公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程第 14 号様式の 1（第 40 条）平成 21 年度基礎研究費研究成果報告書提出日：平成 22 年 6 月 30 日私は、下記研究課題に係る研究費について、以下のとおり研究成果を報告します。また当該研究費の執行については、規程等を遵守し、適正に使用いたしました。 1 研究者情報氏名（職位）：山本敏文（教授）所属：生命ナノシステム科学研究科ゲノムシステム科学専攻 2 研究課題名シグマ 1 受容体リガンドの神経細胞保護とその作用機構（50 字以内） 5 研究概要（600～800 字程度で記入してください。絵、図の挿入も可）シグマ 1 受容体の重要な生理作用として、神経細胞保護効果が指摘されているが、その作用機構の詳細が不明なため、シグマ 1 受容体に結合する薬物の薬理学的性質（作動薬、拮抗薬）の区別を行うことが出来ていない。本研究では PC12 細胞ならびにマウス個体を用いて、各種シグマ 1 受容体リガンド処理により起こる受容体発現の変化から薬理学的に分類できる可能性について、シグマ１受容体特異的抗体を用いたイムノブロット解析により検討を行った。PC12 細胞にシグマ 1 受容体リガンド、ハロペリドール、NE100、フルボキサミン、SA4503 およびドネペジルをそれぞれ処理したところ、処理後 24 時間で、作動薬と推定されている SA4503、フルボキサミン、そしてドネペジルで用量依存的にシグマ 1 受容体発現量の増加が認められた。拮抗薬と推定されているハロペリドールおよび NE100 では発現量の変化は認められなかった。また、SA4503、フルボキサミン、およびドネペジルで観察された発現量の増加は、NE100 の同時処理により完全に抑制されたことから、このシグマ 1 受容体発現の増加は作動薬に特異的であることが明らかとなった。さらにマウス個体へ、シグマ 1 受容体リガンドを投与し、24 時間後のシグマ 1 受容体発現量を測定した結果、PC12 細胞の結果と同様にシグマ 1 受容体作動薬に特異的にシグマ 1 受容体発現の増加が観察された。これらの結果は、シグマ 1 受容体リガンドの薬理学的分類にシグマ 1 受容体発現変化の解析が有効であることを示唆している。シグマ 1 受容体作動薬に特異的なこの変化の詳細な分子機構については更なる検討が必要とされるが、神経細胞保護作用を持つ新規シグマ 1 受容体作動薬の探索に重要な検定システムとなることが期待できる。 6 研究発表（投稿準備中、投稿中、発表予定を含む） (1) S. Yasumoto, K. Yamura, J. Karasawa, R. Hasegawa, K. Ikeda, T. Yamamoto, H. Yamamoto. Inhibitory effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the vesicular monoamine transpoter 2. Neurosci. Lett. 454, 229-232 (2009). （査読有） (2) S. Katori, S. Hamada, Y. Noguchi, E. Fukuda, T. Yamamoto, H. Yamamoto, S. Hasegawa, T. Yagi. Protocadherin-α family is required for serotonergic projections to appropriately innervate target brain areas. J. Neurosci. 29, 9137-9147 (2009).（査読有） 7 研究成果による知的財産権の出願・取得状況知的財産権の名称発明者名権利者名知的財産権の種類、出願年月日番号（和暦）取得年月日（和暦）公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程 1 2 3 第 14 号様式の 1（第 40 条）