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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC 実施計画書

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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC
Breast cancer cohort study in Japan at NCC
実施計画書
研究代表者
山本 精一郎
国立がん研究センターがん予防・検診研究センター保健政策研究部
〒104-0045
東京都中央区築地 5-1-1
電話:03-3542-2511(内線 3373)、FAX:03-3547-8098
研究事務局
溝田 友里、山本精一郎
国立がん研究センターがん予防・検診研究センター保健政策研究部
〒104-0045
東京都中央区築地 5-1-1
電話:03-3542-2511(内線 3373)、FAX:03-3547-8098
E-mail:[email protected](溝田)
[email protected](山本)
ドラフト:
2009 年 8 月 14 日
第 0.90 版:
2009 年 10 月 13 日
第 1.0 版:
2009 年 12 月 19 日
第 2.0 版:
2013 年
9 月 19 日
Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
0.
概要
0.1
研究デザイン
生活習慣(食事や肥満、運動など)や痛みと緩和ケア、相補代替療法を含む支持療
法、心理社会的要因などが、乳がん患者の予後(再発や QOL、死亡など)に与える影
響を調べる前向き観察コホート研究を行う。データ収集には質問票を用いるほか、可
能な限り試料の採取も行う。
0.2
背景と目的
乳がんの発症に関連する食事や運動などの生活習慣との関連は明らかになりつつあ
るが、乳がん患者の予後に関連する要因は明かになっていない。
そこで、本研究では以下の項目の、予後(無病生存期間、生存期間、QOL など)へ
の影響を評価することを目的とする。
1)治療
2)痛みおよび緩和ケアなどの支持療法
3)ビタミン剤を中心としたサプリメントや健康補助食品、鍼、灸、ヨガなどの健康法
を含む相補代替療法の利用頻度
4)食事、運動をはじめとした生活習慣や個人の属性
5)ストレス、うつ、psychological well-being、コーピングなど心理社会的要因
6)血中バイオマーカー(ホルモン、栄養素など)
7)遺伝子多型
あわせて、乳がん患者支援への示唆を得るため、情報ニーズ、支援ニーズについ
ても調査を行う。
主要評価項目(Primary endpoint)
無病生存期間(Disease-free survival,DFS)
副次的評価項目(Secondary endpoints)
全生存期間(Overall Survival,OS)
HRQOL(Health-related QOL)
有害事象(toxicity)
骨粗鬆症(osteoporosis)
術後合併症(リンパ浮腫)
腫瘍縮小効果(response)
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
0.3
対象
選択規準を満たし、かつ除外規準に該当しない症例。なお、閉経状況は問わない。
選択規準:
以下の適格条件を満たす 20 歳以上の女性の症例とする。
1) 原発巣が組織診または細胞診にて乳癌と確認された初発の症例
2) 国立がん研究センター中央病院で手術が施行される予定の症例
3) 対象者本人から文書によるインフォームド・コンセントが得られている
除外規準:
1)外見上、明らかに民族的に日本人でないと考えられるもの
2)その他、担当医師が対象として不適切と判断した症例
0.4
方法
1)質問票の配布と回収
術前(1 回目調査)
、術後プロトコール治療開始 1 年後(2 回目調査)
、2 年後(3 回
目調査)
、3 年後(4 回目調査)
、4 年後(5 回目調査)、5 年後(6 回目)に無記名自記
式質問票を配布し、返送してもらう。1 回目および 2 回目調査の質問票は「乳がん患
者の多目的コホート研究 06」で用いたもの(妥当性を検証された項目群を含む 15~
30 ページ程度)をベースとし、各時点で内容を適宜入れ替え作成する。3 回目以降の
調査については、QOL や術後の痛みを中心とする数ページ程度のものとする。
主な質問項目は生活習慣、相補代替療法の利用、ストレス、うつ、QOL、psychological
well-being、痛み、緩和ケア、情報ニーズ、支援ニーズなど。
2)試料の採取
(1)がん組織と術前(1 回目)採血
手術摘出標本等がん組織や、術前(1 回目)の末梢血液については、国立がん研究
センターのいわゆる包括同意により提供され、保管されている試料を用いる。
包括同意に参加しない対象者については、本研究の個別の説明・同意に基づき、が
ん組織および 19ml の末梢血液を手術時に採取する。本研究のために新たな針刺しは行
わず、麻酔の際に採血を行う。また、包括同意に参加しているが、術前に採血が行わ
れなかった対象者についても、本研究の個別の説明・同意に基づき上記と同様に採血
を行う。
(2)術後プロトコール治療開始 1~5 年後(2~6 回目)採血
本研究の個別の説明・同意に基づき、14ml の末梢血試料および診療のために切除さ
れた手術組織等の保管剰余試料のうち、非がん部組織を採取する。本研究のために新
たな針刺しは行わず、検査の際の採血にあわせて行う。
本研究は多目的コホート研究として、乳がんの死亡率を低減させ、QOL を改善する
ために有用な、現在及び将来の多種多様な研究を展開する研究の場を長期的かつ総合
的に創出することを目指しており、収集した試料はバイオリソースバンクとして、情
報はデータベースとして整備していく。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
0.5
解析方法
質問票に回答した患者集団をコホートとし、臨床から得られる情報(治療、臨床情
報、予後に関する情報など)とリンクさせることによって、質問票項目とその後の予
後との関連を調べる。
また、試料に関しては、がん組織や血漿・血清試料から得られる各種の体細胞分子
情報と、生殖細胞系列の遺伝子多型の両者についてその後の予後との関連を中心に解
析を行う。既存の知識あるいは仮説から想定される特定の候補分子を、報告されてい
る方法に準じて解析する以外に、ゲノム・トランスクリプトーム等に関する最新の分
子網羅的解析技術を用いたスクリーニングにより、仮説創成のための探索も行う。
0.6
予定登録数と調査期間
予定登録数:1,000 人
登録期間:
(最初の対象者登録から)5 年
追跡期間:
(最後の対象者登録から)5 年
研究期間:10 年
統計的検出力は要因の予後に対する関連の大きさとイベントの数に依存する。多様
な要因の予後への影響を調べる探索的研究であるため、解析時期は仮説に合わせて設
定する。また、集めたデータや検体はバンクやデータベースとして将来的な利用を念
頭に置いており、永続的なシステムが構築できた場合には、予定登録数の増加および
それに伴う登録期間の延長を検討する。
0.7
問い合わせ先
研究全般について:研究事務局
溝田 友里、山本 精一郎
国立がん研究センターがん予防・検診研究センター保健政策研究部
〒104-0045 中央区築地 5-1-1
電話:03-3542-2511(内線 3373)
、FAX:03-3547-8098
E-mail:[email protected](溝田)、[email protected](山本)
対象者からの問い合わせ:コールセンター コホート NCC 担当
NPO 法人日本臨床研究支援ユニット(J-CRSU)内
〒113-0034 東京都文京区湯島 1-2-12 ライオンズプラザお茶の水ビル
電話:0120-717-411, 0120-711-595
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
目次
0. 概要 ........................................................................................................................................ 2
0.1 研究デザイン........................................................................................................................ 2
0.2 背景と目的 ........................................................................................................................... 2
0.3 対象 ...................................................................................................................................... 3
0.4 方法 ...................................................................................................................................... 3
0.5 解析方法 ............................................................................................................................... 4
0.6 予定登録数と調査期間 ......................................................................................................... 4
0.7 問い合わせ先........................................................................................................................ 4
目次............................................................................................................................................... 5
1. 目的 ........................................................................................................................................ 7
1.1 主要評価項目(Primary endpoint) ..................................................................................... 7
1.2 副次的評価項目(Secondary endpoints)........................................................................... 7
2. 背景 ........................................................................................................................................ 8
2.1 乳がん患者における疫学研究 .............................................................................................. 8
2.2 コホート研究設定の根拠 ................................................................................................... 13
2.3 本研究の意義...................................................................................................................... 14
3. 本研究で用いる規準と定義 ................................................................................................. 15
3.1 臨床病期(stage)分類 ..................................................................................................... 15
3.2 組織学的分類...................................................................................................................... 17
3.3 Performance Status(PS)の評価 .................................................................................... 17
3.4 再発の評価 ......................................................................................................................... 18
4. 対象者選択規準、除外規準 ................................................................................................. 19
4.1 選択規準 ............................................................................................................................. 19
4.2 除外規準 ............................................................................................................................. 19
5. 登録 ...................................................................................................................................... 20
5.1 登録手順 ............................................................................................................................. 20
6. 研究計画............................................................................................................................... 21
6.1 研究内容 ............................................................................................................................. 21
6.2 方法 .................................................................................................................................... 21
6.3 調査スケジュール .............................................................................................................. 26
7. 調査項目............................................................................................................................... 27
7.1 生活習慣や代替療法に関する質問票 ................................................................................. 27
7.2 質問票による調査時期と調査項目 ..................................................................................... 29
7.3 治療、臨床情報・病理情報、予後に関する情報 ............................................................... 30
7.4 分析項目 ............................................................................................................................. 31
8.エンドポイントの定義 .......................................................................................................... 32
8.1 主要評価項目(Primary endpoint) ................................................................................... 32
8.2 副次的評価項目(Secondary endpoints)......................................................................... 32
9. 統計的事項 ........................................................................................................................... 34
9.1 主たる解析と判断基準 ....................................................................................................... 34
9.2 予定登録数と研究期間 ....................................................................................................... 34
9.3 サンプルサイズ設計 ........................................................................................................... 34
9.4 データの解析...................................................................................................................... 35
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
10. 倫理的事項 ......................................................................................................................... 37
10.1 研究の対象とする個人の人権の擁護 ............................................................................... 37
10.2 インフォームド・コンセント .......................................................................................... 37
10.3 研究参加者に予測される危険、不利益、および予想される利益の要約 ........................ 38
10.4 プライバシーの保護と研究参加者の識別 ........................................................................ 40
10.5 研究計画書の遵守 ............................................................................................................ 40
10.7 施設の倫理審査委員会(Institutional Review Board: IRB)の承認................................. 41
11. 遺伝情報の開示に関する考え方 ........................................................................................ 41
12. 遺伝カウンセリングの担当者とその役割.......................................................................... 42
13. 利益相反(conflict of interest)と研究資金源 ................................................................... 42
14. 研究組織............................................................................................................................. 43
14.1 希望の虹プロジェクト実行委員会 ................................................................................... 43
14.2 コホート研究 NCC 実行委員会........................................................................................ 43
14.3 研究事務局 ....................................................................................................................... 44
14.4 疫学データセンター ......................................................................................................... 44
14.5 エスアールエル ................................................................................................................ 44
14.6 組織図............................................................................................................................... 45
15. 研究計画の中止・改訂 ....................................................................................................... 46
15.1 プロトコールの内容変更について ................................................................................... 46
16. プロトコール作成者 .......................................................................................................... 47
17. 問い合わせ先 ..................................................................................................................... 47
17.1 研究事務局(研究全般) ................................................................................................. 47
17.2 疫学データセンター(対象者登録等に関する問い合わせ)........................................... 47
17.3 コールセンター コホート NCC 担当(対象者からの問い合わせ) ............................... 47
18. 研究から生じる知的財産権の帰属 .................................................................................... 47
19. 研究成果の発表.................................................................................................................. 47
20. 補遺 .................................................................................................................................... 48
21. 参考文献............................................................................................................................. 50
Appendix A. <1 回目調査用>生活習慣や代替療法に関する質問票(対象者登録票を含む)
Appendix B. <2 回目調査用>生活習慣や代替療法に関する質問票(質問票配布連絡票を含
む)
Appendix C. <3~6 回目調査用>生活習慣や代替療法に関する質問票(質問票配布連絡票
を含む)
Appendix D. 説明文書・同意書
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
1.
目的
本研究では以下の項目の、予後(無病生存期間、生存期間、QOL など)への影響を
評価することを目的とする。
1)治療
2)痛みおよび緩和ケアなどの支持療法
3)ビタミン剤を中心としたサプリメントや健康補助食品、鍼、灸、ヨガなどの健康法
を含む相補代替療法の利用頻度
4)食事、運動をはじめとした生活習慣や個人の属性
5)ストレス、うつ、psychological well-being、コーピングなど心理社会的要因
6)血中バイオマーカー(ホルモン、栄養素など)
7)遺伝子多型
あわせて、乳がん患者支援への示唆を得るため、情報ニーズ、支援ニーズについ
ても調査を行う。
1.1
主要評価項目(Primary endpoint)
無病生存期間(Disease-free survival,DFS)
1.2
副次的評価項目(Secondary endpoints)
全生存期間(Overall Survival,OS)
HRQOL(Health-related QOL)
有害事象(toxicity)
骨粗鬆症(osteoporosis)
術後合併症(リンパ浮腫)
腫瘍縮小効果(response)
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
2.
背景
2.1
乳がん患者における疫学研究
乳がんは日本で近年増加している疾病であるが、発症した患者の 5 年生存割合は約
80%であり
1)
、他のがんに比べると比較的患者の予後は良いとされる。そのため、乳
がんを経験した多くのがん生存者(cancer survivor)が存在し、今後もますます増え
ていくことが予想される。乳がんの再発予防には、化学療法やホルモン療法が有効で
あるが、患者の立場からは、それに加えて、日常的な生活の中においても再発を防ぐ
努力をしたいという思いが強い。
欧米では乳がん患者における食事や肥満の再発への影響を評価する臨床試験やコホ
ート研究が計画され実施されている
2-5)
ものの、数も少なく、十分なエビデンスは得
られていない。また、わが国においては、乳がん患者を対象とした大規模な疫学研究
はほとんど存在していない。しかし、日本人などのアジア系民族の乳がん患者は欧米
諸国の乳がん患者よりも予後が良いという結果 6) などから、遺伝的要因や生活要因な
どが乳がん患者の予後に強く影響することが示唆されており、欧米諸国の研究結果を
そのまま日本人に適用することはできないと考えられる。そのため、生活習慣と乳が
ん再発の関連に対する日本人におけるエビデンスが必要であると考えられる。
2.1.1
食事習慣
乳がんの発症には、さまざまな生活習慣、例えば低脂肪食や肥満防止、運動などと
の関連が多くの研究によって検討されている
7)
。中でも大豆製品摂取は、その中に含
まれる植物エストロゲンであるイソフラボンの抗エストロゲン作用により、乳がん予
防に関連するということが、in vitro、in vivo、およびヒトに対する疫学研究において
実証されつつある 8)。
それに対し、乳がん患者におけるがんの再発と生活習慣の関連に関しては、それほ
ど多くの研究がなされていない。先に例を挙げた大豆イソフラボンの乳がん患者に対
する影響については、その抗エストロゲン作用から再発抑制を示す報告 9-14) がある一
方、エストロゲン作用のために腫瘍促進を増強するという報告 15-26) もあり、いくつか
の学会などでは乳がん患者の大豆やイソフラボンサプリメントの摂取に警告を発して
いる 27-30)。しかし、これらはほとんどすべて in vitro や in vivo の実験におけるエビデ
ンスのみであり、ヒトに対しての効果が調べられたものはほとんどない 31)。日本を含
むアジアでは大豆食品は日常的に多く摂取されており、医療者による食事制限や生活
習慣指導の観点からも、大豆などの食品摂取を始めとする生活習慣と乳がん再発の関
連に対するヒトにおけるエビデンスが必要と考えられる。
本研究のパイロット研究として、国立がん研究センターに通う乳がん患者約 120 人
に対し、食事摂取頻度と乳がんになってからの食事の変化について尋ねたところ、多
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
くの患者が、肉類を減らし、緑黄色野菜・果物・大豆製品を多く摂るようになったと
回答した。このように、食生活の予後への影響に関するエビデンスが少ないにも関わ
らず、患者は食事習慣に変容を起こしており、このことからも、乳がん患者に対し、
エビデンスに基づいた食事習慣に関する情報を発信することは重要と考えられる。
そこで、本研究では、大豆イソフラボンをはじめとする食品の摂取と予後との関連
を検討する。
2.1.2 肥満と身体活動量
乳がん患者において、化学療法などによる体重の増加や肥満がみられることが報告
されており 32-35)、乳がん患者の体重増加や肥満は、再発や心疾患のリスクであるとい
う議論も多い
36)
。3385 人の乳がん患者を対象とした前向きのコホート研究では、
BMI30 以上と定義された肥満患者は肥満のない患者と比べて、乳がんの再発には差が
見られなかったが、全生存期間については肥満患者のほうが短かったことが報告され
ている 37)。また、乳がん患者における肥満と、心疾患のリスクとされる高血圧・高脂
血症との関連も報告されている 36)。
運動は、健常者に対し肥満を抑制するとともに、がんや循環器疾患を予防する因子
として期待されている。乳がん患者においても、身体活動量と肥満の関連が検討され、
患者に身体活動量の低下がみられること、および身体活動量と肥満との関連が明らか
にされた 3)。
運動は介入や医師による指導など対策が行える要因であることから、運動と乳がん
予後との関連に関する更なる研究が期待される。しかし、運動や肥満と乳がん予後の
前向き疫学研究は計画、実施されているものの、数は少なく、また全て欧米のもので
ある。日本人と欧米人では肥満の程度などに差がみられることから、欧米の結果をそ
のまま用いることはできないと考えられるため、日本における研究が必要である。
以上から、本研究では、身体活動量が多いことや肥満にならないことが乳がん患者
の予後に与える影響について明らかにする。
2.1.3 相補代替療法
乳がんを含む多くのがん患者が利用しているのが、さまざまな健康補助食品をはじ
めとする相補代替療法(complementary and alternative medicine;以下代替療法)であ
る。代替療法とは、健康保険による診療行為の中で行われている治療以外の飲み薬、
貼り薬、塗り薬等の使用や、鍼、灸、ヨガ等の健康法などを指す。Hyodo ら 38) は、が
ん患者を対象とし、代替療法利用に関する自記式質問票を用いた調査を実施した。こ
の研究の対象者には、乳がん患者 532 人も含まれており、そのうち 51%が何らかの代
替療法を使用したことがあると回答している。先に述べたパイロット研究でも、乳が
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
ん患者 125 人のうち約半数が代替療法を利用した経験を有し、うち 3 割以上の回答者
が 1 カ月あたり 1 万円~5 万円、1 割の回答者が 5 万円以上の費用をかけていたこと
が明らかになり、代替療法への関心の高さがうかがわれた。
このように、多くの患者が代替療法を利用しているにも関わらず、代替療法を使用
することが乳がん患者の予後の改善に有効であるかどうかに関しての十分なエビデン
スは得られていない 39)。安全性という点においても、動物実験による評価をもとに行
われており、ヒトにおける科学的な評価はほとんど行われていない。さらに、治療と
の交互作用により悪影響をもたらす可能性や副作用などの問題も考えられ、信頼でき
るエビデンスに基づいた有効性の検討と情報の発信が求められる。
そこで本研究では、サプリメントや鍼、灸をはじめとする代替療法と予後との関連
を検討し、代替療法の利用が予後に与える影響を明らかにする。
2.1.4 心理社会的要因
乳がん患者における心理社会的な問題として、抑うつ傾向や hopeless、回避・逃避
的なコーピングスタイル、社会経済的な変化等に伴うストレスなどが多くの研究によ
って示されている 40, 41)。数は少ないながらも、これらの抑うつや hopeless、回避・逃
避型や問題焦点型などのコーピングスタイル、ストレスフルライフイベントと、乳が
ん患者の予後との関連が検討されてきた。これらの研究により、hopeless や回避・逃
避型コーピングスタイル、ストレスフルライフイベントと、再発などの予後との関連
が認められたという結果が示される一方、関連がないという結果も示されており、一
貫した結果は得られていない 42-45)。これまで行われてきた研究には方法論的に問題が
あるものが多いため、十分なエビデンスが得られておらず、医療の場において患者の
心理社会的な問題への対応はほとんど行われてこなかった。しかし、長期におよぶ闘
病を余儀なくされる乳がん患者においては、医学的な治療だけでなく、心理社会的な
側面への支援も含む QOL 向上を目指したケアが望まれる。そのような支援への示唆を
得るためには、エビデンスに基づいた、心理社会的要因と予後との関連の検討が必要
であると考えられる。
以上から、本研究ではストレスや抑うつなどの状態や、逆に、前向きな思いをもつ
ことや、疾患により成長感など得たものがあったと思えることが、それぞれ QOL を含
むその後の予後にどのような影響を与えるのかを検討する。
2.1.5 痛みと緩和ケア
乳がんの手術後、転移を伴わない患側上肢の浮腫(リンパ浮腫)や乳房切除後疼痛
症候群(Post-mastectomy pain syndrome;以下 PMPS)、幻乳痛、運動障害に伴う筋
肉性の痛みなどの慢性痛が起こることが知られている 46)。乳がん手術後のリンパ浮腫
10/55
乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
や PMPS、幻乳痛については、発症割合や分布などに関する研究が行われているが、
リンパ浮腫では 0~56%47)、PMPS は 13~68%46)、 幻乳痛は 0~53%48)となってお
り、結果が一定ではない。これは、これらの慢性痛に関して、標準化された診断規準
や定義、尺度が存在していないため、発症割合やその後の経過、関連要因などについ
て信頼に足るデータは得られていないことが理由として考えられる。また、臨床の場
においては、再発を防ぐことが重要な目標とされるため、患者の慢性痛が過小評価さ
れる可能性も指摘されている 49)。
慢性的に続く痛みは患者の身体活動を妨げるのみならず、心理社会的な機能にも影
響を与えることや、ストレス、抑うつ、不安などの精神的な問題を増加させることが
知られており 46, 49)、患者の QOL に大きな影響を与えると考えられる。
一方で、がん治療の早期から、痛みなどに対する治療として緩和ケアの導入の必要
性が主張されている。痛みなどが発生した時点で、患者の苦痛を取り除くことが重要
であるのはもちろん、慢性痛は一度発症すると長期化してしまうことも多いため、早
期のケアが望まれる。さらに、QOL を含む長期的な予後を改善するうえでも、患者の
痛みを早期にケアすることは重要と考えられる。
しかし、緩和ケアの長期影響を前向き研究として調べられた報告はほとんど存在せ
ず、緩和ケアを早期導入することの効果は明らかになっていない。そのため、日本に
おいて緩和ケアの早期導入を促進するためにも、乳がん患者における痛みの発症頻度
すなわち緩和ケアのニーズや、緩和ケアの普及の現状、緩和ケアの長期的な予後への
影響を系統的に明らかにすることは重要と考えられる。
そこで、本研究では、乳がん患者におけるリンパ浮腫など痛みの発症頻度を明らか
にするとともに、痛みや痛みへのケアがその後の QOL をはじめとする予後に与える影
響について明らかにする。
2.1.6 血中バイオマーカー
内因性ホルモンレベルは、乳がんの発生・増殖に関与する重要な要因の一つである。
欧米を中心とした疫学研究によると、閉経状況によらず血中エストロゲン低値に比べ
て高値の女性の乳がんリスクは高く、またアンドロゲンやプロラクチンなどの内因性
ホルモンが高値の場合もリスクが高いことが指摘されている 50)。一方乳がん患者に対
しては、内因性エストロゲンの作用を遮断する内分泌療法がしばしば行われているが、
乳がん診断時あるいは診断後(治療後)の内因性ホルモンレベルと再発・予後の関連
についてのエビデンスはほとんどない。
乳がんのリスク及び予防要因の中で確実なものとして閉経後の肥満と身体活動があ
る 7)。それらが作用するメカニズムとしては、内因性ホルモンレベルに影響するもの、
インスリン抵抗性を介するもの、慢性炎症状態を介するもの、などが想定されている。
11/55
Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
インスリン抵抗性を介するメカニズムが想定される背景として、糖尿病が乳がんのリ
スク上昇と関連していること 51)、また高血糖や C-peptide を指標とした高インスリン
状態もリスク上昇との関連が示唆されていることがあげられる 52, 53) 。さらに高インス
リン状態により IGFBP-1、IGFBP-2 レベルが低下し、bioavailable IGF-1 レベルが上昇
すると言われており、高 IGF-1 レベルが乳がんリスクの上昇に関連することが報告さ
れている
54)
。内臓脂肪を中心とする肥満細胞から分泌されるアディポサイトカイン
の中には炎症性サイトカインがあり、慢性炎症状態との関連も想定されている
55)
。
このように乳がんの病因解明を目的とした疫学研究が精力的に行われているが、乳が
ん患者を対象にした研究では、肥満や身体活動と再発・予後の関連を検討した研究は
あるものの 56, 57)、肥満や身体活動に関連したバイオマーカーを用いた研究はほとんど
ない。
これまでのところ食品・栄養素のうち、確実ないしはほぼ確実と言える乳がんのリ
スク要因は飲酒のみであり、予防要因は報告されていない 7) 。脂肪摂取と乳がんリス
クの関連についてこれまで多くの疫学研究が行われてきたが、それらの研究のメタア
ナリシスの結果を見ると、関連はないか、あってもわずかなリスク上昇にとどまって
いた 58)。近年、注目されている栄養成分としては、イソフラボン、葉酸、ビタミン D
などがあるが、いずれも一定の結論は出ていない。中でもイソフラボンは、大豆製品
に含まれる植物エストロゲンで、エストロゲン受容体に結合してエストロゲン作用な
いしは抗エストロゲン作用を示すことが知られている。大豆製品、イソフラボン摂取
と乳がんリスクに関するメタアナリシスでは、特にアジアにおいて高摂取によるリス
ク低下が報告されている 59, 60)。したがって、食事からのイソフラボン摂取は乳がんに
予防的であり、逆にリスクとなる可能性は低いが、イソフラボンがエストロゲン作用
を持つこと、また動物実験の中には腫瘍促進に働くという報告があることから、乳が
ん患者を含めて一般にサプリメントなどで大量に摂取することは控えるように勧めら
れている
61)
。肥満や身体活動と同様に、食事は行動変容によりリスクを変えること
が可能な要因であることから、再発・予後に関連する食品・栄養素を明らかにするこ
とは重要な課題であるが、乳がん患者を対象にした研究は非常に少ない
31)
。また栄
養成分との関連を検討する際には、質問票から把握した摂取量との関連を見るだけで
なく、体内での代謝・吸収を反映した血中レベルとの関連を見ることも重要である。
以上のように、内因性ホルモンやインスリン抵抗性、慢性炎症状態、食品栄養素摂
取のサロゲートとなるバイオマーカーと、乳がんの予後との関連を調べる研究は多く
ない。しかし、これらを調べる研究は、乳がん患者の予後に影響する要因を調べる基
礎研究として有用であると考えられる。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
2.1.7 遺伝子多型
乳がんの発生・増殖には、遺伝要因より環境要因の影響が大きいことが示唆されて
いる 62, 63)。しかし、同じ環境要因の曝露でも体質(遺伝要因)の違いによりその影響
が異なる可能性が考えられる。乳がんのリスク要因・予防要因についても遺伝・環境
交互作用が検討されているが、現在のところ一定の結論が得られている要因はない。
また、乳がん患者に対し、遺伝子多型そのものが単独で予後に関連するという報告は
みられない。さらに、乳がん患者を対象に再発・予後に関連する環境要因を検討する
際に、遺伝要因との交互作用を検討している研究は我々の知る限りでは皆無である。
一方乳がん治療においては、術後補助療法で使用されるタモキシフェンの治療効果が、
その代謝酵素(CYP2D6)の遺伝子多型によって異なる可能性が指摘されている 64-66)。
したがって、乳がん患者の再発・予後に対して、遺伝要因の直接的影響はもとより、
環境要因との交互作用、治療などで使用される薬剤との交互作用などについて調べる
ことは、患者や医師が生活習慣や治療法を選択する際に重要な要因となる可能性があ
る(具体的に検討している仮説については補遺に記載)
。
2.2
コホート研究設定の根拠
がん患者における生活習慣や代替療法の利用などが予後に与える影響についてのエ
ビデンスがほとんどないことは、がん患者に関する研究が、新しい治療方法の開発に
偏重してきたことによると考えられる。これは相対的に見て、新しい治療法に比べ、
生活習慣や代替療法などの患者の予後への影響がそれほど大きくないと考えられるか
らであろう。新しい治療方法の開発ががん患者にとって最も重要なことは言うまでも
ないが、治療法の改善によってがん生存者が増え、それでもがんを完全に治せない現
在において、患者のために、また医療者のために、生活習慣など患者自身による改善
の取り組みが可能な要因の予後への影響の有無を調べることは、大きな意味のあるこ
とであると考える。
ある要因の乳がんの予後への効果を調べる研究では、介入研究によって行うことが
もっとも科学的なエビデンスレベルの高い方法である。しかし、生活習慣の一つ一つ
に介入研究を行うことは現実問題として不可能である。また、ほぼ影響がないと思わ
れるもの、さらに悪い影響を持つ可能性があるものについては介入研究を行うことは
非倫理的である。従って、これらの影響を調べるための最善の方法は、患者を対象と
した大規模前向き観察研究といえる。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
2.3
本研究の意義
本研究は、乳がん患者に対する治療評価を行う一連の臨床試験と協力して行うこと
によって、日本全国の乳がん患者を対象とした、生活習慣や代替療法などと乳がん患
者の予後との関連を調べる複数のコホート(コホート研究 05、コホート研究 06、コ
ホート研究 07 など)から成るコホート研究(プロジェクト名「希望の虹プロジェクト」
)
の一部である。これらの要因の乳がん再発への影響を調べることを目的として行われ
た大規模コホート研究は少なく、国内では初である。このコホート研究を行うことに
より、生活習慣や代替療法などが患者の予後(再発、生存、QOL などを含む)に与え
る影響に関して、観察研究によるエビデンスを作ることができ、患者自らの生活習慣
や代替療法への取り組みや、医師による生活習慣指導に関しての情報提供が可能にな
ると考えられる。さらに、大きな影響を与える可能性がある要因が抽出できれば、よ
り詳細に研究を行うことによって、科学的に有益な情報につながることも予想される。
また、調査時点における生活習慣だけでなく、診断前の生活習慣と予後との関連を
検討することで、患者本人とともに、一般人口の乳がん予防を含めた生活習慣への取
り組みについても示唆を得ることができると考えられる。
さらに、この研究で得られる結果より、副作用の軽減や、有効な治療法の選択に関
する示唆を得ることも期待される。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
3.
本研究で用いる規準と定義
3.1
臨床病期(stage)分類
「乳癌取り扱い規約(第 16 版、2008 年)」を用いる。
UICC-TNM 分類(第 6 版、2002 年)準拠
1)T: 原発巣
TX 評価不能(すでに摘除されている場合など)
T0 原発病巣を認めず注 3,4)
Tis 非浸潤がんあるいは腫瘤を認めない Paget 病
T1 腫瘍最大径が 2cm 以下
T1mic 腫瘍最大径が 0.1cm 以下の microinvasion
T1a 腫瘍最大径が 0.1cm より大きく 0.5cm 以下
T1b 腫瘍最大径が 0.5cm より大きく 1.0cm 以下
T1c 腫瘍最大径が 1.0cm より大きく 2.0cm 以下
T2 腫瘍最大径が 2.0cm より大きく 5.0cm 以下
T3 腫瘍最大径が 5.0cm より大きい
T4 大きさを問わず胸壁または皮膚に直接浸潤が及ぶ
T4a 胸壁に浸潤(胸壁固定)注 2)あり
T4b 皮膚の浮腫(peau d'orange を含む)乳房潰瘍、同側乳房に限局した衛星
皮膚結節
T4c T4a と T4b の両方
T4d 炎症性乳がん注 5)
注 1)T は視触診,画像診断により総合的に判定する。
注 2)胸壁とは,肋骨,胸骨,肋間筋および前鋸筋を指し,胸筋は含まない。
注 3)視触診,画像診断(マンモグラフィ,超音波)にて原発巣を確認できない。
注 4)乳頭分泌例,マンモグラフィの石灰化例などは T0 とはせず判定を保留し、
最終病理診断によって Tis,T1mic などに確定分類する。
注 5)炎症性乳がんは通常腫瘤を認めず,皮膚のびまん性発赤,浮腫,硬結を示す。
注 6)乳腺内の多発腫瘤の場合は最も高度の T を用いる。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
2)N: 所属リンパ節
NX 評価不能(すでに摘除されている場合など)
N0 所属リンパ節に転移を認めない
N1 同側腋窩リンパ節への可動性のある転移を認める
N2
N2a 同側腋窩リンパ節への可動性のない(周囲組織またはリンパ節相互間の固
定)転移を認める
N2b 胸骨傍リンパ節転移を認める(未検索は(-)として扱う)
N3
N3a 同側鎖骨下リンパ節を認める(腋窩リンパ節や胸骨傍リンパ節の有無は問
わない)
N3b 腋窩リンパ節転移と胸骨傍リンパ節を認める
N3c 同側鎖骨上リンパ節転移を認める
3)M: 遠隔転移
MX 遠隔転移の有無が評価できない
M0 遠隔転移を認めない
M1 遠隔転移(同側鎖骨上リンパ節転移を含む)を認める
STAGE GROUPING
M0
M1
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T0
T1
T2
T3
T4
N0
該当せず
Ⅰ
ⅡA
ⅡB
ⅢB
N1
N2
N3
ⅡA
ⅢA
ⅢC
ⅡA
ⅢA
ⅢC
ⅡB
ⅢA
ⅢC
ⅢA
ⅢA
ⅢC
ⅢB
ⅢB
ⅢC
Ⅳ
Ⅳ
Ⅳ
Ⅳ
Ⅳ
乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
3.2
組織学的分類
「乳癌取り扱い規約(第 16 版,2008 年)
」を用いる。
1 非浸潤がん
1a. 非浸潤性乳管がん
1b. 非浸潤性小葉がん
2 浸潤がん
2a. 浸潤性乳管がん
2a 1 乳頭腺管がん
2a 2 充実腺管がん
2a 3 硬がん
2b. 特殊型
2b 1 粘液がん
2b 2 髄様がん
2b 3 浸潤性小葉がん
2b 4 腺様嚢胞がん
2b 5 扁平上皮がん
2b 6 紡錘細胞がん
2b 7 アポクリンがん
2b 8 骨・軟骨化生を伴うがん
2b 9 管状がん
2b 10 分泌がん(若年性がん)
2b 11 その他
3 Paget 病
3.3 Performance Status(PS)の評価
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)の PS
Grade Performance Status
0
無症状で社会活動ができ、制限を受けることなく、発病前と同等にふる
まえる。
1
軽度の症状があり、肉体労働は制限を受けるが、歩行、軽労働や坐業は
出来る。
2
歩行や身の回りのことは出来るが、時に少し介助が必要なこともある。
軽労働は出来ないが、日中の50%以上は起床している。
3
身の回りのある程度のことはできるが、しばしば介助が必要で、日中の
50%以上は就床している。
4
身の回りのことも出来ず、常に介助が必要で、終日就床を必要としてい
る。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
3.4
再発の評価
再発の定義:
「乳癌取り扱い規約(第 16 版,2008 年)、第一部 18 参照」
再発とは、組織(細胞)学的に確認された乳がんが治療(手術、放射線治療、化学
療法など)により、いったん臨床的に消失したのち再び出現することをいう。ただし、
多発癌は除く。
再発はその部位により次のごとく分類する。
a)温存術後再発
b)局所(患側胸壁)再発注 1)
c)所属リンパ節再発
d)遠隔再発
注 1)ここでいう胸壁とは、上方は鎖骨下縁、下方は肋骨弓、内側は胸骨正中線、
外側は広背筋前縁をいう。境界部付近で判定困難なときは局所に入れる。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
4.
対象者選択規準、除外規準
選択規準を満たし、かつ除外規準に該当しない症例。なお、閉経状況は問わない。
4.1
選択規準
以下の適格条件を満たす 20 歳以上の女性の症例とする。
1)原発巣が組織診または細胞診にて乳癌と確認された初発の症例
2)国立がん研究センター中央病院で手術が施行される予定の症例
3)対象者本人から文書によるインフォームド・コンセントが得られている
4.2
除外規準
1)民族的に日本人か否かの通常の判断により、明らかに日本人でない者
2)その他、担当医師が対象として不適切と判断した症例
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
5.
登録
5.1
登録手順
5.1.1 対象者登録票の作成
担当医師または CRC は、対象症例が症例選択の適格規準(4.1)に該当し、除外規
準(4.2)に該当しないことを確認し、質問票番号があらかじめ印字された対象者登録
票(Appendix A)にカルテ番号、担当医師名をすべて記入のうえ、登録票を個人情報
管理室に提出する。
5.1.2 対象者登録の連絡
担当医師または CRC は、対象者が登録されたことおよび対象者に渡した質問票番号
を疫学データセンターにメールまたは FAX にて連絡する。
連絡先と受付時間
疫学データセンター
FAX:03-5842-7472
電話:03-5842-7471
受付時間:平日 10 時~17 時(祝祭日、年末年始を除く)
5.1.3
質問票番号および登録番号の匿名化
個人情報管理室では、担当医師または CRC から提出された対象者登録票により、国
立がん研究センターの包括同意の手順に従い、質問票番号と検体を匿名化する。以降
外部にデータを提供する場合は匿名化番号を用いる。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
6.
研究計画
6.1
研究内容
本研究では、術前、術後プロトコール治療開始 1 年、2 年、3 年、4 年、5 年経過時
点のそれぞれの時期に応じて作成した無記名自記式質問票を配布し、回答してもらう
とともに、試料の採取も行う。質問票の調査項目は、生活習慣と代替療法利用、スト
レス、うつ、QOL、psychological well-being、痛みと緩和ケア、情報ニーズ、支援ニ
ーズなどから成る。
6.2
方法
以下、本研究で収集するデータの流れについて示す。全体の流れ図は、6.2.5 に示す。
6.2.1 インフォームド・コンセント(IC)
選択規準を満たす患者全例に、外来時または入院時にインフォームド・コンセント
を行い、同意書を渡す。
6.2.2
質問票
1)質問票の配布と回収
研究への参加に同意し、登録された患者全員に対し、担当医師・CRC から質問票を
渡す。患者は、自宅等で質問票に回答し、同封の返信用封筒を用いて疫学データセン
ターに郵送する。2 回目以降の調査については、それぞれの時期に、疫学データセン
ターより質問票が担当医師・CRC に郵送される。担当医師・CRC は質問票を患者に
渡し、質問票配布連絡票(2 回目以降の調査の質問票表紙部分)を個人情報管理室に
提出する。患者は、1 回目調査同様、自宅等で質問票に回答し、返信用封筒で疫学デ
ータセンターに郵送する。
担当医師・CRC
質問票
手渡し
患者
質問票
疫学データセンター
郵送
2)質問票データの保管
質問票から得られるデータおよび原本は、疫学データセンターが適切に保管する。
3)データの破棄方法およびその際の匿名化の方法
対象者から研究協力への同意の撤回などによりデータの破棄の希望があった場合、
その旨記録し、それに合わせてデータの利用方法を決定する。質問票データの破棄の
希望があった場合には疫学データセンターにおいて破棄する。電子媒体のデータはデ
ータベースから削除し、紙媒体のデータはシュレッダー処理する。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
6.2.3 試料(血液)採取
1)術前(1 回目)採血
術前(1 回目)の末梢血液については、国立がん研究センターの「診療目的で採取
された血液・組織などの研究用保管と、研究用採血による医学研究へのご協力のお願
い ( ナ シ ョ ナ ル セ ン タ ー ・ バ イ オ バ ン ク ・ ネ ッ ト ワ ー ク プ ロ ジ ェ ク ト )」
( http://www.ncc.go.jp/jp/ncch/consultation/kyoryoku.html; Accessed September 19,
2013)への同意(いわゆる包括的同意)に基づいて提供される試料を用いる。
包括同意に参加しない対象者については、対象患者の同意が得られたら、手術時に、
①ベノジェクトⅡEDTA 採血管
(DNA 用、
7ml)
、
②パクスジーン RNA 採血管
(2.5ml×2)、
③ベノジェクトⅡEDTA 採血管(血漿用、7ml)に血液を採取する。本研究のための新
たな針刺しは行わず、手術の麻酔の際に採血を行う。また、包括同意に参加している
が、術前に採血が行われなかった対象者についても、本研究の個別の説明・同意に基
づき上記と同様に採血を行う。
2)術後プロトコール治療開始 1~5 年後(2~6 回目)採血
本研究の個別の説明・同意に基づき、検査時にベノジェクトⅡEDTA 採血管(血漿
用、7ml×2)に血液を採取する。採血の許容期間は 6 カ月程度とする。
6.2.4 試料(組織)の採取
1)包括同意に基づく病理組織の採取
手術検体については、国立がん研究センターの「診療目的で採取された血液・組織
などの研究用保管と、研究用採血による医学研究へのご協力のお願い(ナショナルセ
ン タ ー ・ バ イ オ バ ン ク ・ ネ ッ ト ワ ー ク プ ロ ジ ェ ク ト )」
( http://www.ncc.go.jp/jp/ncch/consultation/kyoryoku.html; Accessed September 19,
2013)への同意(いわゆる包括的同意)に基づいて提供される腫瘍部の凍結試料およ
びホルマリン(メタノール)固定ブロックを本研究に用いる。
2)本研究の個別の説明・同意に基づく病理組織および非がん部組織の採取
包括同意への同意が得られていない対象者については、本研究への個別の説明・同
意に基づき病理組織を採取する。
非がん部組織については、本研究への個別の説明・同意に基づき、診療のために切
除された手術組織等の保管剰余試料から、非がん部組織を採取する。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
6.2.5 試料の管理
1) 試料の送付と保存
(1)術前(1 回目)採血
①ベノジェクトⅡEDTA 採血管(DNA 用、7ml)
(分離し血漿部分は支援施設にて保
管)
、②パクスジーン RNA 採血管(2.5ml×2)により採血が行われた血液試料は、エ
スアールエルによる搬送、および同施設における DNA、RNA 抽出後、国立がん研究
センター中央病院 11F 計画治療病棟支援施設(以下支援施設)に、DNA は TE buffer
に溶解した状態で(4 度)注 1)、RNA は PAX gene 抽出 kit 添付の buffer に溶解し、ド
ライアイスで搬送される注 2)。送付後は同施設において DNA は-20℃、RNA は-80℃
にて保存される。③ベノジェクトⅡEDTA 採血管(血漿用、7ml)による採血が行われ
た血漿は、支援施設で分離された後、保存用チューブ 3 つ(白色)に分注し、同施設
において-80℃に保存される。
(血漿分離後に得られた血球成分沈渣は、DNA の back
up として同施設において保存用チューブ 2 つ(白色)に分注し、-80℃に保存される
(後に-20℃へ移動予定)
。
試料の送付に際しては個人を特定する情報は添付せず、匿名化識別番号のみを添付
する。送付に際しては、発送元の担当者と送付先の担当者で事前に連絡を取り合う。
注 1)DNA 濃度総量、OD 値の報告書が添付される。
注 2)RNA はエスアールエルによる bioanalyzer を用いて品質チェックし、報告書
を添付する。濃度はチューブに記載される。
血液試料の送付先:
国立がん研究センター中央病院 11F 計画治療病棟支援施設
(担当者、小泉史明(血液 DNA、RNA)
)
〒104-0045 東京都中央区築地 5-1-1
電話:03-3542-2511
FAX:03-3547-5185
検体の搬送及び核酸抽出の委託先:
株式会社エスアールエル
首都圏第一営業部 東京第一営業所
〒103-0007 中央区日本橋浜町 2-62-5
電話:03-5642-7651
FAX:03-5642-7657
(2)術後プロトコール治療開始 1~5 年後(2~6 回目)採血
ベノジェクトⅡEDTA 採血管(血漿用、7ml×2)による採血が行われた血漿は、支援
施設で分離された後、保存用チューブ 5 つ(青色(年数毎で変更の予定)
)に分注し、
同施設において-80℃に保存される(または-160 度)。
(血漿分離後に得られた血球
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
成分沈渣は、DNA の back up として同施設において保存用チューブ 1 つ(キャップが
青色(年数毎で変更の予定))に分注し、-80℃に保存される(後に-20℃へ移動予
定)
。核酸抽出の外注は行わない。
2)検体の質のチェック
血液検体、の RNA、DNA の質のチェックを年間に 1 ないし 2 検体用いて施行する。
質のチェックは、bioanalyzer を用いる。チェックは支援施設にて行う。
3) 試料の廃棄方法およびその際の匿名化の方法
データおよび試料等の廃棄が必要になる場合として、対象者から研究協力への同意
の取り下げがあり、試料およびデータの破棄の希望があった場合、その他研究代表者
が廃棄の必要性を認めた場合が考えられる。また、検体番号がラベルやコンピュータ
ーの異常などにより認識できなくなった場合や、試料の取り違えや混入が起きるか、
またはそれが強く疑われる場合も試料等の廃棄が必要となる。試料等の廃棄が必要に
なった場合、本研究用に採取した試料はすべて廃棄する。ただし、包括同意検体につ
いては、包括同意の取り決めに従う。
廃棄方法については、適宜国立がん研究センターにおいて定められている一般の診
断用試料・研究用試料の廃棄法に従い廃棄する。その際、連結可能匿名化番号を含む
検体番号などを完全に削除した上で廃棄する。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
6.2.6
流れ図
試料の流れと匿名化
データの
種類
乳腺科
患者
登録情報
研究の
説明
同意
病理
個人情報
管理室
疫学
データ
センター
病院11F
支援施設
データ
解析施設
匿名化番号による匿名化
匿名化番号
質問票番号+カルテ番号
質問票
遺伝情報
抽出施設
質問票
記入
質問票
管理
質問票番号
臨床データ
匿名化番号による匿名化
匿名化番号
カルテ番号
手術検体
検体
管理
手術
カルテ番号
血液
採血
カルテ番号
匿名化番号による匿名化
匿名化番号
カルテ番号
匿名化番号による匿名化
遺伝情報
管理
匿名化番号
匿名化番号
匿名化番号
質問票番号とカルテ番号の匿名化は個人情報管理室で行われ、対応表は個人情報管理室にしかない
色のついた矢印は個人を識別できる情報、白い矢印は匿名化番号
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
6.3
調査スケジュール
6.3.1 質問票によるデータ収集の実施と結果の返却
調査は各時点とも、質問票配布後 2 週間をめどに回答してもらうことを原則とする
が、時期がずれてもよいこととする。
登録後、対象者から返送された質問票のデータ固定終了の後すみやかに、食生活に
関して分析した結果を担当医師または CRC を通じて対象者に返却する。対象者からの
質問票の返送が確認できていない場合は、疫学データセンターから CRC に連絡し、担
当医師または CRC は対象者の次回受診時に確認し、質問票を紛失している場合は質問
票を再度手渡す。
6.3.2 試料の採取
血液の採取は登録時、術後治療開始 1 年後に行う。また、対象者の同意取得の上、
可能な限り術後治療開始 2 年後以降も、1 年ごとの検査による採血時に、本研究のた
めに 1 本多く採血を行う。
組織については、手術時に採取する。
6.3.3 骨密度の測定
骨密度の測定は、登録時に実施し、術後治療開始 1 年後以降も 1 年ごとの検査時に
行う。
登録時
手術時
術後治療開始
術後治療開始
術後治療開始
術後治療開始
術後治療開始
1 年後
2 年後
3 年後
4 年後
5 年後
質問票
○
○
○
○
○
○
血液
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
組織
骨密度
26/55
○
○
乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
7.
調査項目
7.1
生活習慣や代替療法に関する質問票
7.1.1 食生活
厚生労働省多目的コホート研究(Japan Public Health Center-based Prospective
Study:以下 JPHC Study, http://epi.ncc.go.jp/jphc/)では、生活習慣における質問票を
作成し、多種のがんの罹患に対する生活習慣の影響を検討している。例として、乳が
ん罹患に対する大豆食品摂取の効果を評価した研究などが挙げられる
67)
Study における質問票は既に健常人に対する妥当性研究も行われており
。この JPHC
68)
、食生活の
状況を評価する上で、有用な質問票と考えられるため、この質問票をベースとした質
問票を用いる。
・診断を受ける前および過去 1 年間の食生活:各食品の摂取頻度と摂取量
・飲酒
・喫煙
上記に加え、乳がん発症のリスクである植物エストロゲンへの暴露は、思春期前の
ものが影響するという報告 69) があるため、思春期以前の食生活についても尋ねる。
7.1.2 代替療法
本研究では、Hyodo ら 38) の質問票を参考に、サプリメントなどの健康補助食品およ
び鍼、灸、ヨガなどの健康法やその他の代替療法について尋ねる。
・健康補助食品:過去 1 年間および現在の使用の有無、内容、頻度、費用、利用期間、
開始および中止の理由
・健康法・その他の代替療法:過去 1 年間および現在の使用の有無、内容、頻度、費
用、利用期間、開始および中止の理由
7.1.3 身体活動
JPHC Study によって妥当性・信頼性が検討された過去 1 年の身体活動状況に関す
る質問に加え、小学生・中学生の頃の身体活動状況についても尋ねる。
・過去 1 年間の身体活動状況
・小学生・中学生の頃の身体活動状況
7.1.4 心理社会的要因
先行研究によって妥当性・信頼性が検討されている下記の尺度に加え、乳がんに特
有のストレスフルライフイベントおよび主観的健康状態についても尋ねる。
・ストレスフルライフイベント
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
・うつ:抑うつ症状の評価尺度(CES-D70, 71))
・psychological well-being:HOPE レベルに関する評価尺度(Herth Hope Index 72, 73))
・コーピングに関する評価尺度 74)
・Perceived positive change
・ソーシャルサポート
・生きがい
・全般的 QOL
7.1.5 手術後の痛みと緩和ケア
一般的に、患者の慢性痛に関する診断は、医療者による客観的な評価によって行わ
れるが、早い段階での変化を発見するためにも、患者による主観的な評価も臨床的に
重要であると考えられている 49, 75)。そこで本研究では、慢性痛の有無を患者自身によ
る主観的な評価によって行う。質問項目については、十分標準化された診断規準や尺
度が存在しないため、National Cancer Institute の PDQ®や先行研究 76-79)を参考に項
目を作成した。また、それぞれに関して症状の継続期間や頻度、治療に関しても尋ね
る。主観的評価項目の妥当性についても、別途検討を行う。
また、慢性痛は術後数ヶ月~数年に渡り継続する痛みを指すが、術後 1 ヶ月以内に
症状が認められることはリンパ浮腫発症のリスクであり 75)、術後早い段階での痛みの
評価が重要と考えられるため、本研究では 2 回目調査以降、毎回痛みの評価を行う。
本研究により、術後早い段階での痛みの発現割合、慢性化後の痛みの発現割合、累
積罹患率を調べられるとともに、その時点での痛みの有無が他の項目に与える影響に
ついても検討することが可能となる。
・リンパ浮腫
・PMPS
・幻乳痛
・そのほかの痛み
7.1.6 社会・人口学的因子
・身長、体重
・小学生・中学生の頃の体格
・婚姻状況、同居家族
・収入
・学歴
・就労
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
7.1.7 生殖要因
・初潮・閉経年齢
・妊娠・出産経験(回数、年齢)
・ホルモン剤の使用
7.1.8 その他
予後との関連を調べるという本研究の目的とは必ずしも一致しないが、本研究を実
施する根源的な理由である、乳がん患者の必要とする情報を提供するという立場から、
乳がん罹患後の時期に応じた患者の情報ニーズと支援ニーズ、ならびにそれらの充足状
況を調べる。これらは、将来の情報発信並びに患者支援のために利用される。
・情報ニーズに関する項目
・支援ニーズに関する項目
7.2
質問票による調査時期と調査項目
7.2.1 各時点で共通の調査項目
上記調査項目のうち、ストレス、うつ、psychological well-being、perceived positive
change、コーピング、ソーシャルサポート、生きがい、全般的 QOL、情報ニーズ、支
援ニーズについては、1 回目調査から 6 回目調査までの各時点で把握し、予後との関
連だけでなく、6 時点における変化の検討も行う。
7.2.2 1 回目調査
診断前について、食生活、運動、飲酒、喫煙など生活習慣、代替療法の利用を尋ね
る。また、小学生・中学生の頃の食生活、運動についても尋ねる。現在については、
身長、体重、家族構成、収入、就労、血液型、妊娠・出産経験、ホルモン剤などの使
用などの基本情報を尋ねる。
7.2.3 2 回目調査
過去 1 年間(術後約 1 年)の食生活・運動など生活習慣、代替療法の利用について
尋ねる。現在(調査時)については、痛みと緩和ケアについて尋ねる。また、食生活
や運動習慣については、変化の有無とその時期についても尋ねる。
7.2.4 3 回目調査~6 回目調査
上記共通項目のみの簡単な調査とする。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
7.3
治療、臨床情報・病理情報、予後に関する情報
7.3.1 治療
・予術前治療
1)治療内容
2)臨床効果
・手術
1)乳房:Bt, Bp, Bq
2)腋窩:
a)センチネル生検(あり・なし)、迅速病理提出リンパ節(転移リンパ節/提出
リンパ節)
b)腋窩郭清:郭清レベル(Ⅰ、Ⅰ+α、Ⅱ、Ⅲ)
3)合併症:後出血・患肢のしびれ・運動障害・むくみ
・術後治療
1)ホルモン療法(LH-RH agonist、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、その
他)
:期間・副作用
2)化学療法:内容・回数・副作用
3)分子標的治療:内容・回数・副作用
4)放射線治療:照射部位・総線量
5)CTC AE ver.3.0:
有害事象の評価には CTC AE ver.3.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版を用いる。
7.3.2 病理情報
・病理データ
1)生検材:組織型、Grade、Nuclear grade、ER、PgR、HER2
2) 手術材:組織型、腫瘍径、郭清リンパ節数、転移リンパ節数、Grade、Nuclear
grade、ER、PgR、HER2、断端、治療効果(術前化学・ホルモン療法例のみ)
、
Ki67
7.3.3 患者背景データ
・臨床データ
1)年齢、閉経状況、身長・体重(定期的チェック)
、乳癌・卵巣癌家族歴(第一近
親者・第二近親者・人数)
、他癌の既往歴
2)cTNM、cStage(腫瘍径、皮膚所見の有無、腋窩・鎖骨下リンパ節転移の有無)
3)術前・術後化学・ホルモン療法の内容、治療効果
4)有害事象の有無
5)精神科薬剤や眠剤の服用歴
6)術式、放射線治療の有無
7)再発年月日(再発部位)・無再発確認日
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
8)死亡年月日(乳がん死・他病死)
・最終来院日
9)再発後の治療
10)重とくな病気の発生 など
7.4
分析項目
7.4.1 血漿・血漿試料の分析項目
1)内因性ホルモン(E1、E2、SHBG、アンドロゲンなど)
2)インスリン・IGF 関連(C-peptide、IGF-1、IGFBP-3、IGFBP-1)
3)アディポサイトカイン関連(アディポネクチン、レプチンなど)
4)炎症関連(高感度 CRP など)
5)栄養素関連(イソフラボン類、葉酸、ビタミン D など)
6)その他(酸化ストレスマーカーなど)
7.4.2 生殖細胞系列のゲノム・遺伝子の分析
上記の血漿試料分析項目に対応する遺伝子多型(SNPs)を中心に
1)ホルモン合成・代謝関連酵素の遺伝子多型
2)エストロゲン受容体遺伝子多型
3)IGF 関連の遺伝子多型
4)葉酸代謝関連酵素の遺伝子多型
5)ビタミン D 受容体遺伝子多型
6)酸化ストレス関連遺伝子多型
7)薬剤など化学物質代謝関連酵素の遺伝子多型
など。
7.4.3 体細胞(がん細胞)ゲノム・遺伝子・蛋白質等の分析
国立がん研究センター包括的同意に基づいて提供されるがん組織凍結試料やパラ
フィン包埋ブロックなどを用いて以下の解析を行う。
1)乳がん関連遺伝子等の構造異常、遺伝子発現(mRNA 及び蛋白質)の変化
2)ゲノム網羅的な構造異常の検索
3)遺伝子網羅的な発現プロファイル解析
4)プロテオーム解析
など。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
8.エンドポイントの定義
8.1
主要評価項目(Primary endpoint)
8.1.1 無病生存期間(Disease-free survival,DFS)
1)定義
登録日を起算日とし、最初のイベントがおきた日までの期間
2)イベント
以下のうちいずれかが発生したものをイベントと定義する。
a)温存乳房再発、局所(患側胸壁)再発、所属リンパ節再発、遠隔臓器転移の診
断(3.定義)
b)異時性乳がん、二次がん(皮膚基底細胞がん・有棘細胞がん、子宮の上皮内が
んを除く)の診断
c)全ての死亡(原因を問わない)
3)打ち切り
a)上記イベントがないことを確認した最終日
b)生存例では最終生存確認日
8.2
副次的評価項目(Secondary endpoints)
8.2.1 全生存期間(Overall survival,OS)
1)定義
登録日を起算日とし、原因を問わず死亡した日までの期間
2)イベント
すべての死亡(原因を問わない)
3)打ち切り
a)生存例では最終生存確認日
b)追跡不能例では追跡不能となる以前で生存確認された最終日
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
8.2.2 HRQOL
がん治療によって得られるトータルベネフィットを評価するという観点から、
HRQOL(Health-related QOL)を中心とした患者報告アウトカムの評価は生存期間の
評価と並んで極めて重要である。生存期間が量的側面の評価であるのに対し、HRQOL
は質的側面の評価であるといえる。そこで本研究では、副次的評価項目として、HRQOL
を測定し、生活習慣や代替療法の利用などが患者の長期的な HRQOL に与える影響に
ついても検討を行う。
1)尺度
HRQOL の評価尺度として、以下の尺度を用いる。
FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy)- ES (Endocrine Symptom),
B (Breast)80-82) :がん臨床試験で一般的に用いられる QOL 尺度 FACT-G
(General、日本語版 29 項目)の追加尺度として ES(内分泌関連症状、18 項
目)
、B(乳癌、9 項目)
2)測定時期と許容期間
生活習慣や代替療法に関する質問票とあわせて QOL 調査も実施する。登録時お
よび、手術後毎年測定を行う。
登録時はベースラインとしての意義がある。生活習慣や代替療法の利用などが
患者の短期および長期的な HRQOL に与える影響について検討するため、毎年測
定する。
8.2.3 その他の評価項目
1)有害事象
2)骨密度
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
9.
統計的事項
9.1
主たる解析と判断基準
本研究の主たる目的は、乳がん患者において食事などの生活習慣や代替療法の使用
の有無と再発・死亡との関連を評価することである。従って、7 章に挙げた要因と 8
章に挙げたエンドポイントとの関連を評価することが主たる解析となる。それぞれの
要因に対し、他の要因を調整し、エンドポイントとの関連を調べる。
また、副次的に、それぞれの要因ごとの関連も調べ、それぞれがどのような形でエ
ンドポイントに影響しているかも検討する。
ポイントに影響しているかも検討する。
9.2
予定登録数と研究期間
予定登録数:1000 人
登録期間:
(最初の対象者登録から)5 年
追跡期間:
(最後の対象者登録から)5 年
研究期間:10 年
統計的検出力は要因の予後に対する関連の大きさとイベントの数に依存する。多様
な要因の予後への影響を調べる探索的研究であるため、解析時期は仮説に合わせて設
定する。また、集めたデータや検体はバンクやデータベースとして将来的な利用を念
頭に置いており、永続的なシステムが構築できた場合には、予定登録数の増加および
それに伴う登録期間の延長を検討する。
9.3
サンプルサイズ設計
主要評価項目である無病生存期間に対する曝露要因(7 章に挙げた要因)の効果を
検討するための解析について検出力を求めた結果を示す。
検出力算出のためには、追跡期間、登録者数、ベースラインリスク、相対リスク、
曝露要因の分布、有意水準を考える必要がある。さらに、これらの値は興味のある曝
露要因や登録者の部分集団によって変わり得る。本研究では、実現可能性の点から対
象者数 1000 人を目標としているので、有意水準両側 5%、曝露要因の割合を 50%(連
続変数の場合、中央値で 2 群に分けることに対応)、登録期間 5 年、追跡期間さらに 5
年と固定し、それに対して、曝露群の非曝露群に対するハザード比を 1.2~1.5、非曝
露群の 10 年無再発生存率を 60%から 80%に変化した場合に対象者数 1000 人でどの
位の検出力を得られるかを計算したものを表に示す。また、80%の検出力を得るため
に必要なイベント数も示す。この結果により、ハザード比が 1.4 以上あれば十分な検
出力が得られること、1.3 でも非曝露群の 10 年無再発生存率が 70%であれば十分な検
出力が得られることがわかる。また、ハザード比が 1.2 の場合には、イベント数が 951
必要であり、これを実現するためには国立がん研究センター中央病院における本コホ
34/55
乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
ートのみでは不十分であるが、他のコホートとの併合解析をし、数千人規模のサンプ
ルサイズとなれば実現可能であることが分かる 83)。
表. 対象者数を 1000 人とした場合の各種パラメータと検出力の関係
非曝露群の
ハザード比
検出力
10 年無再発生存率
9.4
80%の検出力を得るのに
必要なイベント数
80%
1.5
95%
198
80%
1.4
85%
284
80%
1.3
64%
463
70%
1.3
82%
463
70%
1.2
<60%
951
60%
1.2
63%
951
データの解析
興味のある曝露要因に対し、収集したデータより得られる交絡因子をモデルに含め
た回帰モデルによる相対リスクの推定、検定を主要な解析とする。交互作用に関して
も同様とする。主な評価項目のアウトカムに対して、標準的には以下の検討を行うが、
モデルに含める交絡因子の選択やモデルの当てはまりなどに関する詳細な検討、より
探索的な解析は個々の研究目的に応じて適宜行う。
1)Time-to-event 84)
無病生存期間のように興味のあるアウトカムが time-to-event である場合、記述的な
解析としてカプラン・マイヤー生存曲線の推定を行う。曝露水準間を比較するために
ログランク検定を行う。また、交絡因子を調整するためにコックス比例ハザードモデ
ルを用いてハザード比とその 95%信頼区間の推定、ワルド検定を行う。
2)2 値データ 85)
合併症の有無のように興味のあるアウトカムが 2 値である場合には、ある期間にお
けるイベント割合の比較を行う。分割表に基づくピアソンの χ 二乗検定、オッズ比と
その 95%信頼区間の推定を行う。他の共変量で層別した解析が必要であれば、マンテ
ル・ヘンツェル検定、マンテル・ヘンツェルオッズ比とその 95%信頼区間を推定する。
層間に異質性がみられる場合には、層ごとに検定、推定を行う。また、交絡因子を調
整するためにロジスティック回帰モデルを用いてオッズ比とその 95%信頼区間の推定、
ワルド検定を行う。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
3)カウントデータ 85)
ある期間における骨折回数のように興味のあるアウトカムがイベントの回数である
場合、単位人年あたりの発症率としてデータを要約し、発症率比とその 95%信頼区間
を推定する。曝露水準間の比較は χ 二乗検定により行う。また、交絡因子を調整する
ためにポアソン回帰モデルを用いて発症率比とその 95%信頼区間の推定、ワルド検定
を行う。
4)量的データ 86)
FACT から得られる summary score のように興味のあるアウトカムが量的データで
ある場合、単純な曝露水準間の比較は、t 検定、あるいは分散分析により行う。量的変
数が正規分布から大きく逸脱する場合には、ウィルコクソン順位和検定、あるいはク
ラスカル・ウォリス検定を行う。また、量的変数に正規性が仮定できる下では、交絡
因子を調整するために一般線型モデルを用いてアウトカムの平均値を曝露水準間で比
較する。
36/55
乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
10.
倫理的事項
10.1 研究の対象とする個人の人権の擁護
本研究に関係するすべての研究者はヘルシンキ宣言、および文部科学省・厚生労働
省・経済産業省のヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(以下、
「遺伝子解析
指針」
)を順守して本研究を実施する。なお、本研究に関係するすべての研究者は三省
指針に従って研究を実施するが、本研究は、生活習慣などと予後との関連を検討する
一要因として遺伝子解析も行うため、文部科学省・厚生労働省の疫学研究に関する倫
理指針も遵守する。
この研究に参加する、しないは患者の自由意志に基づいており、研究への参加依頼
を断った場合でも不利益になる事はない。また一旦同意してもいつでも撤回できる旨
を説明し、説明文書で確認する。
10.2 インフォームド・コンセント
10.2.1 本研究の同意
本研究では、7.4.3 で述べたとおり、いわゆる包括的同意に基づいて提供されるがん
組織を用いるが、遺伝子解析を行うため、遺伝子解析および血液の提供に関して同意
を取得する。
10.2.2 対象者への説明
対象者への説明は、守秘義務を有する医療職従事者または、本研究の実行委員(14.2
コホート研究 NCC 実行委員会)が行う。説明者は説明文書(Appendix D)を対象者
に渡し、以下の説明項目について、適切かつ十分に口頭で説明を行い、対象者が自由
意志で研究協力を表明できるようにする。
1)研究の意義、目的
2)研究協力が任意であること、同意しないことで不利益を被らないこと
3)同意の撤回も自由であり、撤回により不利益を被らないこと
4)同意が撤回された場合は試料等が可能な限り破棄されること
ただし、すでに研究結果が公表されている時は解析結果の破棄は行われないこと
もあること
5)研究対象者として選ばれた理由
6)提供をうける試料等の種類およびその匿名化の方法など個人情報の保護
7)研究の方法
8)研究期間と提供された試料および診療情報、質問票データの使用者、保管、廃棄
9)研究終了後も試料等は保存され、使用されることがあること
10)本研究の研究計画が倫理審査委員会で審査されていること
11)研究から生じる知的財産権の帰属先
12)研究成果は匿名化された上で公表されること
13)予測される研究結果、および研究参加者に対して予測される利益と不利益
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
14)その他、研究参加者の権利など(研究計画・方法の開示、試料等提供の対価)
15)研究資金の調達方法、費用負担
16)研究機関名と研究責任者の氏名および職名
17)問い合わせ、苦情等の窓口
18)遺伝子解析研究に関する特記事項
(1) 解析対象遺伝子について
(2) 試料等またはそれから得られた遺伝情報を他の機関へ提供する可能性と、
その場合の倫理審査
(3) 研究の一部を委託する場合の匿名化
(4) 遺伝子解析結果の開示について
(5) 遺伝カウンセリングの利用に関する情報提供について
10.2.3 研究参加者の同意取得
本研究への協力の同意は、
「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に従っ
て、説明文書(Appendix D)を用いて 10.2.1 の項目を説明し、同意書(Appendix D)
を用いて文書で同意を確認する。同意書は同意年月日、研究参加者および説明者が署
名した原本を 2 部作成し、1部を説明文書とともに研究参加者に渡し、もう 1 部をカ
ルテに保管する。また原本の写しを一部、研究責任者が保管する。同意は対象者本人
から得るものとし代諾は認めない。
10.3 研究参加者に予測される危険、不利益、および予想される利益の要約
10.3.1 質問票への回答に関して
本研究では、参加者に質問票への記入を依頼するため、それが参加者にとって負担
となる可能性がある。しかし、本研究の実施可能性を評価するために行った 2006 年
に国立がん研究センターで実施したパイロット研究では、乳がん患者 125 人のうち、
全食事項目の 20%以上欠測であった回答者は 12%となっており、多くの患者において、
質問票への記入は負担を考慮しても十分可能であることが示唆された。
また、本研究の対象者は 20 歳以上の患者とするため、高齢患者も含まれることが予
想される。そこで、高齢患者の回答の可否を評価するために、2009 年に岡山大学にて
70 歳以上の乳がん患者を対象に改めてパイロット研究を実施した。このパイロット研
究では、16 人中 13 人が、負担はないまたは負担はあるが答えられると回答し、文字
の大きさや行間、回答方法などについてもほとんどの回答者が問題なく答えられると
回答しており、本研究の実施可能性が示された。回答の欠損値の数についても、先行
して行っているコホート研究 05、06 による他の年代(40 歳代~60 歳代)の乳がん患
者の回答と比較して特に欠損値の数に大きな違いはなく、これをもって本研究の妥当
性が担保されたと考えている。
また、回答者に対しては、各自の食生活に関して分析した結果の返却を行うため、食
生活の改善への情報提供として、研究参加者の利益になる可能性がある。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
10.3.2 がん組織、血漿・血清等の収集と体細胞分子情報解析に関して
がん組織における遺伝子発現・ゲノム構造異常の情報や、血漿中の蛋白質等の分子
の情報など、いわゆる体細胞分子情報の解析は、手術や臨床検査等、診療行為の一環
として切除あるいは収集された検体の剰余分を用いて行う。従って試料の収集操作に
あたって、被験者に研究のためにあらたに危険や不利益を及ぼすことはない(但し、
血漿・血清については、次項 10.3.3 で提供を受ける血液試料から分離される検体も用
いる)
。また、これらの試料等の提供は国立がん研究センターが行っているいわゆる包
括同意(
「検査試料、生検組織、摘出標本などの研究利用についての意思表示書」)に
基づいて行われるので、インフォームド・コンセントを与える上での追加の負担も無
い。
一方、個々の研究参加者には、直接の利益もない。これは当該試料の提供が無償で
行われること、本研究が疫学研究として集団の特性を解明し、その要因の解析を行う
ため、個々の研究参加者には原則として結果を開示しないことによる。一方、研究は
その成果を学会発表・論文・データベース等として公開することにより、我が国の乳
がん患者の死亡率や QOL の改善に広く貢献することを目指しており、間接的に個々の
研究参加者の健康増進上の利益となる可能性がある。
10.3.3 血液の採取と生殖細胞系列遺伝子解析に関して
本研究で採取する生殖細胞系列遺伝子解析のための試料は(1)国立がん研究センタ
ーのいわゆる包括同意に未同意または術前に採血を行っていない参加者に対して、本
研究のために術前に採血する 19ml の末梢血試料、
(2)術後プロトコール治療開始 1
~5 年後に検査時に追加で採血する 14ml の末梢血試料、
(3)国立がん研究センターの
いわゆる包括同意に未同意の参加者に手術時に採取する病理組織、(4)診療のために
切除された手術組織等の保管剰余試料のうち、非がん部組織である。このうち(3)、
(4)については、試料採取操作のために研究参加者に新たに追加される身体的な不利
益は無い。一方、
(1)
、
(2)については、一般的な末梢血採血としての一時的な痛み、
皮下出血等の不利益が考えられるが、今回の採血は、研究のための新たな針刺しは行
わず、診療のために必要な採血時に同時に追加採血を行うため、本研究のために新た
に追加される不利益は最小限であると考える。
本研究における遺伝子解析により、研究参加者およびその家族等に身体的なもの以
外の危険や不利益がおよぶ可能性もまた、極めて小さいと考える。その理由は以下の
とおりである。
個人の識別につながる情報は、個人情報管理者により厳重に管理・匿名化された上
で遺伝子解析等が行われ、個人情報と連結した遺伝子解析情報が第三者に渡ることは
ない。また、本研究においては、日本人一般集団中に一定の頻度を持って存在する遺
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
伝的多型と各種評価項目との統計学的関連の評価を行うことを主眼としており、本解
析により社会的差別を受ける理由となる遺伝的背景が明らかになる可能性は低いと思
われる。したがって、本研究で明らかとなった遺伝子解析情報が万一漏洩したとして
も、研究参加者やその家族に対する差別などの不利益行為につながる可能性は極めて
小さいと考えられる。
非常に稀な場合として、遺伝子の分析研究の結果、偶然に重大な病気との関係が見
つかることは否定できない。この場合、患者やその家族、血縁者がその結果を知るこ
とが有益であると判断される場合に限り、遺伝子解析研究倫理審査委員会の意見に基
づき、患者やその血縁者にその情報の開示への同意に関する照会をすることがある。
その場合には、患者に心理的な負担を与えたり、就職、結婚、保険への加入など社会
生活上の問題を生じたりする可能性は否定できない。
10.4 プライバシーの保護と研究参加者の識別
10.4.1 個人情報の保護の方法
提供を受けた個人情報を含む試料や、質問票により収集する生活習慣等の情報・カ
ルテ等から収集する診療情報などの個人情報は、
「遺伝子解析指針」に定める個人情報
管理者が連結可能匿名化し、遺伝子解析担当研究者に提供される。
「遺伝子解析指針」第 4 条第(3)項に定められているように、個人情報管理者は刑
法及び国家公務員法で業務上知り得た秘密の漏洩を禁じられており、他の研究者等と
同様、「遺伝子解析指針」
、研究計画等に反した場合には懲戒処分などの不利益処分が
なされ得ることを良く理解している。かつ国立がん研究センターにおいては副院長等
の要職にある医師が個人情報管理者の任に付いており、不当に個人情報が外部機関に
漏洩されることは考えられない。
個人情報管理者は匿名化などの個人情報の管理を、
「国立がん研究センター個人情報
管理者運用細則」に従って行っている。
10.4.2 研究参加者の識別の方法
試料等は、個人識別情報管理者により連結可能匿名化され、遺伝子解析担当の研究
者に受け渡され、各種解析が行われる。その結果、特定の症例に関する追加診療情報
の請求が必要になったなどの場合は、連結可能匿名化番号を氏名・カルテ番号等の個
人情報に変換して臨床側研究者に作業指示をする必要がある。その際は個人情報管理
室において定められている所定の様式を提出し、申請を行う。
10.5 研究計画書の遵守
本研究に参加する研究者は、患者の安全と人権を損なわない限りにおいて本研究実
施計画書を遵守する。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
10.6 施設の倫理審査委員会(Institutional Review Board: IRB)の承認
本研究の開始に際しては、本研究実施計画書および対象者への説明文書が国立がん
研究センターの遺伝子解析研究倫理審査委員会(IRB)で審議され、理事長により承認
されなければならない。
11.
遺伝情報の開示に関する考え方
個々の症例に関する遺伝子等分子情報解析結果は、その試料等の提供者に原則とし
て開示しないということで最初に同意を求める。その同意にもかかわらず当該提供者
が事後に開示を希望した場合は、研究データを開示しない下記の理由を分かりやすく
説明する;
本研究で対象にするがんは、単一遺伝子病のように特定の遺伝子変異等により一意
に決定されるのではなく、多種多様ながんの病態、遺伝子多型及び生活習慣や合併症
等その他の患者背景因子、診断・治療の内容などが互いに関係し合って規定されてい
る。遺伝病でない、いわゆる「普通の」がんであり、従ってそれらの多くの要因を解
明するためには、多数の遺伝子について多くの研究参加者人の解析結果をまとめて集
団として統計学的に解析すされる必要がある。さらに、このような「普通の」がんに
ついては、単に遺伝素因のみではなく、複数の環境要因も重要な影響を及ぼす。従っ
て個々の研究参加提供者の分子情報遺伝子解析結果は、多くの場合その人の健康状態
などを評価するための情報としての精度や確実性に欠けており、匿名化されている遺
伝子解析結果と個人情報とを連結させ、提供者個人または代諾者に知らせるに足る十
分な意義がない。従って個々の提供者には本研究で得られる遺伝情報を原則として開
示しない。
上記の説明にもかかわらず当該提供者がなお開示を希望した場合は、その時期・方
法・内容等について個別に相談しつつ、開示する。
ただし、提供者の分子解析の結果が提供者の生命に重大な影響を与えることが判明
し、かつ、有効な対処方法があるときは、IRB や主治医の意見に基づき、総長の判断
により、提供者やその血縁者に対し、その情報の開示への同意に関する照会がなされ
る場合もある。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
12.
遺伝カウンセリングの担当者とその役割
本研究では原則として研究参加者一人一人に遺伝子解析情報を開示しないので、遺
伝カウンセリングが必要になる例はほとんど無いと考えられる。しかし、本研究への
参加への御願いを聞いた結果、遺伝に関する不安が高まったなど、患者や家族などか
ら求めがあった場合には、倫理的、法的、社会的または精神心理的諸問題の解消また
は緩和を目指して援助や支援をするための遺伝カウンセリングを、国立がん研究セン
ター中央病院の遺伝相談外来で対応する。
国立がん研究センター中央病院 遺伝相談外来
菅野 康吉、吉田 輝彦
13.
利益相反(conflict of interest)と研究資金源
本研究の計画、実施、発表に関して可能性のある利益相反(conflict of interest)は
ない。利益相反とは、研究成果に影響するような利害関係を指し、金銭および個人の
関係を含む。
本研究は、平成 19 年度厚生労働科学研究費補助金がん臨床研究事業(研究課題名「生
活習慣や支持療法などが乳がん患者の QOL に与える影響を調べる多目的コホート研
究(H19-がん臨床-一般-006)」研究代表者:山本精一郎(国立がん研究センターがん
対策情報センター)
)
、平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金がん臨床研究事業(研究
課題名「生活習慣や心理社会的要因などががん患者の予後や療養生活の質に与える影
響を調べる乳がん患者コホート研究 (H22-がん臨床-一般-035)
」研究代表者:山本
精一郎(国立がん研究センターがん対策情報センター))、独立行政法人国立がん研究
センターがん研究開発費(研究課題名「生活習慣指導・栄養処方などによるがん再発
予防に資するエビデンス構築のための患者コホート研究(25-A-16)」主任研究者:溝
田友里(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)等による研究である。
42/55
乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
14.
研究組織
14.1 希望の虹プロジェクト実行委員会
実行委員長(研究代表者)
山本 精一郎(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
試験統計家(生物統計解析責任者)
山本 精一郎(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
実行委員(50 音順)
岩崎 基(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
大橋 靖雄(東京大学大学院医学系研究科)
溝田 友里(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
希望の虹プロジェクトは、日本全国の乳がん患者を対象とした、生活習慣や代替療
法などと乳がん患者の予後との関連を調べる一連のコホート研究である。コホート研
究 NCC も、プロジェクトの一部に含まれる。
14.2 コホート研究 NCC 実行委員会
実行委員長(研究代表者)
山本 精一郎(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
試験統計家(生物統計解析責任者)
山本 精一郎(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
実行委員(50 音順)
岩崎 基(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
小野 麻紀子(国立がん研究センター中央病院)
木下 貴之(国立がん研究センター中央病院)
小泉 史明(国立がん研究センター研究所)
田村 研治(国立がん研究センター中央病院)
津田 均(○○)
北條 隆(国立がん研究センター中央病院)
溝田 友里(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
吉田 輝彦(国立がん研究センター研究所)
吉田 正行(国立がん研究センター中央病院)
コホート研究 NCC 実行委員会のミッション
・データセンターおよび事務局と協力して行う、研究実施に関わる調整作業
・研究実施状況の臨床試験委員会への報告
・研究全体の品質管理・品質保証に必要な事項
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
・研究に参加する施設の質評価
・データセンターに対するデータ管理の支援
・試験統計家に対する統計解析の支援
・報告書の作成
・その他、各研究の円滑かつ効率的な実施に必要な事項
14.3 研究事務局
山本 精一郎、溝田 友里
国立がん研究センターがん予防・検診研究センター保健政策研究部
〒104-0045 中央区築地 5-1-1
電話:03-3542-2511(内線 3373)
研究事務局では、希望の虹プロジェクト全体および個々のコホート研究(コホー
ト研究 05、コホート研究 NCC など)の事務局業務を行う。
14.4 疫学データセンター
症例登録業務、試験進捗管理業務、モニタリング業務、データマネジメント業務を
行う(委託)
。
NPO 法人日本臨床研究支援ユニット(J-CRSU)内
代表(データセンター長)
大橋 靖雄(東京大学大学院医学系研究科)
〒113-0034 東京都文京区湯島 1-10-5 湯島 D&A ビル
電話:03-5842-7471 、FAX:03-5842-7472
14.5 エスアールエル
検体の搬送および核酸抽出業務を行う(委託)。
株式会社エスアールエル
首都圏第一営業部東京第一営業所
〒103-0007 中央区日本橋浜町 2-62-5
電話:03-5642-7651、FAX:03-5642-7657
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
14.6 組織図
研究代表者
(山本 精一郎)
希望の虹プロジェクト
実行委員会(14.1)
研究事務局
(14.3)
疫学データセンター
(14.4)
委託
プロジェクト全体の
研究事務局
各研究の研究事務局
コホート研究05
実行委員会
コホート研究06
実行委員会
コホート研究07
実行委員会
参加医療施設
参加医療施設
参加医療施設
コホート研究NCC
実行委員会(14.2)
NCC
エスアールエル
(14.5)
委託
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
15.
研究計画の中止・改訂
15.1 プロトコールの内容変更について
15.1.1 プロトコールの内容変更の区分
IRB 承認後のプロトコール内容の変更を改正・改訂の 2 種類に分けて取り扱う。定
義と取扱いは以下の通り。
1)改正(Amendment)
研究の primary endpoint に関連するプロトコールの部分的変更。施設の IRB の審査
承認を要する。
承認を受けた場合は、カバーページに IRB の承認日を記載する。
2)改訂(Revision)
研究の primary endpoint に関連しないプロトコールの変更。実行委員長(研究代表
者)の承認を要する。IRB の審査承認については施設の取り決めに従う。
承認を受けた場合は、カバーページに実行委員長の承認日を記載する。
15.1.2 プロトコール改正・改訂時の IRB 承認
研究中に本研究実施計画書もしくは患者への同意説明文書、質問票の改正がなされ
た場合は、改正された研究実施計画書および同意説明文書、質問票が IRB で承認され
なければならない。
内容変更が改正ではなく改訂の場合に、IRB の審査承認を要するか否かは施設の取
り決めに従う。
改正に対する IRB の承認が得られた場合、IRB 承認文書原本は研究事務局が保管す
る。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
16.
プロトコール作成者
溝田 友里(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
山本 精一郎(国立がん研究センターがん予防・検診研究センター)
17.
問い合わせ先
17.1 研究事務局(研究全般)
溝田 友里、山本 精一郎
国立がん研究センターがん予防・検診研究センター保健政策研究部
〒104-0045 中央区築地 5-1-1
電話:03-3542-2511(内線 3373)、FAX:03-3547-8098
E-mail:[email protected](溝田)、[email protected](山本)
17.2 疫学データセンター(対象者登録等に関する問い合わせ)
NPO 法人日本臨床研究支援ユニット(J-CRSU)内
〒113-0034 東京都文京区湯島 1-10-5 湯島 D&A ビル
電話:03-5842-7471、FAX:03-5842-7472
17.3 コールセンター コホート NCC 担当(対象者からの問い合わせ)
NPO 法人日本臨床研究支援ユニット(J-CRSU)内
〒113-0034 東京都文京区湯島 1-2-12 ライオンズプラザお茶の水ビル
電話:0120-717-411, 0120-711-595
18.
研究から生じる知的財産権の帰属
本研究の結果として、特許権など知的財産権が生じる可能性があるが、その場合、
当該知的財産権は国、研究機関および研究遂行者等に帰属する。
19.
研究成果の発表
研究成果の発表は、乳がん患者の多目的コホート NCC 実行委員会が作成するポリ
シーに沿って行う。また、最終解析結果は関連学会で発表するとともに、国際誌に投
稿する。
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Breast cancer cohort in Japan at NCC version 2.0
20.
補遺
本研究で具体的に検討する予定の遺伝子多型と治療の交互作用の一例
① CYP2D6
乳がんに対する補助療法としてタモキシフェンによる治療は長く行われている。近
年タモキシフェンの代謝の相違により治療効果に差があり、その主たる代謝産物であ
る endoxifen を産生させる酵素である CYP2D6 には遺伝子多型があることが報告され
ている 1) 。そして他型の違いにより代謝産物産生に違いがあり、代謝産物の違いが治
療効果や副作用の出現に関係があると報告されている 1)-2)。また乳がん術後にタモキ
シフェン単独投与した患者において、CYP2D6 の遺伝子多型および CYP2D6 を阻害す
る薬剤の投与した患者とそれ以外の代謝が正常であると思われる患者との比較を行な
ったところ、タモキシフェンを正常に代謝できる女性と比べ、無再発期間は有意に短
く、無病生存率も有意に低かったといった結果が報告された 3)。それらの結果より米
国においては FDA の承認のもとタモキシフェンの添付文書に CYP2D6 遺伝子検査を
行う選択肢について言及することが推奨され、本邦の添付文書にも記載されている事
から CYP2D6 が乳癌患者の予後に強く影響すると考えられる。しかし、欧米人と日本
人では他型の状況が異なるため、欧米諸国の結果をそのまま日本人に適用することは
出来ないと考えられる。また CYP2D6 の遺伝子多型に基づいて、タモキシフェン治療
を受ける乳がん患者を選択することが、臨床転帰の改善につながるか否かを見極める
には、前向き研究が必要と考えられる。
② CYP19A1
閉経後の乳がん患者に対する補助療法は、アロマターゼ阻害剤あるいはタモキシフ
ェンがあるが、近年アロマターゼ阻害剤は術後内分泌療法において標準治療としての
地位を確立している。閉経後女性のエストロゲンの産生は末梢脂肪中あるいは乳房内
のアロマターゼが主に関与しており、アロマターゼ阻害剤はテストステロンから
estradiol(E2)への変換を触媒するアロマターゼ酵素を阻害することによって抗腫瘍効
果を発揮する。アロマターゼ P450 をコードしている遺伝子である CYP19 はアミノ酸
503 個よりなるチトクローム P450 のスーパーファミリーに属する。CYP19 には 275
の SNP が存在しており。CYP19 の SNP と乳がんの発生との関係 4),5),6),7)や CYP19
の SNP とアロマターゼ活性との関係 8)、CYP19 の SNP と骨密度との関係 9)そして
CYP19 の SNP とアロマターゼ阻害剤との関係の報告がある 10)。
このことから CYP19
の SNP と乳がんそしてアロマターゼ阻害剤との関連が明らかになってきている。しか
し、CYP19 と乳がんの予後や、アロマターゼ阻害剤の効果、副作用との関連を調べた
研究はほとんどなく、国内での研究も少ないため、日本での前向き研究が必要と考え
られる。
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乳がん患者の多目的コホート研究 NCC version 2.0
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