C型肝炎に関する最新の話題

C型肝炎に関する最新の話題
広島大学病院消化器・代謝内科
高橋祥一
C型肝炎の進展
肝
炎
ウ
イ
ル
ス
感
染
F0
健常
F4
慢性肝炎
肝臓がん
肝硬変
F3
高度
F1
軽度
F2
中等度
自覚症状無し
20-30年？
もっと進行が早いこともある
なぜC型慢性肝炎は治療しなければならないか
•C型肝炎を無治療で放置すると10-30年後には
多くの人が肝硬変になる
•肝硬変になってからも，さらに肝炎は持続し，
放置すれば最終的には慢性肝不全に陥る
• 肝硬変になると年率約7％の割合で肝癌が発症する
→慢性肝炎のうちにIFN治療を
C型肝炎の治療
１．ウィルスを排除する
インターフェロンウイルス消失→治癒
リバビリン
テラプレビル
２．ウィルスをおとなしくさせる
ウルソ
強ミノの注射
小柴胡湯
瀉血
肝硬変への進行速度が
遅くなる
ウイルスは残存
→治癒ではない
C型慢性肝炎に対するインターフェロン療法
インターフェロン（IFN）注射薬
ウイルスの排除を助け、増殖を抑制する作用
( 抗ウイルス作用, 細胞増殖抑制作用, 抗腫瘍作用, 免疫調節作用など)
リバビリン ribavirin（内服薬）
リバビリンは核酸誘導体（分子量244のプリンヌクレオシド類似体）で，
DNAウイルスやRNAウイルスに対し抗ウイルス効果（増殖を阻害）を示す。
2001年
1992年
IFN単独療法
SVR率
Ib高ウイルス
~5%
→
IFN+
→
ribavirin療法
20%
2004年
2003年
Peg-IFN
単独療法
28%
→
Peg-IFN+
ribavirin療法
47%
IFN療法の治療効果に影響する因子
効き易い
2型(2a,2b)
効きにくい
遺伝子型
１型（1a,1b)
HCV量
多い
男性
性別
女性
若い
年齢
高齢
軽度
肝臓の線維化
進展
少ない
PegIFN/RBVのSVR率
（延長投与を含む）
日本における
C型肝炎ウイルスのタイプ
広島肝臓 study group データ
(%)
2b型
2a型
100
その他
SVR率＝著効率（HCV消失率）
74.6%
（455/610）
80
10％
60
20％
52.8%
（1101/2084）
43.5%
（626/1440）
40
20
70％
0
1b型
全体
治療期間
1b/高ウイルス 2a,2b型
1b/低ウイルス
48−72週間
24−48週間
1b高ウイルス症例における年齢，性別のSVR率
100
(%)
80
68.0%
60
52.9%
47.3%
44.6%
48.9%
40
男
20
33.2%
女
男
女
33.1%
男
女
男
14.9%
女
0
50才未満
50-59才
60-69才
70才以上
53才男性 C型肝炎 genotype1b
RBV 800mg
著効例
pegIFNα-2ｂ100µg
ALT (IU/L)
120
100
ALT
SVR!!
投与開始4週目で
HCVRNA 陰性化
HCVRNA
(KIU/ml)
4500
80
4000
3500
60
3000
2500
2000
40
1500
20
0
0
1000
500
10
20
30
40
50
治療期間（週）
60
70
80
0
HCVRNA
71才女性 C型肝炎 genotype1b
RBV 600mg
再燃例
pegIFNα-2ｂ 60µg
HCVRNA
(KIU/ml)
ALT (IU/L)
60
1200
投与終了後4週で
HCVRNA 再陽性
50
1000
800
40
HCVRNA
600
ALT 30
20
10
0
0
投与開始24週目で
HCVRNA 陰性化
10
20
30
40
400
200
50
治療期間（週）
60
70
0
80
PP解析
ウイルス消失時期別SVR率
100
93.8%
（91/97）
（1b/高ウイルス，48週間投与）
78.6%
（110/140）
80
48.1%
（39/81）
60
26.7%
（12/45）
40
20
16.7%
（3/18）
0
1-4w
5-8w
9-12w
13-16w 17-20w
11.1%
（1/9）
0%
（0/7）
21-24w 24-48w
血液検査でのウイルス消失(測定感度以下）とは？
例えば
投与開始8週目でHCVRNAが陰性化した
→8週目の時点で血液中のHCVRNAが陰性化（ほとんどいない）
→肝臓内にはHCVがいるが，複製されていないため
血中に出てこない
肝臓内に残っているHCVを撲滅するために，さらにIFN投与が必要
残り40週かけて肝臓内のHCVに対してIFN治療を行う
→48週投与終了時に肝臓内のHCVが完全消失・・・・SVR!!
→投与終了時にわずかでも肝臓内にHCVが残存
IFN中止後再び肝内でHCVの複製開始
血中へのウイルス放出・・・・・再燃
PP解析
ウイルス消失時期別SVR率
100
93.8%
（91/97）
（1b/高ウイルス，48週間投与）
78.6% 残り40週間かけて肝内のHCVを排除
（110/140）
80
48.1%
（39/81）
60
残り28週でHCVを排除
26.7%
（12/45）
40
20
16.7%
（3/18）
0
1-4w
5-8w
9-12w
13-16w 17-20w
11.1%
（1/9）
0%
（0/7）
21-24w 24-48w
67才女性 C型肝炎 genotype1b
延長投与による著効例
RBV 600mg
SVR!!
pegIFNα-2ｂ 60µg
ALT (IU/L)
70
HCVRNA
(logIU/ml)
7
72週間の
IFN延長投与
60
6
5
50
40
ALT
投与開始12週目で
HCVRNA 陰性化
4
30
3
20
2
10
1
0
0
10
20
30
40
50
60
治療期間（週）
70
80
90
100
0
HCVRNA
PP解析
100
100%
（9/9）
94%
ウイルス消失時期別SVR率
（1b/高ウイルス，48週投与/72週投与）
93%
（43/46）
79%
80
78%
（38/49）
60
48%
53%
（10/19）
1B high48w
1B high72w
36%
（4/11）
40
27%
17%
25%
（2/8）
20
11%
0
0%
（0/9）
1-4w
0%
（0/1）
5-8w 9-12w 13-16w 17-20w 21-24w 24-48w 48w-
PP
SVR率
1b/高ウイルス
男女別投与期間別
100.0
80.0
60.0
40.0
59.8%
50.5% 46.7%
長
全
標
症準期
例
57.1% 54.3%
63.3%
全標長
症準期
例
20.0
55.6%
43.4%
39.0%
長
全
標期
症
準
例
Total
標準
長期
0.0
全体
男
女
長期投与の期間は主治医の判断により決定（中央値72週)
SVR率
ITT
(2a, 2b, 1b低ウイルス)
男女別
(%)
100
80
72.8%
（211/290）
72.1%
（106/147）
Total
男
73.4%
（105/143）
60
40
20
0
女
SVR率
ITT
(2a, 2b, 1b低ウイルス)
年齢別
(%)
P<0.01
100
80.4%
80
(78/97)
81.4%
(57/70)
62.0%
(57/92)
60
61.3%
(19/31)
40
20
0
50才未満
50-59才
60-69才
70才以上
インターフェロンの副作用
発熱、全身倦怠感，食欲低下，
骨髄抑制（白血球、血小板減少），
ほとんどの場合
うつ病，間質性肺炎，
克服可能
糖尿病，自己免疫性疾患
眼底出血，蛋白尿など
リバビリンの副作用
溶血性貧血
最近は患者さんの健康状態やgenotype・ウイルス量・肝癌の既往
などを見て，可能な症例は70才以上でも積極的に治療している
一般的には70歳ぐらいまで
インターフェロンの治療効果に
寄与する遺伝子変異
SNP: 一塩基多型
SNP (single nucleotide polymorphism)とは
個人間の1塩基の違いのうち全人口の1％以上のアレル頻度で存在するもの
(1％以下のものは，SNPではなく突然変異)
約300塩基に1個の割合，ゲノム全体(30億塩基)で1000万個のSNPs が存在
TTの人
父親から
母親から
G
A
C
T
G
T
C
C
T
G
A
C
A
G
G
A
C
T
G
T
C
C
T
G
A
C
A
G
G
A
C
T
G
T
C
C
T
G
A
C
A
G
G
A
C
G
G
T
C
C
T
G
C
C
A
G
TGの人
父親から
母親から
(DNA)
IFNの効果は，IL28Bという遺伝子の
ある1つのDNAがTかGか
厳密に言うと両親から受け継いだ
TTかTGかGGかで決まってしまう！
ゲノムワイド関連解析(GWAS)
1st stage
Case: SVR 304
Control: NR 279
510,000 autosomal SNPs
by Illumina HumanHap610-Quad Genotyping Chip
chromosome 19
rs8099917 P=6.6x10-8
rs12979860 P=7.3x10-8
Replication stage
Case: SVR 67
Control: NR 118
rs8099917 P=1.9x10-3
by TaqMan assay
rs8099917のSNPが
IFNのSVR達成に関与している
Ge et al. 2009, Tanaka et al. 2009, Suppiah et al. 2009
IL28=Type III Interferon(IFNλ)
IFN λ1 = IL-29
IFN λ2 = IL-28A
IFN λ3 = IL-28B
located on chromosome 19
IL28B遺伝子
GG
TG
rs8099917 genotypeの頻度
2.2％
23.8％
74.1％
TT
IL-28B (rs809917)genotypeごとにみた
PEG/RBV治療のSVR率
(genotype 1b高ウイルス量)
%
100
P=1.51x10-9
80
60
55％
40
31％
22％
20
306/556
61/194
4/18
0
TT
(n=556)
TG
(n=194)
GG
(n=18)
IL-28B genotype別に見たIFN投与初期のウイルス量の変動
genotype 1b症例
治療開始前のHCV RNA量
治療開始4週後のウイルス低下量
5
1
4
Log10(4W/0W)
HCV RNA (log10 KIU/ml)
0
3
2
P=0.056
1
Genotype
TT
TG
GG
(n=454)
(n=169)
(n=17)
治療開始前の
ウイルス量は同程度
-1
-2
-3
-4
-5
-6
Genotype
P=3.1x10-27
TT
TG
GG
(n=426)
(n=159)
(n=10)
IL28B がTTの人では
治療後早期にウイルス量が低下
IL28B genotype別のSVR率
％
GWAS + Replication 1
100
1b型に対するPegIFN/RBV療法 (n=768)
80
P = 1.5 x 10-9
60
40
20
55%
29%
0
TT
TG/GG
(n=556)
(n=212)
rs8099917
テラプレビル
NS3-4A プロテアーゼ阻害剤
プロテアーゼ:タンパク分解（切断）酵素
M o l. W t.: 6 7 9 .8 5
ペグインターフェロン+リバビリン+プロテアーゼ阻害剤
3剤併用療法
Genotype 1のC型慢性肝炎患者
テラプレビル
リバビリン
ペグインターフェロン
リバビリン
ペグインターフェロン
最初の12週間はペグインターフェロン+リバビリン＋プロテアーゼ阻害剤の3剤
（注射）
（内服薬）
（内服薬）
その後はペグインターフェロン+リバビリンの2剤をさらに12週間投与
（注射）
（内服薬）
トータル24週間の治療
48才男性 C型肝炎 genotype1b
ALT
(IU/L)
ALT
200
RBV 800mg
テラプレビル 2250mg
RBV 800mg
pegIFNα-2ｂ100µg
pegIFNα-2ｂ 100µg
HCVRNA
(logIU/ml)
180
160
140
7
120
6
100
5
80
4
60
3
40
2
20
1
0
0
20
40
72週間投与
60
80
100
120
24週間
投与
治療期間（週）
140
160
180
0
HCVRNA
広島大学病院でのテラプレビル+PegIFN-2b/RBVの成績
Telaprevir 12W
PegIFN-2b/RBV 24W
No.
前
1W
1
7.0
1.9
2
7.2
2.0
3
6.9
1.9
<1.2
-
-
-
-
4
7.0
1.3
<1.2
-
-
-
5
6.5
1.5
-
8W (Hb)
-
-
6
7.5
2.2
<1.2
-
7
6.0
1.2
-
ペグリバ 8
再燃
7.1
1.8
9
5.9
10
初回治療
8W 12W 16W 24W 4W 12W 24W 判定
2W
4W
<1.2
8W (Hb)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- 中止(SVR)
-
-
-
-
SVR
-
-
-
-
-
SVR
-
-
-
-
-
-
SVR
-
-
-
-
-
-
-
SVR
-
-
-
-
-
-
-
-
SVR
-
-
-
-
-
-
-
-
-
SVR
1.8
1.2
-
-
-
-
-
-
-
-
SVR
6.2
1.4
<1.2
-8W (Hb)-
-
-
-
-
-
-
SVR
11
6.5
2.1
<1.2
-
-
-
-
-
-
SVR
12
6.4
2.2
<1.2
-9W (Hb)-
13
6.7
2.0
<1.2
-
-4W (Plt) 4W (Plt)
11W (Hb)
11W (Hb)
-
16W (NE)
-
-
-
-
-
SVR
-
-
-
-
SVR
7.7
2.2
<1.2
-
-
-
15
7.1
1.9
<1.2
-
-
-
-
16
6.7
2.1
1.2
-
-
再燃
-
-
11W (Hb)
3.5
4/4
7/7
中止
4.2
ペグリバ 14
無効
10W (Hb)
SVR
-
5.8 6.3
中止
2/5
計
13/16
(81％)
HCVRNAの推移 (含む治験例 n=22)
Telaprevir 12W
HCVRNA
(logIU/ml)
9
PEG-IFN/RBV 24W
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
週
PegIFN/RBV+テラプレビル臨床治験全国集計
SVR率
(％)
治療期間は24週間
100
PegIFN/RBV
PegIFN/RBV+テラプレビル
80
88.1%
60
73%
40
49.2%
20
0
34.4%
初回治療
前回再燃
前回無効
PegIFN/RBV+テラプレビル臨床治験全国集計
P = 0.0335
SVR率
(％)
n.s.
100
n.s.
80
60
84.8%
87.5%
66.7%
67.3%
男性
女性
40
20
0
男性
女性
49歳以下
50歳以上
IL28B別の3剤併用療法のSVR率
SVR率
(％) 100
80
94%
(47/50)
91%
(10/11)
60
50%
(5/10)
40
30%
(7/23)
20
0
初回治療
IL28B
TT
前治療再燃前治療無効
IL28B
TG/GG
Chayama K, et al. J Infect Dis 2011より引用改変
IL28B TTの症例
IL28B TG/GGで前回治療で，一度でもHCV RNAが陰性した症例
IL28B別の3剤併用療法のSVR率
SVR率
(％) 100
80
3剤併用療法でほとんどSVRとなる
94%
(47/50)
91%
(10/11)
60
50%
(5/10)
40
30%
(7/23)
20
0
naive
IL28B
TT
前治療再燃前治療無効
IL28B
TG/GG
Chayama K, et al. J Infect Dis 2011より引用改変
Telaprevirを中止した皮膚症状
③
中毒性皮疹（グレード2）:SVR
②
多形紅斑（グレード3）:再燃
①
SJS （グレード3）:SVR
④
薬疹（グレード2）:SVR
① 3剤中止（44日目）：体表面積50%超、紅斑、粘膜の潰瘍・びらん、表皮剥離、結膜発赤、発熱39.3℃、リンパ節腫脹
② 3剤中止（T：9日目、PR：15日目）：体表面積50%以下、多発性・びまん性、紅斑、発熱37.2℃
③ Telaprevir中止・PR休薬（36日目）：体表面積50%以下、多発性・びまん性
④ Teｌaprevir中止・PR休薬（44日目）：体表面積50%以下、多発性・びまん性、紅斑、丘疹（皮膚症状報告書より）
39
Stevens-Johnson症候群（SJS)=皮膚粘膜眼症候群
皮膚，粘膜の過敏症である多形紅斑の一種
原因は薬剤の副作用，ウイルス感染，悪性腫瘍など
どの薬剤がSJSの原因になるかはわからない，SJSが報告された
薬剤は1000種類以上
紅斑，水疱，びらんが皮膚や粘膜の大部分に表れ，高熱，悪心を
伴う．目にも症状が現れ失明することも有り，目に後遺症が残りうる
中毒性表皮壊死症（TEN)=Lyell’s (ライエル）症候群
皮膚，粘膜の過敏症の一種
原因は大部分が薬剤の副作用
どの薬剤がTENの原因になるかわからない
•皮膚の大部分が広範囲に及ぶ紅斑になり，2度の熱傷と同程度の水疱を伴う
•発熱とともに急激に発症する
•しばしば口腔粘膜や結膜にもびらんを生じる
•指頭による摩擦を加えると表皮剥離を起こす
•非常に重篤で死に至ることもある
→いずれの疾患もすぐに入院(ICUの場合有り)加療が必要である．
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
(g/dl)
10
9
8
0
D1
D5
D8
D11
D15
D18
D22
D29
D36
D43
D50
D57
D64
D71
D78
D85
D99
D113
D141
D169
後観察2週
後観察4週
後観察8週
後観察12週
後観察24週
(g/dl)
0
D1
D5
D8
D11
D15
D18
D22
D29
D36
D43
D50
D57
D64
D71
D78
D85
D99
D113
D141
D169
後観察2週
後観察4週
後観察8週
後観察12週
後観察24週
テラプレビル
テラプレビル，リバビリンによる貧血
Peg-IFNα 2b
リバビリン
Hb値の経過
特徴
 4週目で平均3.2g/dl低下
 8.5g/dｌのため中止例
は5例（16例中）
1616
14
15
12
14
10
13 8
3剤は2剤よりおよそ1.0g/dl低下する
12 6
3剤
11 4
2
2剤
0
著明な腎機能障害を生じた症例
100
100
100
71歳，男性，C-CH (1b)
100
80
PEG-IFNα2b
80
80
250 mg × 9錠
テラプレビル
リバビリン
× 6錠
800 mg
UA (mg/dl)
Hb (g/dl)
IL28B TT, ITPA CA
肝がん根治後
0
400
食欲低下
Cr (mg/dl)
補液 500ml/日
16
2.5
15
14
2
13
12
1.5
11
10
1
9
8
0.5
7
6
0
1
2
3
4
5
6
7
0
週
UA
H
bC
r
将来的な治療
PegIFN＋リバビリン＋第2世代プロテアーゼ阻害剤
PegIFN＋リバビリン＋NS5A阻害剤
PegIFN＋リバビリン＋ポリメラーゼ阻害剤
IFN-
IFN-αレセプターは，ヒトの体細胞のほぼすべてに発現．
IFN-λレセプターは，一部の細胞のみ(骨髄細胞にはなし)
IFNおよびRBV製剤を使用しない治療
プロテアーゼ阻害剤
NA5A阻害剤
RNAポリメラーゼ阻害剤
2剤あるいは3剤併用
(DAA combination)
IFN治療にてHCV消失後、13年目に肝癌の
発症を認めた症例
N.K. 男 92年会社検診にて
HCV抗体陽性を指摘される
ALT(U/l)
IFNα 24w
(2w連投22w隔日）
200
2006年3月
S6に35mm
の肝癌
13年間HCV-RNA持続陰性
100
90
40歳
91
92
93
06
43歳
56歳
SVR後は発癌のリスクは明らかに下がるがゼロではない
SVR達成後も，肝がん早期発見のために半年に１度は，
腹部エコー，CTなどの
画像診断と血液検査（生化学，腫瘍マーカーなど）を!!

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