． ． （ ． ）： ∼ 特別講演 カリウム・チャネル病の遺伝子診断と機能解析 堀 江 稔＊ 表１ イオン・チャネル病（Ion channelopathy） はじめに QT延長症候群 （以下 LQTS） は，カリウム （Ｋ） ・チャ ネルを含む複数の心筋イオン・チャネルの遺伝子レベ ルでの異常が原因で発症することが最近明らかと なった１―３０）．LQTSの Kチャネル病としての側面に注目 ・Cystic Fibrosis（N胞性線維症） ―epithelial Cl − channel（CFTR） ・Malignant Hyperthermia（悪性高熱症） ―ryanodine receptor/Ca２＋ release channel ・Liddle syndrome（hereditary hypertension） ―epithelial Na ＋ channels（renal tubules） ・Long QT syndrome, Brugada syndrome ―cardiac K ＋ channels （, , , して，最近の話題を紹介する． イオン・チャネルは，細胞膜に非常にありふれて発 ２）and Na ＋ channel（） ・Hereditary myotony（Thomsen, Becker） ―skeletal muscle Cl − channel（ClC―１） 現する蛋白分子の１つである．細胞膜は脂質二重層か ・Eaton―Lambert syndrome らなるため，親水性のイオンは通過することができな ―voltage―dependent Ca２＋ channels い．そこで，細胞膜に発現する蛋白であるチャネルは， ・BFNC（Benign Familial Neonatal Convulsions） ―neuronal K ＋―channel（） イオン・チャネルとチャネル病 その中央部に親水性の部位 （孔） をつくり，イオンを通 過させる３１）．Hodgkinと Huxleyは１ ９５ ０年当時，すでに イカ巨大神経軸索を用いた実験でイオン・チャネルの sis transmembrane conductance regulator：CFTR） 概念を提唱し，興奮性膜にイオンを通す特殊な通路が は，主として上皮細胞膜に発現するクロライド （Cl） ３ １―３ ３） あると述べている ．その後，京都大学の沼らの分 子生物学的方法論３４），さらにマックスプランク研究所 ３ ５） , ７） チャネルであることが判明した３６３ ．本疾患患者には， CFTRに種々の変異（その多くはΔ F５０ ８：５０ ８番目の の Sakmann，Neherらが開発したパッチクランプ法 フェニールアラニンの欠損）とこれに伴う機能異常が によりチャネル分子の実態が証明され，その機能解析 発見され，初めてチャネル病という概念が確立され ３ １） が精力的に行われた（総説 ） ． た． さて，このチャネル機能が障害されることにより発 さらに，ごく最近になって，心筋の Kおよび Naチャ 症する病態がイオン・チャネル病である （表１）．多く ネルの遺伝子異常が LQTSを引き起こすことが明らか の病気が判明しているが，中でも最初に病態が明らか となった１―３０）．LQTSは心電図における QT時間の著明 にされ有名なのは，cystic fibrosis （N胞性線維症） であ な延長と，torsade de pointes （TdP） と呼ばれる多形性 る．逆に，この病気のせいでイオン・チャネル病とい 心室頻拍を特徴とし，TdPは失神さらに心臓性突然死 う言葉が生まれたというべきかもしれない．N胞性線 につながる重篤な病態である．LQTSのうち家族内で 維症は，白人に多い遺伝子病で約２０ ,０ ０人の出産に１人 発症する遺伝性 LQTSには，常染色体劣性遺伝を示し， の確率で発症し，３０歳代で呼吸器感染症により死亡す 内耳障害による聾唖を伴う Jervell Lange―Nielsen症候 る．ために多大な研究費が投入され，その病因が調べ 群３８―４０）と，常染色体優性遺伝を示す Romano―Ward症 られた．クローニングされた責任遺伝子 （cystic fibro- , ２） 候群４１４ がある （総説４３）） ．これらは現在，少なくとも６ つの異なる染色体座に連鎖していることがわかってい ＊ M. Horie：京都大学大学院医学研究科循環病態学講師 る（LQT１∼６：表２） ．この中で LQT３と LQT４を除く ― （ 1199）― . 表２ LQTSの遺伝学的分類 Type of LQTS Location Gene Current Jervell Lange―Nielsen Autosomal Recessive LQT１ １１p１５５ . （） LQT５ ２１q２２１ . ―p２２ Romano―Ward LQT１ （ ） IKs IKs Autosomal Dominant １１p１５５ . （） IKs LQT２ ７q３ ５―q３６ （） IKr LQT３ ３p２ １―p２３ INa LQT４ ４q２ ５―q２７ Cytoskeleton ？ LQT５ ２１q２２１ . ―p２２ （ ） IKs LQT６ ２１q２２１ . （ ） IKr Acquired（Secondary） Unknown Unknown , , etc 表３ LQTSにみられる T波形状の異常 Na Ca K Na Ca K loss−of−function mutation LQT１ （LQT５） early onset, broad T LQT２ （LQT６） low amplitude c/s humps and bumps LQT３ late onset T of normal duration LQT４ sinusoidal or bifid T, sinus bradycardia 図１ QT延長のイオン・チャネル機能異常 と，すべて Kチャネルあるいはその調節蛋白の遺伝子 面心電図上では QTが延長する（図１） ．したがって，単 異常であり，最近の精力的な研究の結果，多くの新し にＱＴが延長するといっても，その基盤となるチャネ い変異がこれらの遺伝子の中に次々と発見・報告され ル異常により体表面心電図のＴ波の形状が異なること ている．また最近になって，常染色体劣性遺伝を示す ４ ６４ , ７） が想定される （表３） ． Romano―Ward症候群が報告され，遺伝形式からの分 類が難しくなってきている４４）．一方，内科医が経験す LQTSの臨床診断と遺伝子スクリーニング ることの多い二次性 LQTSについては，いまだ十分に LQTSの臨床診断には，Schwartzらが提唱したポイ 明らかにされない部分が多い．しかしながら，最近に ント制の診断基準４８）が有用である （表４） ．失神や QT なって，われわれの報告を含め Kチャネルやその調節 時間の延長がポイントとして加算されていき，４ポイ ２ ９３ , ０４ , ５） 蛋白の変異の報告がみられるようになってきた ． ント以上あれば LQTSの可能性は非常に高いというこ とになる．われわれは，このように臨床的な診断をさ チャネル病における QT延長のメカニズム れた５ ０数例の発端者を対象に，遺伝子スクリーニング では，なぜ，これらのチャネル機能の変化により QT を行った．検査に先立ち，当大学の倫理委員会に提出 延長が起こるのであろうか？ これには，心筋活動電 しているインフォームド・コンセントに従い，内容を 位がどのようにして成り立つのかを知る必要がある． 説明し承諾をとった． まず，Naイオンの急速な細胞内への流入により０相 末梢血を EGTAで１ ０∼２ ０ccを採取し DNA抽出まで （脱分極）が形成され，その後のプラトー相は Caイオン ４℃に保存する．高温に長時間放置すると細菌が増え が流入することによって形成される．次いで，再分極 てしまい，細菌のゲノム検査をすることになってしま に関わるのが Kチャネルである．この再分極電流を運 う の で 注 意 が 必 要 で あ る．白 血 球 成 分 か ら ゲ ノ ム ぶ Kチャネルには，少なくとも２種類あることが知ら DNAを採取し，PCR（polymerase chain reaction） / れている．これらに loss―of―function typeの変異が起 SSCP （single strand conformation polymorphism） 法を きると，チャネル機能が低下し運ばれる K電流が有意 用いてスクリーニングを行い，異常な泳動を示す PCR に減少する結果，活動電位の持続時間が延長し，体表 productについてシークエンシングを行い，異常塩基 ― （ 1200）― 第５回アミオダロン研究会講演集 PCR／SSCP analysis SSCP （Polymerase Chain Reaction／ control aberrant SinÁle Strand Conformation Polymorphism） DS SS SS hetero− chromosome Áene MAP Marker DNA DNA DNA zyÁote intron intron channel Áene exon channel Áene exon primer 1 primer 2 DNA amplification by PCR PCR product（double strand DNA） ACGT ACGT....GCG....CGCGCG TGCA TGCA....CGC....GCGCGC Mutation ACGT ACGT....GTG....CGCGCG TGCA TGCA....CAC....GCGCGC 図２ 遺伝子スクリーニングの実際 表４ LQTSの診断基準 現する（図２） ．次いで，異常のバンドを含む PCR prodポイント Ａ．QTc時間（＝ QT/RR ） 心電図所見 ≧４８０ ms ３ をあらかじめ利用しないと，膨大な量のエキソンとイ ４６０∼４７０ ms ２ ントロンのすべてにわたってシークエンシングを行う ４５０ ms（男性） １ Ｂ．torsade de pointes ＊ ２ Ｃ．交互性Ｔ波（T wave alternans） Ｄ．notched T波 （３誘導以上） １ １ Ｅ．徐脈 ストレスに伴う ストレスに伴わない Ｂ．先天性聾 家族歴 ことになり，非常な時間とエネルギーを要する． 遺伝診断された Kチャネル病としての LQTS症例の特徴 ０５ . Ａ．失神発作＊ 臨床症状 uctについてシークエンシングを行い，塩基配列の異 常を同定する．この PCR/SSCPによるスクリーニング １/２ 現時点で２ ２家系に Kチャネル遺伝子の異常が発見さ ２ １ ０５ . Ａ．家族の一員が LQTSと確実に 診断されている １ Ｂ．家族の中に３０歳未満の突然死 あり ０５ . れた．内訳は LQT１において異常を認める I Ks 電流を コードする に１１個の変異，LQT２で異常を認め る IKr をコードする 遺伝子に５つの変異であり， 同じアミノ酸異常を起こす同じ変異が含まれているた め，実際の家系数より変異数は少ない．この２ ２名の発 ＊ 失神を伴う torsade de pointesのときは計２ポイントとする． ４ポイント以上 確実に LQTS ２∼３ポイント LQTS疑い １ポイント以下 LQTSの可能性は低い 端者の中には，QT延長はあるものの，TdP （失神） の既 往のない症例も若干含まれる．有症状者の初発年齢を 図３にまとめる．LQT１の発端者の方が，LQT２に比べ 有意に若い年齢で発症するのがわかる．また，発作時 ，明らかに LQT１に運動に伴う の状況をみると（図４） 配列を決定した． 発作が多く，LQT２では５例とも安静時あるいは覚醒 PCR/SSCP法では，ゲノム DNAに対してチャネル 時に起こっている． をコードするエキソンを挟むように oligonucleotideの この原因として，２種類の LQTS関連 Kチャネルの プライマーを作成し，必要とする cDNAだけを５ ０ ０塩 特性が異なる点が考えられる．これはチャネルをコー 基対程度，増幅する．cDNAは二重螺旋を形成し構造 ドしている遺伝子を，従来 Kチャネルを発現していな 的に安定しているので，ゲル内で一定のところに泳動 い培養細胞に導入してチャネル蛋白を作らせることに する．しかし，これに熱を加えて一本鎖にすると，そ より，パッチクランプ法を用いて調べることができ の中に一塩基にでも違いがあると，微妙な三次構造に る．図５ に典型的な実験記録を示すが，左の電流ト 変化を来し泳動パターンが変わってくる．ヘテロ接合 レースは IKs を，右は IKr を示す．IKr は再分極に際して大 の患者から得られたサンプルでは，正常対立遺伝子 きな外向きを流すことがわかる．これは，重要な IKr 電 （Allele）からと異常 Alleleからの２つのパターンが出 流の特性である．一方，脱分極に際して IKs 電流の活性 ― （ 1201）― . 0 10.6 ± 1.1 19.6 ± 2.4 LQT1 LQT2 10 n＝13 5 0 n＝1 n＝3 rest LQT2 10 number of patients 10 LQT1 15 number of patients aÁe（years old） p＜0.01 20 exercise 図３ 失神発作初発時の年齢 5 n＝4 0 n＝1 n＝0 rest exercise ：secondary LQTS 図４ 失神発作時の状況 LQT1 LQT2 ＋60 mV 4s ＋50 mV 4s −40mV 0.3 nA 1s 0.2 nA −80 mV −10 mV −80 mV 1s IKs＝slow component encoded by KCNQ1 IKr＝rapid component encoded by KCNH2 図５ ２種類の再分極カリウム電流 化は遅く，頻回の脱分極が続くと活性化の蓄積が起こ 薬剤の中では皮肉なことに抗不整脈薬が，最も二次性 る．また，β受容体刺激により，IKs は活性化を受ける． LQTSの原因となる．中でも，Ia群 Naチャネルブロッ したがって，カテコラミン刺激や頻拍では，IKs が重要 カーと pure Ⅲ群薬と呼ばれる Kチャネルブロッカー な再分極 K電流として QT時間短縮に働く．逆に，徐拍 が有名である．強力な Naチャネルブロッカー（Ic群） では長い拡張期の間に I Ks の活性化ゲートは脱活性化 が，心筋梗塞後の心室性不整脈患者の生命予後を改善 してしまい，IKr が再分極に働く電流の主役となる． し な い ど こ ろ か，悪 化 し た と い う シ ョ ッ キ ン グ な したがって，IKs の loss―of―functionを起こす LQT１で CAST studyの結果を踏まえて，心筋の不応期を延長 は，IKs 活性が必要なカテコラミン刺激時や頻拍時に著 するⅢ群薬が一時期注目された．しかし，これらの薬 しい QT延長を起こして，TdPを来すリスクが高まる 剤は臨床治験の半端で QT延長と TdPを起こすことが ことが理解される．逆に，IKr の loss―of―functionを来 わかり，その多くは開発が中止された．これらの pure す LQT２では，安静時や徐拍に伴い発作を起こすリス Ⅲ群薬は，IKr を抑制することが明らかとなった． クが高まることがわかる．実際，われわれの症例でも， われわれの培養細胞を用いた電気生理学的な検討で このような傾向で失神発作を起こしていたわけである も，図６−１でわかるようにⅢ群薬の E―４ ０３ １は５０ ０ nM （図４）． という低濃度で，IKr を阻害することがわかる．一方， I Ks の特異的な阻害薬は少ない．図６−２ の実験では 薬剤性 LQTS発症の メカニズムに関する一考察 chromanol ２９ ３Bという薬剤を用いているが， ３ ０μMと さて，内科臨床で最もよく遭遇する LQTSは，二次 pure Ⅲ群薬がもっている逆頻度依存性を説明する１ 性であり，急性心筋梗塞，心筋症，完全房室ブロック つの理由になっている．すなわち，現実の抗不整脈作 など，種々の心疾患に伴うものをはじめとして，薬剤・ 用は頻拍のときに出現してほしいのに，IKs ではなく IKr 電解質異常（特に低 K血症） ・徐脈が引き金となって発 をより特異的にブロックするために，その作用は徐拍 症する．また，クモ膜下出血などの頭蓋内病変の急性 時に発揮されてしまう．実際，これらの薬剤に伴う 期にもみられる．さらに，女性は原因はよくわかって TdPの出現状況をみるに，RR間隔が突然延びた後の いないが，QT延長を来しやすい素因をもっている． QRS後に R on Tの形で始まる．このような状況で働い いう高濃度で IKs 電流を抑制している．これは，多くの ― （ 1202）― 第５回アミオダロン研究会講演集 ＋40 mV control −40 mV −80 mV 0.5 nA 4s 1s E−4031 （500nM） 図６−１ IKr ブロッカーの E−４０ ３１は薬理的に LQT２モデルを作成する control 1s 1 nA Chromanol 293B 30μM 0.5 s −80 mV −60 mV ＋0 mV 図６−２ IKs ブロッカーの Chromanol ２ ９３Bは薬理的に LQT１モデルを作成する A Control B Epinephrine（5μÁ／min） ［K＋］0＝4.3 mEq／Ｌ QTC＝460 msec1／2 ［K＋］0＝4.3 mEq／Ｌ QTC＝670 msec1／2 ø ø ¿ ¿ control RR 1040ms MAPd90 370 ms RV HBE ¡ corrected MAPd90 MAPd90／RR1／2 354 ms MAP RVA ¡ Isoproterenol d.i.v. RR 832ms MAPd90 319 ms RV HBE corrected MAPd90 MAPd90／RR1／2 350 ms MAP RVA 図７ LQT１患者におけるエピネフリン負荷の効果 てもらわなければならない I Kr が抑制されてしまうこ 図８ LQT２患者におけるイソプロテレノール点滴負荷の 効果 とにより，この現象は説明される． ば，運動や感情的興奮に伴い TdPが発症するのは当然 家族性 LQTSの TdP発症に関する一考察 であるといえる．一方，IKr の障害される LQT２では IKs 以上のような議論を進めてきて，もう１つ興味深い が正常であるので，運動などに伴う QT延長は判然と 臨床知見がある．薬剤性 LQTSの場合と逆で，遺伝性 しないのかもしれない． LQTSにおける TdP（あるいは失神） 発症は，運動や感 情的な興奮が引き金になることが知られている．実際， 症例提示１ これらの患者では運動負荷やエピネフリン（交感神経 この問題について実例を提示してもう少し議論した ４ ３４ , ９） 刺激薬）負荷テストで QT時間の延長が起こる ．し い．図７の症例は，国立循環器病センターの鎌倉先生 かし，必ずしも全例が延長するとは限らないようであ からご紹介いただいた方で，LQT１であることが，遺伝 る．これは，遺伝性 LQTSの多くを占める LQT１が IKs 子検索で判明している２９）．つまり，本例では IKs が障害 の障害により発症することと関連すると思われる．す されているため交感神経刺激により，QT延長が期待 なわち，交感神経のトーヌスが高まると，L型 Caチャ されるわけであるが，果たして，ここに示されるよう ネル活性が増加し QTは延長するが，これに対抗する にエピネフリンにより著明な QT延長が認められた のが IKs の活性化であり，IKs の loss―of―functionがあれ （QTc＝４６ ０ msec から６ ７ ０ msec） ． ― （ 1203）― . 図９ 脳波検査の過呼吸負荷で誘発された torsades de pointes ø Ⅴ1 ¿ Ⅴ2 ¡ Ⅴ3 ⅤR Ⅴ4 ⅤL Ⅴ5 ⅤF Ⅴ6 ところが，次のような症例も経験される（図８） ．本 例は神戸労災病院の河島先生からご紹介いただいた方 a で，LQT２であることが判明している３０）．臨床心臓電気 生理検査時に，体表面心電図と MAP（monophasic action potential）を用いてイソプロテレノール刺激によ る QTcと MAP時間変化をみているが，ともに延長し a ていない．RR間隔で補正した MAPd９０は３ ５ ４msecと ３５０msecであり，全く変化していない．したがって LQT２症例では，交感神経活性時に QT時間の延長は必 ずしもみられず，上述の I Kr と I Ks の電気生理学的な特 a 性の議論と合致していることがわかる． 図１０ 図９の症例の１２誘導心電図 遺伝子異常だけで， どうして LQTSといえるのか？ 例は大阪府立病院の福並先生からご紹介いただいた２ ６ 臨床診断された LQTS症例で遺伝子の変異がみつ 歳の女性で，最初の失神発作は１ ０歳時にテレビをみて かったからといって，その異常が LQTSの原因になっ いるときに起こった．年に数回同様の失神を起こすた ているとは即断できない．これは当然であるが，その め近医を受診し，てんかんを疑われる．その後，抗て 患者の３ ０億対というゲノム DNAをすべて調べて，そ んかん薬を投与されるが病状が治まらないため，脳波 こにしか変異をみつけなかったのではなく，これまで 検査が再度行われた．このとき，過呼吸負荷を一緒に に知られている LQTS関連遺伝子を調べただけである 行うために心電図を同時に記録したところ，図９でわ し， また未知の LQTS遺伝子が存在しているのは LQT４ かるように TdPが発見された．この患者の失神の原因 の存在からも明らかである．Kチャネルを含む LQTS はてんかんではなく，LQTSであった２８）．その後，大 関連遺伝子に変異があることは，すなわち必要条件で 阪府立病院に入院し，過呼吸負荷テストが行われてい しかあり得ない．実際には，個々の患者の遺伝子異常 るが，再現性をもって TdPが誘発されている．１２誘導 が，どのような変化をチャネル機能に与えるのかを調 心電図では，胸部誘導で明らかな notched Tを伴う QT べなければならない．このような機能解析 （functional 延長が特徴的である（図１０） ．図１１は入院中のモニター assay） を行って初めて，その変異が LQTS（＝ pheno- 心電図の一部で，朝の覚醒時に起こった TdPの記録で type） と関係があるらしいといえる． ある． 果たして遺伝子検索では，エキソン内にミス 症例提示２ センス変異が発見された．図１２にはシークエンシング ここでは，site―directed mutagenesis（遺伝子組換 の結果を示すが，６２９番目のアルギニンがリジンに置 え）技術と培養細胞への変異遺伝子の導入を用いて， 換しており，その位置は チャネルの S５と S６セ われわれの行っている機能解析の１例を紹介する．症 グメントをつなぐ細胞内ループでチャネル孔を形成す ― （ 1204）― 第５回アミオダロン研究会講演集 normally miÁratinÁ clone ♯12−1 T C G A ♯12 N629K 6：32 T 6：33 T C G G C A 629 Phe Gly aberrantly miÁratinÁ clone ♯12−6 6：37 1887 A C G Asn 8：37 T T 8：49 C G Phe G Gly C A A A G 629 Lys 図１２ シークエンス結果 図１ １ 図９の症例のモニター心電図 １８８７番目の Cが Aに置換している （pA／pF） 120 （pA／pF） 10 0.8 μÁ WT／0.8 μÁ vector 80 0.8 μÁ WT／0.8μÁ N629K 5 40 0 0 −5 0 （pA／pF） 10 2 4 6 Time（ms） 8 0 1.6 μÁ N629K 2 4 6 Time（ms） 8 voltaÁe pulse protocol 4s ＋40 5 −40 0 −80 −5 0 2 4 6 Time（ms） 8 図１３ Dominant neÁative effect of N６ ２ ９K HERG る P regionの中にあった （N６ ２ ９K）．チャネル機能を強 Gene く障害することが推定されたため，遺伝子組換え技術 mRNA transcription & splicinÁ translation を用いて同じ変異をつくり，プラスミドに組み込ん で，培養細胞に導入し機能解析を行った．図１３に典型 Protein（subunit） Random assembly 的な実験結果を示す．N６ ２ ９K単独では，いかなる K電 流も記録できなかった．一方，W ild―typeと N６２ ９K を１：１で導入すると，右上のトレースのよう に Wild―typeの活性は，強力に抑制された．図１４は多く の細胞での結果をまとめたものであるが，N６ ２ ９Kがい wild type homotetramer 1／16 Cell surface expression functioninÁ channel traffickinÁ Heterotetramer & Mutant homotetramer ER retention 15／16 deÁradation 図１４ Dominant−neÁative effect of N６２ ９K HERG わゆる dominant negative suppressionを示すことが １つでも変換サブユニットが入ると機能しない わかる． この dominant negative suppression現象の説明に なる は，Kチャネルが４量体をとってはじめて機能的な蛋 となって初めて膜に運ばれるが，同じ率で Wild―type 白分子として働くということをまず理解しなければな と N６２ ９Kがサブユニットとして存在するとすれば， らない．図１５の模式図に示すように，Kチャネルの孔と N６ ２９Kが １ つ で も 組 み 込 ま れ る 確 率 は１ ５/１６で， ― （ 1205）― サブユニットは４量体に assemblyされ，完成品 ¿ . S1 S2 S3 S4 S5 WT−GFP S6 Pore R243H T587M N T587M−GFP Essential for assembly C 図１ ５ T５８７Mは KCNQ１の assemblyに必要な部位に近い 図１６ Confocal microscope imaÁes after trypsin treatment N６２ ９Kサブユニットが入った４量体がすべてうまく な蛋白分子は endoplasmic reticulum（ER）から膜へ運 機能しない（不良品） とすると，期待される電流量は， びだされないこと （トランスポートの異常） が想定され ２ ８） １ /１６となり，実験結果と最もよく合致した ．ごく最 る．そこで，われわれは前述の GFPをＣ末に fusionさ 近，N６ ２９K変異が入ることにより細胞膜へのトランス せる方法を用いて T５８７Mの挙動を調べた．発現すると ポートが障害されることが，GFP（green fluorescence GFPは緑色の蛍光を発するため，共焦点顕微鏡で調べ protein） を用いたわれわれの実験でわかってきた（未発 ることにより細胞のどこに目的の蛋白分子が発現して 表データ）．すなわち，この N６ ２ ９Kがヘテロ接合で発現 いるかが視覚的にみてとれる．図１６は上に Wild―type， すると，Wild―typeのチャネル機能が強力に抑制され 下に T５８ ７Mの confocal imageと光顕写真を示すが，変 る理由が明らかとなった． 異蛋白分子は，細胞膜に輸送されていないことがわか る．すなわち，ERにおける翻訳まではいくわけである 症例提示３ が， 「完成品」 とする段階で正常なサブユニットと認識 ¿ サブユニットは４量体となってはじめ されないために，４量体に組み立てに使用されず，し て「完成品」となるが，このようなプロセスや，その後 たがって膜への蛋白発現量が減ってしまうと考えられ の膜へのトランスポート （輸送） の障害で LQTSが招来 た５１）． されることがあることが最近わかってきた．われわれ ところで，この変異が発見された３人の発端者はす の 経 験 例 を こ こ で 紹 介 す る．LQT１の 原 因 で あ る べてヘテロ接合であり，いわゆる Romano―Ward type の異常がＣ末の中に発見された．異なる３家 の LQTSであった．したがって，確率論的には蛋白量 系の３名の発端者は，全員９歳時に TdPによると考え が半減するだけの，比較的マイルドな変異であると考 られる失神を来しており，βブロッカーが著効を示し えられた．しかし，この変異は，実際は重篤な病態を た．シークエンシングの結果，Ｃ末端の中の５ ８ ７番目の 起こしており，この理由についての考察が必要であ トレオニンがメチオニンに置換するミスセンス変異 る．２つの対立遺伝子のうち，どちらが転写されやす （T２８７M） を起こしていることが判明した．新潟大学第 いかという imprintingの現象が知られている．家系の 一内科の山下先生，相澤先生のご紹介で，われわれの 検索では，LQTSに母系遺伝がみられるようなので， ところで，この T５ ８ ７Mの電気生理学的な機能解析を imprintingの問題があるのかもしれない． Kチャネル 行ったところ，変異チャネルは培養細胞で電流を再構 二次性（acquired）LQTSには 遺伝的背景があるのか？ 築することができなかった．また，Wild―typeの発現に T５８７Mは全く影響しなかった．すなわち，dominant negative suppressionを示さなかった． さて，われわれが最もよく遭遇する二次性 LQTSに 一方，のＣ末の１ ０アミノ酸が，チャネル・サ も，遺伝子異常が認められることが最近わかってき ブユニットが４つ集合 （assembly） するためには不可 , ０４ , ５） た２９３ ．個々の症例を呈示するのは本日は時間の都合 欠なドメインであることが最近報告された５０）．T５ ８ ７M で難しいが，これらの症例の遺伝子異常が，Ｋチャネ は，このドメインに非常に近いことから，この部位の ルトポロジーの中でどこに位置するかをみるのは興味 変異により，異常なサブユニットは，初めからチャネ 深い．図１７の模式図は，におけるわれわれが現 ル分子に組み込まれない可能性がでてきた．このよう 時点で同定した変異を示しているが，R２５ ９Cと G６ ４３S ― （ 1206）― 第５回アミオダロン研究会講演集 G269S Y611D T613M S641F ΔF339 S1 S2 S3 S4 S6 A341V A344E S5 S1 Pore G314A G314S R243H R259C T587M C G643S N S2 S3 S4 S5 S6 Pore A490T N T517T 図１ ７ Schematic location of LQTS−associated mutations in KCNQ１ C N629K 図１８ Schematic location of LQTS−associated mutations in KCNH２ （HERG） 表５ LQTSの遺伝子型による病像と治療方針の違い TdP TriÁÁerinÁ factors manifest LQTS LQT１ QT normal Genetic backÁround TdP/失神の状況 latent LQTS 図１９ 従来考えられているより LQTSの病態スペクトラムは広いも のであり，二次性 LQTSの一部に遺伝的背景を有する症例が存 在する可能性あり LQT３ 運動時， 安静， 興奮 覚醒時 睡眠， 安静 − ＋ ＋ − Naチャネルブロッカー ＋ ＋ Ｋチャネルオープナー ＋ ペースメーカー AÁe LQT２ 交感神経の関与 （βブロッカー治療） の２症例は acquired LQTSで，他は familial LQTSで あった．しかし，acquired LQTSでは発端者以外は チャネルブロッカーを加える．また，LQT３では徐脈が gene carrierでないというわけではなく，実際，無症 TdPの明らかな誘発因子であることから，βブロッ 候性の家族メンバーが発見されている，したがって， カーはむしろ避けるべきである．この場合，Naチャネ 孤発例と呼ぶ方がよいのかもしれない． ルブロッカーが第一選択薬となる．また，Ｋチャネル 図１８には のトポロジーと変異の位置を示す オープナーのニコランジルを追加使用するのも有効と が，この中では A４ ９ ０Tが acquired LQTSであり，やは される． り，その変位の存在はチャネル機能に重要な S５―P―S６ 今後の解決すべきいくつかの問題 以外にある．想定される機能障害が軽いことが期待さ ３ ０） れ，結果的に軽症の LQTSになった可能性がある ．す 第１に LQTSは，単一遺伝子病かという点である． なわち，LQTSの病態スペクトラムは図１９のように広 その多くはＫチャネル病ということができるが，単一 いものであり，acquired LQTSの一部には遺伝的背景 の遺伝子変異だけで phenotypeの説明ができない場合 を有するものが含まれると思われる．このような症例 がある．例えば，前述の症例３がそうである．すなわ では triggering factorsとして薬剤，低カリウム血症， ち，本疾患の多くは Romano―Ward typeの遺伝を示す 完全房室ブロックなどが加わることにより，予想外の が，それは genotypeのレベルの話であって，pheno- QT延長を来し，TdPを惹起する症例があるものと考 typeは実に期待値の３ ０％程度しか出現しない５２）．機能 えられる． 解析からみるチャネルの loss―of―functionは確かに病 態とつながるのであるが，これを調節している別の何 LQTS遺伝的背景に準じた治療作戦 らかの factorが必ずあると考えられており，最近の研 表５に遺伝的診断に基づいた治療をまとめる．交感 究の１つの流れになっている． 神経の関与が大きい LQT１では，βブロッカーが第一 実際，これまで発見されていない新しい LQTS関連 選択薬である （プロプラノロールで１ mg/kg） ．問題 遺伝子があることは間違いない．ごく最近の Keating は，これだけで十分にコントロールできない症例であ らの遺伝子検索の発見率をみても，明らかな LQTS症 り，多くは LQT２と３である．メキシレチンなどの Na 例の約６ ０％にみつかるにすぎない５３）．今後は，イント ― （ 1207）― . ロンを含めたより広範囲の検索もなされなければなら 謝 辞：本研究にご協力いただいた諸氏を以下に記し， ない．前述した cystic fibrosisにおける CFTRの変異の ここに深謝申し上げます． のに H. Otani, Y. Sugiura, T. Haruna, A. Kobori, H. Yoshida, 対して，LQTSにおける変異はあまりにも多彩すぎる Y. Kono, M. Takano, T. Kubota, L―H. Xie, F. Yamashita, A. ３ ６３ , ７） 約７割がΔＦ５０ ８という決まった変異である ため，そのスクリーニングに DNAチップを使用する というわけにもいかない．すなわち，第２の問題点と して，効率のよい遺伝子スクリーニング方法の開発が ある． 第３の問題として，pharmacogenomicsがある．IKrブ ロッカーとされる多種多様な薬剤は日常臨床で多く処 方される．しかし，その中で薬剤性の LQTSを起こす 症例は，ごく一部である．多因子遺伝子疾患でよく議 論される塩基変異多型 SNP（Single nucleotide polymorphism） が，薬剤によるＫチャネルの感受性を決め ているとしたら，このような QTが延長しやすい背景 に遺伝子レベルの関与が潜んでいるかもしれない．実 際，最近の Sanguinettiらの alanine scanningを用いた 検討で，IKr ブロッカーの結合部位の詳細が明らかとな り，他 の Kvチ ャ ネ ル に 比 べ て チ ャ ネ ル は outer mouthが大きく，S６の芳香族アミノ酸残基が非 特異的に薬剤と結合することが示された５４）． 第４の問題として，それでは果たして LQTSの遺伝 子治療は可能かという点である．心筋に遺伝子導入を 安全かつ効率よくいかに行うかという命題に尽きる が，現在では残念ながら レベルでしか成功し ていない．ポストゲノム・シークエンスの時代に入 り，これからの研究課題として，このような治療がク ローズアップされてくると思われる． 最後に，LQTS研究は多因子遺伝病とされる多くの common diseaseの病態解析モデルとなり得るかとい う点であるが，現在，これに対する解答はない．しか し，機能解析を含む今後の LQTS研究の動向が多くの 示唆を与えてくれるものと期待される． おわりに 遺伝子治療は将来の話としても，遺伝子診断は異常 が同定された場合，その発端者の家族メンバーでの検 討が非常に大切である．LQTS関連遺伝子のキャリア であるということは，多くの場合，Ｋチャネルの機能 的余力（functional reserve）が疲弊していることを意 味しており，TdPを誘発するような因子を避けること により，予期せぬ突然死から免れることができるから である． Noma, T. Ninomiya, K. Tsuji, S. Sasayama 文 献 １）Keating, M. T., Atkinson, D., Dunn, C. et al.：Consistent linkage of the long QT syndrome to the Harvey ras―１ locus on chromosome １１. Am. J. Hum. Genet. ３９，１ ９９１ ４９：１ ３３ ５―１３ ２）Keating, M. T., Atkinson, D., Dunn, C. et al.：Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and ６， １ ９９ １ the Harvey ras―１ gene. Science ２５２：７０４―７０ ３）Wang, Q., Curran, M. E., Splawski, I. et al.：Positional cloning of a novel potassium channel gene： mutations cause cardiac arrhythmias. Nature Genet. ９９ ６ １ ２：１ ７―２３，１ ４）Warmke, J. E., Ganetzky, B.：A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mam４２， １ ９ ９４ mals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９ １：３ ４３８―３４ ５）Curran, M. E., Splawski, I., Timothy, K. W. et al.：A molecular basis for cardiac arrhythmia： muta０３， tions cause long QT syndrome. Cell ８０：７ ９５―８ １９ ９５ ６）Schulze―Bahr, E., Haverkamp, W., Funke, H.：The ３：１ ７８ ３― long―QT syndrome. N. Engl. J. Med. ３３ １７ ８４，１ ９９５ ７）Sanguinetti, M. C., Jiang, C., Curran, M. E., Keating, M.T.：A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia： encodes the ７，１９ ９５ IKr potassium channel. Cell ８１：２９９―３０ ８）Trudeau, M. C., Warmke, J., Ganetzky, B., Robertson, G.：, a human inward rectifier in the voltage― gated potassium channel family. Science ２６９：９ ２― ９５，１ ９９ ５ ９）Gellens, M., George, A. L., Chen, L. et al.：Primary structure and functional expression of the human cardiac tetrodotoxin―insensitive voltage―dependent sodium channel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８ ９：５５ ４― ５５ ８，１９ ９２ １ ０）George, A. L., Varkony, T. A., Drakin, H. A. et al.：Assignment of the human heart tetrodotoxin―resistant ― subunit gene（SCN５A） voltage―gated Na channel ¿ １９ ９ ５ to band ３p２１. Cytogenet. Cell Genet. ６８：６ ７―７０， １１）Wang, Q., Shen, J., Splawski, I. et al.：SCN５A mutations associated with an inherited cardiac arrhyth１，１９ ９ ５ mia, long QT syndrome. Cell ８ ０：８０ ５―８１ １ ２）Hartmann, H. A., Colom, L. V., Sutherland, M. L., Noebels, J. L.：Selective localization of cardiac SCN５A sodium channels in limbic regions of rat brain. Nature ５，１９ ９９ Neurosci. ２：５９ ３―５９ １３）An, R. H., Wang, X. L., Kerem, B. et al.：Novel LQT―３ mutation affects Na ＋ channel activity through interactions between alpha―and beta―１ subunits. Circ, ― （ 1208）― 第５回アミオダロン研究会講演集 Res. ８３：１４１―１４６，１９９８ １ ４）Bennett, P. B., Yazawa, K., Makita, N., George, A. L. Jr.：Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. Nature ３７６：６８３―６８５，１９９５ １５）Dumaine, R., Wang, Q., Keating, M. T. et al.：Multiple mechanisms of sodium channel―linked long QT syndrome. Circ. Res. ７８：９１６―９２４，１９９６ １ ６）Wang, Q., Shen, J., Li, Z. et al.：Cardiac sodium channel mutations in patients with long QT syndrome, an inherited cardiac arrhythmia. Hum. Mol. Genet. ４： ６０ ７，１９９５ １６ ０３―１ １７）Nagatomo, T., Fan, Z., Ye, B. et al.：Temperature dependence of early and late currents in human cardiac wild―type and long Q―T ΔKPQ Na ＋ channels. Am. J. Physiol. ２ ７５：H２０１６―H２０２４，１９９８ １ ８）Chen, Q., Kirsch, G. E., Zhang, D. et al.：Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature ３９２：２９３―２９６，１９９８ １ ９）Kambouris, N. G., Nuss, H. B., Johns, D. C. et al.：Phenotypic characterization of a novel long―QT syndrome mutation （R１６２３Q） in the cardiac sodium channel. Circulation ９７：６４０―６４４，１９９８ ２ ０）Abbott, G. W., Sesti, F., Splawski, I. et al.：MiRPl forms IKr potassium channels with and is asso７， ciated with cardiac arrhythmia. Cell ９７：１７ ５―１８ １９ ９ ９ ２ １）Neyroud, N., Tesson, F., Denjoy, I. et al.：A novel mutation on the potassium channel gene causes the Jervell and Lange―Nielsen cardioauditory syndrome. Nature Genet. １５：１８６―１８９，１９９７ ２ ２）Chen, Q., Zhang, D., Gingell, R. L. et al.：Homozygous deletion in associated with Jervell and ４― Lange―Nielsen syndrome. Circulation ９９：１３４ １ ３４ ７，１ ９ ９９ ２３）Duggal, P., Veseley, M. R., Wattanasirichaigoon, D. et al.：Mutations of the gene for IsK associated with both Jervell and Lange―Nielsen and Romano―Ward forms of the long―QT syndrome. Circulation ９７： ４６，１ ９９８ １４ ２―１ ２４）Splawski, I., Timothy, K. W., Vincent, G. M., Atkinson, D. L., Keating, M. T.：Brief report：molecular basis of the long―QT syndrome associated with deafness. N. Engl. J. Med. ３３６：１５６２―１５６７，１９９７ ２５）Tyson, J., Tranebjaerg, L., Bellman, S. et al.： and ：mutation in either of the two subunits of the slow component of the delayed rectifier potassium channel can cause Jervell and Lange―Nielsen ９７ syndrome. Hum. Mol. Genet. １２：２１７９―２１８５，１９ ２ ６）Wollnik, B., Schreeder, B. C., Kubish, C. et al.：Pathophysiological mechanisms of dominant and recessive K+ channel mutations found in inherited cardiac arrhythmias. Hum. Mol. Genet. ６：１ ９４３― １ ９４ ９，１ ９ ９７ ２７）Schulze―Bahr, E., Wang, Q., Wedekind, H. et al.： mutations cause Jervell and Lange―Nielsen syndrome. Nature Genet. １７：２６７―２６８，１９９７ ２８）Yoshida, H., Horie, M., Otani, H. et al.：Characterization of a novel missense mutation in the pore region of in a long QT syndrome. J. Cardiovas. Elec７０,１９ ９９ trophysiol. １ ０：１ ２６２―１２ ２９）Kubota, T., Shimizu, W., Kamakura, S., Horie, M.：Hypokalemia―induced long QT syndrome with an underlying novel missense mutation in S４―S５ linker of . J. Cardiovasc. Electrophysiol. １１：１ ０４ ８― １０ ５４，２ ０００ ３ ０）Yoshida, H., Horie, M., Otani, H. et al.：Bradycardia―induced long QT syndrome caused by a de novo missense mutation in the S２―S３ inner loop of . American Journal of Medical Genetics ９ ８：３４ ８― ３５ ２，２０ ０１ ３ １）Hille, B.：Ionic channels of excitable membranes. Sinauer Press, New York, １９ ９２ ３ ２）Hodgkin, A. L., Huxley, A. F.：Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of ７２， the giant axon of Loligo. J. Physiol. １１６：４ ４９―４ １９ ５２ ３３）Hodgkin, A. L., Huxley, A. F.：The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo. J. ６，１９ ５２ Physiol. １ １ ６：４７３―４９ ３４）Noda, M., Shimizu, S., Tanabe, T. et al.：Primary structure of Electrophorus electricus sodium channel de２７， duced from cDNA sequence. Nature ３ １２：１ ２１―１ １９ ８４ ３５）Hamill, O. P., Marty, A., Neher, E., Sakmann, B., Sigworth, F. J.：Improved patch―clamp techniques for high―resolution current recording from cells and cell― free membrane patches. Pflugers Arch. ３９１：８ ５― １０ ０，１９ ８１ ３ ６）Riordan, J. R., Rommens, J. M., Kerem, B., Alon, N., Rozmahel, R., Grzelczak, Z., Zielenski, J., Lok, S., Plavsic, N., Chou, J. L. et al.：Identification of the cystic fibrosis gene：cloning and characterization of comple７３，１ ９８９ mentary DNA. Science ２ ４５：１ ０６ ６―１０ ３７）Collins, S. F.：Cystic fibrosis. Molecular biology and ９， １ ９９ ２ therapeutic implications. Science ２ ５６：７７４―７７ ３８）Jervell, A., Lange―Nielsen, F.：Congenital deaf― mutism, function heart disease with prolongation of ４： the Q―T interval and sudden death. Am. Heart J. ５ ９５ ７ ５９―６８，１ ３９）James, T. N.：Congenital deafness and cardiac arrhy３，１９ ６７ thmias. Am. J. Cardiol. １ ９：６ ２７―６４ ４ ０）Jervell, A.：Surdocardiac and related syndromes in ８，１９ ７１ children. Adv. Intern. Med. １ ７：４２ ５―４３ ４ １）Ward, O. C.：A new familial cardiac syndrome in chil６，１９ ６４ dren. J. Ir. Med. Assoc. ５４：１ ０３―１０ ４ ２）Priori, S. G., Barhanin, J., Hauer, R. N. W. et al.：Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias： impact on clinical management（parts I and Ⅱ）.Circula８，１９ ９９ tion ９９：５ １８―５２ ４ ３）Schwartz, P. J., Locati, E. H., Napolitano, C., Priori, S.G.：The long QT syndrome. In：Zipes DP, Jalife J （eds）Cardiac Electrophysiology：From Cell to Bed- （ ― 1209）― . side. Saunders, Philadelphia, pp. ７８８―８１１，１９９１ ４４）Priori, S. G., Schwartz, P. J., Napolitano, C. et al.：A recessive variant of the Romano―Ward long―QT syndrome. Circulation ９７：２４２ ０―２４２５，１９９８ ４ ５）Donger, C., Denjoy, I., Berthet, M. et al.：C― terminal missense mutation causes a form fruste １ ９９ ７ long―QT syndrome. Circulation ９６：２７７８―２７８１， ４ ６）Moss, A. J., Zareba, W., Benhorin, J. et al.：ECG T― wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation ９２：２９２ ９― ２ ９３ ４，１ ９ ９５ ４７）Zhang, L., Timothy, K. W., Vincent, G. M. et al.：Spectrum of ST―T―wave patterns and repolarization parameters in congenital long―QT syndrome：ECG findings identify genotypes. Circulation １０２：２８ ４９― ２ ８５ ５， ２０ ００ ４８）Schwartz, P. J., Moss, A. J., Vincent, G. M. et al.：Diagnostic criteria for the long QT syndrome：an update. Circulation ８８：７８２―７８４，１９９３ ４９）Shimizu, W., Ohe, T., Kurita, T. et al.：Effects of verapamil and propranolol on early afterdepolarizations and ventricular arrhythmias induced by epi- nephrine in congenital long QT syndrome. J. Am. ０９，１ ９９ ５ Coll. Cardiol. ２６：１ ２９９―１３ ５０）Schmitt, N., Schwarz, M., Peretz, A. et al.：A recessive C―terminal Jervell and Lange―Nielsen mutation of the channel impairs subunit assembly. ０，２０ ００ EMBO. J. １９：３３２―３４ ５ １）Yamashita, F., Horie, M., Kubota, et al.：Characterization and subcellular localization of with a heterozygous mutation in the C―terminus. J. Mol. Cell ７，２０ ０１ Cardiol. ３３：１９ ７―２０ ５２）Priori, S. G., Napolitano, C., Schwartz, P. J.：Low penetrance in the long―QT syndrome. Clinical impact. ３，１９ ９９ Circulation ９ ９：５２ ９―５３ ５３）Splawski, I., Shen, J., Timothy, K. W. et al.：Spectrum of mutations in long―QT syndrome genes. , , , , and . Circulation ８５，２ ００ ０ １ ０２：１１ ７８―１１ ５４）Mitcheson, J. S., Chen, J., Lin, M., Culberson, C., Sanguinetti, M. C.：A structural basis for drug―induced long QT syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９ ７： ３３ ３，２００ ０ １２ ３２９―１２ ― （ 1210）― 第５回アミオダロン研究会講演集 質疑応答 （名古屋大学環境医学研究所循環器分野教授） 座長／児玉 逸雄 （京都大学大学院医学研究科循環病態学講師） 演者／堀江 稔 児玉（座長） どうもありがとうございました． ると，バックアップがないから延長すると考えればい 堀江先生には，イオン・チャネル病の中でも Kチャ いのでしょうか． ネルの異常による QT延長症候群，LQTを主体に最先 堀江 そうです．rate dependentの QT延長や T波の 端の知識と情報について，ご自身の研究成果を交えな 変形は，QT延長症候群で比較的よくみられます． がら，大変わかりやすくお話しいただきました． 児玉 そうすると，long―shortで来るのは，主に IKr， この疾患は，一見似たような phenotypeがあったと IKs がないところで IKr を抑制したということですか． しても，最上流までたどっていくと１人ずつ原因が違 堀江 いえ，両方の異常で起こってくると思いま うし，その対応の仕方，薬剤の使い方，生活指導の扱 す．いずれにしても，再分極させるための Kイオン電 い方も違ってくるということです． 流のリザーブは非常に減少している状態です． そういったことが，将来，よりオーダーメイドの医 活動電位のプラトー相は非常に電流量の少ないとこ 療を可能にするのに大切だということでしょうか． ろです．ですから，少しでも外向き電流が流れたり， 堀江（演者） おっしゃる通りだと思います．それか ほんの少しでも内向き電流が減少することによって， ら，遺伝子の異常がみつかった場合，家族に対する対 その持続時間が延長します． 応も大切です．遺伝子の異常を有していれば抗不整脈 そのために QTが非常に変化するわけですが，その 薬は避けるとか，無理なダイエット，特に若い女性の ような状況における K電流のわずかな変化は，非常に ダイエットは低カリウム血症の原因になりやすいので 重篤な病態を起こすことになると思います． 様々な予防策が講じられます． 児玉 QT延長症候群で失神が起こりやすい状況に 先生方の中で，薬剤による QT延長症候群であって 安静・覚醒とありましたが，安静・覚醒というのは， もご経験がありましたら，インフォームド・コンセン もともと rateが遅いところで何かびっくりするという トをとって送っていただければ調べさせていただきま ようなことでしょうか． す． 堀江 そうです．目覚まし時計が鳴って発作を起こ 児玉 せっかくの機会ですので，フロアからご質 すというような症例で，LQT２に多いようです． 問，ご発言をお受けしたいのですが，いかがでしょう 児玉 通常に運動しているようなときとは違って， か． ゆっくりと sympathetic toneが上昇してくる状態では 薬物による後天性 QT延長症候群の場合，リズムが なく，sympathetic toneがあまり上昇しない状態で，い long―shortのときに torsades de pointesが起こりやす きなり rateが短くなるのでしょうか．それが安静・覚 いですね．これは IKr で説明できるのですか． 醒や驚愕の効果ということでしょうか． 堀江 long―shortのカップリングで，EADがそこで 堀江 そうです．それに対して，LQT１では水泳中や 起こっていると思いますが，IKs が脱活性化してしまう 水泳直後とか，運動会で走った後，あるいは，ある一 ために，２つの K電流のバランスが崩れるというか， 定の運動を続けた途中や，その直後に失神する子供さ 両者とも減少するために EADが起こりやすいという んが多いようです． わけです． 児玉 そうすると，そういった子供に運動を禁止す 児玉 I Kr の不足を補う I Ks がない場合，I Kr がなくな る場合でも，LQT１なら禁止しなくてはいけないし， ― （ 1211）― . LQT２であればあまり禁止しなくても，ウォーミング 児玉 本日は，お忙しいところ最先端のお話をわか アップをきちんとすればいいということでしょうか． りやすくお話しいただきまして，ありがとうございま 堀江 それは少し極論かもしれません．ですから， した．先生の今後の一層のご活躍をお祈りいたしま genotypeがわかったとしても，その遺伝子の変異がそ す． の患者さんの病気を起こしているかどうかは，機能解 どうもありがとうございました． 析を行わなければわかりません． ― （ 1212）―
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