
ト
12 0
占ぉr・
:
一一
一
一ー
一
-..
8 0%
有機マグネシウム反応剤
1) アルデヒドとの反応（２級アルコールの合成）
R1MgX +
H
O
R2
X
H+
R1 C OMgX
H
Mg
H
R
R1 C OH
R2
Mg O
R2
X
2) ケトンとの反応（３級アルコールの合成）
R1MgX +
R3
O
R2
H+
R1 C OMgX
R3
R3
R1 C OH
R2
R2
3) エステルとの反応（３級アルコールの合成）
R1MgX +
OR3
O
R2
R1MgX
O
R1 C OMgX
OR3
R1
R2
R1
R1 C OMgX
R2
R3OMgX
H+
R1
R1 C OH
R2
R
R2
R1
R2
有機マグネシウム反応剤
d) ニトリルとの反応（ケトンの合成）
R1MgX
N
+ R2 C N
R1
H2O
H2N
OH
R1
R2
MgX
H+
NH
R2
R1
R2
O
R1
R2
e) エチレンオキシドとの反応（１級アルコールの合成）
R1MgX
+
R1CH2CH2OMgX
O
H+
R1CH2CH2OH
f) 二酸化炭素との反応（カルボン酸の合成）
R1MgX
+
CO2
R1CO2MgX
H+
R1CO2H
Grignard 反応剤は容易に炭素 炭素結合を形成するので，用途が広く 合成的有用性
Grignard 反応剤は容易に炭素 炭素結合を形成するので，用途が広く 合成的有用性
が高いにもかかわらず，カルボニル基質のエノ ール化，還元，あ るいはアルドール縮合
が高いにもかかわらず，カルボニル基質のエノ ール化，還元，あ るいはアルドール縮合
のよ うな副反応をしばしば競争的に 引 き起こす G Iほnard 反応剤 は求核剤とし てのみ
のよ うな副反応をしばしば競争的に 引 き起こす G Iほnard 反応剤 は求核剤とし てのみ
ならず境基としても働くので，エノール化可能な水素をもっケトンを，対応するマグネ
ならず境基としても働くので，エノール化可能な水素をもっケトンを，対応するマグネ
カルボニル化合物や Grignard 試薬がかさ高い場合は、要注意
シウム エ ノラ ー卜に 変換することもある. この場合，水で後処理する とカルボ アニオン
シウム エ ノラ ー卜に 変換することもある. この場合，水で後処理する とカルボ アニオン
はプロトン化され，出発物のケトンになる.
はプロトン化され，出発物のケトンになる.
原料が回収された？！
有機マグネシウム反応剤
. →
ー→
.
ー
ノ ミ ヂ> MgX
RH
ノ ミ ヂ> MgX O
O十
十
一RH
一
工 ノール化
工 ノール化
も し G rignard 反応剤 の β位に水素があると ， ヒドリド移動によってカルボニル基の
もケトンがアルコールになった？！
し G rignard 反応剤 の β位に水素があると ， ヒドリド移動によってカルボニル基の
還元が起こり，これが付加￨反応と j筑合する (表 7. 3).
還元が起こり，これが付加￨反応と j筑合する (表 7. 3).
員
員
一ートーO¥
一ートーO¥
H'
MgX
H0
MgX
H 20 一一2ーベー
一一一ー静H'
十
一一一ー静
十
一一ーベー
F ¥F還元¥
一
今
一今
O H
O H
還元
これらの副反応 をが
[) えるには， Grignard 反応剤として可能 な限り小さい基を用 い る
これらの副反応 をが
[) えるには， Grignard 反応剤として可能 な限り小さい基を用 い る
か，還元やエノール化生成物を生じることが少ない リチウム反応剤を用い る とよい
有機マグネシウム反応剤
P. Knochelの方法 (Chem. Commun. 2006, 583)
7宣
言 ・ 有機金属反応剤を用いる炭素ー炭素結合形成
FG
8r
E
F G = Br，C ( O ) N R2 ，C N ，C 0 2Et ，C 0 2t-Bu
E+ = R CI-I O ，臭化アリルなど
低温で、Grignard試薬を発生させる方法
有機リチウムや同マグネシウム化合物を使う
C-Ci結合形成反応においては，官能基
選択性に関する問題が多く付随する. 場合によっては，これらの有機金属をアルデヒ
エステルやニトリルなどの電子求引性基をもつGrignard試薬が調製可能
ドやケトン，エステルへ競争的に求核付加させても反応性に 差が認められないことが
あり ， シアノ基やニトロ基，ハロゲンのような求電子基がこれらの反応の邪魔をする
こともある . α，
β 不飽和カルボニル化合物との反応では ，位置選択性( たとえば 1，
2-
る. 幸いにも，有機リチウムや有機マグネシウム化合物から誘導できる 有機チタン反応
剤 (organotitaniu m reagent) は，対応するカルボア ニオンの反応性と塩基性が相 当抑え
られている 50.51 )
有機チタン反応剤
高い官能基選択性と位置選択性を達成できるチタン反応剤は，有機リチウム反応剤ま
M. Reetz チタンの利用による 官能基選択性、 化学選択性、 位置選択性の実現 塩基性の低下 エステル、アミド、 ハロゲン、エポキシド は反応しない。 D. Seebach 不斉合成への展開 TADDOLの利用
表 7 .4
C?
)l
C H 3T i(Oi-Pr) 3 のカルボ二ル付加における選択性
R1+ R人 3CT27rhRR1+JR3
C?
r-I..L T o lf"'l;_ D .L
Hq
PH 3
。。
。
。
凸
A (1 当霊
B (1 当量
反応性が高いほうの基質
A
λH
C
反応性が低いほうの基質
B
λ町
、人J
ゾし
O
PH 3
HO
D
選択性( % )
C : D
>
99.9: 0.1
92: 8
> 97:
3
O
> 94 ・6
くに有用である . これは，対応する有機 リチウムまたは有機マグネシウム反応剤を無水
C e CI3 と金属交換 して簡単に調製できる . こ こでも ，電気的により 陽性な金属が無機取
になる方向に金属ー金属交換反応は進む
生じた有機セ リウム反応剤は単雌せずそのま
有機セリウム反応剤
ま使う.
今本 恒雄 （千葉大, 静岡出身） エノール化しやすい
ケトンに対して有効。
表 7.5
f
。
R Ce C I2 反応剤の 1 ，
2 - 付加反応におけ る選択性
〆
!....
、〆 ¥
占
n-Bu O H
M =Mg
M =Ce
〆
勺
グJ
n-Bu Li
n -BuCeC12 (n-Bu Li から
O
M = M g・
M =Ce
r.' 、
rJ-Bu-M
T H F，
-65 oC ，3 h
M = Li:
M = Ce:
54)
i-Pr-M
T H F ，0 oC ，1 h
E-
i-PrM g B r
i-PrCe C12
(i-PrMgBr から)
i-PrMgBr
i-PrCeC12
“主反応はおそ らく し
ト l交換である.
/ ¥
0%α
9 9%
む CFO
+
3 %
も
8 0弓
12 %
9 1%
8 8%
微景
5 3%
5%
有機銅アート錯体の調製 56)
ホ モ ク プ ラ ー ト 反 応 剤 (Gilman 反応剤: R 2 C u Li， R 2 C u M g X )
庁、モクプラ ート は有機銅反応剤のなかでも幅広く用いられている. その調製は次のよ
有機銅反応剤
うに行う. 臭化銅( I ) ， より望ま しくはヨウ化銅( I ) を適切な リチウムまたは G ri gnard
・ ハロゲン化アルキル、アルケニル、アリールと反応する 反応剤
2 当量とエーテルまたは T H F 中反応させる 57) はじめに生成する有機銅極
・ 酸塩化物と選択的に反応する (R C・ 1,4−付加が優先する
u) " は重合体で Et2 0 や T H F には不溶であるが， 2 当量 目の RLi または R Mg X を加
えると溶ける
生じる有機クアラ ー トは熱的に不安定なので低渦で調製する.
有機銅アート錯体の調製
R M + Cu(I)Br，
1
Et?O または T H F
ι
M gX
M = Li ，
R M
(RCu)n 長 二 ヶ ー ー
- MBr.1
R 2C u M
H C Cu CH
+
2 RLi
ヘテロクプラート
反応剤
ホモクプラート CuX
R2CuLi +
7.5 3 有機銅反応剤3
LiX
Li
Li
< -20 °C
C2 Cu
CH3
チエニル，
通常は，ホモクプラ ー トの有機基のうち 一方だけが反応するので， R C 三 HC3，
295
Cu-H
の生成も少ない) が高く，反応剤 を小過剰量使う
Gilman反応剤 PhS ，t-BuO
，R 2 N ，P.h 2 P，または M e3 SiC H 2 銅が求核剤として作用する。
のように銅に結合して移動しない基を含むヘ
構造
だけでよい
比べて熱安定性 (β 脱離に よる
テロクプラ ート 反応剤を調製して使う . これらのクプラ ート は，通常ホモクプラ ート と
ヘテロクプラート ・Dummy ligand ・熱安定性 ・求核性低下
THF
R 2 N Li +
R Li
+
R Li
+
R 2N C u . S M e 2 ・
Li Br
R 'Li
一
一
....
[R 2 N C u R '] Li
- - Li]
+
C ul
→
k
M e3S i C H2Li
+
C ul
一
一
--....
[(Me3S iC H 2
lC u R] Li
[ Q
ニル )C u R] Li
R Mg X 反応剤を銅触媒と ともに反応させると，基質に官能基があっ て も大丈夫なこ
高次 シ ア ノクプラート( L i p sh utz 反応剤)
とが多く ，魅力 的である . G rig n a rd 反応剤は入手容易で、，ハロゲン化銅 (I) は触媒量で
ー卜 は，ホモクプラ
ート の反応性と ヘテ ロクプラ ート の熱安定性を備え
55，
1< 6
よいため ， シアノクプラ
この方法はよく使われている
有機銅反応剤
ている. これらは CuC N に RLiを 2 当量反応させて簡単につくれる
人
ャ
ヘ
人〈
58.59)
シアノクプラ ー
卜はハロゲン化第二級アルキルやエポキシ ドの置換反応ではとくに有用である .
a C ul (0.2 当量)
高次シアノクプラート M g CI b.
(Br ，O T S) / ' ¥ Y ¥
h
T H F または E t?O
C u C N + 2 R Li
高い求核性 工
R 2C U(CN) Li 2
oC
十分な熱安定性
溶媒 N M P (N- メチルピロ リドン，毒性がない非プロ トン性極性溶媒) 中
， 臭化 アル
２級ハロゲン化アルキルとの置換反応 Grignard - 銅( J ) 反応剤
キルや ヨウ化アルキルを銅触媒存在下，有機マグネシウム反応剤でアルキ
ル化する反応
エポキシドとの置換反応
R Mg X 反応剤を銅触媒と ともに反応させると，基質に官能基があっ て も大丈夫なこ
は，従来のクプラ ート アルキル化反応にとって代わるほど魅力的である . G r氾n a rd 反
とが多く ，魅力 的である . G rig n a rd 反応剤は入手容易で、，ハロゲン化銅 (I) は触媒量で
応剤が極小過剰量必要だが，ケトン
，エステル，アミド，そしてニ ト
リ ル基は反応で、変
Grignard – 銅(I) 反応剤
1< 6
よいため ， この方法はよく使われている 55，
化し ない . この方法はとくに大規模の合成に適 している 6 1)
人
ャ
ヘ
n-BuM g CI
a C ul (0.2 当量)
3 % Li 2C u CI4
M g CI b.
(Br ，O T S) (C U CI2 + Li C I)
h
人〈
/
'
¥
Y
¥
T H F ，N M P ，2 0 oC
溶媒 N M P (N- メチルピロ リドン，毒性がない非プロ トン性極性溶媒) 中
， 臭化 アル
・CuX は触媒量でOK キルや ヨウ化アルキルを銅触媒存在下，有機マグネシウム反応剤でアルキ
ル化する反応
・ケトン、エステル、アミド、ニトリルはinert. は，従来のクプラ ート アルキル化反応にとって代わるほど魅力的である .
有機銅アート錯体の反応
G r氾n a rd
反
応剤が極小過剰量必要だが，ケトン ，エステル，アミド，そしてニ ト
リ ル基は反応で、変
ハロゲン化アルキルの置換
6 1)
化し ない . この方法はとくに大規模の合成に適
している
次に示すように，ヨウ
化第一級アルキルと有機クプラ ー
トとの反応は
，ホモクプラ ー
トよりもヘテロクプラ ー トを用 いるほうが経済的で、ある
n-BuM g CI
6 2)
級炭素中心でも 置換反応をする
63)
b.H 30 +
L J 17:L¥工
/¥
有機銅反応剤の反応 １
ホモクプラー卜は第一級アルキルなら 簡単に置換反応が進行するが，不活性 なハロゲ
ン化第二級アルキルとはうまく反応しない. しかし，シアノクプラートは不活性な第二
ハロゲン化アルキルの置換反応 高次シアノクプラートがおすすめ。
級炭素中心でも 置換反応をする 63)
9 0%
L J 17:L¥工
/¥
置換反応の機構は複雑であり，用いるクプラ ート 反応剤，基質，
左右する. 反応は， SN2 置換で進むか，酸化的付加につづく逃元的脱離を経由するかい
ずれも考えられているが， 実際のところは不明で、ある.
9 0%
モ
SN2
置換反応の機構は複雑であり，用いるクプラ ート 反応剤，基質，
R-C
↑
+ 似
+
直接置換
左右する. 反応は， SN2 置換で進むか，酸化的付加につづく逃元的脱離を経由するかい
う
+
ずれも考えられているが，
実際のところは不明で、ある.
川 Cu(lf
C - x
川
Cu(lf
う
+
SN2
駿化的付加
直接置換
反転
還元的脱離
モ
-?ψ
cて
R 一￨
- C 川可 /
×
R
↑
+ 似
+
R ω( 1 )
還元的脱離
C - x
A
CuIの求核攻撃
ハロゲン化アリルの置換
R ω( 1 )
A
還元的脱離
R/
一￨ 川可
-?ψ
c
A
III
R駿化的付加
RCu
2Cu
B
B +
B
SN2
と
SN2'
反応が
ハロゲン化アリルを有機クプラートを用いてアルキル化すると，
×
てC
C
反転 C
R
競合するため，生成物は通常混合物になる.
完全なアリル転位を伴う
SN2' 反応は，ア
LiX
X = Br, OSO2Tol
立体反転
R2CuLi
+
X
ルキル化剤として R C u ' B F3 を用いたときに認められている
ハロゲン化アリルの置換
64)
有機銅反応剤の反応 ２
297
7.5 有機銅反応剤
ハロゲン化ビニルとの反応 午〈H Il-Bu2CuLi
-B午
〈H Et20Il-Bu2CuoCLi
-B
，
-95
止
止
n-Bu
(5 当量)
，1 h
(5 当量)
H
7.5 有機銅反応剤
297
n-Bu= < n-CH 4 H 9
Et20 ，-95 oC ，1 h
= < n-C 4 H 9
一方で，有機マグネシウム反応剤と鉄触媒を用いるアルキル化は置換アルケンを高
立体選択的！
立体選択的， 高官能基選択的に合成する方法になる 66)
一方で，有機マグネシウム反応剤と鉄触媒を用いるアルキル化は置換アルケンを高
立体選択的，
高官能基選択的に合成する方法になる
有機マグネシウム反応剤と鉄触媒
C
ト
ト
:
C
U
:
M
U
g
M
C
g
￨
C
1
￨
66)
2
1
ら
P
2
P
ら
アシル化
有機銅反応剤は酸塩化物と反応して対応するケトンを高収率で生成する
アシル化
55c.d)
成的には，カルボン酸をアルキル化したことと同じである.
有機銅反応剤は酸塩化物と反応して対応するケトンを高収率で生成する
成的には，カルボン酸をアルキル化したことと同じである.
O
55c.d)
逆合
逆合
有機銅反応剤は酸塩化物と反応して対応するケトンを高収率で生成する
55c.d)
逆合
成的には，カルボン酸をアルキル化したことと同じである.
アシル化
アシル化 有機銅反応剤の反応 ３
、
r"-/
介、「人
有機銅反応剤は酸塩化物と反応して対応するケトンを高収率で生成する
55c.d)
逆合
O
a. Et2Cu
L
11
成的には，カルボン酸をアルキル化したことと同じである.
Et2 0 ， 刊 。C
/'γ
CI
b. N H4 C I，
H 20
O
a. Et2Cu
L
11
t2 0 ， 刊 。C
/'γ
触媒量の CuI共存下に G
ほnard E反応剤を用いると
，クプラート反応剤が一瞬生成し，
CII
b. N H C I，
H 20
酸塩化物を官能基選択的に対応するケ 4トンに変換する.
この一時的に生成したクプラ ー
、
r"-/
介、「人
ト反応剤は，用いた G rignard 反応剤と競争的に酸塩化物と反応する 67)
触媒量の CuI共存下に G Iほnard 反応剤を用いると ，クプラート反応剤が一瞬生成し，
rignard 反応剤と競争的に酸塩化物と反応する
行 Gヘ
人o N ￨ e Z F (
γ ベ lOM
酸塩化物を官能基選択的に対応するケ トンに変換する. この一時的に生成したクプラ ー
ト反応剤は，用いた
CI
CI
触媒) 工
行 ヘ 人o N ￨ e Z F (
アルデヒドやケトンへの 1 ，
2 回付加
触媒) 工
67)
巾
γ ベ lOM
巾
有機クプラ ート はアルデ、ヒドやケ トン，イミンへ 1，
2 - 付加す る.
O
ばしばジアステレオ選択性が高いことが多い
アルデヒドやケトンへの
1，
2 回付加
O
。
。
68)
O
Me
これらの反応はし
O
Me
LiCuMe2 1，
有機クプラ ート はアルデ、ヒドやケ トン，イミンへ
2 - 付加す る. これらの反応はし
H3
CH3
CH3
I a M eryCuL
I ばしばジアステレオ選択性が高いことが多い
68)
H3
T H P O¥ ^ _.._ Cl
• T H P O¥ /人 / C H 3 + T H P O¥ /人 /CMe
Br
Et2 0
¥ "
Br ¥ "
H3
I -
T H P O¥ ^ _.._
¥ "
エポキシド開裂反応
-78 C
0
Oa bM. erHyCuL
へH 20
Et2 0
•
-78 C
CH3 OH
I - O
T H P O¥ /人 / C H 3 + T H P O¥ /人 /C H 3
¥ " 20
CH3
OH
0
b. H へH 20
OH
20
90%
90%
OH
R 2 Cu(CN)Li2 反応剤は最も穏和で、効率的にエポキシドの C-Q 結合を開裂して，炭素ー
エ 炭素結合を形成する.
ポ キ シ ド 開 裂 反 応 求核付 加 は，オキシラン磁の立体障害が少ないほうの炭素で、起こ
(恥
有機銅反応剤の反応 ４
f
(恥
、
司
f
(恥 、司
298
7 章 ・ 有機金属反応剤を用いる炭素ー炭素結合形成
298
O
THF
7 章 ・ 有機金属反応剤を用いる炭素ー炭素結合形成
a
エポキシド開環反応 て
ヘO B n
h
A
A
/ ¥ y ¥O B n
h
b . N H4 CI ，H 20
a
て
O
O H
ヘO B n
THF
h
7 3%
h A
A
/ ¥ y ¥O B n
シアノクプラ ー
SN2 反応によって開環する
b .トN を用いて環状エポキシドを立体特異的
H4 CI ，H 20
O H
と，後処理ののちにトランスー 2- アルキルシクロアルカノールが生成する.
7 3%
てf ヘ O B n
σ
σ
σ
a
O
、
司
h
a
•
a
•
a
•
A
A
/ ¥ Ly
O B 当量)
n
T H Fa. n-Bu2Cu(CN)
i2 ¥
(1.3
立体障害
シアノクプラ ート を用いて環状エポキシドを立体特異的 SN2 反応によって開環する
h
n Bu
アルキルシクロアルカノールが生成する.
と，後処理ののちにトランスーb2.NH4C1
，
N H7403%H
b . N H4 CI ，H 20
T H F，
ー20 0 C O，H2 h
a. n-Bu2Cu(CN) Li 2 (1.3 当量)
シアノクプラ ート を用いて環状エポキシドを立体特異的
SN2 反応によって開環する
n Bu
T H F，
ー20 0 C ，2 h
立体特異的
SN2' 型機構で、
しかし，下 のような不飽和エポキ
ートと- アンチ ー
b .2NH4C1
，
Nシ
H ドは，シアノクプラ
0 H
アルキルシクロアルカノールが生成する.
と，後処理ののちにトランスー
4
反応する. 生成したア リル アルコラ ート を直接エポキシ化 すると ，立体化学が明確な立
体中心が四つ連続するヒドロキシエポキシドが得られ
a. n-Bu2Cu(CN) Li 2 (1.3 当量) る.
n Bu
T H F，
ー20 C ，2 h
アンチーS
N2’反応
しかし，下
のような不飽和エポキ シ ドは，シアノクプラ ートと -アンチ ーSN2' 型機構で、
0
b .NH4C1 ，
N H 40 H
-U
反応する. 生成したア リル アルコラ ート を直接エポキシ化 すると
，立体化学が明確な立
リ
パ
人
U
人
R
U
体中心が四つ連続するヒドロキシエポキシドが得られ る.
γ のような不飽和エポキ シ ドは，シアノクプラ ートと アンチ ーSN2' 型機構で、
しかし，下
P
-U
反応する. 生成したア リル アルコラ ート を直接エポキシ化 すると ，立体化学が明確な立
リ
パ
体中心が四つ連続するヒドロキシエポキシドが得られ る.
共 役 付 加 5 5 b，
55c ，
70l
γ
7 .5
(Y
有機銅反応剤の反応 ５
共役付加反応 jム
299
エノラート生成
O-Li+
O
Me
有機銅反応剤
R2CuLi
+
Me
Y = H，
R，
O R ，八口ゲン
Rエノラ
O
y
H+
Me
トアニオ ン
R
還元的脱離
エノンへの共役付加に用いられている有機銅反応剤は，ホモクプラ
ー ト，ヘテロクプ
O-Li+
CuR
CuIの求核攻撃
ラート， 高次クプラー卜，および、銅塩
(CuX) を触媒量併用する
G rignard 反応剤である.
Me
R
1,2付加 vs 1
,4付加の反応だが、 Me α，
有機銅反応剤が
βー不飽和カルボニル化合物(
エノンや共役エステル)
へ付加すると，
CuIR
III
Cu -R 共役付加反応が選択的に進行. β位に有機基を導入すると同時にエノラートが生成する.
R 下の二環系化合物では，付加
O
Li
は官能基選択的にジエノンの立体障害が小さいほうの二重結合で、起こる. また反応は立
体選択的で，分子の立体障害が小さいほうから優先的に“ M e " 基が導入される
Me
[ グ
¥ γi
メ久ぷ久. )
O γ' - /
'-/
a M e2C u L
T H F ，ー7 8 0 C
b. H + ，H 0
2
Me
Me
r
¥
/.久
γ1
/ A
--..:/
.)
'-./
91 %
有機クプラ ート が α，
βー不飽和カルボニル化合物へ付加する機構の描像は， 一見
， i置
換反応に比べるとあまり複雑でないようにみえる. 最近の情報によると ，
リ チオクプラー
トの α，
β 一不飽和ケトン やエステルへの共役付 1JI
I は，はじめに可逆的に銅( I ) ーオレフイ
体障害があるエノンを使うと難しくなる.
しかし， M e3 SiC l を添加すると，これがおそ
94%
らくカルボ ニル基を活性化するので，銅反応剤のエノンへの共役付
ー
加 が促進される
有機銅反応剤の反応 ６
73)
α，
βー不飽和アルデヒドとジアルキルクプラー卜との反応は，優先的にカルボニル基
たとえば，
3- メチルシクロヘキセノンは， TI-IF "1コー 70 C で n B u 2 C uLi と反応させて
0
司
へも実質的には何も起こらないが，
1，
2 付加する. しかし， M e3 SiCM Ieが共存すると共役付加が優先し，生成したシリル
3 SiCl が共存すると，はじめに生成したエノラート
立体障害が大きいケースの共役付加反応 エ
ノ ールエ ーテルを加水分解すると飽和アルデヒドが得られる
二i置換シリルエノ ールエーテルが収率 9 9 %.で生じる. シリルエノー
が捕捉されて
， βー
Lewis acid を添加して、エノンを活性化せよ。 TMSCl, BF3•OEt2, MnCl2
ルエ ーテルを加水分解するとカルボニル基に戻る .
o
廿
n-B u?C u Li
H
、人H Trrl =
〈
江
川
78 oC
&:.8
95% ，> 95% E
n-Bu2C u Li ，
THF
，
E
0
80%
H+
E-
M e3SiCI
H 20
ι n-B
βー置換 α，
βー不飽和酸や問エステルにジアルキルクプラートを共役付加させても，
-70 oC . 1 h
収率は一般に低い.
しかし， 三 フッ化示ウ素エ
OEt2 99%
をジアルキルクプ
99% ーテル錨体 F3B ・
ラート や高次クプラ ート に添加しておくと，共役酸や同エステルへの M i ch a el 付加 の
77)
反応性を高める場合がある
βー
二置換エノンに有機クプラ
←ト を反応させても， 二重結合が立体的に混み入っ
β，
ているために，共役付加￨が進行しないことが多い.
H 3C ¥
H
C u 反応剤
この場合， R 2 C u Liを F3B ・
O E t2 と
x
n-Bu、
Le wisく
酸である
sF3 がケトンに配位してカルボニルの分
工
、C 0 2 Et
併用するとうまくゆく;74.75) =
H 3C
t
ノ
'C 02Et
F3B ・
O E t2
n-BuCu ，
n-Bu2Cu Li
1 ，4 閏付加一工ノラート捕捉の連続反応
有機銅化学の有機合成への重要な貢献の一つは，
H 3C
/
¥
'C H 3
52%
< 1%
α，
βー不飽和カルボニル化合物へさ
まざ、
、まな基を 1，
4 - 付加させて，エノラ ート アニオンを 位置選択的 に生成する点にある .
これは連続型反応 (tan d e m - t y p e reaction) としてさまざまな求電子剤で捕捉すること
占
:立
;l
:
L
1
1
有機銅反応剤の反応 ７
C で捕捉
酸素で捕捉
E + = R - X ，R C H O ，ハロゲン
下のエノンから生成したエノラ ー卜 は
，
トリエチルアミン存在下クロロ
トリ メチルシランと酸素で反応して，ト リメチルシリルエノ ールエ ーテルを生成する
7.5 有機銅反応剤78)
8 6%
シリルエノールエーテルは，位置が定まったエノラー 卜を調製する目的に使える中間体
目
立
占
:立
;l
:
L
1
1
22214 正
(Cl_，U
nf
。
。
で
O
"
"
白
山
307
である
(6 章参照).
エノラートに
( R O ) 2P ( O ) C I を作用させると， これもエノラ ー ト酸素で捕捉されて，
共役付加で生じるエノラートを捕捉しよう 対応するエノ ールリン酸エステルが得られる . エノールリン酸エステルを溶解金属で還
O で捕捉
元すると，ケトンの脱酸素化と同時にアルケンを位置特異的に生成するので，有用なオ
。
人
レフイン合成手法になる
79)
8 6%
エノラートに ( R O ) 2P ( O ) C I を作用させると，
これもエノラ ー ト酸素で捕捉されて，
対応するエノ ールリン酸エステルが得られる . エノールリン酸エステルを溶解金属で還
，
j
O H
O で捕捉 E +
R 3SiCI ，(RO)2P ( O ) CI
元すると，ケトンの脱酸素化と同時にアルケンを位置特異的に生成するので，有用なオ
99%
C で捕捉 E + = R - X ，R C H O ，ハロゲン
レフイン合成手法になる 79)
=
nf
炭素で捕捉.
有機クプラ ー卜 の共役付加によ ー
って生じるエノラ
ー トをア ルキル化した
酸素で捕捉
下のエノンから生成したエノラ
卜は
， トリエチルアミン存在下クロロ
。
山
でO""
りヒドロキシアルキルイじ( たとえば， R C H O との反応) すると， 2 ，
3 一位がジアルキル化
トリ メチルシランと酸素で反応して，ト リメチルシリルエノ ールエ ーテルを生成する
された生成物になる.
しかし，この反応は高反応性アルキル化剤に限られている. たと
78)
シリルエノールエーテルは，位置が定まったエノラー 卜を調製する目的に使える中間体
えばメチル化剤，アリル化剤，プロパルギル化剤，ベンジル化剤，
αーハロカルボニル
，
j
O H
ウ;l
占
:立
:L 1 1
である (6化合物やアルデヒドである.
章参照).
99%
^
O
炭素で捕捉. 有機クプラ ー卜 の共役付加によ って生じるエノラ ー トをア ルキル化した
a. n-Bu2 Cu Li
....CH 3
b. C H 3 1R C H O との反応) すると， 2 ，
りヒドロキシアルキルイじ( たとえば，
3 一位がジアルキル化
された生成物になる.
I
c . N H 4 CI ，H 2 0
¥ ¥ / " " ' n-B u
しかし，この反応は高反応性アルキル化剤に限られている.
たと
主生成物となる 異性体 剤， αーハロカルボニル
えばメチル化剤，アリル化剤，プロパルギル化剤，ベンジル化
8 6%
化合物やアルデヒドである.
ホモクプラートが共役付加したり銅触媒を用いて
GI泡 nard 反応剤が共役付加して得
エノラートに
( R O ) 2P ( O ) C I を作用させると， これもエノラ
ー ト酸素で捕捉されて，
1 ，4 - 付加反応の立体化学
b. N H 4 CI ，H 2 0
3'-'
''3'-'
I:!品
共役付加の立体化学を 制御する要因はあまりよく理解されていない. 異性体混合物が
しばしば生じるが， 一般には一方の異性体が優先する . 立体的要因および電子的要因が
影響を与える
80 )
から求核攻撃するほうが同じ側からの攻撃よ りも有利で、ある .
、
o
3'-'
3V
時
ず
。
，
- n3
5%
有機銅反応剤の反応 ８
一般に， M ich ael型付 加lでは反応後期の遷移状態，すなわち生成物
に似たいす形選移状態をとる.
下に示すように，立体電子的要因により℃ト
H13"の反対側
共役付加の立体化学について f
95%
'-' ，
'3
0
( 'l
a (CH 312CuL
，- ) J
Et ヲO .-78 oC
b. N H 4 CI ，H 2 0
H
O
''3'-'
I:!品
H
O
C-H の逆平行から攻撃
95%
O
C-H の逆平行から攻撃
C-H
と同平行から攻撃
4-+メチルシクロヘキサノンは優先的にトランス生成物を生じる. これは 注目してお
H 'lC ¥¥、
¥¥/川，3V
，
- n ひずみのために
3
'-'こう.
，
'3
Al.2
この場合，
5%
時
ず
。
C-H
H
M e 基が概アキシアル位を とる配座を経由す るた
め，反応は M e 基の逆平行の方向から進行す る.
と同平行から攻撃
市: U 4 R
o
0
H A JA bo
擬アキシャル水素との立体反発
4- メチルシクロヘキサノンは優先的にトランス生成物を生じる.
これは 注目してお
こう. この場合， Al.2 ひずみのために M e 基が概アキシアル位を とる配座を経由す るた
め，反応は M e 基の逆平行の方向から進行す る.
市: U 4 R
o
0
有利
不利
CH 3 とピニルーH 聞に
A 1 .2 ひずみあり
擬アキシャルメチル基との立体反発
すでに述べたように，有機クプラ
ー 卜をエノンへ 1 ，
4 - 付加させ，生じたエノラ ート
をつづいてアルキル化すると ，炭素ー炭素結合二つが同 一容器内で、形成で、きる. エノ
ラー 卜のアルキル化は反応初期の選移状態すなわち出発物に 似た選移状態を経て進行す
出
出
8 7%
2
3
一
一
ー
ベ
ー
K一
2C 0 3
一
一
一
ー
ベ
ー
8 7%
l
素 82)
素 82)
ケ
ケ
o
人
人
リ
リ
エノンの合成法
Na 以
rO 2
一
↓
- 一M-日一一-液 一
日
，
室
目
溶
J H 以水
O
‘
A dN、
2
、皿↓
a 一r
- 一M- 一一-液 一
，
室
目
J H 水溶
‘日皿
A d、
、
す
M
"
S
d
'
"
1
，
ウ
す
M
"
S
d
'
"1 ，
ウ
H O .
H O .
8 4%
8 4%
- アルコール またはケ トンの 0 - ヨード キシ安息香酸 (I B X) による酸化 83)
- アルコール またはケ トンの 0 - ヨード キシ安息香酸 (I B X) による酸化 83)
。
じ
。
じ
BX ‘
ーqL 当量)
、
-)
‘
一
工
'
-Xニ
一B一
，
O
ーD一当M一量
2一
ι
、
一
一
一
i
'
5
5
一
。
工
'
-ニ
卜j一
cD M 2一
，
O
i
'
卜j
q
L
ι55 。c
・ 有機金属反応剤を用いる炭素ー炭素結合形成
。入
。入
UU
mm
O
了一
:lp
/ " 、込/ + 、 O H
了一
:lp
/ " 、込/ + 、 O H
、
O
、
丸、/ グ
丸、/ グ
IBX
IBX
-伊藤—三枝酸化
三枝ー伊藤酸化 (Saegusa- It o oxidation)84 ). 溶媒アセ 卜ニ トリ ル中酢酸ノ号ラジウム (ll)
-と
三枝ー伊藤酸化
(Saegusa-3 Iるシリルエノールエーテルの
to oxidation)84 ). 溶媒アセ 卜Iニ
トリ ル中酢酸ノ号ラジウム
(ll)
p- べンゾキノンを用し
!見ヒドロシリル化
は，位置選
白
。
人
と p- べンゾキノンを用し
I!見ヒドロシリル化
P d3(るシリルエノールエーテルの
O Ac)2
択的に
α，
β 一不飽和カルボニル化合物を生じる.
三校ー伊藤酸化
は， クプラは，位置選
ート の化
p ぺンゾキノン
択的に周して
α，
β 一不飽和カルボニル化合物を生じる.
三校ー伊藤酸化は， クプラ ート の化
学と間:
α，
βー不飽和結合を再生させたい場合にとくに威力を発揮する.
ー
C H 3C N
U
学と間: 周して α，
βー不飽和結合を再生させたい場合にとくに威力を発揮する.
/
。
¥ a. (CH3)2C u Li_
95%
Q SiMe 3
r'"、
p
円山
中 M
mの
2
ノン
ぺ ン 小キ
- 一
一一
。
アルデ ヒド やケ トンとの反応により ，アリル基の 多置換 y 炭素がカ ルボニル炭素に付加
7.6 有機クロム反応剤
有機クロム反応剤
してホモアリル アルコ ールが生成する .
305
アルデ
ヒド やケ トンとの反応により ，アリル基の
多置換 y 炭素がカ
野崎—檜山反応 （アリル化, ニル化）
Liビ
AIH"
R -ルボニル炭素に付加
X
2
C
r
CI
3
一
一
一
一
ー
2
“
Cr(II)"
一
一
一
一
一+ “RCr(III)"
してホモアリル アルコ ールが生成する . T H F
酸化的付加
2 C r CI3
Li AIH"
一一
一一ー
THF
作 山
作 山
￨
￨
2“
Cr(II)"
“
Cr(
ヨウ化ビニルまたは臭化ビニル，
R- X
一
一一一一+
酸化的付加
¥
“
Cr(
“RCr(III)"
Cr(II) 空気に不安定
¥
? H
? H
γ—攻撃
ヨウ化アリールまたは臭化 ア リー ルと塩化クロム
ヨウ化ビニルまたは臭化ビニル，
ヨウ化アリールまたは臭化
ア リー ルと塩化クロム
( 日) との反応によりクロム(]
]] ) 種が生成し，これはアルデヒドと官能基選択的に反応し
( 日) との反応によりクロム(]]] ) 種が生成し，これはアルデヒドと官能基選択的に反応し
て，それぞれ対応するアリルアルコ ールまたはベンジルアルコ ール を高収率で生成す
て，それぞれ対応するアリルアルコ ールまたはベンジルアルコ ール を高収率で生成す
る 89")
ここで は N i 触媒が必須である， と後に明らかにされている( 次項参照)
アルデヒドに選択的に付加する
る 89") ここで は N i 触媒が必須である， と後に明らかにされている( 次項参照) .
.
よよ ー し
:1 ヰ
Jい
ー〉
しヰ〉
:1人
Jへ
い 人へJ
3 + H3 γ
+
J
H γ
アルデ ヒド 共存下に g e m 司ジヨ ード CrCl2中の残量Niが勝敗を分けた。
アルカン，またはヨ ードホルム のような gem - ト
アルデ
ヒドC共存下に
g e m 司ジ
ヨー
ード
アルカン，またはヨ
ードホルム のような gem - ト
リヨ ード
アルカンを
rC l2 で組元すると
(E)
アルケンが得られる
8g b)
下はその例であ
る 89c)リヨ ード アルカンを C rC l で組元すると (E) ー
アルケンが得られる 8g b) 下はその例であ
2
る 89c)
^
，O
PMB
a. DIBAL-H (1 当量)
ヘキサ ン，
ー7 8 0 C
ノ
ヘ
ノO P M B
a. DIBAL-H (1 当量)
to
( 日) との反応によりクロム(]
]] ) g種が生成し，これはアルデヒドと官能基選択的に反応し
アルデ ヒド 共存下に
e m 司ジヨ ード アルカン，またはヨ ードホルム のような gem - ト
7.6 有機クロム反応剤
305
て，それぞれ対応するアリルアルコ
ールまたはベンジルアルコ
ール
を高収率で生成す
リヨ ード アルカンを C rC l2 で組元すると (E) ーアルケンが得られる 8g b) 下はその例であ
る 89c) は N i 触媒が必須である， と後に明らかにされている( 次項参照) .
る 89") ここで
アルデ ヒド やケ トンとの反応により ，アリル基の 多置換 y 炭素がカ ルボニル炭素に付加
有機クロム反応剤
よ
してホモアリル アルコ ールが生成する
.
野崎—檜山反応 （アリル化, ビニル化）
^ 〉 ヰ :1 J
ー 一し
一一一ー
一一一一一+
，O
3 + H γ
2 C r CI3
M e L0i AIH"
2 C' ¥./
PMB
ノ
ヘ
ノ
い人
へ
a. DIBAL-H (1 当量)
ヘキサ ン，
ー7 8 0 C
to
b. N RH4-CI
O HC '
X 水溶液で
2“
Cr(II)" 後処理
“RCr(III)"
酸化的付加
THF
¥ /
OPMB
J
Cr(II) 空気に不安定
C H 1 3，CrCI2
“
Cr( ¥ / O P M B
? H
ジオキサ￨ン . ， / 込、/ヘ
アルデ ヒド 共存下に g eTmH司
ジ
ヨ
ード
アルカン，またはヨ
ードホルム
のような gem
- ト
F ，0 oC
γ—攻撃
作 山
42% (二段階)
リヨ ード アルカンを C rC l2 で組元すると (E) ーアルケンが得られる 8g b) 下はその例であ
る 89c)
高井反応 （オレフィン形成）
野崎ー高井・槽山幽岸カップリング 9 0 )
ヨウ化ビニルまたは臭化ビニル， ヨウ化アリールまたは臭化 ア リー ルと塩化クロム
痕 跡量 のニッケル櫛が， C a.
- CDIBAL-H
r 結合の生成において触媒効果を発揮し，
C rC I2- N iC I2
(1 当量)
( 日) との反応によりクロム(]]] ) 種が生成し，これはアルデヒドと官能基選択的に反応し
0
ヘキサ ン，
ー7 8 C
90c)
または
ビニ ル卜リフラー 卜
によって臭化ビニ ルまたはヨウ化ビニルとアルデヒド
，
O
P
M
B
to
OPMB
て，それぞれ対応するアリルアルコ
ールまたはベンジルアルコ
ール
を高収率で生成す
M e 0 2 C' ¥./
b. N H4CI 水溶液で
O HC ' ¥ /
ハ ロゲン化ビ、
ニ ルの立体化学は保持され
とアルデ ヒド 90<1) とのカップ リングが起こる.
後処理
る 89") ここで は N i 触媒が必須である， と後に明らかにされている( 次項参照) .
たままア リルアルコー ル生成物になる .
^
ノ
ヘ
ノ
C H 1 3，CrCI2
よ
ー し 〉 ヰ :1 J
ジオキサン . ， / 込、/ヘ / O P M B
T H F ，0 oC
3 + H γ
CHO
+
42% (二段階)
1
¥ ザグ¥ (C H 2)9 C H 3
O H
J
Catalykc in Cr: THF
4 -t-Bu- ピリジン
TMSCl, Mn: JACS 1996, 118, 12344.
Ni/Cr カ野崎ー高井・槽山幽岸カップリング
ップリング反応 （NHK反応） （ビニル化）
90)
叩
、
^
い 人へ
CrCI2
NiCI 2 (触媒)
trans-‐選択性が高い
痕 跡量 のニッケル櫛が， C - C r 結合の生成において触媒効果を発揮し， C rC I2- N iC I2
川
Mgem
S Q -Cト
0 2 t，B u
アルデ ヒド 共存下に g e m 司ジヨ ード アルカン，またはヨ ードホルム のような
または
ビニ ル卜リフラー 卜
によって臭化ビニ
T M S Q C 0 2 トB u
CrCI 2 (4 盟90c)， n-C
n-CaH
¥γ O TI ルまたはヨウ化ビニルとアルデヒド
9H 19 ¥ 人 / ¥ 久 〈
リヨ ード アルカンを HC 、
rC l2〈
8g b)
下はその例であ
で組元すると
災 入 (E) ーアルケンが得られる
NiCI 2 (0.1 当EL
、
OPMB
90<
1
)
とのカップ
リングが起こる.
ハ
ロゲン化ビ、
ニ
ルの立体化学は保持され
とアルデ
ヒド
DMF
入 門 O H C02t-Bu
る 89c)
1
、
u
0'
'0
C 02t-Bu
たままア リルアルコーoル生成物になる
.
γ yy'-/
-u-
83%
(1 .0 当量)a. DIBAL-H (1 当量)
0
ヘキサ ン，
ー7 8 C
すぐれた官能基選択性
Crの高い毒性
OO PHvs CrCI2
，O P M B
to
MB
NiCI
M e 0 2 C' ¥./
b. N H4CI
水溶液で
O HC ' ¥ /
2 (触媒)
1
CHO
+ ¥ ザグ¥ (C H 2)9 C H 3 後処理
THF
(1.8 当量)
^
ノ
ヘ
ノ
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